JPWO2009113522A1 - 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1-3)強度比(I3/I0):10〜40
(1-4)強度比(I4/I0):15〜70
(1-5)強度比(I5/I0):20〜95
(1-6)強度比(I6/I0):15〜75
(1-7)強度比(I7/I0):10〜45
(1-8)強度比(I8/I0):8〜25
(2-2)強度比(I4/I1):6〜10.5
(2-3)強度比(I5/I1):7〜15
(2-4)強度比(I6/I1):6.5〜12
(2-5)強度比(I7/I1):3.5〜6.7
(3-1)強度比(I4/I2):3〜3.9
(3-2)強度比(I5/I2):3.5〜5.6
(3-3)強度比(I6/I2):3〜4.5
多孔質ケイ素系担体は、平均細孔径5〜40nm(例えば、10〜40nm)、JIS K5101に準じた吸油量75〜500ml/100g(例えば、175〜500ml/100g)を有していてもよい。さらに、多孔質ケイ素系担体は、レーザー回折法による平均粒子径1〜50μm、BET法による比表面積250〜1200m2/g、細孔容積0.5〜5ml/gを有していてもよい。多孔質ケイ素系担体は、温度950℃で2時間加熱後の減量3.0重量%以下、吸油量200〜400ml/100g、比表面積300〜1000m2/gを有する球状シリカであってもよい。多孔質ケイ素系担体は、内部にナノメータ単位の微細孔を無数に有し、粒子体積の50〜85%を空間が占める単分散粒子であってもよい。多孔質ケイ素系担体は、静置法による沈降容積(見掛け比重)10〜50ml/5gを有していてもよい。多孔質ケイ素系担体は球状シリカ(球状二酸化ケイ素など)であってもよい。さらに、多孔質担体は前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体単独で構成してもよく、前記加熱減量特性を有する多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成してもよい。多孔質ケイ素系担体と他の多孔質担体との割合は、例えば、前者/後者=50/50〜100/0(重量比)程度であってもよい。
本発明の固体分散体は、水に対して難溶性の活性成分と、この活性成分を含浸して担持する粉末状多孔質担体とで構成されている。活性成分は、通常、多孔質マトリックスとしての粉末状多孔質担体に含浸又は浸透して担持されており、粉末状多孔質担体の全体に亘り均一に担持されている。また、本発明の固体分散体は、水に対して難溶性の活性成分と粉末状多孔質担体とを含有する組成物を超臨界流体(超臨界二酸化炭素流体など)又は亜臨界流体(亜臨界二酸化炭素流体など)で処理することなく調製されており、また溶融可能な有機固体マトリックス中に活性成分が微粒子又は分子状態で溶解又は分散した溶融可能な分散体(固体分散体)を加熱して溶融し、溶融した固体分散体を固体多孔質担体に噴霧して担持させることなく調製されている。なお、水に対する難溶性の活性成分の溶解度は、温度25℃において、1mg/mL以下、好ましくは0.1mg/mL以下、さらに好ましくは0.01mg/mL以下である。
(1-1)強度比(I1/I0):1〜7(例えば、2〜6.7)、好ましくは3〜6.5(例えば、3.5〜6.5)、さらに好ましくは3.7〜6.3(例えば、4〜6.2)、特に4.5〜6.3(例えば、5〜6.2)程度
(1-2)強度比(I2/I0):1〜19(例えば、2〜18.5、特に5〜18.5)、好ましくは8〜18(例えば、8.5〜17.5)、さらに好ましくは9〜17(例えば、9.2〜16.7)、特に10〜18(例えば、11〜17)程度
前記強度比(I2/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I2/I0):1〜6、好ましくは2〜5(例えば、2.5〜4.5)、さらに好ましくは2.8〜4.2(例えば、3〜4)程度、特に3.5〜4程度
(1-3)強度比(I3/I0):2.5〜42(例えば、7.5〜40)、好ましくは10〜40(例えば、12〜38)、さらに好ましくは15〜37(例えば、17〜35)程度、通常、20〜40(例えば、22〜37)、特に23〜36程度
(1-4)強度比(I4/I0):3〜75(例えば、10〜70)、好ましくは15〜70(例えば、20〜65)、さらに好ましくは25〜62(例えば、27〜61)、通常、30〜75(例えば、35〜73)、特に例えば、38〜70程度
強度比(I4/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I4/I0):3〜15(例えば、4〜12)、好ましくは4.5〜10(例えば、5〜10)、さらに好ましくは5.5〜9(例えば、6〜8.5)程度、特に6.5〜8程度
(1-5)強度比(I5/I0):5〜105(例えば、10〜100)、好ましくは20〜95(例えば、25〜90)、さらに好ましくは30〜87(例えば、35〜86)程度。通常、40〜110(例えば、45〜105)、特に50〜100程度
(1-6)強度比(I6/I0):3.5〜75(例えば、10〜75)、好ましくは15〜75(例えば、20〜73)、さらに好ましくは25〜72(例えば、28〜70)程度。通常、35〜85(例えば、40〜80)、特に45〜75程度
強度比(I6/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I6/I0):3.5〜20(例えば、4〜15)、好ましくは4.5〜13(例えば、5〜12)、さらに好ましくは5.5〜10(例えば、6〜9)、特に6.5〜8.5程度
(1-7)強度比(I7/I0):2.5〜47(例えば、5〜45)、好ましくは10〜45(例えば、12〜42)、さらに好ましくは15〜40(例えば、18〜38)程度。通常、20〜50(例えば、23〜47)、特に25〜45程度
(1-8)強度比(I8/I0):1.5〜27(例えば、5〜26)、好ましくは8〜25(例えば、9〜23)、さらに好ましくは10〜22(例えば、11〜21)程度。通常、13〜30(例えば、14〜27)、特に15〜25程度
強度比(I8/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I8/I0):1.5〜10(例えば、2〜8)、好ましくは2.5〜7(例えば、3〜6)、さらに好ましくは3.5〜5.5(例えば、4〜5)程度
(1-9)強度比(I9/I0):1〜12(例えば、3〜11)、好ましくは4.5〜10.5(例えば、5〜10)、さらに好ましくは5.5〜9.5(例えば、5.6〜9)、通常、6.0〜12(例えば、6.2〜11)、特に6.2〜10程度
強度比(I9/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I9/I0):1〜5(例えば、1.5〜4.5)、好ましくは2〜4(例えば、2.5〜3.5)程度
(1-10)強度比(I10/I0):0.5〜4.5(例えば、1〜4.5)、好ましくは1.2〜4.3(例えば、1.3〜4.2)、さらに好ましくは1.3〜4(例えば、1.5〜3.7)程度
強度比(I10/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I10/I0):0.5〜3(例えば、1〜3)、好ましくは1.2〜2.5(例えば、1.5〜2.5)、特に1.2〜2.0程度。
(2-1)強度比(I3/I1):3.5〜5.8(例えば、3.7〜5.7)、好ましくは3.8〜5.8(例えば、3.9〜5.7)、さらに好ましくは4〜5.8(例えば、4.2〜5.7)、特に4.5〜5.8(例えば、4.6〜5.7)程度
(2-2)強度比(I4/I1):6〜10.5、好ましくは6.3〜10.3(例えば、6.5〜10.3)、さらに好ましくは6.7〜10.2(例えば、6.8〜10)、特に7.7〜10.5(例えば、7.8〜10)程度
(2-3)強度比(I5/I1):7〜15、好ましくは7.5〜14.7(例えば、8〜14.5)、さらに好ましくは8.5〜14.3(例えば、9〜14)、通常、9.5〜15(例えば、9.8〜14.8)、特に10〜14.5程度
(2-4)強度比(I6/I1):6.5〜12(例えば、6.7〜11.7)、好ましくは7〜11.5(例えば、7.2〜11.2)、さらに好ましくは7.5〜11.1(例えば、7.5〜11)、通常、8〜12(例えば、8.2〜12)、特に8〜11.5程度
(2-5)強度比(I7/I1):3.5〜6.7(例えば、3.7〜6.6)、好ましくは4〜6.5(例えば、4.3〜6.5)、さらに好ましくは4.5〜6.3程度。通常、4.6〜6.7(例えば、4.8〜6.6)、特に4.8〜6.5程度
(2-6)強度比(I8/I1):2.3〜3.8(例えば、2.5〜3.7)、好ましくは2.6〜3.5(例えば、2.7〜3.5)、さらに好ましくは2.8〜3.4(例えば、2.9〜3.3)程度
(2-7)強度比(I9/I1):1〜1.7、好ましくは1.1〜1.6(例えば、1.1〜1.5)程度。
(3-1)強度比(I4/I2):3〜3.9(例えば、3.2〜3.9)、好ましくは3.2〜3.8(例えば、3.1〜3.7)、特に3.3〜3.9(例えば、3.4〜3.8)程度
(3-2)強度比(I5/I2):3.5〜5.6、好ましくは3.7〜5.5、さらに好ましくは3.8〜5.4(例えば、4〜5.4)、通常、4.2〜5.6(例えば、4.3〜5.5)、特に4.4〜5.4程度
(3-3)強度比(I6/I2):3〜4.5、好ましくは3.1〜4.4(例えば、)、さらに好ましくは3.2〜4.2(例えば、3.3〜4.1)、特に3.5〜4.5(例えば、3.6〜4.3)程度
(3-4)強度比(I7/I2):1.5〜2.5(例えば、1.7〜2.5)、好ましくは1.8〜2.5、さらに好ましくは1.9〜2.4(例えば、2〜2.3)、特に2.1〜2.5程度
(3-5)強度比(I8/I2):1〜1.4、好ましくは1.1〜1.4、さらに好ましくは1.2〜1.3程度。
(1)吸収強度I0に対する強度比
(1-11)強度比(I1/I0):2.5〜15(例えば、5〜12、特に6〜12)、好ましくは7〜10(例えば、7.3〜9.5)、さらに好ましくは7.5〜9(例えば、7.5〜8.5)程度
(1-12)強度比(I2/I0):5〜30(例えば、7〜28、特に10〜27)、好ましくは15〜25(例えば、19〜23)、さらに好ましくは19.5〜22.5程度
強度比(I2/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I2/I0):5〜15(例えば、6〜12)、好ましくは7〜10(例えば、7.5〜9.5)程度
(1-13)強度比(I3/I0):10〜65(例えば、20〜60)、好ましくは35〜55(例えば、40〜50)、さらに好ましくは44〜48程度
(1-14)強度比(I4/I0):13〜120(例えば、20〜115)、好ましくは65〜110(例えば、70〜100)、さらに好ましくは75〜95(例えば、80〜90)程度
強度比(I4/I0)は以下の通りであってもよい。(I4/I0):13〜30(例えば、15〜28)、好ましくは17〜27(例えば、18〜25)、さらに好ましくは20〜23程度
(1-15)強度比(I5/I0):25〜150(例えば、50〜145)、好ましくは75〜140(例えば、100〜135)、さらに好ましくは110〜130程度
(1-16)強度比(I6/I0):15〜125(例えば、30〜120)、好ましくは50〜115(例えば、75〜110)、さらに好ましくは95〜110程度
強度比(I6/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I6/I0):15〜40(例えば、17〜37)、好ましくは20〜35(例えば、23〜33)、さらに好ましくは25〜33程度
(1-17)強度比(I7/I0):10〜75(例えば、20〜70)、好ましくは30〜65(例えば、45〜60)、さらに好ましくは50〜60程度
(1-18)強度比(I8/I0):8〜65(例えば、15〜60)、好ましくは25〜50(例えば、28〜45)、さらに好ましくは30〜35程度
強度比(I8/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I8/I0):8〜20(例えば、10〜18)、好ましくは12〜18(例えば、13〜17)、さらに好ましくは13.5〜16.5(例えば、14.5〜16.5)程度
(1-19)強度比(I9/I0):3〜20(例えば、10〜18)、好ましくは12〜17(例えば、12.5〜16)、さらに好ましくは13〜15程度
強度比(I9/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I9/I0):3〜15(例えば、5〜13)、好ましくは6〜12、さらに好ましくは7〜11(例えば、8〜10)程度
(1-20)強度比(I10/I0):1〜10(例えば、2〜8)、好ましくは3〜7(例えば、3.5〜6.5)、さらに好ましくは4.7〜6(例えば、4.8〜5.7)程度
強度比(I10/I0)は以下の通りであってもよい。強度比(I10/I0):好ましくは2.5〜6.5(例えば、3〜6)、さらに好ましくは3.5〜5.5(例えば、3.5〜5)、特に3.7〜4.7程度。
(2-11)強度比(I3/I1):4〜10(例えば、4.5〜10)、好ましくは5〜8(例えば、5.5〜7.5)、さらに好ましくは5.7〜7(例えば、5.8〜6.5)程度
(2-12)強度比(I4/I1):7〜15、好ましくは8〜13(例えば、10〜13)、さらに好ましくは10.5〜12.5(例えば、10.5〜12)程度
(2-13)強度比(I5/I1):10〜20、好ましくは12〜19(例えば、13〜18)、さらに好ましくは14〜17(例えば、15〜16.5)程度
(2-14)強度比(I6/I1):8〜18、好ましくは10〜16(例えば、11〜15.5)、さらに好ましくは12〜15(例えば、12.5〜14.5)程度
(2-15)強度比(I7/I1):5〜12、好ましくは5.5〜10(例えば、5.5〜8.5)、さらに好ましくは6〜8(例えば、6.5〜7.7)程度
(2-16)強度比(I8/I1):3.2〜8、好ましくは3.5〜6(例えば、3.5〜6)、さらに好ましくは3.7〜5(例えば、3.8〜4.8)程度。
本発明では、超臨界流体(超臨界水など)又は亜臨界流体(亜臨界水など)で処理することなく、前記活性成分が粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を製造できる。すなわち、前記難溶性の活性成分の有機溶媒溶液を、少なくとも第1の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去することにより、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を製造できる。本発明では、マトリックス成分と活性成分とを加熱溶融させてマトリックス成分中に活性成分が溶解又は微分散した溶融可能な分散体(固体分散体)を調製し、この固体分散体を溶融させて担体に噴霧する必要がない。そのため、活性成分が熱劣化することがなく、広範囲の活性成分に適用でき、簡便かつ効率的に活性成分の溶出性及び生物学的利用能を向上できる。
本発明の医薬組成物は、水に対して難溶性の活性成分が、前記第1の多孔質担体で構成された粉末状多孔質担体に担持された前記固体分散体を含んでいればよく、複数の活性成分を含んでいてもよい。複数の活性成分のうち少なくとも1つの活性成分が水に対して難溶性の活性成分であればよく、複数の活性成分は、水に対して難溶性の複数の活性成分で構成してもよく、水溶性活性成分を含んでいてもよい。また、全ての複数の活性成分が単一の多孔質担体(第1の多孔質担体)に担持されていてもよく、複数の活性成分がそれぞれ複数の多孔質担体(少なくとも第1の多孔質担体で構成された複数の粉末状多孔質担体)に担持されていてもよい。この場合、全ての複数の多孔質担体は必ずしも本発明で用いる前記特定の粉末状多孔質担体である必要はない。また、粉末状多孔質担体には複数の活性成分のうち全ての又は一部の活性成分が担持されていてもよい。多孔質担体に担持されていない他の活性成分は、種々の形態で医薬組成物に含有させることができる。
[固体分散体及び錠剤の調製]
フェノフィブラート(5g)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS,0.5g)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(HPMC2910,0.5g)をエタノール/アセトン混合液(容積比1:1)に溶解し、50mLの溶液(温度10℃及び0℃で溶液の形態)を調製した。
加熱減量(950℃、2時間):2.5重量%以下
赤外線吸収スペクトル:
波数3800cm−1での吸収強度をI0、波数3650cm−1での吸収強度をI1、波数3600cm−1での吸収強度をI1、波数3550cm−1での吸収強度をI3、波数3500cm−1での吸収強度をI4、波数3450cm−1での吸収強度をI5、波数3400cm−1での吸収強度をI6、波数3350cm−1での吸収強度をI7、波数3300cm−1での吸収強度をI8、波数3200cm−1での吸収強度をI9、波数3100cm−1での吸収強度をI10としたとき、強度比は以下の通りであった。
(1)I1/I0=5.7、I2/I0=13.2、I3/I0=27.5、I4/I0=47.0、I5/I0=61.3、I6/I0=49.8、I7/I0=28.2、I8/I0=16.0、I9/I0=6.3、I10/I0=1.9
(I2/I0=3.7、I4/I0=7.2、I6/I0=7.5、I8/I0=4.3、I9/I0=2.8、I10/I0=1.6である場合がある)
(2)I3/I1=4.8、I4/I1=8.3、I5/I1=10.8、I6/I1=8.7、I7/I1=4.9、I8/I1=2.8
平均粒子径約10μm、平均細孔径17nm、細孔容積(単位:ml/g)1.5、比表面積(単位:m2/g)520、吸油量(単位:ml/100g)250
第1の多孔質担体「サイロスフェアC−1510」の赤外線吸収スペクトルを図1に示す。
加熱減量(950℃、2時間):5重量%
赤外線吸収スペクトル:
(1)I1/I0=7.8、I2/I0=20.9、I3/I0=46.4、I4/I0=86.8、I5/I0=124.8、I6/I0=102.3、I7/I0=55.9、I8/I0=33.4、I9/I0=14.5、I10/I0=5.3
(I2/I0=8.5、I4/I0=21.3、I6/I0=28.0、I8/I0=15.4I9/I0=8.9、I10/I0=4.2である場合がある)
(2)I3/I1=6.0、I4/I1=11.2、I5/I1=15.7、I6/I1=13.2、I7/I1=7.2、I8/I1=4.3
平均粒子径約3.9μm、平均細孔径21nm、細孔容積(単位:ml/g)1.7、比表面積(単位:m2/g)300、吸油量(単位:ml/100g)310
無定形第2の多孔質担体「サイリシア350」の赤外線吸収スペクトルを図2に示す。
フェノフィブラートと界面活性剤とを共微粉砕することにより得られ、フェノフィブラート67mgを含むフェノフィブラート微粉化製剤(あすか製薬(株)製、リピディル(登録商標)カプセル67)を対照製剤として用いた。
実施例1〜7及び対照製剤について、パドル法により、下記の条件で、溶出試験(n=1〜3)を実施したところ、図3に示す結果を得た。
回転数:毎分50回転
図3より明らかなように、実施例1〜7の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
イヌ(ビーグル雄,21〜24ヶ月齢)を一晩絶食させ、30分間給餌させた後、約15分後に、実施例3の錠剤と対照製剤とをそれぞれ水30mLとともに経口投与した。投与後の飲水は自由とした。投与前、投与後、0.5〜25時間(0.5時間、1時間、1.5時間、2、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間及び24時間)経過後に左右前腕橈側皮静脈より血液を約1mL採取した。抽出操作を行った後、LC/MS/MS(装置機種:LC部:HP1100,Agilent Technologies製,MS部:QuattroII,Micromass製)を用いて分析し、血漿中のフェノフィブリン酸(FA)及びその還元型(RFA)の濃度(μg/mL)を算出し、フェノフィブリン酸(FA)及びその還元型(RFA)の合計量をグラフ化した。結果を図4に示す。
[固体分散体及び錠剤の調製]
実施例1で用いた球状の第1の多孔質担体(富士シリシア化学(株)製「サイロスフェアC−1510」)に代えて、第1の多孔質担体として、球状であり、かつ下記の特性を有する含水二酸化ケイ素(富士シリシア化学(株)製「サイロスフェアC−1504」)を用い、HPMC2910に代えてHPCを用いる以外、実施例1と同様にして固体分散体粉末を得た。
加熱減量(950℃、2時間):2.5重量%以下
赤外線吸収スペクトル:
(1)I1/I0=6.1、I2/I0=16.4、I3/I0=34.1、I4/I0=59.8、I5/I0=85.8、I6/I0=66.8、I7/I0=37.2、I8/I0=19.9、I9/I0=8.4、I10/I0=3.3
(2)I3/I1=5.6、I4/I1=9.8、I5/I1=14.0、I6/I1=10.9、I7/I1=6.1、I8/I1=3.3
平均粒子径約4.5μm、平均細孔径17nm、細孔容積(単位:ml/g)1.5、比表面積(単位:m2/g)520、吸油量(単位:ml/100g)290
球状の第1の多孔質担体「サイロスフェアC−1504」の赤外線吸収スペクトルを図5に示す。
実施例8の製剤と対照製剤について、実施例1と同様にしてパドル法により溶出試験を実施したところ、図6に示す結果を得た。図6から明らかなように、実施例8の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
[固体分散体及び錠剤の調製]
実施例1で用いた球状の第1の多孔質担体に代えて、第1の多孔質担体として、球状である含水二酸化ケイ素(富士シリシア化学(株)製「サイロスフェアC−1504」)を用い、フェノフイブラートと第1の多孔質担体との割合を調整するとともに、HPMC2910に代えてHPCを用いる以外、実施例1と同様にして固体分散体粉末を得た。
[固体分散体及び錠剤の調製]
実施例1で用いた球状の第1の多孔質担体に代えて、第1の多孔質担体として、球状である含水二酸化ケイ素(富士シリシア化学(株)製「サイロスフェアC−1504」)を用い、フェノフイブラートと第1の多孔質担体との割合を調整するとともに、HPMC2910に代えてHPCを用いる以外、実施例1と同様にして固体分散体粉末を得た。
実施例8で得られた固体分散体粉末と、粉末状ピタバスタチン(ピタバスタチンカルシウム)と、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)とを秤量し、乳鉢で混合した後、50kNで圧縮してスラッグ錠を製した。このスラッグ錠を破砕し、目開き710μmのふるいを通し、顆粒を得た。得られた顆粒に滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を添加して混合し、50kNで圧縮成形し、錠剤を得た。1錠(175.2mg)あたりの製剤処方は、フェノフィブラート53.3mg、ピタバスタチン2mg、第1の多孔質担体53.3mg、SLS 1.9mg、HPC 10.7mg、崩壊剤53.5mg、滑沢剤2.7mgである。
界面活性剤(SLS)の共存下でフェノフィブラートを共微粉砕したフェノフィブラート(平均粒子径5μm)100重量部と、賦形剤(乳糖水和物)と、結合剤(アルファー化デンプン)とを含むフェノフィブラート微粉化製剤と粉末状ピタバスタチン(ピタバスタチンカルシウム)3重量部とを混合し、崩壊剤(クロスポビドン)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤の処方は以下の通りである。
ピタバスタチンカルシウム 2.0mg
乳糖水和物(賦形剤) 33.6mg
SLS(界面活性剤) 2.3mg
アルファー化デンプン(結合剤) 10.1mg
クロスポビドン(崩壊剤) 2.3mg
ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤) 1.7mg
そして、実施例11及び比較例1の錠剤を前記溶出試験に供したところ、フェノフィブラートについて図7に示す結果を得た。図7から明らかなように、実施例11の製剤はフェノフィブラートを高い溶出率で溶出する。これに対して、比較例1の錠剤はフェノフィブラートの溶出性が低い。なお、実施例11及び比較例1においてピタバスタチンの溶出は同様の挙動を示し、10分で溶出率90%以上、15分で溶出率95%以上であった。なお、ピタバスタチンの溶出試験は、パドル法により、溶出液として水を用い、回転数毎分50回転で行った(n=6)。また、フェノフィブラートの溶出試験は、溶出液としてラウリル硫酸ナトリウム溶液を用い、回転数毎分100回転で行った。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状ロスバスタチン(ロスバスタチンカルシウム)とを、フェノフィブラート/ロスバスタチン=100/4.7(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)により測定したところ、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、ロスバスタチン含有量2.5mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状アトルバスタチン(アトルバスタチンカルシウム水和物)とを、フェノフィブラート/アトルバスタチン=100/9.4(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、アトルバスタチン含有量5mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状プラバスタチンとを、フェノフィブラート/プラバスタチン=100/9.4(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、プラバスタチン含有量5mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状シンバスタチンとを、フェノフィブラート/シンバスタチン=100/9.4(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、シンバスタチン含有量5mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状エゼチミブとを、フェノフィブラート/エゼチミブ=53.3/18.8(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、エゼチミブ含有量10mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状カンデサルタン シレキセチルとを、フェノフィブラート/カンデサルタン シレキセチル=100/3.8(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、カンデサルタン シレキセチル含有量2mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状ロサルタン(ロサルタンカリウム)とを、フェノフィブラート/ロサルタン=100/47(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、ロサルタン含有量25mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状テルミサルタンとを、フェノフィブラート/テルミサルタン=100/37.5(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、テルミサルタン含有量20mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状アムロジピン(アムロジピンベシル酸塩)とを、フェノフィブラート/アムロジピン=100/4.7(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、アムロジピン含有量2.5mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状アスピリンとを、フェノフィブラート/アスピリン=100/5.6(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、アスピリン含有量3mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状グリメピリドとを、フェノフィブラート/グリメピリド=100/1.9(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、グリメピリド含有量1mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状ボグリボースとを、フェノフィブラート/ボグリボース=100/0.4(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、ボグリボース含有量0.2mgであった。
実施例8で得られた固体分散体粉末と粉末状ピオグリタゾン(塩酸ピオグリタゾン)とを、フェノフィブラート/ピオグリタゾン=100/28.1(重量比)の割合で混合し、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を用いて実施例1と同様にして錠剤を得た。錠剤中の活性成分の含有量は、1錠あたりフェノフィブラート含有量約53.3mg、ピオグリタゾン含有量15mgであった。
[固体分散体及び錠剤の調製]
実施例1で用いた球状の第1の多孔質担体(富士シリシア化学(株)製「サイロスフェアC−1510」)に代えて、第1の多孔質担体として、球状であり、かつ下記の特性を有する含水二酸化ケイ素(デグサ社製「アエロパール300/30」)を用い、HPMC2910に加えてHPCを用いる以外、実施例1と同様にして固体分散体粉末を得た。
加熱減量(950℃、2時間):2.0重量%以下
赤外線吸収スペクトル:
(1)I1/I0=4.1、I2/I0=9.5、I3/I0=17.7、I4/I0=29.1、I5/I0=37.1、I6/I0=31.3、I7/I0=19.1、I8/I0=12.3、I9/I0=6.1、I10/I0=2.7
(2)I3/I1=4.4、I4/I1=7.2、I5/I1=9.1、I6/I1=7.7、I7/I1=4.7、I8/I1=3.0
平均粒子径約30μm、比表面積(単位:m2/g)300
球状の第1の多孔質担体「アエロパール300/30」の赤外線吸収スペクトルを図8に示す。
実施例25の製剤と対照製剤について、実施例1と同様にしてパドル法により溶出試験を実施したところ、図9に示す結果を得た。図9から明らかなように、実施例25の錠剤は、活性成分の含有量が少ないにも拘わらず、対照製剤に対して高い溶出性を示した。
実施例1と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体を得た。この固体分散体及び下記の担体成分を混合した後、5kNで圧縮製錠し、錠剤を得た。なお、下記割合は錠剤中の成分の割合(重量%)である。
乳糖 39重量%
結晶セルロース 9重量%
クロスポビドン 9重量%
タルク 1重量%
ショ糖脂肪酸エステル 1重量%
製剤例2(錠剤)
実施例5と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体を得た。この固体分散体及び下記の担体成分を混合した後、5kNで圧縮製錠し、錠剤を得た。なお、下記割合は錠剤中の成分の割合(重量%)である。
D−マンニトール 22重量%
クロスポビドン 22重量%
ステアリン酸マグネシウム 2重量%
製剤例3(カプセル剤)
実施例7と同様にして噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。得られた固体分散体粉末とD−マンニトールとクロスカルメロースナトリウムとを混合し、混合物を20kNで圧縮してスラッグ錠を製した。スラッグ錠を破砕し、目開き710μmの篩いを通して顆粒を得た。得られた顆粒剤をゼラチンカプセルにつき約197mgずつ充填し、カプセル剤を調製した。なお、下記割合はカプセル内容物100重量%に対する成分の割合である。
D−マンニトール 24重量%
クロスカルメロースナトリウム 24重量%
加熱減量(950℃、2時間):2.5重量%以下
赤外線吸収スペクトル:
波数3800cm−1での吸収強度をI0、波数3650cm−1での吸収強度をI1、波数3600cm−1での吸収強度をI 2 、波数3550cm−1での吸収強度をI3、波数3500cm−1での吸収強度をI4、波数3450cm−1での吸収強度をI5、波数3400cm−1での吸収強度をI6、波数3350cm−1での吸収強度をI7、波数3300cm−1での吸収強度をI8、波数3200cm−1での吸収強度をI9、波数3100cm−1での吸収強度をI10としたとき、強度比は以下の通りであった。
(1)I1/I0=5.7、I2/I0=13.2、I3/I0=27.5、I4/I0=47.0、I5/I0=61.3、I6/I0=49.8、I7/I0=28.2、I8/I0=16.0、I9/I0=6.3、I10/I0=1.9
(I2/I0=3.7、I4/I0=7.2、I6/I0=7.5、I8/I0=4.3、I9/I0=2.8、I10/I0=1.6である場合がある)
(2)I3/I1=4.8、I4/I1=8.3、I5/I1=10.8、I6/I1=8.7、I7/I1=4.9、I8/I1=2.8
平均粒子径約10μm、平均細孔径17nm、細孔容積(単位:ml/g)1.5、比表面積(単位:m2/g)520、吸油量(単位:ml/100g)250
第1の多孔質担体「サイロスフェアC−1510」の赤外線吸収スペクトルを図1に示す。
Claims (29)
- 水に対して難溶性の活性成分と、この活性成分を含浸して担持する粉末状多孔質担体とで構成された固体分散体であって、前記多孔質担体が、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体を含む固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、球状多孔質ケイ素系担体で構成されている請求項1記載の固体分散体。
- 赤外線吸収スペクトルにおいて、波数3800cm−1での吸収強度をI0、波数3650cm−1での吸収強度をI1、波数3600cm−1での吸収強度をI2、波数3550cm−1での吸収強度をI3、波数3500cm−1での吸収強度をI4、波数3450cm−1での吸収強度をI5、波数3400cm−1での吸収強度をI6、波数3350cm−1での吸収強度をI7、波数3300cm−1での吸収強度をI8、波数3200cm−1での吸収強度をI9、波数3100cm−1での吸収強度をI10としたとき、多孔質ケイ素系担体が以下の少なくとも1つの強度比を示す請求項1又は2記載の固体分散体。
(1-2)強度比(I2/I0):8〜18
(1-3)強度比(I3/I0):10〜40
(1-4)強度比(I4/I0):15〜70
(1-5)強度比(I5/I0):20〜95
(1-6)強度比(I6/I0):15〜75
(1-7)強度比(I7/I0):10〜45
(1-8)強度比(I8/I0):8〜25
(2-2)強度比(I4/I1):6〜10.5
(2-3)強度比(I5/I1):7〜15
(2-4)強度比(I6/I1):6.5〜12
(2-5)強度比(I7/I1):3.5〜6.7
(3-1)強度比(I4/I2):3〜3.9
(3-2)強度比(I5/I2):3.5〜5.6
(3-3)強度比(I6/I2):3〜4.5 - 多孔質ケイ素系担体が、平均細孔径5〜40nm、吸油量75〜500ml/100gを有する請求項1〜3のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、平均細孔径10〜40nm、吸油量175〜500ml/100gを有する球状シリカである請求項1〜4のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、平均粒子径1〜50μm、比表面積250〜1200m2/g、細孔容積0.5〜5ml/gを有する請求項1〜5のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、温度950℃で2時間加熱後の減量3重量%以下、吸油量200〜400ml/100g、比表面積300〜1000m2/gを有する球状シリカである請求項1〜6のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、内部にナノメータ単位の微細孔を無数に有し、粒子体積の50〜85%を空間が占める球状シリカの単分散粒子である請求項1〜7のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質ケイ素系担体が、見掛け比重10〜50ml/5gを有する請求項1〜8のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質担体が、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成されている請求項1〜9のいずれかに記載の固体分散体。
- 多孔質担体が、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体と、他の多孔質担体とで構成され、多孔質ケイ素系担体と他の多孔質担体との割合が前者/後者=50/50〜100/0(重量比)である請求項1〜10のいずれかに記載の固体分散体。
- 活性成分が、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬、糖尿病治療薬、及び糖尿病性合併症治療薬から選択された少なくとも一種である請求項1〜11のいずれかに記載の固体分散体。
- 活性成分がフィブラート系化合物である請求項1〜12のいずれかに記載の固体分散体。
- 活性成分が、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート又はこれらの遊離酸、若しくは活性代謝物若しくはそれらの塩から選択された少なくとも一種である請求項1〜13のいずれかに記載の固体分散体。
- 粉末状多孔質担体1重量部に対して0.01〜5重量部の割合で活性成分が担持されている請求項1〜14のいずれかに記載の固体分散体。
- 結晶性活性成分が、非晶質の形態で多孔質担体に担持されている請求項1〜15のいずれかに記載の固体分散体。
- 水溶性添加剤成分がさらに多孔質担体に担持されている請求項1〜16のいずれかに記載の固体分散体。
- 添加剤成分の総量が、水に対して難溶性の活性成分100重量部に対して1〜50重量部である請求項17記載の固体分散体。
- 水に対して難溶性の活性成分と、水溶性添加剤成分とが、多孔質担体の全体に亘り均一に含浸されて担持されている請求項1〜18のいずれかに記載の固体分散体。
- 水に対して難溶性の活性成分が粉末状多孔質担体に担持された固体分散体を製造する方法であって、前記難溶性の活性成分の有機溶媒溶液を、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に含浸させ、有機溶媒を除去し、前記活性成分が前記多孔質担体に担持された固体分散体を製造する方法。
- 有機溶媒溶液が温度10℃で液体であり、室温で有機溶媒溶液に粉末状多孔質担体を浸漬して、粉末状多孔質担体に有機溶媒溶液を含浸させ、混合物を乾燥して有機溶媒を除去する請求項20記載の製造方法。
- 活性成分の有機溶媒溶液と粉末状多孔質担体との混合液を噴霧乾燥させる請求項20又は21記載の製造方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の固体分散体で構成されている医薬組成物。
- 複数の活性成分を含み、少なくとも1つの活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であって、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持されている請求項23記載の医薬組成物。
- 投与量の多い活性成分と投与量の少ない活性成分とを含み、少なくとも投与量の多い活性成分が水に対して難溶性の活性成分である医薬組成物であって、少なくとも水に対して難溶性の活性成分が、温度950℃で2時間加熱したとき、減量が4重量%以下の多孔質ケイ素系担体を含む粉末状多孔質担体に担持されている請求項23又は24記載の医薬組成物。
- フィブラート系化合物とスタチン系化合物とを含み、少なくともフィブラート系化合物が粉末状多孔質担体に担持されている請求項23〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
- さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種の担体成分を含む請求項23〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
- 固体分散体が圧縮成形された固形製剤である請求項23〜27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の固体分散体を少なくとも圧縮する工程を経て医薬組成物を製造する方法。
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