CN102083467B - 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明不用超临界流体进行处理,使含有当在温度950℃下加热2小时时的失重在4重量%以下的多孔质硅类载体(球形多孔质二氧化硅等球形硅类载体等)的粉末状多孔质载体含浸水难溶性的活性成分的有机溶剂溶液,再除去有机溶剂,即获得上述活性成分负载在上述多孔质载体上而得的固体分散体。多孔质硅类载体可以是平均孔径10~40nm、吸油量175~500ml/100g的球形二氧化硅。可以用固体分散体和药学上可接受的载体来配制药物组合物(例如,片剂、颗粒剂或胶囊剂)。本发明提供能够改善水难溶性的活性成分(贝特类化合物等)的溶出度和生物利用度的固体分散体、药物组合物(或药物制剂)。
Description
技术领域
本发明涉及在使用粉末状多孔质载体的固体分散体中,水难溶性的活性成分(贝特类活性成分等)的溶出度得到改善的固体分散体、含有该固体分散体的药物组合物、以及它们的制备方法。
背景技术
水难溶性的活性成分(贝特类活性成分等)由于溶出度或分散性差,因此,生物利用度显著降低。为了改善这种活性成分的溶出度,人们研究了各种制剂配方,例如,活性成分的微细化、使活性成分分散于可溶解活性成分的载体中而形成的固体分散体、使活性成分浸渍负载到粉末状多孔质载体上而形成的固体分散体等。
例如,欧州公开EP330532号公报(专利文献1)公开了通过将表面活性剂(特别是月桂基硫酸钠)和非诺贝特共微粉碎,提高非诺贝特的生物利用度。国际公开第WO98/31361号小册子(专利文献2)公开了通过使微粉化的非诺贝特和表面活性剂一起混悬而形成的亲水性聚合物附着在惰性载体上来提高非诺贝特的生物利用度的方案。然而,对于这些制剂,药物的溶出度或者分散性依然不充分,生物利用度也得不到充分满足。另外,其操作性也随着活性成分的粒径微细化而降低。
特表2003-500439号公报(专利文献3)公开了贝特类和他汀类等脂质调整剂与聚乙二醇等赋形剂生成低共熔混合物的组合物。特开2007-161588号公报(专利文献4)公开了一种通过将非诺贝特与聚乙二醇一起熔融混合后使其固化而配制的固体分散体,其中,非诺贝特在该固体分散体中的比例为50质量%以上。然而,对于这些固体分散体,根据药理活性成分的种类,可供使用的并且是可熔融的载体成分 受到很大制约。另外,由于要将药理活性成分与载体成分熔融混合,因此只能使用热稳定的成分。
对于利用多孔性载体的固体分散体,例如,在“Chemical & Pharmaceutical Bulletin”(日本)、35(9)、1987年、p3800-3806(非专利文献1)中,使用作为多孔性粉体之一的胶体二氧化硅作为载体,利用水性体系进行喷雾干燥来改善难溶性药物的溶解性。日本药学会年会讲演要旨集、121、1999年、p103(非专利文献2)公开了通过向吲哚美辛或者甲苯磺丁脲中添加载体胶体二氧化硅,可使主药的结晶性发生变化,因此改善其溶出度。特开2004-10575号公报(专利文献5)公开了通过向伊曲康唑中配合无机多孔性物质(硅酸钙、轻质硅酸酐等),可以改善伊曲康唑的溶出度。特开2004-238348号公报(专利文献6)公开了通过使含有硅酸或者其盐的芯物质吸附和/或包覆伊曲康唑溶液,可以改善伊曲康唑的生物利用度。特开2006-506388号公报(专利文献7)公开了一类含有疏水性且高度分散性的二氧化硅的药物组合物和化妆品组合物,其中的二氧化硅的捣固密度(tamping density)为70~400g/L,该文献还记载了二氧化硅的BET比表面积为50~400m2/g。特开2006-248922号公报(专利文献8)公开了通过将由吲哚美辛、对乙酰氨基酚等药物和二氧化硅喷雾干燥而成的复合粒子与其他成分的混合物用压片法制成的片剂。
然而,由于硅酸酐等多孔质载体质地蓬松,因此,即使将固体分散体压缩成形,也会导致固体制剂大型化。特别地,如果进行压缩成形,则硅酸酐等多孔质载体强力地结合,因此使得固体制剂的分散性或者崩解性降低,从而导致活性成分的溶出度降低。
国际公开第WO 2004/096280号小册子(专利文献9)公开了一种通过将含有超难水溶性药物和多孔体的组合物用二氧化碳的超临界液体或者亚临界液体处理而得到的含有药物的组合物。该文献还记载了同时使用“SYLYSIA”(富士シリシア(株)制)和球形多孔性二氧化硅“SUNSPHERE H-51”(旭硝子(株)制)作为硅酸或其盐的例子,并且记载了可以提高药物从组合物中的溶出度。然而,为了提高药物 的溶出度,必须向耐压性容器中加入药物和多孔体,充入二氧化碳,并在加热加压的条件下用二氧化碳的超临界液体或者亚临界液体进行处理。因此,制备工序复杂,在工业上不利。进而,一旦将上述组合物压缩成形,则往往会使制剂的分散性或者崩解性降低,从而导致药物的溶出度降低。
国际公开第WO 2005/034920号小册子(专利文献10)公开了一种固体口服给药形态,其中含有溶解在疏水性、亲水性或者水混和性的载体(聚乙二醇等载体)中的贝特类,并公开了还含有赋型剂的固体给药形态,还记载了作为载体或者赋形剂(吸油材料)的Aeroperl(商标)300(Degussa公司制)。该文献还记载了制备固体口服给药形态的方法,其中包括将载体制成液体形态,在低于贝特类熔点的温度下保持液体载体,使所需量的贝特类溶解于载体中,将得到的溶液喷雾到温度低于载体熔点的固体载体上,将得到的组合物机械处理而获得粒子后,再用常规方法将上述微粒材料制成固体口服给药形态。然而,该方法必须通过将贝特类加热溶解于载体中来配制固体分散体,再将该熔融状态的固体分散体喷雾到载体上,这样就需要特殊的喷雾装置,而且操作复杂。另外,为了配制固体分散体,所需的载体相对于贝特类为较大的量。进而,由于需要将熔融的固体分散体喷雾沉积到温度低于载体熔点的固体载体上,因此会使活性成分过多地负载于载体的表面上,同时,来自固体给药形态的贝特类的溶出度,受到贝特类与载体的熔融固体分散体的支配,不能极大地提高贝特类的溶出度。因此,难以做到既将制剂小型化、又能以较少含量极大地改善贝特类的生物利用度。
[专利文献1]欧州公开EP330532号公报(权利要求书)
[专利文献2]国际公开第WO98/31361号小册子(权利要求书)
[专利文献3]特表2003-500439号公报(权利要求书)
[专利文献4]特开2007-161588号公报(权利要求书)
[专利文献5]特开2004-10575号公报(权利要求书)
[专利文献6]特开2004-238348号公报(权利要求书)
[专利文献7]特开2006-506388号公报(权利要求书)
[专利文献8]特开2006-248922号公报(权利要求书)
[专利文献9]国际公开第WO 2004/096280号小册子(权利要求书)
[专利文献10]国际公开第WO 2005/034920号小册子(权利要求书)
[非专利文献1]“Chemical & Pharmaceutical Bulletin”(日本)、35(9)、1987年、p3800-3806
[非专利文献2]《日本药学会年会讲演要旨集》、121、1999年、p103
发明内容
发明要解决的课题
因此,本发明的目的在于,提供一种与以往制剂相比,能够以含量少的活性成分显著改善水难溶性的活性成分(贝特类化合物等)的溶出度或分散性、以及生物利用度的固体分散体及其制备方法、以及含有上述固体分散体的药物组合物(或者药物制剂)。
本发明的另一个目的在于,提供一种能够将制剂小型化的固体分散体及其制备方法、以及含有上述固体分散体的药物组合物(或者药物制剂)。
本发明的另一个目的在于,提供即使压缩成形也能提高活性成分的溶出度的固体分散体及其制备方法、以及含有上述固体分散体的药物组合物(或者药物制剂)。
本发明的再一个目的在于,提供一种能够简便且容易地制备固体分散体以及含有上述固体分散体的药物组合物的方法。
用于解决课题的手段
本发明人等为了达成上述课题而进行了精心研究,结果发现,如果在含有水难溶性的活性成分(贝特类化合物等)的固体分散体中,使用特定的多孔质硅类载体作为多孔质载体,则即使不用超临界流体等进行处理而直接将其压缩成形,也可以极大地改善上述活性成分的 溶出度和生物利用度,从而完成了本发明。
即,本发明的固体分散体是含有水难溶性的活性成分以及含浸负载该活性成分的粉末状多孔质载体的固体分散体,上述多孔质载体含有在温度950℃下加热2小时时失重少的多孔质硅类载体。即,由于上述多孔质硅类载体通过用有机或者无机类偶合剂等进行的表面处理、烧结等热处理而导致硅烷醇基的浓度降低。例如,在使其干燥除去水分后,按照日本药典2.43“强热减量试验法”等试验法,当在温度950℃下加热2小时时,多孔质硅类载体的失重(灼烧失重)为4重量%以下(例如,3.5重量%以下,特别是3.0重量%以下)。粉末状多孔质载体只要至少含有上述特性的多孔质硅类载体即可。另外,该固体分散体可以不用超临界流体或者亚临界流体处理而进行配制。另外,无需通过将活性成分以分子状或者微粒状的形态溶解或分散在基质成分中而成的固体分散体的熔融物喷雾到多孔质载体上,就可以获得本发明的固体分散体。活性成分可以浸渍负载在多孔质载体上,通常可以均匀地被负载。具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体可以含有球形多孔质硅类载体,上述多孔质硅类载体也可以是烧结二氧化硅(热解法二氧化硅)等。在具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体的红外吸收光谱中,当将波数3800cm-1处的吸收强度作为I0,将波数3650cm-1处的吸收强度作为I1,将波数3600cm-1处的吸收强度作为I2,将波数3550cm-1处的吸收强度作为I3,将波数3500cm-1处的吸收强度作为I4,将波数3450cm-1处的吸收强度作为I5,将波数3400cm-1处的吸收强度作为I6,将波数3350cm-1处的吸收强度作为I7,将波数3300cm-1处的吸收强度作为I8,将波数3200cm-1处的吸收强度作为I9,将波数3100cm-1处的吸收强度作为I10时,多孔质硅类载体显示出以下至少1个的强度比。
(1-2)强度比(I2/I0):8~18
(1-3)强度比(I3/I0):10~40
(1-4)强度比(I4/I0):15~70
(1-5)强度比(I5/I0):20~95
(1-6)强度比(I6/I0):15~75
(1-7)强度比(I7/I0):10~45
(1-8)强度比(I8/I0):8~25
(2-2)强度比(I4/I1):6~10.5
(2-3)强度比(I5/I1):7~15
(2-4)强度比(I6/I1):6.5~12
(2-5)强度比(I7/I1):3.5~6.7
(3-1)强度比(I4/I2):3~3.9
(3-2)强度比(I5/I2):3.5~5.6
(3-3)强度比(I6/I2):3~4.5
多孔质硅类载体的平均孔径可以为5~40nm(例如,10~40nm),按照JIS K5101测得的吸油量可以为75~500ml/100g(例如,175~500ml/100g)。另外,多孔质硅类载体采用激光衍射法测得的平均粒径可以为1~50μm,采用BET法测得的比表面积可以为250~1200m2/g,细孔容积可以为0.5~5ml/g。多孔质硅类载体也可以是在温度950℃下加热2小时后的失重为3.0重量%以下、吸油量为200~400ml/100g、比表面积为300~1000m2/g的球形二氧化硅。多孔质硅类载体也可以是一种内部具有无数纳米单位的微孔、其空隙占有率为粒子体积的50~85%的单分散粒子。多孔质硅类载体采用静置法测得的沉降容积(表观比重)也可以为10~50ml/5g。多孔质硅类载体也可以是球形二氧化硅(球形二氧化硅等)。进而,多孔质载体可以单独含有具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体,也可以含有具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体与其他的多孔质载体。多孔质硅类载体与其他多孔质载体的比例,例如,可以是前者/后者=50/50~100/0(重量比)左右。
上述活性成分可以是生理活性成分,也可以是药理活性成分。作为药理活性成分,可举出高脂血症治疗药、高血压治疗药、减肥药、利尿药、抗血栓药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药等。上述 药理活性成分可以是从贝特类化合物(例如,苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、依托贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、simfibrate、双贝特、益多酯)或它们的游离酸、或者活性代谢物、或它们的盐中选出的至少一种。上述活性成分的负载量,相对于粉末状多孔质载体1重量份,可以为0.01~5重量份左右。
在本发明的固体分散体中,结晶性活性成分可以按结晶、半结晶或者非晶质的形态负载在多孔质载体上。结晶性活性成分往往以非晶质的形态进行负载。
进而在多孔质载体上,除了上述活性成分以外,还可以负载水溶性添加剂成分。在多孔质载体上,除了上述活性成分以外,还可以负载选自水溶性高分子、糖类、表面活性剂和脂质中的至少一种添加剂成分。添加剂成分也可以是从乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙烯醇、丙烯酸的均聚物或共聚物、聚乙二醇、纤维素醚类、糖类、糖醇类、阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂中选出的至少一种。进而,各添加剂成分的比例,相对于水难溶性的活性成分100重量份,可以为1~30重量份,添加剂成分的总量,相对于水难溶性的活性成分100重量份,可以为1~50重量份(例如,3~50重量份,特别是5~30重量份)。作为水难溶性的活性成分和添加剂成分(水溶性添加剂成分),通常使其均匀地通过浸渍而负载到整个多孔质载体中。
本发明的方法中,不用超临界流体(超临界二氧化碳流体等)或者亚临界流体(亚临界二氧化碳流体等)进行处理,制备将水难溶性的活性成分负载于粉末状多孔质载体上的固体分散体。在该方法中,通过将上述难溶性的活性成分的有机溶剂溶液(在室温下,特别是在温度10℃下为液体溶液)浸渍到含有具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体的粉末状多孔质载体中,然后除去有机溶剂,可以制备将上述活性成分负载到上述多孔质载体上的固体分散体。有机溶剂溶液也可以含有从水溶性高分子、糖类和表面活性剂中选出的至少一种成分。 有机溶剂溶液通常在温度10℃下为液体,在室温下将粉末状多孔质载体浸渍于有机溶剂溶液中,也可以将有机溶剂溶液含浸入粉末状多孔质载体中,然后将混合物干燥,除去有机溶剂。更具体地说,可以通过将活性成分的有机溶剂溶液与粉末状多孔质载体的混合液喷雾干燥来制备固体分散体。
本发明还涉及包含上述固体分散体的药物组合物。该药物组合物可以是一类含有多种活性成分,其中至少1种活性成分为水难溶性的活性成分的药物组合物。在这种药物组合物中,至少是水难溶性的活性成分负载在含有具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体的粉末状多孔质载体上。另外,该药物组合物也可以是一类含有给药量多的活性成分和给药量少的活性成分、且至少是给药量多的活性成分为水难溶性的活性成分的药物组合物。在这种药物组合物中,也可以至少是水难溶性的活性成分负载在上述粉末状多孔质载体上。例如,其也可以是一类含有贝特类化合物和他汀类化合物、且至少是贝特类化合物负载在含有具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体的粉末状多孔质载体上的药物组合物。药物组合物也可以进一步含有从赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中选出的至少一种载体成分。在本发明中,由于使用上述固体分散体,因此,即使压缩成形,活性成分的溶出度也不会降低。因此,药物组合物优选为将固体分散体压缩成形而得到的制剂(固体制剂)。在本发明的方法中,至少经过将上述固体分散体压缩的工序来制备药物组合物。
予以说明,在本说明书中,“固体分散体”是指使活性成分以微粒或者分子状态分散并负载在作为多孔质基质的固体多孔质载体上而成的分散体,但不包括将活性成分以微粒或者分子状态溶解或分散在可熔融的有机固体基质(非多孔质基质)中而成的可熔融的分散体(固体分散体)负载在固体多孔质载体上的形态。在本说明书中,有时将具有上述加热失重特性的多孔质硅类载体简称为“第1多孔质载体”,而将其他的多孔质载体简称为“第2多孔质载体”。
发明效果
在本发明中,由于使用第1多孔质载体(特定的多孔质硅类载体)作为固体分散体的多孔质载体,因此可以极大地改善水难溶性的活性成分的溶出度或者分散性,与以往制剂相比,尽管在活性成分含量很少的情况下,也能大幅度地提高生物利用度。另外,由于使用第1多孔质载体,因此可以使制剂(药物组合物或者药物制剂)小型化,从而可以改善患者的依从性。进而,即使压缩成形也可以极大地提高活性成分的溶出度。另外,不用超临界流体(超临界二氧化碳流体等)或者亚临界流体(亚临界二氧化碳流体等)进行处理,而是以浸渍、干燥等简单操作来容易地制备固体分散体以及含有固体分散体的药物组合物。
附图说明
图1为实施例1~7中使用的第1多孔质载体的红外吸收光谱。
图2为实施例4~7中使用的第2多孔质载体的红外吸收光谱。
图3为示出实施例1~7的片剂和对照制剂的溶出试验结果的曲线图。
图4为示出实施例3的片剂和对照制剂的吸收性试验结果的曲线图。
图5为实施例8中使用的第1多孔质载体的红外吸收光谱。
图6为示出实施例8的片剂和对照制剂的溶出试验结果的曲线图。
图7为示出实施例11和比较例1的片剂的溶出试验结果的曲线图。
图8为实施例25中使用的第1多孔质载体的红外吸收光谱。
图9为表示实施例25的片剂和对照制剂的溶出试验结果的曲线图。
具体实施方式
[固体分散体]
本发明的固体分散体含有水难溶性的活性成分、以及含浸负载该 活性成分的粉末状多孔质载体。活性成分一般通过浸渍或者浸透来使其负载到作为多孔质基质的粉末状多孔质载体上,完全均匀地负载到粉末状的整个多孔质载体中。另外,本发明的固体分散体不使用超临界流体(超临界二氧化碳流体等)或者亚临界流体(亚临界二氧化碳流体等)进行处理就能配制含有水难溶性的活性成分和粉末状多孔质载体的组合物,而且,无需通过将活性成分以微粒或者分子状态溶解或分散在可熔融的有机固体基质中而成的可熔融的分散体(固体分散体)加热熔融、并将熔融的固体分散体喷雾负载到固体多孔质载体上来配制固体分散体。予以说明,水难溶性的活性成分的溶解度,在温度25℃下,为1mg/mL以下,优选为0.1mg/mL以下,更优选为0.01mg/mL以下。
难溶性的活性成分可以具有生理活性,也可以具有药理活性。难溶性的活性成分的种类没有特殊限制,可举出例如,高脂血症治疗药、心绞痛治疗药、高血压治疗药、低血压治疗药、减肥药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、抗心律失常药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、消化性溃疡治疗药、解热剂、镇痛剂、消炎药、健胃/消化/制酸/止吐剂、镇咳祛痰药、支气管哮喘治疗药、便秘治疗药、腹泻治疗药、肝疾病治疗药、胆道/脾脏系统治疗药、痔疮治疗药、甲状腺疾病治疗药、高尿酸血症治疗药、风湿病治疗药、抗生素、抗抑郁药、抗过敏药、抗结核药、前列腺肥大症治疗药、骨质疏松治疗药、阿尔茨海默病治疗药等。
作为高脂血症治疗药,可举出HMG-CoA还原酶抑制剂,例如,辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522、或者它们的盐(例如,钠盐、钙盐等)等他汀类化合物、贝特类化合物、普罗布考、烟酸类药物(例如,尼可莫尔、戊四烟酯等)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如,大豆甾醇等)、小肠胆固醇转运蛋白抑制剂(例如,依泽替米贝)、阴离子交换树脂(2-甲基咪唑和1-氯-2,3-环氧丙烷的聚合物(colestimide)、考来烯胺等)。
作为高血压治疗药,可举出例如,血管紧张素转化酶抑制剂(例如,替莫普利、西拉普利、群多普利、或者它们的盐等)、血管紧张素II拮抗剂(例如,坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦、或者它们的盐等)、钙拮抗剂(例如,马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平、或者它们的盐等)、钾通道开放剂(例如,左色满卡林等)、盐酸可乐定、盐酸布那唑嗪等。
作为减肥药,可举出例如,中枢性减肥药(例如,右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂酶抑制剂(例如,奥利司他等)、β3激动剂、肽性食欲抑制剂(例如,瘦素、CNTF(睫状神经营养因子)等)、胆囊收缩素激动剂(例如,林替曲特等)等。
作为心力衰竭治疗药,可举出例如,黄嘌呤衍生物(例如,水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪类化合物(例如,乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、非噻嗪类化合物(美替克仑、曲帕胺等)、醛甾酮拮抗剂类化合物(例如,螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(例如,乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺类化合物(例如,氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
作为心肌梗塞治疗药,可举出例如,肝素(例如,肝素钠、肝素钙、达肝素钠等)、华法林、抗凝血酶药(例如,阿加曲班等)、血栓溶解药(例如,尿激酶、替索激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板凝聚抑制剂(例如,双嘧达莫、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯等)、阿司匹林等。
作为糖尿病治疗药,可举出例如,胰岛素制剂、α-葡糖苷酶抑制剂(例如,伏格列波糖、阿卡波糖等)、双胍剂(例如,苯乙双胍、或者它们的盐等)、胰岛素分泌促进剂[磺酰脲剂(例如,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡 脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、或者它们的钙盐水合物等]、二肽基肽酶IV抑制剂、β3激动剂、胰岛淀粉样多肽激动剂(例如,普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如,钒酸等)、糖原异生抑制剂(例如,糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等)、SGLUT(钠-葡萄糖共转运蛋白)抑制剂(例如,T-1095等)、胰岛素抵抗性改善剂(盐酸吡格列酮等)等。
作为糖尿病性并发症治疗药,可举出例如,醛糖还原酶抑制剂(例如,托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他等)、神经营养因子(例如,NGF、NT-3等)、神经营养因子生成分泌促进剂、PKC抑制剂、AGE抑制剂、活性氧消除剂(例如,硫辛酸等)、脑血管扩张剂。
作为消化性溃疡治疗药,可举出例如,质子泵抑制剂(例如,奥美拉唑、兰索拉唑等)、防御因子增强剂(例如,替普瑞酮、甲氧氯普胺、索法酮等)等。
作为风湿症治疗药,可举出例如,免疫抑制剂(例如,来氟米特、甲氨喋呤等)、柳氮磺吡啶、金诺芬等。
作为抗过敏药,可举出例如,抗组胺剂(例如,富马酸氯马斯汀、氯雷他定、美喹他嗪、依巴斯汀、奥沙米特、普仑司特水合物、苯磺酸贝他斯汀等)等。
进而,还可根据需要,使用生药(中草药)、维生素类(维生素A、维生素B、维生素B12(甲钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E等)、矿物质类、氨基酸类等。
这些活性成分可以是光学活性物质,也可以是消旋体(或外消旋体)。这些活性成分可以单独使用,或者两种以上组合使用。
药理活性成分中,作为上述贝特类化合物,可举出例如,苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、依托贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、simfibrate、双贝特、益多酯、或者它们的盐(例如,氯贝酸铝等)等。贝特类化 合物中还包括活性化合物的衍生物(酯、含水盐、水合物等)和前药、游离酸或者活性代谢物(纤维酸(fibric acid)、氯贝酸、非诺贝酸等)、或者它们的盐。例如,贝特类化合物可以是非诺贝特以及与非诺贝特相对应的游离酸或者活性代谢物(非诺贝酸)。
上述贝特类化合物可以是光学活性物质,也可以是消旋体。贝特类化合物可以单独使用,或者两种以上组合使用。另外,贝特类化合物也可以与其他活性成分(例如,从贝特类化合物以外的其他高脂血症治疗药(HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类化合物)等)、高血压治疗药、减肥药、利尿药、抗血栓药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药等中选出的至少一种)组合使用。
贝特类化合物通过抑制在肝脏中的甘油三酯合成或者分泌,可使低密度脂蛋白结合性(LDL)胆固醇和甘油三酯(TG)降低,同时,使高密度脂蛋白结合性(HDL)胆固醇上升,作为高脂血症的预防和/或治疗剂是有用的。贝特类化合物中,优选脂质改善作用、特别是LDL胆固醇或者甘油三酯降低作用大的非诺贝特。
进而,上述活性成分可以是非晶质的,也可以是结晶性的。即使为结晶性活性成分,也可以大幅度地改善其在本发明的固体分散体中的溶出度。因此,即使活性成分的用量少,也可以大幅提高其生物利用度。
根据本发明,即便是在溶出度和生物利用度低、给药量多的活性成分的情况下,也能使剂型小型化,而且,即使在给药量减少的情况下,也可以提高生物利用度。因此,本发明优选采用水难溶性且生物利用度低的活性成分,也可以采用给药量少的活性成分(例如,1次给药量为0.1~15mg,优选为0.5~10mg,更优选为1~5mg左右)。特别地,优选采用水难溶性且生物利用度低、而且给药量多的活性成分(例如,1次给药量为25~1000mg,优选为30~500mg,更优选为50~300mg左右)。作为这种给药量多的活性成分,可举出高脂血症治疗药(例如,贝特类化合物(例如,非诺贝特等)、普罗布考、烟酸系药剂等)、减肥药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、糖尿病 治疗药、糖尿病性并发症治疗药等。给药量多的活性成分与给药量少的活性成分的重量比例,例如,可以是前者/后者=1000/1~5/1,优选为500/1~10/1,更优选为300/1~20/1(例如,100/1~25/1)左右,也可以是20/1~5/1左右。
予以说明,本发明中,可以将多种活性成分负载在多孔质载体上,也可以将例如,给药量多的活性成分(例如,非诺贝特等贝特类化合物)与给药量少的活性成分(例如,匹伐他汀(或者匹伐他汀钙)等他汀类化合物等)双方负载在多孔质载体上。
进而,对于固体分散体,只要将上述难溶性活性成分负载在上述多孔质载体上即可,也可以将上述难溶性活性成分和水溶性活性成分二者都负载在上述多孔质载体上。
本发明中,使用含有一类当在温度950℃下加热2小时后其失重在4重量%以下的多孔质硅类载体(第1多孔质载体)的粉末状多孔质载体。即,粉末状多孔质载体至少含有具有上述加热失重特性的第1多孔质载体(多孔质硅类载体)。第1多孔质载体可以含有无机硅化合物,例如,氧化硅(二氧化硅、含水二氧化硅、硅石等)、硅酸化合物[例如,硅酸(例如,轻质硅酸酐等)、硅酸盐(例如,硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、硅酸铝镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁等)]等。第1多孔质载体可以单独使用,或者两种以上组合使用。这些第1多孔质载体往往包含二氧化硅(包括含水二氧化硅)或者硅石。
硅类载体可以是未处理的,也可以具有硅烷醇基(例如,相对于全体为2~5.5重量%,优选为2.5~5重量%左右的硅烷醇基)。予以说明,当将具有很多硅烷醇基的载体压缩成形时,可使该载体的结合能力(赋形能力)提高,适合作为赋形剂使用。然而,当将结合能力高的载体压缩成形时,会使活性成分的溶出度大幅降低。因此,硅类载体可以是例如,通过将硅烷醇基的浓度降低或调整至相对于全体为0.5~4重量%,优选为1~3.5重量%,更优选为1.5~3重量%(例如,1.5~2.5重量%)左右而成的载体。为了使压缩成形中的硅类多孔体的结合力降低,硅类载体可以通过用表面处理剂或者表面改性剂 (偶合剂等)进行表面处理和/或进行烧结等热处理来降低或调整硅烷醇基的浓度。
表面处理剂或者表面改性剂可以是有机偶合剂(有机羧酸或其酸酐、酰卤等有机酸类;脂肪族(多)异氰酸酯、芳香族(多)异氰酸酯等(多)异氰酸酯化合物;脂肪族(多)胺、芳香族(多)胺等(多)胺类;环氧化合物等),也可以是无机偶合剂。作为无机偶合剂,可举出例如,烷氧基硅烷类[四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷等四C1-4烷氧基硅烷;甲基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷等单C1-4烷基三C1-4烷氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、二乙基二乙氧基硅烷等二C1-4烷基二C1-4烷氧基硅烷;三甲基单甲氧基硅烷、三乙基单乙氧基硅烷等三C1-4烷基单C1-4烷氧基硅烷等];芳基烷氧基硅烷类[苯基三甲氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷等单芳基三C1-4烷氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷、二苯基二乙氧基硅烷等二芳基二C1-4烷氧基硅烷等];3-氯丙基三乙氧基硅烷等具有卤代烷基的烷氧基硅烷;3-巯基丙基三甲氧基硅烷、3-巯基丙基三乙氧基硅烷等具有巯基的烷氧基硅烷;2-羧基乙基三甲氧基硅烷、3-羧基丙基三乙氧基硅烷等具有羧基的烷氧基硅烷;3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷等具有氨基或者取代氨基的烷氧基硅烷;缩水甘油基氧基乙基三甲氧基硅烷、缩水甘油基氧基丙基三乙氧基硅烷、环己烯氧化物乙基三甲氧基硅烷等具有环氧基的烷氧基硅烷;3-(甲基)丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷等具有乙烯基或者(甲基)丙烯酰基的烷氧基硅烷;2-(2-羟基乙氧基)乙基三甲氧基硅烷、3-(2-羟基乙氧基)丙基三甲氧基硅烷、在其羟基上加成环氧化物(环氧乙烷等)而成的加成物等具有羟基的烷氧基硅烷;其烷氧基硅烷的烷氧基的至少一部分被卤原子(氯或者溴原子)取代的卤代硅烷(二甲基一氯甲氧基硅烷等)等硅烷偶合剂,也可以是与这些硅烷偶合剂相对应的铝偶合剂、钛偶合剂、锆偶合剂等。这些表面处理剂的用量,可以在不损害赋形性的范围内进行选择。另外,表面处理剂的用量,可以以红外吸收光谱作为指标进行评价。
烧结等热处理可以在含氧气体(空气等)、惰性气体(例如,氮 气,氦气、氩气等稀有气体,二氧化碳气体等)、氢气等气氛中,在温度500~2000℃(优选为800~1700℃,更优选为1000~1500℃)左右的温度下进行。热处理时间可以是例如,10分钟~24小时(例如,30分钟~12小时,特别是1~6小时)左右。采用这种热处理进行硅烷醇基的脱水反应,可以降低硅烷醇基的浓度。因此,第1多孔质载体可以是烧结二氧化硅(热解法二氧化硅)。另外,第1多孔质载体也可以进行制粒。制粒可以利用转动制粒、流化床制粒等常用的制粒法,也可以伴随上述表面处理和/或热处理进行制粒。
第1多孔质载体可以是当在温度950℃下加热2小时后其加热失重(灼烧失重)为4重量%以下(优选为3.5重量%以下,更优选为3.0重量%以下,特别优选为2.5重量%以下,例如,2重量%以下)的载体。例如,加热失重(灼烧失重)可以为0.3~3.5重量%(例如,0.5~3重量%)左右,也可以为0~2.5重量%(例如,0~2重量%)左右。这种加热失重(灼烧失重)可以在使其干燥(在105℃下连续干燥2小时)以除去水分(例如,吸附水)后,根据日本药典2.43《强热减量试验法》等试验法,通过在温度950℃下加热2小时,计算出加热后的载体的重量减少值来测定。
上述第1多孔质载体只要是粒子状即可,第1多孔质载体的形状可以是无定形、球形、椭圆形、多面体形、棱柱形等,通常往往是球形、椭圆形(特别是球形)。如果使用球形的第1多孔质载体,由于该载体具有高的流动性和小的堆积密度,因此可以将制剂小型化,同时,还可以提高操作性、包括压片等工序在内的制剂的生产作业性。
第1多孔质载体(硅类载体)通常在红外吸收光谱中,在波数3400~3500cm-1(例如,波数3440~3480cm-1)处显示出吸收峰。予以说明,根据测定条件,在上述波数范围内吸收强度有时会发生变动。与轻质硅酸酐相比,第1多孔质载体具有这样一种特色,即,在红外吸收光谱中,至少在波数3100~3550cm-1、特别是3200~3400cm-1(例如,3300~3350cm-1)的范围内的吸收强度较小。
在第1多孔质载体的红外吸收光谱中,以波数3800cm-1处的吸收 强度为I0、以波数3650cm-1处的吸收强度为I1、以波数3600cm-1处的吸收强度为I2、以波数3550cm-1处的吸收强度为I3、以波数3500cm-1处的吸收强度为I4、以波数3450cm-1处的吸收强度为I5、以波数3400cm-1处的吸收强度为I6、以波数3350cm-1处的吸收强度为I7、以波数3300cm-1处的吸收强度为I8、以波数3200cm-1处的吸收强度为I9、以波数3100cm-1处的吸收强度为I10时,至少有1个强度比可以为如下所示。
(1)相对于吸收强度I0的强度比
(1-1)强度比(I1/I0):为1~7(例如,2~6.7),优选为3~6.5(例如,3.5~6.5),更优选为3.7~6.3(例如,4~6.2),特别优选为4.5~6.3(例如,5~6.2)左右
(1-2)强度比(I2/I0):为1~19(例如,2~18.5,特别是5~18.5),优选为8~18(例如,8.5~17.5),更优选为9~17(例如,9.2~16.7),特别优选10~18(例如,11~17)左右
上述强度比(I2/I0)可以为如下所示。强度比(I2/I0):为1~6,优选为2~5(例如,2.5~4.5),更优选为2.8~4.2(例如,3~4)左右,特别优选为3.5~4左右
(1-3)强度比(I3/I0):为2.5~42(例如,7.5~40),优选为10~40(例如,12~38),更优选为15~37(例如,17~35)左右,通常为20~40(例如,22~37),特别优选为23~36左右
(1-4)强度比(I4/I0):为3~75(例如,10~70),优选为15~70(例如,20~65),更优选为25~62(例如,27~61),通常为30~75(例如,35~73),特别优选为例如,38~70左右
强度比(I4/I0)可以为如下所示。强度比(I4/I0):为3~15(例如,4~12),优选为4.5~10(例如,5~10),更优选为5.5~9(例如,6~8.5)左右,特别优选为6.5~8左右
(1-5)强度比(I5/I0):为5~105(例如,10~100),优选为20~95(例如,25~90),更优选为30~87(例如,35~86)左右。通常为40~110(例如,45~105),特别优选为50~100左右
(1-6)强度比(I6/I0):为3.5~75(例如,10~75),优选为15~75(例如,20~73),更优选为25~72(例如,28~70)左右。通常为35~85(例如,40~80),特别优选为45~75左右
强度比(I6/I0)可以为如下所示。强度比(I6/I0):为3.5~20(例如,4~15),优选为4.5~13(例如,5~12),更优选为5.5~10(例如,6~9),特别优选为6.5~8.5左右
(1-7)强度比(I7/I0):为2.5~47(例如,5~45),优选为10~45(例如,12~42),更优选为15~40(例如,18~38)左右。通常为20~50(例如,23~47),特别优选为25~45左右
(1-8)强度比(I8/I0):为1.5~27(例如,5~26),优选为8~25(例如,9~23),更优选为10~22(例如,11~21)左右。通常为13~30(例如,14~27),特别优选为15~25左右
强度比(I8/I0)可以为如下所示。强度比(I8/I0):为1.5~10(例如,2~8),优选为2.5~7(例如,3~6),更优选为3.5~5.5(例如,4~5)左右
(1-9)强度比(I9/I0):为1~12(例如,3~11),优选为4.5~10.5(例如,5~10),更优选为5.5~9.5(例如,5.6~9),通常为6.0~12(例如,6.2~11),特别优选为6.2~10左右
强度比(I9/I0)可以为如下所示。强度比(I9/I0):为1~5(例如,1.5~4.5),优选为2~4(例如,2.5~3.5)左右
(1-10)强度比(I10/I0):为0.5~4.5(例如,1~4.5),优选为1.2~4.3(例如,1.3~4.2),更优选为1.3~4(例如,1.5~3.7)左右
强度比(I10/I0)可以为如下所示。强度比(I10/I0):为0.5~3(例如,1~3),优选为1.2~2.5(例如,1.5~2.5),特别优选为1.2~2.0左右。
(2)相对于吸收强度I1的强度比
(2-1)强度比(I3/I1):为3.5~5.8(例如,3.7~5.7),优选为3.8~5.8(例如,3.9~5.7),更优选为4~5.8(例如,4.2~ 5.7),特别优选为4.5~5.8(例如,4.6~5.7)左右
(2-2)强度比(I4/I1):为6~10.5,优选为6.3~10.3(例如,6.5~10.3),更优选为6.7~10.2(例如,6.8~10),特别优选为7.7~10.5(例如,7.8~10)左右
(2-3)强度比(I5/I1):为7~15,优选为7.5~14.7(例如,8~14.5),更优选为8.5~14.3(例如,9~14),通常为9.5~15(例如,9.8~14.8),特别优选为10~14.5左右
(2-4)强度比(I6/I1):为6.5~12(例如,6.7~11.7),优选为7~11.5(例如,7.2~11.2),更优选为7.5~11.1(例如,7.5~11),通常为8~12(例如,8.2~12),特别优选为8~11.5左右
(2-5)强度比(I7/I1):为3.5~6.7(例如,3.7~6.6),优选为4~6.5(例如,4.3~6.5),更优选为4.5~6.3左右。通常为4.6~6.7(例如,4.8~6.6),特别优选为4.8~6.5左右
(2-6)强度比(I8/I1):为2.3~3.8(例如,2.5~3.7),优选为2.6~3.5(例如,2.7~3.5),更优选为2.8~3.4(例如,2.9~3.3)左右
(2-7)强度比(I9/I1):为1~1.7,优选为1.1~1.6(例如,1.1~1.5)左右。
(3)相对于吸收强度I2的强度比
(3-1)强度比(I4/I2):为3~3.9(例如,3.2~3.9),优选为3.2~3.8(例如,3.1~3.7),特别优选为3.3~3.9(例如,3.4~3.8)左右
(3-2)强度比(I5/I2):为3.5~5.6,优选为3.7~5.5,更优选为3.8~5.4(例如,4~5.4),通常为4.2~5.6(例如,4.3~5.5),特别优选为4.4~5.4左右
(3-3)强度比(I6/I2):为3~4.5,优选为3.1~4.4(例如,),更优选为3.2~4.2(例如,3.3~4.1),特别优选为3.5~4.5(例如,3.6~4.3)左右
(3-4)强度比(I7/I2):为1.5~2.5(例如,1.7~2.5),优 选为1.8~2.5,更优选为1.9~2.4(例如,2~2.3),特别优选为2.1~2.5左右
(3-5)强度比(I8/I2):为1~1.4,优选为1.1~1.4,更优选为1.2~1.3左右。
关于上述强度比,(1)相对于吸收强度I0的强度比(优选是强度比(1-1)~(1-10)中的至少1个强度比,特别优选是强度比(1-1)~(1-9)中的至少1个强度比,最优选是强度比(1-2)~(1-8)中的至少1个强度比)以及(2)相对于吸收强度I1的强度比(优选是强度比(2-1)~(2-6)中的至少1个强度比,特别优选是强度比(2-2)~(2-5)中的至少1个强度比),在对具有高浓度硅烷醇基或者羟基的多孔质硅类载体(例如,轻质硅酸酐等无定形多孔质载体)进行识别时有用。另外,(3)相对于吸收强度I2的强度比(优选是强度比(3-1)~(3-5)中的至少1个强度比,特别优选是强度比(3-1)~(3-3)中的至少1个强度比)在识别第1多孔质载体时也是有用的指标。
予以说明,第1多孔质载体只要显示出至少1个上述强度比即可,也可以显示出多个强度比(例如,强度比(I2/I0)和强度比(I3/I0)等2个强度比)或者全部的强度比。
予以说明,基于红外吸收光谱测定的上述强度比,可以按照KBr法,将约200mg KBr与约2mg载体用乳钵混合,配制成平板进行测定,基于在各波数处的吸收强度来算出。在规定的波数处的吸收强度,可通过在红外吸收光谱图中,采用从基线算起的高度来表示。在上述强度比的计算中,小的吸收强度的值(例如,吸收强度I0、I1等)通过将红外吸收光谱放大来正确地测定吸收强度,在吸收强度发生变动的区域内的吸收强度的值(例如,吸收强度I5、I6等),可通过将红外吸收光谱的变动区域内的强度平均化,据此绘制成整体上呈平缓的曲线或者直线,将与规定波数的交点作为强度来使用。
对于第1多孔质载体的平均孔径,例如,平均孔径为5~40nm,优选为7~35nm,更优选为10~30nm(例如,15~25nm)左右。为了提高活性成分的溶出度,第1多孔质载体的平均孔径以稍大一些为宜, 例如,为10~40nm,优选为12~35nm,更优选为13~30nm(例如,15~25nm)左右是有利的。
第1多孔质载体的吸油量(按照JIS K501中规定的方法进行测定,单位:ml/100g),例如,为75~500(优选为100~450,更优选为150~400,特别优选为200~380(例如,220~350)左右,通常为230~320左右。为了增大活性成分的负载量并同时改善溶出度,优选第1多孔质载体的吸油量较高,例如,为175~500(优选为190~450,更优选为200~400,特别优选为220~380(例如,230~350)左右,通常为230~320左右。
进而,采用激光衍射法测得的第1多孔质载体的平均粒径,例如,可以为1~50μm,优选为2~45μm(例如,3~40μm),更优选为3~35μm(例如,5~30μm)左右。另外,第1多孔质载体的平均粒径,例如,可以为1~25μm(例如,7~25μm),优选为2~20μm(例如,8~15μm),更优选为3~15μm(例如,9~13μm)左右,也可以为8~22μm(例如,10~12μm)左右。采用BET法测得的第1多孔质载体的比表面积(单位m2/g),例如,为250~1200,优选为300~1000,更优选为350~900,特别优选为400~800(例如,400~600)左右。另外,第1多孔质载体的细孔容积(单位:ml/g),例如,为0.5~5,优选为0.7~3,更优选为0.8~2.5,特别优选为1~2左右。另外,采用静置法测得的第1多孔质载体的沉降容积(表观比重,单位:ml/5g),例如,为10~50(优选为15~45,更优选为20~40)左右。
进而,第1多孔质载体在内部具有无数纳米大小(上述平均孔径)的微孔,空间可以占据粒子体积的50~85%(例如,55~83%,优选为60~80%,更优选为65~80%(例如,70~80%)左右)。进而,第1多孔质载体的粒度分布可以是多分散的,但优选为单分散的。特别地,第1多孔质载体可以是单分散粒子(例如,在以体积为基准的粒度分布中,当将累积频率10%的粒径作为D10、将累积频率90%的粒径作为D90时,粒度分布宽度D90/D10为1.2~3,优选为1.3~2.7,更优选为1.5~2.5(例如,1.85~2.3)左右)。
予以说明,第1多孔质载体的5重量%水浆的pH值可以为4~8(例如,5~7)左右。
作为第1多孔质载体,如果使用平均孔径、比表面积和吸油量均比较大的载体,则有利于改善活性成分的溶出度。这种载体的平均孔径为12~35nm,优选为13~30nm(例如,15~25nm)左右,可以为15~20nm左右。另外,BET比表面积(单位:m2/g)为例如,400~900(例如,450~850),优选为500~800(例如,500~750)左右。吸油量(单位:ml/100g)为200~500(例如,220~450),优选为230~400(例如,230~350)左右,可以为230~320左右。
当使用这种第1多孔质载体(球形多孔质二氧化硅等)时,由于其堆积密度小,并能稳定地且以微粒或者分子状态负载活性成分,因此能够极大地改善活性化合物的溶出度和生物利用度,同时还可以将制剂小型化。另外,即使压缩成形制成颗粒或片剂,也可以提高活性成分的溶出度。
予以说明,第1多孔质载体可以作为“SYLOSPHERE”的商品名编号“C-1504”“C-1510”(富士シリシア化学(株)制)、“AEROPERL”的商品名编号“300/30”(Degussa公司制)等购得。另外,上述第1多孔质载体可以以球形的形态(球形多孔质二氧化硅等形态)购得。
固体分散体中,活性成分的形态没有特殊限制,可以是结晶化的,也可以是非晶质状态的。特别地,活性成分即使为结晶性的,也可以以非晶质的形态负载在上述具有加热失重特性的第1多孔质载体(球形多孔质二氧化硅等)上。即,当将结晶性活性成分负载在上述具有加热失重特性的第1多孔质载体(球形多孔质二氧化硅等)上,进行X射线衍射和热分析时,观察不到由于结晶导致的峰或者吸热峰。因此,在本发明中,即使为结晶性活性成分,也可以有效地提高溶出度。
由于上述具有加热失重特性的第1多孔质载体(球形多孔质硅类载体等)能够发挥作为赋形剂的功能,因此粉末状多孔质载体可以单独含有第1多孔质载体,也可以根据需要,含有第1多孔质载体和第2多孔质载体。第2多孔质载体可以是例如,结晶纤维素(多孔纤维 素等)等纤维素、树脂(离子交换树脂、热塑性树脂、热固性树脂等)、无机物质[活性炭、矿物类(沸石、硅藻土、滑石粉、高岭土、粘土等)、金属氧化物(氧化铝、氧化锌、二氧化钛等)、金属氢氧化物(氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物;氢氧化铝等)、金属碳酸盐(碳酸钙等碱土类金属碳酸盐等)、金属硫酸盐(硫酸钙等碱土类金属硫酸盐等)、金属磷酸盐(磷酸钙等碱土类金属磷酸盐等)等]。这些多孔质载体可以单独使用或者两种以上组合使用。
第2多孔质载体优选为多孔质硅类载体,作为多孔质硅类载体,可以包含例如,二氧化硅(包括含水二氧化硅)或者硅石、硅酸化合物[轻质硅酸酐、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、硅酸铝镁、硅酸铝酸镁、合成硅酸镁钠、胶体性含水硅酸铝等]、硅藻土、沸石等。这些第2多孔质载体可以单独使用或者两种以上组合使用。第2多孔质载体可以是无定形的,也可以是球形(包括椭圆形等形态)。作为无定形或者球形载体,通常大多数情况下使用轻质硅酸酐、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、硅酸铝酸镁。特别地,作为无定形的第2多孔质载体,往往使用无定形轻质硅酸酐等。予以说明,作为无定形轻质硅酸酐,可以作为例如,富士シリシア化学(株)制SYLYSIA系列(SYLYSIA 250、SYLYSIA 320、SYLYSIA 350、SYLYSIA 470、SYLYSIA 440、SYLYSIA 740等);フロイント产业(株)制ADSOLIDER系列(ADSOLIDER 101、ADSOLIDER 102等)、日本AEROSIL(株)制AEROSIL系列(AEROSIL200、AEROSIL 300等)等购得。另外,也可以使用球形的第2多孔质载体。作为这种球形的第2多孔质载体,可以作为例如,“SUNSPHERE”的商品名编号“H-51”“H-52”“H-53”(旭硝子(株)制)等购得。当使用球形的第2多孔质载体时,由于其具有高的流动性和小的堆密度,因此可以提高操作性、包括压片等工序在内的制剂的生产作业性。
第2多孔质载体可以含有比第1多孔质载体还要多的羟基(或者硅烷醇基)。当在温度950℃下加热2小时时,第2多孔质载体的加热失重(灼烧失重)可以为例如4.5重量%以上(例如,5~17重量%),特别优选为5~15重量%(例如,7~10重量%)左右。作为第2多 孔质载体的多孔质硅类载体,在红外吸收光谱中,可以具有如下的强度比。
(1)相对于吸收强度I0的强度比
(1-11)强度比(I1/I0):为2.5~15(例如,5~12,特别优选为6~12),优选为7~10(例如,7.3~9.5),更优选为7.5~9(例如,7.5~8.5)左右
(1-12)强度比(I2/I0):为5~30(例如,7~28,特别优选为10~27),优选为15~25(例如,19~23),更优选为19.5~22.5左右
强度比(I2/I0)也可以为如下所示。强度比(I2/I0):为5~15(例如,6~12),优选为7~10(例如,7.5~9.5)左右
(1-13)强度比(I3/I0):为10~65(例如,20~60),优选为35~55(例如,40~50),更优选为44~48左右
(1-14)强度比(I4/I0):为13~120(例如,20~115),优选为65~110(例如,70~100),更优选为75~95(例如,80~90)左右
强度比(I4/I0)也可以为如下所示。(I4/I0):为13~30(例如,15~28),优选为17~27(例如,18~25),更优选为20~23左右
(1-15)强度比(I5/I0):为25~150(例如,50~145),优选为75~140(例如,100~135),更优选为110~130左右
(1-16)强度比(I6/I0):为15~125(例如,30~120),优选为50~115(例如,75~110),更优选为95~110左右
强度比(I6/I0)也可以为如下所示。强度比(I6/I0):为15~40(例如,17~37),优选为20~35(例如,23~33),更优选为25~33左右
(1-17)强度比(I7/I0):为10~75(例如,20~70),优选为30~65(例如,45~60),更优选为50~60左右
(1-18)强度比(I8/I0):为8~65(例如,15~60),优选为25~50(例如,28~45),更优选为30~35左右
强度比(I8/I0)也可以为如下所示。强度比(I8/I0):为8~20(例如,10~18),优选为12~18(例如,13~17),更优选为13.5~16.5(例如,14.5~16.5)左右
(1-19)强度比(I9/I0):为3~20(例如,10~18),优选为12~17(例如,12.5~16),更优选为13~15左右
强度比(I9/I0)也可以为如下所示。强度比(I9/I0):为3~15(例如,5~13),优选为6~12,更优选为7~11(例如,8~10)左右
(1-20)强度比(I10/I0):为1~10(例如,2~8),优选为3~7(例如,3.5~6.5),更优选为4.7~6(例如,4.8~5.7)左右
强度比(I10/I0)也可以为如下所示。强度比(I10/I0):优选为2.5~6.5(例如,3~6),更优选为3.5~5.5(例如,3.5~5),特别优选为3.7~4.7左右。
(2)相对于吸收强度I1的强度比
(2-11)强度比(I3/I1):为4~经10(例如,4.5~10),优选为5~8(例如,5.5~7.5),更优选为5.7~7(例如,5.8~6.5)左右
(2-12)强度比(I4/I1):为7~15,优选为8~13(例如,10~13),更优选为10.5~12.5(例如,10.5~12)左右
(2-13)强度比(I5/I1):为10~20,优选为12~19(例如,13~18),更优选为14~17(例如,15~16.5)左右
(2-14)强度比(I6/I1):为8~18,优选为10~16(例如,11~15.5),更优选为12~15(例如,12.5~14.5)左右
(2-15)强度比(I7/I1):为5~12,优选为5.5~10(例如,5.5~8.5),更优选为6~8(例如,6.5~7.7)左右
(2-16)强度比(I8/I1):为3.2~8,优选为3.5~6(例如,3.5~6),更优选为3.7~5(例如,3.8~4.8)左右。
予以说明,这些多孔质硅类载体只要显示出至少1个上述强度比即可,也可以显示出多个强度比(例如,强度比(I2/I0)和强度比(I3/I0)等2个强度比)或者全部的强度比。
第2多孔质载体的平均粒径没有特殊限定,可以从例如,1~20μm左右的范围内适宜选择,可以为2~15μm,优选为3~10μm,特别优选为4~10μm(例如,4~8μm)左右。
第2多孔质载体也可以具有许多微细的孔,平均孔径为例如,1~30nm,优选为2~27nm(例如,3~25nm),更优选为5~22nm(例如,6~20nm)左右。另外,第2多孔质载体的平均细孔容积为例如,0.1~5mL/g,优选为0.3~3mL/g,更优选为0.5~2mL/g(例如,0.7~1.75mL/g),特别优选为1~1.7mL/g左右。第2多孔质载体的比表面积没有特殊限定,例如,为100~1000m2/g(例如,200~800m2/g),优选为250~750m2/g(例如,300~700m2/g)左右。
第2多孔质载体的吸油量(单位:ml/100g)为例如,75~500(优选为90~400,更优选为100~350,特别优选为150~350(例如,170~320))左右。采用静置法测得的第2多孔质载体的沉降容积(表观比重,单位:ml/5g)为例如,10~120(优选为20~110,更优选为30~100)左右。
作为第2多孔质载体的硅类多孔质载体,与上述第1多孔质载体同样地可以具有硅烷醇基,为了降低或者调整硅烷醇基的浓度,与上述第1多孔质载体同样地可以用上述表面处理剂进行表面处理。
第1多孔质载体(球形多孔质载体等)与第2多孔质载体(无定形多孔质载体等)的比例,可以在不损害活性成分的溶出度的范围内选择,通常情况下,前者/后者(重量比)=50/50~100/0(例如,55/45~99/1),优选为60/40~100/0(例如,65/35~95/5),更优选为70/30~100/0(例如,75/25~90/10),特别优选为75/25~100/0左右。如果第2多孔质载体的比例增多,则活性成分的溶出度有降低的倾向。
活性成分相对于粉末状多孔质载体的负载量,根据载体和活性成分的种类等,相对于粉末状多孔质载体1重量份,在活性成分0.01~10重量份(例如,0.01~5重量份)左右的范围内选择,例如,相对于粉末状多孔质载体1重量份,活性成分可以为0.1~5重量份(例如,0.2~4重量份),优选为0.25~3重量份(例如,0.3~2.5重量份), 更优选为0.5~2重量份(例如,0.5~1.5重量份)左右,特别优选为0.7~1.2重量份左右。在本发明中,活性成分的溶出度高,可以大幅度地提高生物利用度。因此,既可以减少活性成分的使用量,又可以实现高的生物利用度。例如,在本发明的固体分散体中,即使将活性成分的用量减少至相对于以往活性成分的使用量的10~50重量%,优选20~45重量%(例如,25~35重量%)左右,也可以获得与以往相同的生物利用度。另外,由于粉末状多孔质载体具有赋形剂的功能,因此,固体分散体的压缩成形性也很高。因此,可以将剂型小型化,也可以提高服用性和患者的依从性。
固体分散体不限定于上述活性成分,还可以含有各种药学上可接受的制剂成分(或者载体成分、添加剂成分),例如,赋形剂、粘合剂、崩解剂等。这些载体成分(或者添加剂成分)中,为了控制多孔质载体与活性成分的润湿性、活性成分的含浸性以及溶出度,优选使用从水溶性高分子、赋形剂、表面活性剂中选出的至少一种,为了控制活性成分的溶出度,可以使用脂质。特别地,为了控制活性成分在多孔质载体中的含浸性、含浸操作性和活性成分的溶出度等,固体分散体可以进一步含有从水溶性高分子、糖类、表面活性剂、脂质等中选出的至少一种成分,这些成分可以与活性成分一起负载在同一个载体上,也可以与固体分散体分别负载在不同的载体上。添加剂成分往往为水溶性成分(特别是从水溶性高分子、糖类、表面活性剂中选出的至少一种水溶性成分)。予以说明,添加剂成分(特别是水溶性添加剂成分)也可以是与水难溶性的活性成分(或者疏水性活性成分)的亲合性或者相容性低的、不能使活性成分以分子状形态溶解或者以微粒形态分散的成分(活性成分不能形成以分子水平或者微粒水平溶解或分散的可熔融的固体分散体,不能发挥作为固体分散体的固体基质的功能的添加剂成分)。
作为水溶性高分子,可举出例如,可溶性淀粉;阿拉伯胶、糊精、海藻酸钠、透明质酸、硫酸软骨素钠等多糖类;聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)等乙烯基吡 咯烷酮的均聚物或共聚物;聚乙烯醇;羧乙烯基聚合物(CARBOPOL 934,940、卡波姆等)、聚丙烯酸系聚合物、聚甲基丙烯酸系聚合物(Eudragit L,LD,S等)等(甲基)丙烯酸的均聚物或共聚物;聚乙二醇(Macrogol等)等合成高分子;甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等纤维素醚类等。水溶性高分子可以单独使用,或者两种以上组合使用。在这些水溶性高分子中,优选聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物等丙烯酸的均聚物或共聚物、聚乙二醇(Macrogol等)、HPMC、HPC等纤维素醚类等。特别优选聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇(Macrogol等)、HPMC、HPC等。HPMC包括HPMC2208、HPMC2906,HPMC910等;HPC包括羟基丙氧基为53~78%左右的HPC。作为水溶性高分子,往往使用从HPMC和HPC中选出的至少一种水溶性纤维素醚类。
作为糖类,可举出例如,乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、还原麦芽糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等糖类(单糖类、或者二糖类等低聚糖)或者糖醇类等。这些糖类可以单独使用,或者两种以上组合使用。这些糖类中,优选糖醇(甘露糖醇等)。
作为上述表面活性剂,可举出阴离子型表面活性剂(例如,苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷磺酸等磺酸或其盐类;十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠(SLS)等烷基硫酸盐(C6-30烷基硫酸碱金属盐等);磺基脂肪族二羧酸酯盐(例如,磺基琥珀酸月桂基二钠等磺基琥珀酸盐等);硬脂酸钙等长链脂肪酸金属盐;胆汁酸或其盐;胆酸、脱氧胆酸等胆酸类等)、阳离子型表面活性剂(四烷基卤化铵等四烷基铵盐;苄索氯铵、苯扎氯铵、氯化鲸蜡基吡啶 等)、非离子型表面活性剂(蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯等蔗糖长链脂肪酸酯;乙二醇单或者二硬脂酸酯、聚乙二醇单或者二油酸酯、聚乙二醇单或者二硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等(聚)乙二醇长链脂肪酸酯;单辛酸十甘油酯、单癸酸单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等(多)甘 油长链脂肪酸酯;单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单~三硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单~三油酸脱水山梨糖醇酯等脱水山梨糖醇长链脂肪酸酯;与上述脱水山梨糖醇长链脂肪酸酯相对应的山梨糖醇长链脂肪酸酯;聚山梨酯等聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单椰油长链脂肪酸酯等(聚)氧乙烯脱水山梨糖醇长链脂肪酸酯;与上述聚氧乙烯脱水山梨糖醇长链脂肪酸酯相对应的(聚)氧乙烯山梨糖醇长链脂肪酸酯;聚氧乙烯硬脂酰胺等聚氧化烯长链脂肪酰胺;聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯高级醇醚;聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等)、两性表面活性剂(十二烷基-二-(氨乙基)甘氨酸等甘氨酸类;甜菜碱、二甲基十二烷基羧基甜菜碱等甜菜碱类;卵磷脂等磷脂酸衍生物等)、以及高分子型表面活性剂(普朗尼克或泊洛沙姆等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇;聚环氧乙烷-(甲基)丙烯酸酯共聚物;聚环氧乙烷-表氯醇共聚物;聚醚酯酰胺、聚醚酰胺酰亚胺、聚醚酯等)等。予以说明,作为上述长链脂肪酸,可举出C8-26饱和或者不饱和脂肪酸,优选为C12-20饱和或者不饱和脂肪酸。这些表面活性剂可以单独使用,或者两种以上组合使用。
在表面活性剂中,优选阴离子型表面活性剂[例如,SLS等C10-24烷基硫酸钠、磺基琥珀酸盐等]和/或非离子型表面活性剂[例如,蔗糖C8-26脂肪酸酯、(多)甘油C8-26脂肪酸酯、脱水山梨糖醇C8-26脂肪酸酯、聚山梨酯等(聚)氧乙烯脱水山梨糖醇长链脂肪酸酯等]、普朗尼克和/或泊洛沙姆等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等。予以说明,作为高分子型表面活性剂的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇可以分类为非离子型表面活性剂。
作为脂质,可举出蜡类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、可可脂、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯(饱和或者不饱和脂肪酸烷基酯、脂肪酸与多元醇(聚C2-4亚烷基二醇、甘油或者聚甘油等)形成的酯(油脂类,例如,甘油酯、氢化蓖麻油等氢化油等)、磷脂、高级醇(硬脂醇、油醇等饱和或者不饱和高级醇等)、高级脂肪酸(油酸、 亚油酸、亚麻酸、硬脂酸等饱和或者不饱和高级脂肪酸)、金属皂类(例如,椰油脂肪酸钠、硬脂酸钙等脂肪酸金属盐等)等。这些脂质可以单独使用,或者两种以上组合使用。
予以说明,这些成分中,为了提高固体分散体的均匀性,至少使用水溶性高分子和/或表面活性剂的方案是有利的。
这些成分的负载量或者使用量,可以根据固体分散体的特性来选择,通常,相对于上述活性成分100重量份,分别从0.1~100重量份(例如,1~50重量份)、优选0.5~50重量份、更优选1.5~30重量份(例如,2.5~25重量份)左右的范围内选择,通常可以为1.5~20重量份(例如,1.5~15重量份)左右。另外,各添加剂成分的用量,相对于上述活性成分100重量份,可以从3~50重量份、优选5~30重量份(例如,7~25重量份)左右的范围内选择,通常可以为5~20重量份(例如,5~15重量份)左右。
予以说明,在本发明中,不必通过将上述添加剂成分和活性成分加热使其熔融混合来配制固体分散体(使作为载体或者固体基质的上述添加剂成分中以分子状或者微粒状的形态含有活性成分而成的可熔融的分散体(固体分散体))。而且,含有上述第1多孔质载体的粉末状多孔质载体能够发挥作为固体制剂的赋形剂的功能,同时,上述添加剂成分可提高活性成分在上述粉末状多孔质载体中的润湿性和浸渍性。进而,还可以提高上述活性成分的溶出度和生物利用度。因此,可以大幅度地减少上述添加剂成分的用量,可以使剂型小型化。另外,如果使用轻质硅酸酐配制固体分散体,进行压缩成形,则活性成分从成形体(整粒的颗粒或片剂)中的溶出度就会受到极大的损害。因此,为了改善溶出度,在进行压缩成形时,必须添加大量的崩解剂,而在本发明中,即使添加少量的崩解剂也可以获得高的溶出度。
负载在上述多孔质载体上的各添加剂成分(例如,从水溶性高分子、糖类和表面活性剂中选出的成分)的比例,例如,相对于水难溶性的活性成分100重量份,可以为0.1~30重量份(例如,0.5~25重量份),优选为1~20重量份(例如,1.5~20重量份),更优选 为2~15重量份(例如,2.5~13重量份)左右。另外,各添加剂成分的用量,相对于上述活性成分100重量份,可以为1~30重量份(例如,2~25重量份),优选为3~20重量份(例如,5~20重量份),更优选为5~15重量份(例如,7~13重量份)左右。另外,上述添加剂成分(水溶性纤维素醚类和表面活性剂等)的总量,例如,相对于水难溶性的活性成分(非诺贝特成分等)100重量份,可以从1~100重量份左右的范围内选择,通常可以为1~50重量份(例如,3~50重量份),优选为5~40重量份(例如,5~30重量份),更优选为10~40重量份(例如,10~30重量份),特别优选为10~25重量份左右。
[固体分散体的制备方法]
在本发明中,可以不用超临界流体(超临界水等)或者亚临界流体(亚临界水等)进行处理来制备将上述活性成分负载在粉末状多孔质载体上而成的固体分散体。即,通过使上述难溶性的活性成分的有机溶剂溶液含浸到至少含有第1多孔质载体的粉末状多孔质载体中,然后除去有机溶剂,就可以制备将上述活性成分负载在上述多孔质载体上的固体分散体。在本发明中,不必通过将基质成分和活性成分加热熔融来制备活性成分溶解或微分散在基质成分中而成的可熔融的分散体(固体分散体)、再将该固体分散体熔融并喷雾到载体上。因此,活性成分不会发生热劣化,可以适用于宽范围的活性成分,从而可以简便且有效地提高活性成分的溶出度和生物利用度。
作为有机溶剂,只要能够溶解上述难溶性的活性成分(以及上述水溶性高分子等成分)即可,可以是例如,醇类(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、酯类(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮类(丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等)、醚类(乙醚、丙醚等链状醚、二 烷、四氢呋喃等环状醚等)、溶纤剂类(乙基溶纤剂等)、溶纤剂乙酸酯类、卡必醇类(甲基卡必醇等)、烃类(己烷等脂肪族烃类、环己烷等脂环族烃类、甲苯等芳香族烃类等)、卤代烃类(二氯甲烷等)、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、腈类、酰胺类等。有机溶剂可以单独使用, 或者两种以上混合使用。予以说明,根据需要,只要能够维持溶液状态,也可以与水并用。作为有机溶剂,通常大多数情况下使用乙醇、异丙醇、丙酮等。
有机溶剂溶液的浓度,按固体成分换算,可以为1~50wt/vol%,优选为5~30wt/vol%(例如,10~25wt/vol%),更优选为7~20wt/vol%(例如,10~15wt/vol%)左右。另外,含有上述难溶性活性成分的有机溶剂溶液,通常在室温(温度15~25℃)下、优选在温度10℃下、更优选在温度5℃下、特别优选在温度0℃下为液体(液态的形态)。
在本发明中,由于能够以有机溶剂溶液的形态含浸在多孔质载体中,因此活性成分和上述添加剂成分不会偏多地负载在多孔质载体的表面上,而是可以均匀地浸透到多孔质载体的深处,从而可以均匀地负载在整个载体中。如果使用含有上述添加剂成分(例如,从水溶性高分子、糖类和表面活性剂中选出的至少一种成分)的有机溶剂溶液,则可以提高难溶性活性成分在多孔质载体中的浸透性或者含浸性。
在含浸工序中,只要使含有上述难溶性活性成分的有机溶剂溶液与粉末状多孔质载体接触即可,也可以通过喷雾等手段将有机溶剂溶液施加于多孔质载体上,通常往往在搅拌下或者静置下将多孔质载体放置到上述有机溶剂溶液中,或是将上述有机溶剂溶液与多孔质载体混合来进行含浸。通常,在室温下将粉末状多孔质载体浸渍到有机溶剂溶液中,使粉末状多孔质载体中含浸有机溶剂溶液。通过使两者接触,有机溶剂中的活性成分侵入到多孔质载体的细孔内而被负载。予以说明,活性成分的大部分会侵入或者吸附到多孔质载体的细孔中。
虽然上述含浸操作通常往往在常压下进行,但是也可以根据需要,在减压下或者加压下进行。另外,上述含浸操作可以在低于有机溶剂沸点的温度下进行,通常在温度0~50℃、优选5~35℃(例如,10~30℃)、更优选15~25℃左右下进行。含浸操作可以在室温(例如,10~35℃,优选15~30℃,特别优选15~25℃左右)下进行。如果需要,也可以加温或者加热来使其含浸。进而,也可以根据需要,采用 过滤、离心分离等方法将含浸有活性成分的多孔质载体分离,洗涤。
然后,通过将混合物(包含含浸有活性成分的粉末状多孔质载体的混合物)干燥除去有机溶剂,可以获得固体分散体。即,从粉末状多孔质载体中除去残留的有机溶剂,可以获得活性成分分散在多孔质载体中而得到的分散体(固体分散体)。活性成分通常在多孔质载体上被均匀分散地负载。在本发明中,由于不是通过将含有可熔融的基质和活性成分的固体分散体的熔融物喷雾来使其负载到多孔质载体上,而是使有机溶剂溶液含浸入多孔质载体中,通常,这样能使活性成分和添加剂成分均匀负载到整个多孔质载体中。有机溶剂的除去可以采用常规方法,例如干燥(风干、加热干燥)来进行,也可以在常压或者减压下进行干燥。
予以说明,通过将活性成分的有机溶剂溶液与粉末状多孔质载体的混合液冻结干燥或者喷雾干燥来除去溶剂,可以高效地制备固体分散体。特别地,如果使上述有机溶剂溶液与粉末状多孔质载体的混合液喷雾干燥,则可以高效地制备均质的固体分散体。该冻结干燥或者喷雾干燥可以采用常规方法进行,例如,喷雾干燥可以通过将上述混合物在气流中喷雾,用暖风/热风使其干燥来进行。
作为本发明的固体分散体,只要将活性成分含浸并负载在多孔质载体上即可,可以是活性成分与多孔质载体的混合物,通常情况下,活性成分均匀分散并负载在多孔质载体上。特别地,由于活性成分是以进入到多孔质载体的细孔内的状态来分散的,因此可以显著地改善活性成分的溶出度,即使活性成分的用量减少,也可以提高生物利用度。
本发明的固体分散体可以单独作为药物使用,由于压缩成形性优良,因此,也可以通过压缩成形、粉碎和整粒,而制成颗粒剂使用,也可以通过压片制成片剂使用。本发明的固体分散体通常往往与药学上可接受的载体或者添加剂(上述示例的载体或者添加剂等)组合,作为固体制剂等的药物组合物使用。
[药物组合物及其制备方法]
作为本发明的药物组合物,只要包含在含有上述第1多孔质载体的粉末状多孔质载体上负载有水难溶性的活性成分的上述固体分散体即可,也可以含有多种活性成分。在多种活性成分中,只要至少有1种活性成分是水难溶性的活性成分即可,多种活性成分可以含有水难溶性的多种活性成分,也可以含有水溶性活性成分。另外,可以将全部的多种活性成分负载在单独的多孔质载体(第1多孔质载体)上,也可以将多种活性成分分别负载在若干多孔质载体(至少包含第1多孔质载体的多种粉末状多孔质载体)上。在这种情况下,不要求全部的若干多孔质载体都是本发明中使用的上述特定的粉末状多孔质载体。另外,粉末状多孔质载体上也可以负载多种活性成分中的全部或者一部分活性成分。在药物组合物中,也可以以各种形态含有未负载在多孔质载体上的其他活性成分。
另外,在含有给药量多的活性成分和给药量少的活性成分的药物组合物中,虽然可以将给药量少的活性成分(水难溶性活性成分等)负载在多孔质载体上,但优选至少将给药量多的活性成分负载在多孔质载体(至少包含第1多孔质载体的粉末状多孔质载体,特别是第1多孔质载体)上。特别优选将给药量多、而且是水难溶性的活性成分负载在多孔质载体(至少包含第1多孔质载体的粉末状多孔质载体,特别是第1多孔质载体)上。例如,在将给药量多的水难溶性活性成分与给药量少的水难溶性活性成分组合的情况下,优选至少将给药量多的水难溶性活性成分负载在上述第1多孔质载体上。更具体地说,在高脂血症治疗药中,例如,在含有贝特类化合物(例如,非诺贝特等)和他汀类化合物(匹伐他汀或者匹伐他汀钙等)的药物组合物中,优选至少以负载在粉末状多孔质载体上的固体分散体的形态含有贝特类化合物,他汀类化合物可以负载在多孔质载体上,或者,在药物组合物中,他汀类化合物以与固体分散体游离的形态(混合物或者制剂等形态)被含有。
予以说明,在含有将给药量多的活性成分负载在多孔质载体(特别是第1多孔质载体)上而得的固体分散体与给药量少的活性成分(特 别是未负载在多孔质载体上的活性成分)的制剂中,给药量少的活性成分可以在药物组合物的各个工序中添加,例如,在配制含有固体分散体的颗粒后、通过压片制备片剂的情况下,可以在颗粒的配制工序中添加,也可以先添加到颗粒中再进行压片。
作为给药量少的活性成分,可举出心绞痛治疗药、高血压治疗药、低血压治疗药、减肥药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、抗心律失常药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、消化性溃疡治疗药、解热剂、镇痛剂、消炎药、健胃/消化/制酸/止吐剂、镇咳祛痰药、支气管哮喘治疗药、便秘治疗药、腹泻治疗药、肝病治疗药、胆道/脾脏系统治疗药、痔疮治疗药、甲状腺疾病治疗药、高尿酸血症治疗药、风湿病治疗药、抗生素、抗抑郁药、抗过敏药、抗结核药、前列腺肥大症治疗药、骨质疏松治疗药、阿尔茨海默病治疗药等。
作为高脂血症治疗药,可举出HMG-CoA还原酶抑制剂,例如,辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、或者它们的盐(例、钠盐、钙盐等)等他汀类化合物、小肠胆固醇转运蛋白抑制剂(例如,依泽替米贝)等。
作为高血压治疗药,可举出例如,血管紧张素转化酶抑制剂(例如,卡托普利、依那普利、地拉普利、咪达普利、喹那普利、替莫普利、西拉普利、群多普利、赖诺普利、或者它们的盐等)、血管紧张素II拮抗剂(例如,坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、或者它们的盐等)、钙拮抗剂(例如,马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平、或者它们的盐等)、盐酸可乐定、盐酸布那唑嗪等。
作为减肥药,可举出例如,中枢性减肥药(例如,马吲哚等)等。
作为心力衰竭治疗药,可举出例如,噻嗪类化合物(例如,三氯噻嗪、氢氯噻嗪等)、非噻嗪类化合物(曲帕胺等)、抗醛甾酮类化合物(例如,螺内酯等)、氯苯磺酰胺类化合物(例如,美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、硝酸异山梨酯、吡咯他尼、布美他尼等。
作为心肌梗塞治疗药,可举出例如,华法林(例如,华法林钾等)、抗凝血酶药(例如,阿加曲班等)、血小板凝聚抑制剂(例如,二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、阿司匹林、硫酸氯吡格雷等。
作为糖尿病治疗药,可举出例如,胰岛素制剂、α-葡糖苷酶抑制剂(例如,伏格列波糖、米格列醇等)、胰岛素分泌促进剂(例如,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列美脲等)、胰岛素抵抗性改善剂(盐酸吡格列酮等)等。
作为糖尿病性并发症治疗药,可举出例如,活性氧消除药(例如,硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如,硫必利等)。
作为消化性溃疡治疗药,可举出例如,质子泵抑制剂(例如,奥美拉唑、兰索拉唑等)、防御因子增强剂(例如,甲氧氯普胺等)等。
作为风湿症治疗药,可举出例如,免疫抑制剂(例如,来氟米特、甲氨喋呤等)、金诺芬等。
作为抗过敏药,可举出例如,抗组胺剂(例如,富马酸氯马斯汀、氯雷他定、美喹他嗪、依巴斯汀、奥沙米特、苯磺酸贝他斯汀等)等。
进而,在含有多种活性成分的情况下,药物组合物的形态可以是例如,单一的制剂、试剂盒制剂等。例如,在高脂血症治疗药中,例如,将贝特类化合物(例如,非诺贝特等)与他汀类化合物(匹伐他汀等)组合而成的药物组合物,至少贝特类化合物负载在粉末状多孔质载体上的形态,例如,(a)可以是含有贝特类化合物负载在上述粉末状多孔质载体上而形成的固体分散体与他汀类化合物的单一的药物组合物(制剂);(b)可以是含有贝特类化合物和他汀类化合物双方负载在上述粉末状多孔质载体上而形成的固体分散体的单一的药物组合物(制剂);(c)可以是包含含有贝特类化合物负载在上述粉末状多孔质载体上而形成的固体分散体的制剂和含有他汀类化合物的制剂的试剂盒形态的药物组合物(试剂盒制剂)。
对于本发明的药物组合物,其剂型没有特殊限制,可以是半固体制剂(霜剂、冻胶剂、软糖样(gumdrop-like)制剂、软膏剂、凝胶剂等)、液体制剂(混悬剂、乳剂、糖浆剂等)等,通常往往为固体 制剂(粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、滴丸剂、片剂(也包括舌下片、口腔内崩解片、锭剂、咀嚼片等)、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂等)、干糖浆剂、栓剂、膜状制剂、片状制剂等)。予以说明,胶囊剂可以是液体填充胶囊(软胶囊等),也可以是填充有固体分散体、颗粒剂等固体制剂的胶囊。另外,上述粉剂和/或液体制剂也可以制成注射剂、喷雾剂或者气雾剂。进而,制剂可以是口服给药制剂,也可以是非口服给药制剂(滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、贴剂(泥敷剂等)等)。进而,制剂也可以是局部给药制剂(栓剂等)。本发明的药物组合物也可以根据需要,制成速释制剂或者缓释制剂。本发明的制剂在大多数情况下是口服给药固体制剂、例如,散剂、片剂(裸片等)、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、薄膜剂,优选片剂、颗粒剂和胶囊剂。
上述载体根据药物组合物(或者制剂)的形态(剂型)、给药形态、用途等,可以从例如,收录在日本药典(局方)以及其他刊物:(1)医药品添加物手册,丸善(株),(1989);(2)《医药品添加物辞典2000》(药事日报社,2002年3月发行);(3)《医药品添加物辞典2005》(药事日报社,2005年5月发行);(4)药剂学、改订第5版、(株)南江堂(1997);以及(5)医药品添加物规格2003(药事日报社,2003年8月)等中的成分(例如,赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂等)中选择。作为制剂组合物(特别是固体制剂)的载体,大多数情况下使用从赋形剂、粘合剂和崩解剂中选出的至少一种载体,也可以使用脂质等添加剂。
特别地,本发明的固体分散体即使压缩成形也不会损害活性成分的溶出度。更详细地说,例如,当使用轻质硅酸酐(例如,“SYLYSIA350”)配制固体分散体并将其压缩成形时,就会极大地损害活性成分从成形体(整粒了的颗粒和片剂)中的溶出度。与此相比,本发明的固体分散体即使压缩成形,也可以极大地提高活性成分的溶出度。因此,本发明有利地适用于含有在通常情况下用于压缩成形工序的成分(例如,选自赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种载体成 分)的药物组合物。即,本发明有利地适用于将固体分散体压缩成形的固体制剂。
作为上述赋形剂,可举出乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等糖类或糖醇类;玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉;结晶纤维素(也包括微晶纤维素)等多糖类;轻质硅酸酐、合成硅酸铝等氧化硅或者硅酸盐;无水磷酸氢钙等磷酸盐等。
作为粘合剂,可举出预胶化淀粉、部分预胶化淀粉等可溶性淀粉;琼脂、阿拉伯胶、糊精、海藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、透明质酸、果胶、硫酸软骨素钠等多糖类;聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇等合成高分子;甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等纤维素醚类等。
作为崩解剂,可举出碳酸钙、羧甲基纤维素或其盐(羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)等)、低取代羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠等。
作为上述脂质,可举出上述示例的蜡类、长链脂肪酸酯、高级醇、磷脂、高级脂肪酸、金属皂类等。
载体可以单独使用,或者两种以上组合使用。载体的比例没有特别限制,相对于活性成分100重量份,例如,可以为1~500重量份,优选为5~300重量份,更优选为10~250重量份(例如,25~200重量份)左右。
作为润滑剂,可举出例如,滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000等。
另外,作为添加剂,可举出崩解助剂、抗氧化剂或者氧化防止剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂、助悬剂、助溶剂、增粘剂(羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、明胶等水溶性高分子;羧甲基纤维素等纤维素醚类等)、pH调节剂或者缓冲剂(柠檬酸-柠檬酸钠缓冲剂等)、防腐剂或者保存剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲 酸酯类等)、杀菌剂或者抗菌剂(苯甲酸钠等苯甲酸类等)、抗静电剂、矫味剂或者掩蔽剂(例如,甜味剂等)、着色剂(铁丹等染料和/或颜料等)、除臭剂或者香料(芳香剂等)、清凉剂、消泡剂等。添加剂可以单独使用,或者两种以上组合使用。
固体制剂也可以用包衣剂包衣。作为上述包衣剂,可举出例如,糖类、乙基纤维素、羟乙基纤维素等纤维素衍生物、聚氧乙二醇、肠溶性成分(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)等)、胃溶性成分(二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酸酯等含碱性成分的聚合物(丙烯酸树脂等)等)等。
至少含有贝特类化合物(特别是非诺贝特或其游离酸或者活性代谢物等)作为活性成分的代表性的单位给药形态的药物组合物(片剂等固体制剂等)的配方(单位:mg)如下表所示。予以说明,多孔质载体也能发挥赋形剂的功能,水溶性高分子也能发挥粘合剂的功能,因此,不必追加赋形剂和/或粘合剂。
[表1]
本发明的药物组合物可通过使用含有活性成分的固体分散体、载体成分(药学上可接受的制剂成分)、根据需要使用的添加剂等,采用常规方法,例如,采用第十五版日本药典记载的制备方法或者以该制备方法为基准的方法来配制。例如,固体制剂可以使用含有活性成分的固体分散体以及载体成分(从粘合剂、赋形剂、崩解剂中选出的至少1种载体等)来制备。例如,颗粒剂可以通过挤出制粒、喷雾制粒等将含有活性成分的固体分散体和载体成分(药学上可接受的制剂成分)进行制粒,再根据需要进行整粒来制备。片剂可以通过将上述制粒物根据需要与载体成分和/或添加剂混合,进行压缩成形来制备。另外,也可以根据需要将压缩成形剂包衣。胶囊剂可以通过向胶囊中填充颗粒剂来制备。
予以说明,如上所述,本发明的固体分散体的压缩成形性优良。因此,适用于制备要经过至少将固体分散体压缩的工序的药物组合物。例如,可以将固体分散体根据需要与载体成分(赋形剂等)一起压缩成形,将成形体粉碎、整粒,获得颗粒剂,可以通过将固体分散体与载体成分的混合物进行压缩成形(压片)来制备片剂,可以通过将上述颗粒剂与载体成分的混合物进行压缩成形(压片)来制备片剂。
本发明的药物组合物虽然也可以适用于人类以外的动物,但通常用于人。制剂中的活性成分的含量和制剂的给药量以及给药方案,可以根据活性成分的种类、给药对象、给药对象的年龄、体重、性别和状态(一般状态、病况等)、给药时间、剂型、给药方法等来适宜选择。制剂中的活性成分的含量,相对于制剂总量,按固体成分换算,可以为例如,0.01~90重量%,优选为0.05~80重量%,更优选为0.1~70重量%(例如,0.5~50重量%)左右。更具体地说,例如,制剂中的贝特类化合物的含量,可以为例如,1~90重量%,优选为5~80重量%,更优选为10~70重量%(例如,15~50重量%)左右。另外,贝特类化合物的每天给药量,对于成人(体重约60kg)而言,可以为1~500mg,优选为5~300mg(例如,10~250mg),更优选为30~200mg(例如,50~150mg)左右。他汀类化合物的每天给药量,对于成人而言,可以为0.1~50mg,优选为0.5~40mg,更优选为1~30mg(例如,1~10mg)左右。本发明的药物组合物可以是每天给药1次,也可以分数次(例如,2~5次左右)给药
实施例
以下,基于实施例更详细地说明本发明,但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1~7
[固体分散体和片剂的配制]
将非诺贝特(5g)、月桂基硫酸钠(SLS,0.5g)和羟丙甲基纤维素2910(HPMC2910,0.5g)溶解于乙醇/丙酮混合液(体积比1∶1)中,配制成50mL的溶液(在温度10℃和0℃下呈溶液形态)。
按照下表2所示的比例,向得到的溶液中添加作为第1多孔质载体的球形含水二氧化硅(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHEREC-1510”)和作为多孔质硅类载体的无定形轻质硅酸酐(富士シリシア化学(株)制“SYLYSIA 350”),进行搅拌。
[表2]
予以说明,球形的第1多孔质载体和无定形形状第2多孔质载体的特性如下。
[第1多孔质载体:“SYLOSPHERE C-1510”]
加热失重(950℃、2小时):2.5重量%以下
红外吸收光谱:
当以波数3800cm-1处的吸收强度为I0、波数3650cm-1处的吸收强度为I1、波数3600cm-1处的吸收强度为I2、波数3550cm-1处的吸收强度为I3、波数3500cm-1处的吸收强度为I4、波数3450cm-1处的吸收强度为I5、波数3400cm-1处的吸收强度为I6、波数3350cm-1处的吸收强度为I7、波数3300cm-1处的吸收强度为I8、波数3200cm-1处的吸收强度为I9、波数3100cm-1处的吸收强度为I10时,强度比如下。
(1)I1/I0=5.7、I2/I0=13.2、I3/I0=27.5、I4/I0=47.0、I5/I0=61.3、I6/I0=49.8、I7/I0=28.2、I8/I0=16.0、I9/I0=6.3、I10/I0=1.9
(有时为:I2/I0=3.7、I4/I0=7.2、I6/I0=7.5、I8/I0=4.3、I9/I0=2.8、I10/I0=1.6)
(2)I3/I1=4.8、I4/I1=8.3、I5/I1=10.8、I6/I1=8.7、I7/I1=4.9、I8/I1=2.8
平均粒径约10μm、平均孔径17nm、细孔容积(单位:ml/g)1.5、比表面积(单位:m2/g)520、吸油量(单位:ml/100g)250
第1多孔质载体“SYLOSPHERE C-1510”的红外吸收光谱示于图1。
[无定形的第2多孔质载体:“SYLYSIA 350”]
加热失重(950℃、2小时):5重量%
红外吸收光谱:
(1)I1/I0=7.8、I2/I0=20.9、I3/I0=46.4、I4/I0=86.8、I5/I0=124.8、I6/I0=102.3、I7/I0=55.9、I8/I0=33.4、I9/I0=14.5、I10/I0=5.3
(有时为:I2/I0=8.5、I4/I0=21.3、I6/I0=28.0、I8/I0=15.4、I9/I0=8.9、I10/I0=4.2)
(2)I3/I1=6.0、I4/I1=11.2、I5/I1=15.7、I6/I1=13.2、I7/I1=7.2、I8/I1=4.3
平均粒径约3.9μm、平均孔径21nm、细孔容积(单位:ml/g)1.7、比表面积(单位:m2/g)300、吸油量(单位:ml/100g)310
无定形的第2多孔质载体“SYLYSIA 350”的红外吸收光谱示于图2。
使用喷雾干燥器(ヤマト科学(株)制“GS31”)将得到的混悬液在氮气气氛中、在80℃下喷雾干燥,获得固体分散体粉末。称量得到的固体分散体粉末和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠),用乳钵混合后,以50kN压缩,制成预压片(slug tablet)。将该预压片粉碎,通过网目710μm的筛子,获得颗粒。向得到的颗粒中添加润滑剂(硬脂酸镁)并混合后,以5kN压缩制片,获得片剂。用高效液相色谱(HPLC)测定片剂中的非诺贝特的含量,结果,每片含有约48mg的非诺贝特。制剂配方(各成分的配比:重量份)示于表3。
[表3]
对照制剂
使用通过将非诺贝特与表面活性剂共微粉碎而获得的、含有非诺贝特67mg的非诺贝特微粉化制剂(あすか制药(株)制LIPIDIL(注册商标)胶囊67)作为对照制剂。
[溶出试验]
在实施例1~7和对照制剂中,采用桨式搅拌法,在下述条件下进行溶出试验(n=1~3),获得图3所示的结果。
溶出液:水(含有1.0重量%聚山梨酯80)
旋转数:每分钟50转
从图3可以看出,实施例1~7的片剂,尽管活性成分的含量低,但相对于对照制剂,仍显示出高的溶出度。
[吸收性]
使狗(比格犬,雄性,21~24月龄)禁食一晚,喂食30分钟后,在约15分钟后,将实施例3的片剂和对照制剂分别与30mL水一起口服给药。给药后自由饮水。在给药前、给药后、以及给药经过0.5~25小时(0.5小时、1小时、1.5小时、2、2.5小时、3小时、4小时、6小时、8小时和24小时)的时间点,从每只狗的左右前肢桡骨皮静脉采血约1mL。进行抽血操作后,使用LC/MS/MS(装置型号∶LC部分∶HP1100,Agilent Technologies制,MS部分:QuattroII,Micromass制)进行分析,计算血浆中的非诺贝酸(FA)及其还原型(RFA)的浓度(μg/mL),将非诺贝酸(FA)及其还原型(RFA)的合计量绘制成曲线图。结果示于图4。
从图4可以看出,尽管活性成分的含量低,但实施例3的片剂仍能显示出与对照制剂同等的吸收性。
实施例8
[固体分散体和片剂的配制]
使用球形的、且具有下述特性的含水二氧化硅(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHERE C-1504”)代替实施例1中使用的球形第1多孔质载体(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHERE C-1510”)作为第1多孔质载体,使用HPC代替HPMC2910,除此之外,与实施例1同样操作,获得固体分散体粉末。
[第1多孔质载体:“SYLOSPHERE C-1504”]
加热失重(950℃、2小时):2.5重量%以下
红外吸收光谱:
(1)I1/I0=6.1、I2/I0=16.4、I3/I0=34.1、I4/I0=59.8、I5/I0=85.8、I6/I0=66.8、I7/I0=37.2、I8/I0=19.9、I9/I0=8.4、I10/I0=3.3
(2)I3/I1=5.6、I4/I1=9.8、I5/I1=14.0、I6/I1=10.9、I7/I1 =6.1、I8/I1=3.3
平均粒径约4.5μm、平均孔径17nm、细孔容积(单位:ml/g)1.5、比表面积(单位:m2/g)520、吸油量(单位:ml/100g)290
球形的第1多孔质载体“SYLOSPHERE C-1504”的红外吸收光谱示于图5。
使用得到的固体分散体粉末、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。每1片(175.2mg)的制剂配方为,非诺贝特53.3mg、第1多孔质载体53.3mg、SLS 1.9mg、HPC 10.7mg、崩解剂53.5mg、润滑剂2.7mg。
[溶出试验]
对于实施例8的制剂和对照制剂,与实施例1同样操作,采用桨式搅拌法进行溶出试验,获得图6所示的结果。从图6可以看出,实施例8的片剂,尽管活性成分的含量低,但相对于对照制剂仍显示出高的溶出度。
实施例9
[固体分散体和片剂的配制]
使用球形的含水二氧化硅(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHERE C-1504”)代替实施例1中使用的球形的第1多孔质载体作为第1多孔质载体,调整非诺贝特与第1多孔质载体的比例,同时使用HPC代替HPMC2910,除此之外,与实施例1同样操作,获得固体分散体粉末。
使用得到的固体分散体粉末、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。每1片(172.7mg)的制剂配方为,非诺贝特53.3mg、第1多孔质载体48mg、SLS 1.9mg、HPC 10.7mg、崩解剂53.5mg、润滑剂5.3mg。
实施例10
[固体分散体和片剂的配制]
使用球形的含水二氧化硅(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHERE C-1504”)代替实施例1中使用的球形的第1多孔质载体作为第1多孔质载体,调整非诺贝特与第1多孔质载体的比例,同时使用HPC代替HPMC2910,除此之外,与实施例1同样操作,获得固体分散体粉末。
使用得到的固体分散体粉末、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。每1片(161.7mg)的制剂配方为,非诺贝特53.3mg、第1多孔质载体37mg、SLS 1.9mg、HPC 10.7mg、崩解剂53.5mg、润滑剂5.3mg。
实施例11
称量实施例8中得到的固体分散体粉末、粉末状匹伐他汀(匹伐他汀钙)和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠),用乳钵混合后,以50kN压缩,制成预压片。将该预压片粉碎,通过网目710μm的筛子,获得颗粒。向得到的颗粒中添加润滑剂(硬脂酸镁)并混合,以50kN压缩成形,获得片剂。每1片(175.2mg)的制剂配方为,非诺贝特53.3mg、匹伐他汀2mg、第1多孔质载体53.3mg、SLS 1.9mg、HPC 10.7mg、崩解剂53.5mg、润滑剂2.7mg。
比较例1
将含有通过将表面活性剂(SLS)与非诺贝特共微粉碎而得到的非诺贝特(平均粒径5μm)100重量份、赋形剂(乳糖水合物)、粘合剂(预胶化淀粉)的非诺贝特微粉化制剂与粉末状匹伐他汀(匹伐他汀钙)3重量份混合,使用崩解剂(交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。片剂的配方如下。
微粉化非诺贝特 67.0mg
匹伐他汀钙 2.0mg
乳糖水合物(赋形剂) 33.6mg
SLS(表面活性剂) 2.3mg
预胶化淀粉(粘合剂) 10.1mg
交联聚维酮(崩解剂) 2.3mg
硬脂酸镁(润滑剂) 1.7mg
然后,对实施例11和比较例1的片剂进行上述溶出试验,获得关于非诺贝特的图7所示的结果。从图7可以看出,实施例11的制剂以高的溶出度溶出非诺贝特。与此相比,比较例1的片剂的非诺贝特的溶出度则较低。予以说明,在实施例11和比较例1中,匹伐他汀的溶出显示出相同的表现,其在10分钟时的溶出度为90%以上,在15分钟时的溶出度为95%以上。予以说明,匹伐他汀的溶出试验是采用桨式搅拌法,使用水作为溶出液,在旋转数50转/分钟的条件下进行(n=6)。另外,非诺贝特的溶出试验是使用月桂基硫酸钠溶液作为溶出液,在旋转数100转/分钟的条件下进行。
实施例12
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状罗苏伐他汀(罗苏伐他汀钙)按照非诺贝特/罗苏伐他汀=100/4.7(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。使用高效液相色谱(HPLC)测定片剂中活性成分的含量,结果,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、罗苏伐他汀的含量为2.5mg。
实施例13
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状阿托伐他汀(阿托伐他汀钙水合物)按照非诺贝特/阿托伐他汀=100/9.4(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、阿托伐他汀的含量为5mg。
实施例14
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状普伐他汀按照非诺贝特/普伐他汀=100/9.4(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、普伐他汀的含量为5mg。
实施例15
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状辛伐他汀按照非诺贝特/辛伐他汀=100/9.4(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、辛伐他汀的含量为5mg。
实施例16
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状依泽替米贝按照非诺贝特/依泽替米贝=53.3/18.8(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、依泽替米贝的含量为10mg。
实施例17
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状坎地沙坦西酯按照非诺贝特/坎地沙坦西酯=100/3.8(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、坎地沙坦西酯的含量为2mg。
实施例18
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状氯沙坦(氯沙坦钾)按照非诺贝特/氯沙坦=100/47(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、氯沙坦的含量为25mg。
实施例19
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状替米沙坦按照非诺贝特/替米沙坦=100/37.5(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、替米沙坦的含量为20mg。
实施例20
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状氨氯地平(氨氯地平苯磺酸盐)按照非诺贝特/氨氯地平=100/4.7(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、氨氯地平的含量为2.5mg。
实施例21
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状阿司匹林按照非诺贝特/阿司匹林=100/5.6(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、阿司匹林的含量为3mg。
实施例22
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状格列美脲按照非诺贝特/格列美脲=100/1.9(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、格列美脲的含量为1mg。
实施例23
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状伏格列波糖按照非诺贝特/伏格列波糖=100/0.4(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非诺贝特的含量约为53.3mg、伏格列波糖的含量为0.2mg。
实施例24
将实施例8中得到的固体分散体粉末与粉末状吡格列酮(盐酸吡格列酮)按照非诺贝特/吡格列酮=100/28.1(重量比)的比例混合,使用崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。对于片剂中活性成分的含量,每片中的非 诺贝特的含量约为53.3mg、吡格列酮的含量为15mg。
实施例25
[固体分散体和片剂的配制]
使用球形的、且具有下述特性的含水二氧化硅(Degussa公司制“AEROPERL 300/30”)代替实施例1中使用的球形的第1多孔质载体(富士シリシア化学(株)制“SYLOSPHERE C-1510”)作为第1多孔质载体,并使用HPC代替HPMC2910,除此之外,与实施例1同样操作,获得固体分散体粉末。
[第1多孔质载体:“AEROPERL 300/30”]
加热失重(950℃、2小时):2.0重量%以下
红外吸收光谱:
(1)I1/I0=4.1、I2/I0=9.5、I3/I0=17.7、I4/I0=29.1、I5/I0=37.1、I6/I0=31.3、I7/I0=19.1、I8/I0=12.3、I9/I0=6.1、I10/I0=2.7
(2)I3/I1=4.4、I4/I1=7.2、I5/I1=9.1、I6/I1=7.7、I7/I1=4.7、I8/I1=3.0
平均粒径约30μm、比表面积(单位:m2/g)300
球形的第1多孔质载体“AEROPERL 300/30”的红外吸收光谱示于图8。
使用得到的固体分散体粉末、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁),与实施例1同样操作,获得片剂。每1片(175.4mg)的制剂配方为,非诺贝特53.3mg、第1多孔质载体53.3mg、SLS 1.9mg、HPMC29105.35mg、HPC 5.35mg、崩解剂53.5mg(交联羧甲基纤维素钠26.75mg、交联聚维酮26.75mg)、润滑剂2.7mg。
[溶出试验]
对于实施例25的制剂和对照制剂,与实施例1同样操作,采用桨式搅拌法进行溶出试验,获得图9所示的结果。从图9可以看出,实施例25的片剂,尽管活性成分的含量低,但相对于对照制剂,仍显示 出高的溶出度。
制剂例1(片剂)
与实施例1同样操作,经喷雾干燥,获得固体分散体。将该固体分散体与下述载体成分混合后,以5kN压缩制片,获得片剂。予以说明,下述比例为片剂中的成分的比例(重量%)。
实施例1的固体分散体 41重量%
乳糖 39重量%
结晶纤维素 9重量%
交联聚维酮 9重量%
滑石粉 1重量%
蔗糖脂肪酸酯 1重量%
制剂例2(片剂)
与实施例5同样操作,经喷雾干燥,获得固体分散体。将该固体分散体与下述载体成分混合后,以5kN压缩制片,获得片剂。予以说明,下述比例为片剂中的成分的比例(重量%)。
实施例5的固体分散体 54重量%
D-甘露糖醇 22重量%
交联聚维酮 22重量%
硬脂酸镁 2重量%
制剂例3(胶囊剂)
与实施例7同样操作,经喷雾干燥,获得固体分散体粉末。将得到的固体分散体粉末、D-甘露糖醇和交联羧甲基纤维素钠混合,将混合物以20kN压缩,制成预压片。将预压片粉碎,通过网目710μm的筛子,获得颗粒。将得到的颗粒剂各约197mg分别填充到每一个明胶胶囊中,制得胶囊剂。予以说明,下述比例为成分相对于胶囊内容物100重量%的比例。
实施例7的固体分散体 52重量%
D-甘露糖醇 24重量%
交联羧甲基纤维素钠 24重量%
产业实用性
本发明的固体分散体和药物组合物可以显著改善活性成分的溶出度或者分散性、生物利用度,可以降低药物制剂中的活性成分的含量,同时,可以使剂型小型化。因此,药物组合物的服用性优良,可有效地提高患者的依从性。本发明的固体分散体和药物组合物,根据活性成分的种类,可以作为各种疾病例如代谢综合征、高脂血症、糖尿病、糖尿病并发症等的预防和/或治疗剂使用。
Claims (22)
1.固体分散体,包含水难溶性的活性成分和含浸并负载该活性成分的粉末状多孔质载体,其中,上述多孔质载体至少包含当在温度950℃下加热2小时时,其失重在4重量%以下的球形的第1多孔二氧化硅载体,第1多孔二氧化硅载体为选自商品名SYLOSPHERE C-1510以及商品名SYLOSPHERE C-1504的至少一种。
2.权利要求1所述的固体分散体,其中,第1多孔二氧化硅载体为内部具有大量纳米级尺寸的微孔、孔隙空间占据粒子体积的50~85%的球形二氧化硅的单分散粒子。
3.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,第1多孔二氧化硅载体的表观比重为10~50ml/5g。
4.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,多孔质载体包含权利要求1或2所述的第1多孔二氧化硅载体和第2多孔质载体,所述第2多孔质载体在950℃的温度下加热2小时时,加热失重为5~17重量%。
5.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,多孔质载体包含权利要求1或2所述的第1多孔二氧化硅载体和第2多孔质载体,第1多孔二氧化硅载体与第2多孔质载体的比例为前者/后者的重量比=50/50~100/0,所述第2多孔质载体在950℃的温度下加热2小时时,加热失重为5~17重量%。
6.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,活性成分为选自高脂血症治疗药、高血压治疗药、减肥药、利尿药、抗血栓药、糖尿病治疗药、以及糖尿病性并发症治疗药中的至少一种。
7.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,活性成分为贝特类化合物。
8.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,活性成分为选自苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、依托贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、双贝特、益多酯、它们的游离酸、以及它们的盐中的至少一种。
9.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,相对于粉末状多孔质载体1重量份,以0.01~5重量份的比例负载活性成分。
10.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,结晶性活性成分以非晶质的形态负载在多孔质载体上。
11.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,水溶性添加剂成分也负载在多孔质载体上。
12.权利要求11所述的固体分散体,其中,添加剂成分的总量相对于水难溶性的活性成分100重量份为1~50重量份。
13.权利要求1或2所述的固体分散体,其中,水难溶性的活性成分和水溶性添加剂成分均匀地含浸并负载在整个多孔质载体中。
14.制备固体分散体的方法,它是将水难溶性的活性成分负载在粉末状多孔质载体上而制备固体分散体的方法,其包括:将上述难溶性的活性成分的有机溶剂溶液含浸到至少含有权利要求1~5中任一项所述的第1多孔二氧化硅载体的粉末状多孔质载体中,除去有机溶剂,使上述活性成分负载在上述多孔质载体中。
15.权利要求14所述的制备方法,其中,上述有机溶剂溶液在温度10℃下为液体,在室温下在上述有机溶剂溶液中浸渍粉末状多孔质载体,使粉末状多孔质载体中含浸上述有机溶剂溶液,将混合物干燥,除去有机溶剂。
16.权利要求14或15所述的制备方法,其中,将活性成分的有机溶剂溶液和粉末状多孔质载体的混合液喷雾干燥。
17.药物组合物,其包含权利要求1~13任一项所述的固体分散体。
18.权利要求17所述的药物组合物,含有多种活性成分,且至少1种活性成分为水难溶性的活性成分,其中,至少水难溶性的活性成分负载在至少含有权利要求1~5中任一项所述的第1多孔二氧化硅载体的粉末状多孔质载体上。
19.权利要求18所述的药物组合物,含有给药量多的第1活性成分和给药量少的第2活性成分,且至少给药量多的第1活性成分为水难溶性的活性成分,其中,至少水难溶性的活性成分负载在至少含有权利要求1~5中任一项所述的第1多孔二氧化硅载体的粉末状多孔质载体上。
20.权利要求17~19任一项所述的药物组合物,其含有贝特类化合物和他汀类化合物,至少贝特类化合物负载在粉末状多孔质载体上。
21.权利要求17~19任一项所述的药物组合物,其还含有选自赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种添加剂成分。
22.权利要求17~19任一项所述的药物组合物,其为将固体分散体压缩成形的固体制剂。
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