CN106265564B - 一种相转变稳定的氯吡格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，利用多孔微粉硅胶固定氯吡格雷，然后用相变材料封孔，相变材料选用固液转变温度在37‑45℃的酸、酯或酸与酯的混合物。由于相变材料遇到高温湿热时可以吸收热量，从而作为湿热缓冲材料将氯吡格雷控制在合理的温度环境，使氯吡格雷免受外界高温的影响，特别是在干法冲压片时使氯吡格雷免受冲模头摩擦温度的影响，使氯吡格雷片剂制备、存储过程具有优异的稳定性。由于选用的相变材料将氯吡格雷的环境维持在pH值5‑6的稳定环境中，且免受外界温度、湿度的影响，使氯吡格雷手性反转和降解的比例大幅下降。不但将氯吡格雷片剂存储周期提高至3年以上，而且极大地提高了氯吡格雷用药安全。

Description

一种相转变稳定的氯吡格雷片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种稳定的氯吡格雷片剂及其制备方法，进一步涉及通过相转变材料稳定的氯吡格雷片剂，有效解决了目前氯吡格雷片剂在高温高湿环境的降解和手性反转，得到更高稳定性和安全性的氯吡格雷。
背景技术
氯吡格雷，化学名为(S)-a-(2- 氯苯基)-6,7- 二氯噻吩并(3,2-c) 吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构式如下所示：
，是一种血小板聚集抑制剂，它能选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。除ADP 外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它可能诱导的血小板聚集；可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
氯吡格雷是由法国的赛诺非制药公司所研制,以硫酸氢氯吡格雷的形式推出。氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，而且在湿热环境和高压压片成型条件下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋构型存在一定的毒性易引起人体惊厥，而且其动物实验结果显示左旋构型毒性显著高于氯吡格雷右旋构型。特别是，临床上氯吡格雷广泛用于经皮冠状动脉介入治疗围术期的抗血小板治疗，主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，氯吡格雷左旋异构体的含量增加，对手术的成功就有很大的影响，对药物的安全性要求极高。因此，在生产、储存过程中要严格控制其稳定性。
中国发明专利申请号为200610063151.7公开了一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂以及其制备方法。该固体制剂中加入了甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶，有效地减少了氯吡格雷的右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体，增加了固体制剂的稳定性和安全性。
中国发明专利申请号为201510102350.3公开了一种含有氯吡格雷的固体药物组合物，通过使用氨基酸作为稳定剂，使原料药的水解得到抑制。
中国发明专利申请号为200710129305.2 公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法，该专利采用将硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂混合形成固体混合物制备颗粒。由于采用熔融制粒技术，制备过程中需要加热到较高温度，易造成药物的降解。
中国发明专利申请号为200810061954.8公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法,使用维生素C、丁羟基茴香醚作润滑剂，抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体.中国发明专利申请号201410796447.4公开了一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法，处方中使用硅酸铝镁，不仅改善了物料流动性，还能有效防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险。
根据上述，目前已有通过防潮解等技术手段抑制氯吡格雷的水解降解。然而无法避免在长期存储过程中受温度等湿热环境影响。因此有必要对现有技术进行持续改进，从而开发出更高质量，更好稳定性和安全性的氯吡格雷。
发明内容
针对目前氯吡格雷在湿热环境发生中易水解降解，氯吡格雷右旋异构体容易转化生成没有药学活性的氯吡格雷左旋异构体(统称杂质C)的缺陷。为了延长氯吡格雷存储周期，提高氯吡格雷用药安全，本发明提出一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，借助相变材料的控温性，使氯吡格雷免受外界高温高湿的影响，特别是在干法冲压片时使氯吡格雷免受冲模头摩擦温度的影响，使氯吡格雷片剂在制备、存储过程具有优异的稳定性。同时，在服药后，相变材料在人体温度的温度环境中熔化，提升了氯吡格雷的溶出效率。进一步，提供该氯吡格雷片剂的制备方法。
为解决上述问题，本发明通过以下技术方案实现：
一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，其特征在于利用多孔微粉硅胶固定氯吡格雷，然后用相变材料封孔，进一步压片得到的稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷药学可接受的盐 55-65重量份，
填充剂 30-40重量份，
多孔微粉硅胶 5-10重量份，
相变材料 3-8重量份，
润滑剂 2-5重量份，
其中，所述的氯吡格雷药学可接受的盐是氯吡格雷游离碱与有机酸或者无机酸形成的盐, 其细度≤10μm，氯吡格雷不论以何种盐形式存在，所述的重量份均以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计，在后续表述时，氯吡格雷药学可接受的盐的重量份均指氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)；
优选的所述的氯吡格雷药学可接受的盐是氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷萘磺酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐或者氯吡格雷草酸盐；
所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、磷酸氢钙、环糊精中的至少一种；
所述的多孔微粉硅胶是由硅酸凝胶脱水而成的粒度在50-100μm的多孔微粉，比表面积≥200m2/g；
所述的相变材料选用固液转变温度在37-45℃的酸、酯或酸与酯的混合物；其优异的特性是具有较高的热熔，当外界温度升高时，可以吸收热量，防止氯吡格雷受高温湿热的影响。
作为优选，所述相变材料选用月桂酸；
作为优选，所述相变材料选用正葵酸与月桂酸的混合物；进一步优选，所述的相变材料选用正葵酸与月桂酸以质量比1:1的混合物；
作为优选，所述的相变材料选用正葵酸与肉豆蔻酸的混合物；进一步优选，所述的相变材料选用正葵酸与肉豆蔻酸以质量比7:3的混合物；
作为优选，所述的相变材料选用硬脂酸丁酯与肉豆蔻酸的混合物；进一步优选，所述的相变材料选用硬脂酸丁酯与肉豆蔻酸以质量比3：2的混合物；
作为优选，所述的相变材料选用月桂酸与硬脂酸丁酯的混合物；进一步优选，所述的相变材料选用月桂酸与硬脂酸丁酯以质量比3：4的混合物；
所述的润滑剂为聚乙烯蜡、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的至少一种。
本发明的另一个目的是提供一种相转变稳定的氯吡格雷片剂的制备方法，步骤如下：
(1)将55-65重量份的氯吡格雷药学可接受的盐和5-10重量份的多孔微粉硅胶混合15-25min，使细度≤10μm的氯吡格雷药学可接受的盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3-8重量份的相变材料加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以800-1200rpm的分散搅拌速度条件下，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与30-40重量份的填充剂、2-5重量份的润滑剂混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
上述制备方法所述的混合机优选V型不对称混合机，或者优选三维运动的混合机，通过粉状物料相互流动、扩散使氯吡格雷药学可接受的盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内；
上述制备方法所述的粉体分散机设置立式搅拌桨，使上述制备方法所述的粉体分散机设置立式搅拌桨，使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料。
本发明一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，利用多孔微粉硅胶固定氯吡格雷，然后用相变材料封孔，相变材料选用固液转变温度在37-45℃的酸、酯或酸与酯的混合物。由于相变材料遇到高温湿热时可以吸收热量，从而作为湿热缓冲材料将氯吡格雷控制在合理的温度环境，使氯吡格雷免受外界高温的影响，特别是在干法冲压片时使氯吡格雷免受冲模头摩擦温度的影响，使氯吡格雷片剂制备、存储过程具有优异的稳定性。
进一步，发明人发现，利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，由于选用的相变材料将氯吡格雷的环境维持在在pH值5-6的稳定环境中，且免受外界温度、湿度的影响，使氯吡格雷手性反转和降解的比例大幅下降。不但将氯吡格雷片剂存储周期提高至3年以上，而且极大地提高了氯吡格雷用药安全。
在制备氯吡格雷片剂时，我们通常希望压得更密实或者加入包衣、疏水防潮剂是氯吡格雷免受水解的降解。而事实上，这将导致口服后的氯吡格雷溶出时间更长、溶出效率更低，极易造成药物损失。本发明另一优异的效果在于，得到的氯吡格雷片剂在常温保存时硬度可达80-95N,而在服药后，相变材料由于受人体温度的影响而逐步熔化，不同于传统的片剂依靠崩解和溶胀溶出，极大地提升了氯吡格雷的溶出效率。
氯吡格雷片剂的稳定性和安全性主要通过氯吡格雷酸含量（杂质A）、氯吡格雷左旋异构体（杂质C）的含量来衡量。参照《中国药典》2005年版附录XIXC有关稳定性试验指导原则要求，对本发明所得的氯吡格雷片剂进行稳定性长期试验。实验条件为：25±2℃、相对湿度60％±10％的恒温恒湿箱中，模拟自然放置的环境，在长期存储过程中，氯吡格雷稳定片剂中氯吡格雷酸含量（杂质A）、氯吡格雷左旋异构体（杂质C）始终保持在稳定的范围内，保质期可以延长至3年以上。如表1所示：
存放时间进程 氯吡格雷酸酸含量% 氯吡格雷酸左旋异构体含量%
生产日 0.10 0.22
1个月 0.10 0.22
3个月 0.10 0.22
6个月 0.10 0.23
24个月 0.11 0.25
36个月 0.12 0.30
由此，本发明一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，使氯吡格雷在长期存储过程中发生降解和手性反转的比例大幅降低，存储周期延长到了3年以上，极大地提高了用药的安全性。
本发明一种相转变稳定的氯吡格雷片剂及其制备方法，与现有技术相比，其突出的特点和优异的效果在于：
1、利用多孔微粉硅胶固定氯吡格雷，然后用相变材料封孔，由于相变材料遇到高温湿热时可以吸收热量，从而作为湿热缓冲材料将氯吡格雷控制在合理的温度环境，使氯吡格雷免受外界高温的影响，使氯吡格雷片剂制备、存储过程具有优异的稳定性。
2、选用的相变材料将氯吡格雷的环境维持在在pH值5-6的稳定环境中，使氯吡格雷手性反转和降解的比例大幅下降。不但将氯吡格雷片剂存储周期提高至3年以上，而且极大地提高了氯吡格雷用药安全。
3、得到的氯吡格雷片剂在常温保存时硬度可达80-95N,而在服药后，相变材料由于受人体温度的影响而逐步熔化，不同于传统的片剂依靠崩解和溶胀溶出，极大地提升了氯吡格雷的溶出效率。
4、制备工艺简短，工艺、质量易控，适合于稳定生产氯吡格雷片剂。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。
实施例1
利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷硫酸盐 55g（以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计），
果糖 20g，
磷酸氢钙 20g，
多孔微粉硅胶 5g，
正葵酸 3g，
月桂酸 3g，
山嵛酸甘油酯 2g。
制备方法：
(1)将55g氯吡格雷硫酸盐（以氯吡格雷游离碱计）和5g多孔微粉硅胶在V型不对称混合机中混合15min，使细度≤10μm的氯吡格雷硫酸盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3g正葵酸、3g月桂酸加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以800rpm的分散搅拌速度条件下，设置的立式搅拌桨使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与20g果糖、20g磷酸氢钙、2g山嵛酸甘油酯混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
对本实施例所得的氯吡格雷片剂进行稳定性长期试验。实验条件为：25±2℃、相对湿度60％±10％的恒温恒湿箱中，模拟自然放置的环境，在长期存储过程中，氯吡格雷稳定片剂中氯吡格雷酸含量（杂质A）、氯吡格雷左旋异构体（杂质C）始终保持在稳定的范围内，保质期可以延长至3年以上。如表1所示：
实施例2
利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷盐酸盐 60g（以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计），
玉米淀粉 15g，
蔗糖 15g，
多孔微粉硅胶 8g，
正葵酸 3g，
肉豆蔻酸 2g，
聚乙烯蜡 3g。
制备方法：
(1)将60g氯吡格雷盐酸盐（以氯吡格雷游离碱计）和8g多孔微粉硅胶在三维运动混合机中混合20min，使细度≤10μm的氯吡格雷硫酸盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3g正葵酸、2g肉豆蔻酸加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以1000rpm的分散搅拌速度条件下，设置的立式搅拌桨使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与15g玉米淀粉、15g蔗糖、3g聚乙烯蜡混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
实施例3
利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷苯磺酸盐 65g（以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计），
微晶纤维 20g，
葡萄糖 15g，
多孔微粉硅胶 10g，
硬脂酸丁酯 4g，
肉豆蔻酸 3g，
硬脂酸 4g。
制备方法：
(1)将65g氯吡格雷苯磺酸盐（以氯吡格雷游离碱计）和10g多孔微粉硅胶在混合机中混合25min，使细度≤10μm的氯吡格雷硫酸盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将4g硬脂酸正丁酯、3g肉豆蔻酸加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以1200rpm的分散搅拌速度条件下，设置的立式搅拌桨使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与20g微晶纤维、15g葡萄糖、4g硬脂酸混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
实施例4
利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷萘磺酸盐 60g（以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计），
预胶化淀粉 22g，
甘露醇 13g，
多孔微粉硅胶 10g，
月桂酸 3g，
硬脂酸丁酯 4g，
山嵛酸甘油酯 5g。
制备方法：
(1)将60g氯吡格雷萘磺酸盐（以氯吡格雷游离碱计）和10g粒度在50-100μm的多孔微粉硅胶在混合机中混合25min，使细度≤10μm的氯吡格雷硫酸盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3g月桂酸、4g硬脂酸正丁酯加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以1000rpm的分散搅拌速度条件下，设置的立式搅拌桨使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与22g预胶化淀粉、13g甘露醇、5g山嵛酸甘油酯混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
实施例5
利用相变材料稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷氢溴酸盐 55g（以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计），
磷酸氢钙 18g，
环糊精 20g，
多孔微粉硅胶 8g，
硬脂酸丁酯 3g，
肉豆蔻酸 2g，
山嵛酸甘油酯 3g。
制备方法：
(1)将55g氯吡格雷氢溴酸盐（以氯吡格雷游离碱计）和8g多孔微粉硅胶在混合机中混合20min，使细度≤10μm的氯吡格雷硫酸盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3g硬脂酸吧丁酯、2g肉豆蔻酸加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以900rpm的分散搅拌速度条件下，设置的立式搅拌桨使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与18g磷酸氢钙、20g环糊精、3g山嵛酸甘油酯混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。

Claims (5)

1.一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，其特征在于利用多孔微粉硅胶固定氯吡格雷，然后用相变材料封孔，进一步压片得到稳定的氯吡格雷片剂，组成按重量份计为：
氯吡格雷药学可接受的盐55-65重量份，
填充剂30-40重量份，
多孔微粉硅胶5-10重量份，
相变材料3-8重量份，
润滑剂2-5重量份，
其中，所述的氯吡格雷药学可接受的盐是氯吡格雷游离碱与有机酸或者无机酸形成的盐,其细度≤10μm，氯吡格雷不论以何种盐形式存在，所述的重量份均以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计，在后续表述时，氯吡格雷药学可接受的盐的重量份均指氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)；
所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、磷酸氢钙、环糊精中的至少一种；
所述的多孔微粉硅胶是由硅酸凝胶脱水而成的粒度在50-100μm的多孔微粉，比表面积≥200m2/g；
所述的相变材料选用固液转变温度在37-45℃的酸、酯或酸与酯的混合物，为月桂酸、正葵酸与月桂酸以质量比1:1的混合物、正葵酸与肉豆蔻酸以质量比7:3的混合物、硬脂酸丁酯与肉豆蔻酸以质量比3：2的混合物或月桂酸与硬脂酸丁酯以质量比3：4的混合物；
所述的润滑剂为聚乙烯蜡、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的至少一种；
所述的氯吡格雷片剂，由如下方法制备而得：
(1)将55-65重量份的氯吡格雷药学可接受的盐和5-10重量份的多孔微粉硅胶混合15-25min，使细度≤10μm的氯吡格雷药学可接受的盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3-8重量份的相变材料加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以800-1200rpm的分散搅拌速度条件下，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与30-40重量份的填充剂、2-5重量份的润滑剂混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
2.根据权利要求1所述一种相转变稳定的氯吡格雷片剂，其特征在于：所述氯吡格雷药学可接受的盐是氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷萘磺酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐或者氯吡格雷草酸盐。
3.一种如权利要求1所述的相转变稳定的氯吡格雷片剂的制备方法，其特征在于，由如下方法制备而得：
(1)将55-65重量份的氯吡格雷药学可接受的盐和5-10重量份的多孔微粉硅胶混合15-25min，使细度≤10μm的氯吡格雷药学可接受的盐微粒进入多孔微粉硅胶的微孔内，得到预固定药粉；
(2)将3-8重量份的相变材料加热至完全熔化，然后与步骤（1）得到预固定药粉一起加入粉体分散机，分散机通过夹套冷却水维持温度在25-30℃，在以800-1200rpm的分散搅拌速度条件下，熔化的相变材料冷凝裹覆在多孔微粉硅胶微粒表面封孔，将氯吡格雷药学可接受的盐固定在多孔微粉硅胶微粒的孔道内；
(3)将步骤（2）得到的包裹粉料过50目筛，与30-40重量份的填充剂、2-5重量份的润滑剂混合均匀送入旋转多冲压片机，将粉料压制成表面光滑圆形片剂，得到氯吡格雷片剂。
4.根据权利要求3所述一种相转变稳定的氯吡格雷片剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的混合采用V型不对称混合机或者三维运动的混合机。
5.根据权利要求3所述一种相转变稳定的氯吡格雷片剂的制备方法，其特征在于：所述的粉体分散机设置立式搅拌桨，使粉体在分散过程中处于完全悬浮态，从而使粉体在高速运动中与相变材料接触，使每个细小的微粒表面均被裹覆相变材料。
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