BRPI1014371A2 - coaglomerados de manitol e de amido granular comprimível e com escoamento livre - Google Patents

Abstract

COAGLOMERADOS DE MANITOL E DE AMIDO GRANULAR COMPRIMÍVEIS E COM ESCOAMENTO LIVRE. A invenção tem por objeto coaglomerados de manitol cristalino e de granular, caracterizados pelo fato de apresentarem uma capacidade de compressão, determinada seguindo um teste A, superior a 120 N, de preferência, compreendida entre 200 e 450 N, e uma escala de escoamento, determinada segundo um teste B, compreendida entre 3 e 15 segundos de preferência, compreendida entre 4 e 8 segundos.

Description

“COAGLOMERADOS DE MANITOL E DE AMIDO GRANULAR COMPRIMÍVEIS E é COM ESCOAMENTO LIVRE” A presente invenção tem por objeto coaglomerados de manitol cristalino e de amido granular que apresentam uma capacidade de compressão notavelmente elevada, o que os destina particularmente ao preparo de comprimidos.

. A invenção é também relativa à coaglomerados de manitol cristalino e de amido granular, apresentando uma excelente aptidão ao escoamento, o que os destina também a ' serem utilizados para o enchimento de cápsulas rígidas de gelatina.

A invenção é, enfim, relativa ao processo, permitindo obter esses coaglomerados.

so No domínio da utilização de polióis no que se refere ao domínio pelo qual se inte- ressará especificamente na presente invenção, a saber, os excipientes farmacêuticos e os edulcorantes mássicos utilizados na indústria alimentícia, vários polióis pulverulentos são de uso corrente. Trata-se do sorbitol, do xilitol e, sobretudo do manitol. A indústria farmacêutica é consumidora de toneladas consideráveis de manitol. Es- teé notadamente utilizado como excipiente nas formas secas que são, por exemplo, os pós de enchimento das cápsulas rígidas de gelatina, os pós para sachê a dispersar ou a dissol- ver extemporaneamente na água, as formas sólidas orais e os comprimidos.

Com efeito, o manitol, em razão de seu sabor e da fraca higroscopicidade de sua forma cristalina, constitui um excelente excipiente, notadamente para sua grande inércia —químicaface os princípios ativos.

Infelizmente, o produto obtido por cristalização na água, a partir de uma solução supersaturada, não é naturalmente compressível.

Para prevenir essa situação, é conhecido pelos especialistas do domínio o acrésci- mo de um ligante para aumentar sua capacidade de compressão.

A patente US 3.145.146 descreve, por exemplo, um processo que consiste em utili- zar a parafina, a goma ou um derivado da celulose como ligante, antes da etapa de pulveri- zação a seco, que leva ao preparo do pó de manitol.

Essa solução técnica não é, todavia, considerada pelo usuário. É Para o preparo das cápsulas rígidas de gelatina, é conhecido do técnico que as misturas sucessíveis capazes de servir ao preenchimento das cápsulas rígidas de gelatina f devem poder se prestar para o preenchimento automático, a fim de garantir uma dosagem uniforme.

É evidente que um trabalho de formulação de doses farmacêuticas é necessário pa- ra certas substâncias, a fim de assegurar um preenchimento uniforme e precisa sobre má- —quinasde velocidade muito elevada.

Convém, em particular, fiscalizar os seguintes parâmetros: - forma e tamanho das partículas,

- granulometria uniforme, - homogeneidade da mistura, - propriedade de escoamento do pó, - taxa de umidade, - boa aglomeração sob pressão. Ora, ao lado de sua não capacidade de compressão, é preciso acrescentar outro : inconveniente do manitol obtido por cristalização na água, que é o fato de apresentar propri- . edades de escoamento medíocres, em razão da estrutura orto-rômbica de seus cristais, e, sobretudo em razão de sua friabilidade excessiva.

Essa friabilidade leva à formação de finas partículas que prejudica particularmente suas propriedades de escoamento, em particular quando do enchimento e do esvaziamento das moegas e dos condutos de alimentação dos dispositivos utilizados para fabricar com- primidos, ou preencher as cápsulas rígidas de gelatina.

Dessa forma, o manitol cristalizado na água não é absolutamente um excipiente de escolha utilizável para o preenchimento de cápsulas rígidas de gelatina.

Ainda, é necessário acrescentar um agente ligante.

Na patente US 3.145.146, o acréscimo de agente ligante não impede, todavia, que pelo menos 50% das partículas do pó tenham ainda um tamanho inferior a 75 um, o que está longe de ser ideal para se obter um bom escoamento.

No domínio dos comprimidos, o amido pode ser vantajosamente utilizado como |i- gante, quando se faz com que sofra um cozimento prévio, e pode também servir de diluente.

Ele possui, por outro lado, boas propriedades desintegrantes devido à sua hidrofilia na água quando é empregado o estado de grânulo.

Ele deve, todavia, ser incorporado em quantidade elevada, geralmente superior a 15% da formulação final.

Ao contrário, ele apresenta devido ao seu pequeno tamanho de suas partículas e de sua pequena densidade, o inconveniente de não escoar.

A alta elasticidade de seus granulados lhe confere, por outro lado, uma fraca capa- f cidade de compressão que não permite a fabricação de comprimidos de dureza satisfatória.

Não pode, portanto, ser considerado pelo técnico associar o manitol e o amido gra- é nular, a fim de aproveitar as propriedades ligantes do amido para fornecer ao manitol as propriedades de capacidade de compressão ou de escoamento que lhe constitui um defeito.

Na realidade, se a associação do amido e do manito! tiver sido trabalhada, será an- tes de tudo no domínio da fabricação dos comprimidos orodispersíveis, nos quais é, sobre- tudo, tratado aproveitar as propriedades desintegrantes e diluentes do amido.

Por exemplo, no pedido de patente WO 00/47233, é descrito um preparo para com- primidos que compreendem a mistura física de um princípio ativo, um amido, com notada-

mente o manitol. Ora, é muito recomendado nesse pedido de patente acrescentar a essa r mistura física um ou vários lubrificantes escolhidos dentre o estearato de magnésio, o estea- rato de cálcio, o estearil fumarato de sódio e o anidrido silícico leve para facilitar o escoa- mento dessas misturas nos equipamentos de fabricação de comprimidos.

No pedido de patente JP 09.077669, é descrito uma mistura física contendo o mani- tol, o amido e a vitamina C. Essa mistura física é secada por um processo de pulverização a : seco clássico, isto é, uma pulverização a seco de tipo simples e feito sem reciclagem das finas. Resulta daí um pó pouco compressível e apresentando um mau escoamento.

Parece assim difícil propor uma solução única, que permita conciliar, ao mesmo tempo, as propriedades de capacidade de compressão e a aptidão ao escoamento, de um pó de manitol cristalino, e é ir ao encontro de um pré-julgado técnico do que propor uma solução que consiste em utilizar um aglomerado de manitol e de amido granular.

É assim que, mesmo a sociedade requerente em sua patente EP 1.138.661, con- seguia conferir a um manitol cristalino de fina granulometria uma excelente aptidão ao esco- —amento,masfracassava ao lhe atribuir propriedades de capacidade de compressão.

O manitol pulverulento, obtido segundo essa patente EP 1.138.661, tinha assim exemplificado na formulação de um pó de enchimento de cápsulas rígidas de gelatina, mas o enchimento devera ser simulado sobre um aparelho especialmente concebido para a ex- periência.

A invenção tem, portanto, por finalidade prevenir esses inconvenientes e a socieda- de requerente teve o mérito de encontrar, após numerosos trabalhos, que essa finalidade podia ser alcançada, desde quando se utilizam coaglomerados à base de amido granular e de manitol.

Por amido granular, entendem-se os amidos nativos de quaisquer origens, naturais ou híbridos, de tipo granular, e todos os amidos modificados quimicamente que mantiveram uma forma granular.

Utilizar-se-á, de preferência, um amido de milho, tal como aquele comercializado pela sociedade requerente sob a denominação “amido extra-branco" que permite obter grà- nulos de uma brancura inteiramente satisfatória.

A invenção tem também por objeto coaglomerados de manitol cristalino e de amido : granular, caracterizados pelo fato de permitirem: - o preparo, por compressão direta, de comprimidos que apresentam notáveis pro- priedades de dureza, - o enchimento de cápsulas rígidas de gelatina para o preparo das quais é necessá- rio utilizar grandes quantidades de lubrificante e de agente de escoamento para facilitar o enchimento e o esvaziamento das moegas e dos condutos de alimentação dos dispositivos utilizados.

A invenção tem assim por objeto a utilização dos coaglomerados de manitol cristali- no e de amido granular nos quais o amido granular participa da capacidade de compressão desse aglomerado e facilita a lubrificação, como de propriedades do amido granular que o técnico não espera encontrar. A invenção tem enfim por objeto: - comprimidos; | - cápsulas rígidas de gelatina . contendo coaglomerados de manitol cristalino e de amido granular nos quais o ami- do granular age, ao mesmo tempo, como agente ligante e como agente lubrificante.

A invenção tem mais particularmente por objeto coaglomerados de manitol cristali- no e de amido granular, caracterizados pelo fato de apresentarem: - uma capacidade de compressão, determinada segundo um teste A superior a 120 N, de preferência, compreendida entre 200 e 450 N, e, mais preferencialmente ainda com- preendida entre 220 e 400 N, - uma escala de escoamento, determinada segundo o teste B, compreendida entre 3 e 15 segundos, de preferência, compreendida entre 4 e 8 segundos e mais preferencial- mente ainda compreendida entre 4 e 6 segundos.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, são caracterizados por seu compor- tamento em compressão, determinado segundo um teste A.

O teste A consiste em medir a força, expressa em Newtons, que é necessária para provocar a compressão de um comprimido preparado com o auxílio de uma prensa alterna- tiva de laboratório FROGERAIS AM comercializado pela sociedade SVIAC (FRANÇA) a par- tir desse coaglomerado lubrificado com 1,2% de estearato de magnésio (lubrificação reali- zada pela mistura durante 5 minutos do coaglomerado e do estearato de magnésio em um misturador TURBULA T2C de WILLY A. BACHOFEN), traduzindo, portanto, a resistência a compressão do comprimido que é cilíndrico com faces convexas de um diâmetro de 13 mm, de uma espessura de 6 mm e de um peso de 0,734 g, isto é, de uma densidade aparente de 1,3 g/ml. Essa força, que expressa a dureza do comprimido e, por conseguinte, a capacida- de de compressão do pó, é medida sobre um durômetro ERWEKA TBH 30 GMD. O valor — dadoem Newtons corresponde a uma média realizada em 10 medidas.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, apresentam então uma capacidade de compressão, determinada segundo um teste A superior a 120 N, de preferência, compre- endida entre 200 e 450 N.

O amido, possuindo uma capacidade de compressão ruim, é surpreendente consta- tar que esses coaglomerados de manitol e de amido apresentam uma capacidade de com- pressão elevada. O que permite realizar comprimidos que, embora contendo além dos ati- vos farmacêuticos, veterinários ou nutracêuticos ou produtos alimentícios ou excipientes,

aromas, corantes, conservarão uma dureza suficiente para a sua manipulação posterior, " quer seja de revestimento com película, acondicionamento em blister, em tubo, até mesmo em vácuo.

Uma capacidade de compressão importante assim é também buscada para o pre- 5 enchimento das cápsulas rígidas de gelatina, notadamente sobre as encapsuladoras indus- triais, utilizando os princípios do compressor-dosador ou do disco dosador.

À Os coaglomerados, de acordo com a invenção, são também caracterizados por sua aptidão ao escoamento, determinada segundo um teste B.

O teste B consiste em determinar o tempo necessário ao escoamento de 100 g de pó, segundo o método de medida preconizada pela Farmacopéia Européia (PE 5.0 tomo 1, 01/2005: 20916, parágrafo 2.9.1.6; equipamento, segundo a figura 2.9.16.-2).

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, apresentam, então, uma escala de escoamento, determinada segundo o teste B, compreendida entre 3 e 15 segundos, de pre- ferência, compreendida entre 4 e 8 segundos.

Os coaglomerados apresentam um excelente escoamento livre, enquanto que o amido granular não escoa livremente e que as misturas físicas de manitol e de amido não escoam ou escoam muito pouco.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, apresentam um diâmetro médio vo- lumétrico laser D4, 3 compreendido entre 60 e 500 um, de preferência, compreendido entre 100e250 pm.

Os valores de repartição granulométrica são determinados sobre um granulômetro com difração LASER tipo LS 200 da sociedade BECKMAN-COULTER, equipado com seu módulo de dispersão pó (via seca) seguindo o manual técnico e as especificações do cons- trutor.

As condições operacionais de velocidade de parafuso sob moega e de intensidade de vibração do conduto de dispersão são determinadas de maneira que a concentração óp- tica esteja compreendida entre 4% e 12%, idealmente de 8%.

A gama de medida do granulômetro com difração LASER tipo LS 200 é de 0,04 um ' a 2.000 um. Os resultados são calculados em % volumétrica, e expressos em um. A curva de distribuição granulométrica permite também determinar o valor do diâ- metro médio volumétrico (média aritmética) DA, 3.

Nos comprimidos e nas cápsulas rígidas de gelatina contendo ativos, a homogenei- dade da dosagem em ativos é obtida, otimizando o diâmetro médio dos excipientes em rela- ção ao diâmetro médio dos ativos, geralmente, sem que seja sistemático, aproximando es- —sesdiâmetros médios.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, dão acesso a diâmetros médios cor- respondentes à maioria dos ativos, de 60 a 500 um, tanto para a realização de comprimidos quanto para o preenchimento de cápsulas rígidas de gelatina. h Os coaglomerados, de acordo com a invenção, são também caracterizados pelo fa- to de a razão manito!l / amido estar compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 / 50, e, de preferên- cia, entre 95/5 e 70/30.

Além de 99,5% de manitol ou aquém de 50% de manitol, a sociedade requerente constatou que esses coaglomerados não possuíam propriedades de capacidade de com- pressão ou de escoamento satisfatórios.

De preferência, escolhe-se uma razão de manitol e de amido compreendida entre 95/5 e 70/30.

De acordo com outro modo de realização da invenção, os coaglomerados compre- endem manitol e amido e podem, além disso, conter qualquer aditivo apropriado, desde que não prejudique as propriedades buscadas dos granulados finais, como, em particular aro- mas, corantes, agentes estabilizantes, ligantes, lubrificantes, conservantes.

Pode tratar-se também de princípios ativos farmacêuticos ou fito-sanitários, deter- gentes.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, apresentam: - uma densidade aerada compreendida entre 0,400 e 0,750 g/ml, de preferência, compreendida entre 0,450 e 0,650 g/ml, e - uma densidade empilhada entre 0,500 e 0,850 g/ml, de preferência, compreendida entre0,550 e 0,750 giml.

As densidades aeradas e empilhadas dos coaglomerados conforme a invenção são as densidades aparentes aeradas e empilhadas determinadas segundo o método de medida preconizada pela Farmacopéia Européia (PE 5.1 tome 1, 01/2005: 20915 parágrafo 2-9-15; equipamento segundo a figura 2-9-15-1), a densidade aparente empilhada sendo obtida —após1.250 empilhamentos.

Para diminuir o volume dos comprimidos e das cápsulas rígidas de gelatina a inge- rir, e, portanto, melhorar a observância medicamentosa dos pacientes, densidades empilha- das elevadas são buscadas.

Todavia, uma homogeneidade de mistura entre o coaglomerado e o pó de ativos — necessita frequentemente de uma similaridade nas densidades aeradas. É preciso, portanto, ' que o coaglomerado seja mais ou menos denso em função do ativo a incorporar.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, podem apresentar densidades so- bre uma faixa importante, adaptando-se à maioria dos casos.

Os coaglomerados de manitol cristalino e de amido granular, de acordo com a in- venção, são, enfim, caracterizados pelo fato de o manitol se apresentar, ao mesmo tempo, sob as formas cristalinas alfa e beta.

O manito! é classicamente comercializado sob três formas cristalinas: alfa, beta e delta, a forma beta sendo a forma a mais comumente utilizada, pois de maior estabilidade.

. Com efeito, é conhecido em toda generalidade que o manitol de forma cristalina alfa ou delta, colocado em presença de uma pequena quantidade de água era instável, pois se dissolvia, depois se recristalizava sob a forma beta.

A sociedade requerente foi, portanto, ao encontro de um pré-julgado técnico que considera ser preciso preferir a forma cristalina beta à forma alfa, notadamente em aplica- ções nas quais o risco de uma recristalização da forma alfa em forma beta é nociva, por : exemplo, pela aptidão à desintegração em boca de comprimidos que os contêm, ou para tentar otimizar as propriedades de capacidade de compressão, ou à aptidão ao escoamento, —domanitol.

A determinação da co-existência das duas formas cristalinas alfa e beta do manitol pode ser realizada classicamente por qualquer método conhecido, por outro lado, do técni- co, isto é, por espectrometria infravermelho ou por difração X.

Por espectrometria infravermelha, o método comumente aplicado é dito pélete ao brometo de potássio. As duas formas cristalinas do manitol apresentam, então, um perfil diferente.

Localmente, as diferenças são mais ou menos marcadas; a zona espectral estuda- da fica assim localizada entre 2850 e 3050 cm”; a forma alfa se caracteriza pela presença de uma banda de adsorção a aproximadamente 2885 cm”, a forma beta se caracteriza por —aquelasa cerca de 2985 e 2900 em”.

As misturas dessas duas formas mostraram então diferenças mais ou menos pro- nunciadas segundo as proporções das duas formas e a zona espectral estudada.

Graças a medidas feitas sobre misturas amostras de formas cristalinas alfa e beta, é relativamente fácil quantificar as proporções de formas cristalinas nos coaglomerados de —manitol cristalino e de amido granular, de acordo com a invenção, conforme será exemplifi- cado a seguir.

Uma confirmação desses valores pode ser realizada por espectrometria de difração dos raios X.

: O técnico sabe, com efeito, que a quantificação relativa é tornada possível por meio —darelação de intensidade dos sulcos de difração: a altura do sulco a 27º2 correspondente à É forma cristalina beta em relação à altura do sulco a 20º1 correspondente à forma alfa.

Uma mistura que apresenta, por exemplo, 25% de forma cristalina alfa e 75% de forma cristalina beta dá uma relação de altura dos sulcos de 21, enquanto que uma mistura de 50% dá um valor de relações de sulcos de 5.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, que possuem características men- cionadas acima são capazes de serem obtidos particularmente segundo um processo que compreende uma etapa de pulverização a seco ou de granulação de uma mistura de manitol e de amido.

Essa finalidade não tinha sido alcançada até então por meio dos processos conhe- cidos do técnico, e aplicáveis ao mesmo tempo ao manitol| e ao amido. Este apresenta, com efeito, o inconveniente, quando se aplicam processos térmicos em meio aquoso, cozer e perderassim seu caráter granular.

Em um primeiro modo preferencial de realização do processo, de acordo com a in- venção, os coaglomerados de manitol cristalino e de amido são preparados por pulverização : a seco ou por granulação de uma mistura de uma solução de manitol e de amido, o amido sendo colocado em suspensão na solução de manitol.

Em um segundo modo preferencial de realização do processo conforme a invenção, os coaglomerados de manitol cristalino e de amido são preparados por pulverização a seco ou por granulação de uma mistura de uma solução de manitol e de amido seco, o amido sendo incorporado sob a forma seca no pulverizador ou quando da etapa de granulação.

De acordo com um primeiro modo preferencial, pode-se proceder conforme as se- —guintes etapas: a) preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC uma “solução” de manito! e de amido granular, na qual: - a razão manitol / amido está compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 / 50, e, de prefe- rência, entre 95 / 5 e 70/30; - a matéria seca está compreendida entre 25 e 45% em peso seco; b) manter essa solução de manitol e de amido a uma temperatura compreendida entre 45 e 65ºC; c) pulverizar a seco essa solução em um pulverizador de tipo MSD equipado com um bocal de pulverização a seco de alta pressão com reciclagem das finas partículas no —topodo pulverizador; .

d) recuperar os coaglomerados de manitol e de amido assim obtidos.

A primeira etapa consiste, portanto, em preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC uma solução de manitol e de amido granular, na qual: - a razão manitol/amido está compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 / 50, e, de prefe- rência, entre 95/5e70/30; - a matéria seca está compreendida entre 25 e 45% em peso seco.

Se a granulometria inicial dos cristais de manitol não for uma característica essen- cial, o teor em amido é, ao contrário, um parâmetro importante, assim como sua relação com o manitol.

É, então, escolhida uma razão manito! / amido compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 / 50, e, de preferência, entre 95 / 5 e 70/30. A segunda etapa consiste em manter essa solução de cristais de manitol e de ami-

do à temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC. r A manutenção a essa temperatura permite conservar o manito! no estado dissolvido ou sob as formas de cristais de pequena granulometria. A temperatura é escolhida, de modo a conservar o amido sob a forma granular.

A terceira etapa consiste então em pulverizar a seco essa solução em um pulveri- zador de tipo MSD (isto é, Multi Stage Dryer) equipado com um bocal de pulverização a se- co de alta pressão com reciclagem das partículas finas no topo do pulverizador.

Conforme será exemplificado a seguir, a sociedade Requerente recomenda utilizar um pulverizador de tipo MSD 20 comercializado pela sociedade NIRO.

O bocal de pulverização é escolhido, de maneira a se obter uma pressão compre- endida entre 20 e 250 bárias, para uma vazão compreendida entre 50 e 170 |/h, de prefe- rência, da ordem de 120 |/h.

A temperatura dos ares de entrada é regulada da seguinte maneira: - para o ar de entrada a montante no topo do pulverizador: temperatura compreen- —didaentre 120ºC e 240 ºC; - para o leito fluidizado estático: temperatura compreendida entre 50 e 120 ºC; - para o leito fluidizado vibrado: temperatura da ordem de 20 ºC.

A temperatura de saída do pulverizador está então compreendida entre 50 e 120 ºC.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, são enfim recuperados na saída do pulverizador.

De acordo com um segundo modo preferencial, pode-se proceder, conforme as se- guintes etapas: a) preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 90 ºC uma solução de —manitol,naquala matéria seca está compreendida entre 25 e 50% em peso seco; b) manter essa solução de manitol a uma temperatura compreendida entre 45 e 90 ºC; c) pulverizar a seco essa solução em um pulverizador de tipo MSD equipado com um bocal de pulverização a seco de alta pressão com reciclagem das finas partículas no topo do pulverizador, injetando via um dosador ponderal o amido seco no sistema de reci- E clagem das finas em uma razão manitol / amido compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 150,6, de preferência, entre 95/5 e 70/30; d) recuperar os coaglomerados de manito| e de amido assim obtidos. A sociedade requerente observou assim que a injeção do amido no sistema de re- —ciclagem permite uma mistura íntima com o manitol, quando da secagem.

A solução é pulverizada a seco, conforme no modo preferencial precedente, em um pulverizador de tipo MSD (isto é, Multi Stage Dryer) equipada com um bocal de pulverização a seco com alta pressão com reciclagem das finas partículas no topo do pulverizador. ' Conforme será exemplificado a seguir, a sociedade requerente recomenda utilizar um pulverizador de tipo MSD 20 comercializado pela sociedade NIRO.

O bocal de pulverização é escolhido de maneira a se obter uma pressão compre- endidaentre20 e 250 bárias para uma vazão compreendida entre 50 e 170 I/h, de preferên- cia, da ordem de 120 I/h.

À As temperaturas dos ares de entrada são reguladas da seguinte maneira: - para o ar de entrada a montante no topo do pulverizador: temperatura compreen- dida entre 120 ºC e 240 ºC; - para o leito fluidizado estático: temperatura compreendida entre 50 e 120 ºC; - para o leito fluidizado vibrado: temperatura da ordem de 20 ºC.

A temperatura de saída do pulverizador está então compreendida entre 50 e 120 ºC.

Os coaglomerados, de acordo com a invenção, são enfim recuperados na saída do pulverizador.

De acordo com um terceiro modo preferencial, pode-se proceder, conforme as se- guintes etapas: a) preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC uma solução de manitol e de amido granular, na qual: - a razão manitol / amido está compreendida entre 99,5 / 0,5 e 50 / 50, e, de prefe- rência, entre 95/5 e 70/30; - a matéria seca está compreendida entre 25 e 45% em peso seco; b) manter essa solução de manitol e de amido a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC; c) granular por pulverização dessa solução em um granulador com leito de ar fluidi- zado; d) recuperar os coaglomerados de manitol e de amido assim obtidos.

Para proceder à granulação, pode-se empregar, por exemplo, um granulador com : leito de ar fluidizado contínuo.

Pode ser escolhido vantajosamente um granulador com leito de ar fluidizado contí- nuo circular com tubo de descarregamento ou contínua retangular com escoamento pistão.

Como será exemplificado a seguir, a sociedade requerente escolheu empregar um granulador com leito de ar fluidizado contínuo com classificador de tipo AGT comercializado pela sociedade GLATT.

A invenção será mais bem compreendida com o auxílio dos exemplos que se se- guem, os quais são ilustrativos e não limitativos.

Exemplo 1: Preparo de coaglomerados, de acordo com a invenção, por pulveriza-

ção a seco da mistura de uma solução de manitol, na qual o amido granular é colocado em : suspensão. Preparam-se por pulverização a seco, de acordo com a invenção, diferentes com- posições de coaglomerados que consistem em manitol e em amido granular a razões res- —pectivamente de 99/1,95/5,90/10,85/15e80/20. Utiliza-se manitol cristalizado, comercializado pela sociedade requerente pelo nome de PEARLITOLO 50C que apresenta um diâmetro médio volumétrico laser de aproximada- : mente 50 um e amido de milho “extra-branco”. Prepara-se uma solução de manitol e de amido na matéria seca desejada, dissol- vendoo manitol cristalizado na água desmineralizada a 55 ºC, aí colocando em suspensão o amido de milho “extra branco”. A agitação deve permitir obter uma solução fluida, homogênea e sem embolotamentos. As condições operacionais de fabricação desses coaglomerados no pulverizador de tipo MSD 20 comercializado pela sociedade NIRO são representadas na tabela 1 a seguir. Tabela 1 Coaglomera- Rela- Maté- | Pres- Bocal Tp ar a|Tp da leito Tpar dos, de acordo | ção fia são (SPRAYIN | montan- | fluidizado de com a invenção | manitol | seca (bárias) | G SYSTEM | te (ºC) estático saí- amido | total tipo SK) (ºC) da (%) (O) Fo e E Tr E ss e e a mr BP ss Rs TE ae e) E e Te TR es A e e Prova — manitol | 100/0 NS NS NS NS NS NS sozinho EP

1.138.661 Durante a modificação da taxa de amido, o preparo dos coaglomerados, de acordo com a invenção, necessita mais particularmente dos ajustes na escolha do bocal, da pres- E são de pulverização a seco e das temperaturas de ar para se obter uma granulometria mé- dia similar. As características dos coagiomerados de manitol e de amido, de acordo com a in- venção, são apresentadas na tabela 2 seguinte. Tabela 2 Coaglo- Formas Compri- Escala de | Granulo- Densidade | Densida-

acordo com a Alfa/Beta bilidade —|to(s) ser (gm) da (giml) EEEF ET] um) EE sro leao FE 5 es me es | o E SR es Tm es os E e ea E A aaa Prova — manitol | Beta 60a80N |5-7 101 à 126 0,70-0,71 [0535 - sozinho REP 0,54

1.138.661 O comportamento dos coaglomerados de manitol, de acordo com a invenção, é in- teiramente satisfatório em termos de capacidade de compressão e de escoamento.

Com teores em amido baixos (1%) ou mais elevado (20%), o coaglomerado, de acordo com a invenção, apresenta uma capacidade de compressão elevada.

Essa capacidade de compressão elevada permite formular dois comprimidos que conservam uma dureza e, portanto, uma coesão suficiente, após incorporação de um teor elevado em princípio ativo.

Portanto, é uma característica essencial e buscada para um excipiente farmacêuti- co dedicado aos comprimidos e cápsulas rígidas de gelatina. Além disso, os tempos de es- coamento medidos são muito curtos, o que permitirá uma utilização industrial à cadência muito alta sobre prensas a comprimir e encapsuladoras.

Exemplo 2: Preparo de coaglomerados, de acordo com a invenção, por pulveriza- ção a seco de uma solução de manitol e incorporação de amido granular sob a forma seca no pulverizador.

Preparam-se por pulverização a seco, de acordo com a invenção, diferentes com- posições de coaglomerados que consistem em manitol e em amido com razões respectiva- mente de 80/20, 70/30 e 50/50.

Utiliza-se manitol cristalizado, comercializado pela sociedade requerente pelo nome de PEARLITOLO 50C que apresenta um diâmetro médio volumétrico laser de aproximada- mente50ume amido de milho “extra-branco”.

Prepara-se uma solução de manitol na matéria seca desejada, dissolvendo o mani- tol cristalizado na água desmineralizada a 70 ºC.

O amido é introduzido sob a forma seca na reciclagem das finas, via um dosador ponderal comercializado pela sociedade K-TRON.

As condições operacionais de fabricação desses coaglomerados no pulverizador de tipo MSD 20 comercializado pela sociedade NIRO estão representadas na tabela 3 a seguir.

Tabela 3

Coaglomera- Rela- Maté- | Pres- Bocal Tp ar alTp da leito | Tpar ' dos, de acordo | ção ria são (SPRAYIN | montan- | fluidizado de com a invenção | manitol | seca (bária) | G SYSTEM | te (ºC) estático saí- amido | (%) tipo SK) (ºC) da (o) o Ea e E sw e e) Fo a e TE Tm Fa po e Er e) As condições de preparo dos coaglomerados H, |, J, de acordo com a invenção, mostram que, nos mesmos parâmetros, o aumento da taxa de amido faz diminuir a granu- lometria média.

Aquelas relativas ao preparo dos coaglomerados F e G mostram que quanto mais considerável for a pressão de pulverização a seco, mais a granulometria média diminuirá.

As características dos coaglomerados de manitol e de amido, de acordo com a in- venção, são apresentadas na tabela 4 a seguir, em comparação com duas misturas físicas PieP2: - a mistura P1 sendo constituída de 80% de PEARLITOLO 50C e 20% de amido “extra-branco”, - a mistura P2 sendo constituída de 80% de PEARLITOLO 200SD (comercializado pela sociedade requerente) e 20% de amido “extra-branco”.

Tabela 4 Coaglome- | For- Capacidade Es- | Granulo- | Densidade Densidade rados, de |mas de compres-|cala | metria empilhada aerada (g/ml) acordo com | crista- | são de laser (DA, | (giml) ainvenção |linas (N) es- 3- um) Alfa / coa- Beta ment (%) o(s) VN a ame e a T 85/15 |312 0,483 aa 5 e fasso

BR o > ' Mistura de | 50/50 | Impossível Infi- | 148 0,769 0,538 e ses em = ee e O comportamento dos coaglomerados de manitol, de acordo com a invenção, é in- teiramente satisfatório, em termos de escoamento e de capacidade de compressão.

É possível fazer variar os parâmetros de produção, para ajustar a granulometria e a densidade do pó.

A homogeneidade de mistura de um excipiente e de um ativo depende do processo de mistura utilizado, mas também da similitude das características dos dois pós.

É mais fácil misturar um pó de princípio ativo e um pó de excipiente, quando apre- sentam a mesma granulometria e a mesma densidade.

Dai o interesse de fazer variar essas características e dispor de uma faixa de pós de propriedades diferentes para se adaptar aos diferentes pós de princípios ativos. Além disso, é possível fazer variar o teor em amido do coaglomerado para ajustar a capacidade de compressão ao produto a formular sem perturbar as notáveis propriedades de escoa- mento do pó.

Uma simples mistura física de pós (P1 e P2) não permite obter os comprimidos — buscados.

Exemplo 3: Preparo de coaglomerados, de acordo com a invenção, por granulação da mistura de uma solução de manitol e de amido, o amido sendo colocado em suspensão na solução de manitol.

Preparam-se por granulação, de acordo com a invenção, diferentes composições de coaglomerados que consistem em manitol e em amido com razões respectivamente de 85/15, 70/30 e 50/50.

Utiliza-se o manitol cristalizado, comercializado pela sociedade requerente pelo nome PEARLITOLO 50C que apresenta um diâmetro médio volumétrico laser de aproxima- damente 50 um e amido de milho “extra-branco”.

Prepara-se uma solução de manitol e de amido na matéria seca desejada, dissol- vendo o manitol cristalizado na água desmineralizada a 55 ºC e colocando em suspensão o amido de milho “extra branco”.

: A agitação deve permitir obter uma solução fluida, homogênea e sem embolota- mentos.

As condições operacionais de fabricação desses coaglomerados no granulador com leito de ar fluidizado contínuo de tipo AGT 150 comercializado pela Sociedade GLATT estão representadas na tabela 5 a seguir.

O bocal de pulverização está em posição no fundo do pulverizador “bottom spray”.

Tabela 5

Coaglome- Relação | Matéria | Vazão | Vazão | Tp ar|Tp pro-| Pressão | Pressão rados, de | manitol / | seca de ali- | de ar|de en-| duto no | pulveri- classifi- acordo com | amido total men- | (m?/h) | trada leito (ºC) | zação cadora a invenção (%) tação (ºC) bocal Zig-zag (g/h) (bárias) | (bárias) E ss Ts ms me e o — se e e es je Ts a) Ps E Tm E es As características dos coaglomerados de manitol e de amido, de acordo com a in- venção, são apresentadas na tabela 6 seguinte.

Tabela 6 Coaglome- Formas | Capacidade de | Es- | Gra- Densidade Densidade rados, de | cristali- | compressão cala | nulo- | empilhada aerada (g/ml) acordo com | nas (N) de metria | (g/ml) a invenção AF es- laser fa/Beta coa- | (DA4, 3 (%) men- | — um) to (s) Em em e Fosse e Po pa rs a os — 5 Os resultados obtidos demonstram que se obtiveram, por granulação, coaglomera- dos, de acordo com a invenção, equivalentes àqueles obtidos por pulverização a seco.

Exemplo 4: Preparo de coaglomerados, de acordo com a invenção, por pulveriza- . ção a seco da mistura de uma solução de manitol e de amido granular introduzido sob a forma seca no pulverizador.

Prepara-se por pulverização a seco, de acordo com a invenção, três coaglomera- dos que consistem em manitol e em amido a uma razão de 80/20 com o manitol cristalizado e três amidos granulares diferentes, o amido de milho “extra-branco”, a fécula de batata, e um amido de milho ceroso hidróxipropilado estabilizado e de ligações transversais de fosfa- to, comercializado pela sociedade requerente sob a denominação CLEARAMO CR 20/10. As condições operacionais de fabricação desses coaglomerados estão representa-

das na tabela 7 a seguir. ' Tabela 7 Coaglomera- Amido Maté- | Pres- bocal Tp ar a | Tp da leito | Tp dos, de acordo | colocado | ria são (SPRAYIN | montan- | fluidizado | arde com a inven- |em sus-| seca (bária) | G te (ºC) estático saí- ção pensão (%) SYSTEM (ºC) da i na solu- tipo SK) (ºC) ção de manitol HH Amido de 40 60*21 133 70 58 milho extra branco Fécula de | 40 40 60*21 150 red 63 a a o a a a CLEARA 60*21 150 77 63 M CR 20 10 As características dos coaglomerados de manitol e de amido, de acordo com a in- venção, são apresentadas na tabela 8 a seguir.

Tabela 8 Coaglomerados, | Formas Capacidade | Escala | Granulo- Densida- Densida- de acordo com a | cristalinas | de com- | de metria de empi-|de aerada invenção Alfa/Beta | pressão (N) | escoa- | laser (D4, | lIhada (g/ml) (%) mento |3-um) (g/ml)

(s) SEE es mera ESA a ea Fo ss Tas os

O comportamento dos coagiomerados de manitol, de acordo com a invenção, é in- é teiramente satisfatório em capacidade de compressão e em escoamento.

A substituição do amido de milho “extra branco” por qualquer outro tipo de amido granular é possível, preservando-se as características essenciais do produto, de acordo com ainvenção.

Portanto, é possível realizar esse aglomerado independentemente do amido granu- lar em sua disposição, e, portanto, se livrar dos problemas de disponibilidade, de cultura regional, mas também considerar o desejo ou problemas dos consumidores (ausência de organismo geneticamente modificado) ou dos pacientes (amido de trigo que causa o mal " celiaco).

Uma modificação química do amido para modular suas propriedades é também rea- lizável, desde que este permaneça granular.

Exemplo 5: Enchimento de cápsulas rígidas de gelatina sobre uma encapsuladora automática de tipo disco dosadora, com um coaglomerado, de acordo com a invenção, e em comparação, com dois pós de manitol comercializados pela sociedade requerente.

. O objetivo desses testes é de determinar a taxa mínima de lubrificante necessário a um funcionamento correto da encapsuladora. Para isto, utiliza-se o estearato de magnésio que o lubrificante mais utilizado em farmácia.

Uma mistura homogênea do pó de teste e de estearato de magnésio Pharma Veg de BARLÔCHER (Alemanha) é preparada. Em um pote com conteúdo de um litro, colocam- se as quantidades de produto a testar e de estearato de magnésio, de maneira a atingir uma —massafinalparaas duas quantidades de 300 g.

Os dois produtos são em seguida misturados durante cinco minutos com o auxílio de um misturador epicicloidal Turbula T2F de WILLY A. BACHÓFEN (Suíça). A mistura as- sim realizada é dita lubrificada.

O material utilizado para encher essas cápsulas rígidas de gelatina é uma encapsu- ladoraln-Capde DOTT. BONAPACE (ltalie).

O tamanho das cápsulas rígidas de gelatina escolhido é o formato “2" e todas as peças correspondentes a esse formato são instaladas sobre a encapsuladora In-Cap.

Dois formatos de tambor dosador são possíveis sobre a encapsuladora In-Cap. Uti- liza-se o grande modelo.

Regulam-se as agulhas de compressão da seguinte forma: agulha 1 = 27,5 mm, agulha 2 = 29 mm, agulha 3 = 32 mm e agulha 4 = 35 mm.

A distância expressa é aquela medida entre a face superior da porca de fixação de cada agulha e a face inferior da porca de regulagem de cada agulha.

A agulha 1 é a primeira agulha a entrar em ação. A agulha 1 penetra mais profun- — damente no disco dosador e a agulha 4 penetra menos profundamente no disco dosador. O disco dosador e o contra-disco têm uma espessura de 14,5 mm.

Os envoltórios de cápsulas rígidas de gelatina utilizados são Coni-Snap de CAPSUGEL (referência 2Cs Natural Tr. Código 43.000).

Regula-se a espessura da camada de pó no tambor dosador, a fim de serem obti- — das cápsulas rígidas de gelatina cheias com a mistura lubrificada e com uma massa final de 310 mg. O teste é considerado como satisfatório, caso a produção de uma série contínua de

300 cápsulas rígidas de gelatina seja possível.

Nenhuma interrupção de nenhum modo é tolerada durante a produção dessas 300 cápsulas rígidas de gelatina.

As cápsulas rígidas de gelatina não são fechadas definitivamente, a fim de poder —abrilas denovo e assim fazer uma observação das tampas que elas contêm.

Tabela 9 Produto testado PEARLITOLO PEARLITOLO 300DC | Aglomerado, de : 200SD acordo com a inven- ção Peso do pó incorpo- | 310 370 280 rado na cápsula rígi- da de gelatina (mg) Taxa mínima de lubri- | 3 3 1,5 ficante (estearato de magnésio) % Com uma taxa de estearato de magnésio inferior a 3% para o PEARLITOLO 200SD e o PEARLITOLO 300DC (duas qualidades de manitol comercializadas pela sociedade re- querente), ou inferior a 1,5% para os coaglomerados, de acordo com a invenção, a encapsu- ladoraln-Cap não pode funcionar corretamente.

Produz-se um bloqueio das tampas no disco dosador e a agulha de ejeção deve exercer uma força anormalmente elevada para empurrá-las no corpo das cápsulas rígidas de gelatina.

O que ocasiona problemas que vão de uma irregularidade de peso das cápsulas rí- —gidasde gelatina a paradas frequentes de produção, até a quebra da encapsuladora.

O acréscimo de um teor elevado — 3 % - de estearato de magnésio permite resolver o problema em todos os casos, mas ela cria um retardo na dissolução da cápsula rígida de gelatina e, portanto, da biodisponibilidade do princípio ativo. E, detrimento do cuidado levado ao paciente.

Com efeito, o estearato de magnésio é insolúvel na água, e a essa concentração elevada de 3 %, gera uma camada de barreira insolúvel que diminui muito a dissolução da cápsula rígida de gelatina.

Os coagiomerados, de acordo com a invenção, necessitam apenas de uma baixa taxa de estearato de magnésio; a metade da taxa precedente. A camada de barreira insolú- —velnão pode se criar ou é muito frágil para limitar a dissolução e a biodisponibilidade do princípio ativo.

Exemplo 6: Enchimento de cápsulas rígidas de gelatina com coaglomerados, de acordo com a invenção, e um princípio ativo, o paracetamol.

O material utilizado para encher as cápsulas rígidas de gelatina é um simulador r montado sobre uma máquina universal de tração-compressão INSTRON (EUA). O simula- dor é um bloco de metal atravessado por um orifício vertical cilíndrico fechado na parte infe- rior por uma cauda de andorinha móvel.

O diâmetro interno desse orifício é ligeiramente inferior ao diâmetro interno de um envoltório de cápsula rígida de gelatina de formato “0”. A parte inferior do bloco metálico é prevista para receber um suporte que mantém a parte inferior do envoltório da cápsula rígida de gelatina no eixo do orifício vertical.

Um cilindro metálico, denominado pistão, de um diâmetro ligeiramente inferior àquele do orifício vertical é utilizado para comprimir o pó lubrificado no bloco metálico e as- sim formar a tampa.

Uma mistura homogênea do coaglomerado, do paracetamol! (RHODAPAPO cristali- zado fino de RHODIA) e de estearato de magnésio Pharma Veg de BARLÓCHER (Alema- nha) é preparado.

Em um pote com conteúdo de um litro, colocam-se 147,75 g (49,25%) de coaglo- merado e 147,75g (49,25%) de paracetamol. Os dois produtos são misturados durante cinco minutos com o auxílio de um misturador epicicloidal Turbula T2F de WILLY A. BACHOFEN (Suíça).

São acrescentados 4,5 g de (1,5 %) de estearato de magnésio e mistura-se de no- vodurante5 minutos. A mistura assim realizada é dita lubrificada.

Os envoltórios de cápsulas rígidas de gelatina de formato “0” utilizados são prove- nientes do laboratório LGA (Bando! France).

São introduzidos 500 mg de mistura lubrificada no simulador. O pistão encarregado de comprimir o pó desce a uma velocidade vertical constante de 20 mm por minuto até que —aforça aplicada sobre a mistura lubrificada para formar a tampa seja de 600 N.

A tampa, uma vez formada, e, após retirada da cauda de andorinha móvel, é em- purrada pelo pistão na parte inferior do envoltório da cápsula rígida de gelatina.

As cápsulas rígidas de gelatina são em seguida fechadas manualmente.

O tempo de desagregação das cápsulas rígidas de gelatina assim preparadas é medido segundo o método preconizado pela Farmacopéia Européia (P.E. 6.0, 01/2008: " 20901, 2.9.1. Desagregação dos comprimidos e das cápsulas), medida feita em doze cápsu- las rígidas de gelatina.

Tabela 10 Coaglomerado, | “A” H Nº J de acordo com a invenção

[Fo | As cápsulas rígidas de gelatina de paracetamol assim preparadas apresentam um tempo de desintegração na água muito pequeno, inferior a 3 minutos. Esse tempo é muito inferior aos 15 minutos, tempo de desagregação imposto pela Farmacopéia Européia para as cápsulas rígidas de gelatina.

Esses testes confirmam que os coaglomerados, de acordo com a invenção, permi- tem atingir tempos de desintegração muito curtos.

Exemplo 7: Realização de comprimidos com coaglomerados, de acordo com a in- venção, e em comparação com um pó de manitol comercializado pela sociedade requeren- te.

O objetivo desses testes é de determinar a taxa mínima de lubrificante necessária a um funcionamento correto da prensa para comprimir. Para isso, utiliza-se o estearato de magnésio que é o lubrificante mais usado em farmácia.

Uma mistura homogênea do pó a testar e de estearato de magnésio Pharma Vegl de BARLÓCHER (Alemanha) é preparada.

Em um pote com conteúdo de um litro, colocam-se as quantidades de produto a testar e de estearato de magnésio, de maneira a atingir uma massa final para as duas quan- tidades de 300 g.

Os dois produtos são em seguida misturados durante cinco minutos com o auxílio de um misturador epicicloidal Turbula T2F de WILLY A. BACHÓÔFEN (Suíça). A mistura as- simrealizada é dita lubrificada.

Os comprimidos são preparados com o auxílio de uma prensa alternativa de labora- tório FROGERAIS AM comercializado pela sociedade SVIAC (França) equipada com dois punções côncavos de diâmetro 13 mm. Os comprimidos com faces convexas e com diâme- tro de 13 mm têm uma espessura de 6 mm e um peso de 0,734 g.

Teores decrescentes em estearato de magnésio foram testados: 1,2%; 1,0%; 0,8%; 0,6%; 0,4%; (% expresso em relação à mistura dos dois pós).

A presença de colagem (uma parte do pó permanece colada na superfície do pun- ção após ejeção do comprimido) e de bloqueio (o corte dos comprimidos apresenta estrias) é observada. O teor mínimo em lubrificantes corresponde ao teor no qual nenhum desses —doisdefeitosfoi observado.

Para o PEARLITOLO 200SD, pó de manitol comercializado pela sociedade reque- rente, esse teor é de 1,2%. Para os coaglomerados, de acordo com a invenção, ele é de 0,6%.

Um teor mais baixo em lubrificante é favorável à dissolução e à biodisponibilidade dos ativos, além disso, ele pressagia maior facilidade em produzir industrialmente os com- primidos.

Uma lubrificação simples e facilitada permite atingir cadências de produção muito * elevadas sem risco de desclassificação ou parada, em consequência dos problemas de co- lagem ou de bloqueio.

Exemplo 8: Comparação de coaglomerados, de acordo com a invenção, e de aglo- —meradosde manitole de amido realizados em um pulverizador de simples efeito.

Preparam-se aglomerados de manitol cristalino e de amido granular, com razões É manitol/amido respectivamente de 80/20 e 50/50, em um pulverizador de simples efeito.

Para isso, utiliza-se o manitol cristalizado, comercializado pela sociedade requeren- te pelo nome de PEARLITOLO 50C apresentando um diâmetro médio volumétrico laser de aproximadamente 50 um e do amido de milho “extra-branco”. Prepara-se uma solução de manitol e de amido na matéria seca desejada, dissol- vendo o manitol cristalizado na água desmineralizada a 55 ºC e colocando aí em suspensão o amido de milho “extra-branco”. A agitação deve permitir obter uma solução fluida, homogênea e sem embolota- mento.

As condições operacionais de fabricação desses aglomerados no pulverizador de simples efeito comercializado pela sociedade NIRO (atomizador NIRO Minor) são apresen- tadas na tabela 11 a seguir.

Tabela 11 Aglomerados Relação manitol | Matéria = seca | Tp ar a mon- | Tp ar de saí- o Ma fun usço" aro "| AO A LL 2 am ca a o am As características dos aglomerados de manitol e de amido assim preparados em um pulverizador de simples efeito são apresentadas na tabela 12 a seguir.

Tabela 12 Aglo- Razão Capaci- | Escala de | Granulometria | Densidade | Densidade merados | manitol/ | dade de | escoa- laser (D4, 3 — | empilhada | aerada amido com- mento (s) | um) (g/ml) (g/ml) pressão rara ara FS Fes os jon * O escoamento no funil foi facilitado graças a uma haste, a fim de se obter o volu- me aerado.

Em relação ao comportamento dos coaglomerados, de acordo com a invenção, o comportamento dos aglomerados de manitol e de amido realizados em um pulverizador de simples efeito não é absolutamente satisfatório em termos de capacidade de compressão e de escoamento.

A capacidade de compressão fraca (aglomerado “R”) até mesmo inexistente (aglo- : merado “S”) não permite formular comprimidos que conservam uma dureza e, portanto, uma coesão suficiente após incorporação de um teor elevado em princípio ativo.

Além disso, as propriedades de escoamento dos aglomerados “R” e “S” são tão —másqueelasnão permitem medir um tempo de escoamento (tempo infinito segundo o teste B).

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES ' 1. Coaglomerados de manitol cristalino e de amido granular, CARACTERIZADOS pelo fato de apresentarem: - uma capacidade de compressão, determinada segundo um teste A, superior a 120 —N, de preferência, compreendida entre 200 e 450 N, - uma escala de escoamento, determinada segundo um teste B, compreendida en- tre 3 e 15 segundos, de preferência, compreendida entre 4 e 8 segundos.
2. É 2. Coaglomerados, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de apresentarem um diâmetro médio volumétrico laser D4, 3 compreendido entre 60 e 500 um, de preferência, compreendido entre 100 e 250 um.
3. 3. Coaglomerados, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADOS pe- lo fato de a razão manitol / amido estar compreendida entre 99,5/0,5 e 50/50, e, de prefe- rência, entre 95/5 e 70/30.
4. 4. Coaglomerados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOS pelo fato de apresentarem: - uma densidade aerada compreendida entre 0,400 e 0,750 g/ml, de preferência, compreendida entre 0,450 e 0,650 g/ml, e - uma densidade empilhada entre 0,500 e 0,850 g/ml, de preferência, compreendida entre 0,550 e 0,750 g/ml.
5. 5. Coaglomerados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADOS pelo fato de o amido ser escolhido no grupo constituído pelo amido de milho padrão, o amido de milho extra branco e a fécula de batata, considerados sozinhos ou em combinação.
6. 6. Coaglomerados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADOS pelo fato de o manitol se apresentar ao mesmo tempo sob as formas cristalinas alfa e beta.
7. 7. Processo de preparo de coaglomerados de manitol cristalino e de amido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de com- preender uma etapa de pulverização a seco ou de granulação de uma mistura de uma “so- —lução” de manitol e de amido, o amido sendo colocado em suspensão na solução de mani- : tol.
8. 8. Processo de preparo de coaglomerados de manitol cristalino e de amido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de com- preender uma etapa de pulverização a seco ou de granulação de uma mistura de uma solu- —çãode manitole de amido seco, o amido sendo incorporado sob a forma seca no pulveriza- dor ou quando da etapa de granulação.
9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as seguintes etapas: . a) preparar, a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC, uma solução de manitol e de amido granular, na qual: - a razão manitol / amido está compreendida entre 99,5/0,5 e 50/50, e, de preferên- cia entre&95/5e 70/30; - a matéria seca está compreendida entre 25 e 45% em peso seco; b) manter essa solução de manitol e de amido a uma temperatura compreendida : entre 45 e 65 ºC; Cc) pulverizar a seco essa solução em um pulverizador de tipo MSD equipado com um bocal de pulverização a seco de alta pressão com reciclagem das finas partículas no topo do pulverizador; d) recuperar os coaglomerados de manitol e de amido assim obtidos.
10. 10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as etapas seguintes: a) preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 90 ºC uma solução de manitol, na qual a matéria seca está compreendida entre 25 e 50% em peso seco; b) manter essa solução de manitol a uma temperatura compreendida entre 45 e 90 ºC; c) pulverizar a seco essa solução em um pulverizador de tipo MSD equipado com um bocal de pulverização a seco de alta pressão com reciclagem das finas partículas no topo do pulverizador, injetando via um dosador ponderal o amido seco no sistema de reci- clagem das finas em uma razão manitol / amido compreendida entre 99,5/0,5 e 50/50, e, de preferência, entre 95/5 e 70/30; d) recuperar os coaglomerados de manitol e de amido assim obtidos.
11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as seguintes etapas : a) preparar a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC uma solução de manitol e de amido granular, na qual: : - a razão manitol / amido está compreendida entre 99,5/0,5 e 50/50, e, de preferên- S0 cia ente95/5670/30, : - a matéria seca está compreendida entre 25 e 45% em peso seco; b) manter essa solução de manitol e de amido a uma temperatura compreendida entre 45 e 65 ºC; c) granular por pulverização dessa solução em um granulador com leito de ar fluidi- — zado;, d) recuperar os coaglomerados de manitol e de amido assim obtidos.
12. 12. Utilização dos coaglomerados das reivindicações 1 a 6, ou preparados segundo o processo, conforme definido nas reivindicações 7 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de ' ser para a fabricação de comprimidos destinados aos domínios alimentícios, farmacêuticos, fito-sanitários e detergentes.
13. 13. Comprimido composto de coaglomerados de manitol e de amido granular, de —acordocom as reivindicações | a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser obtido segundo o processo, conforme definido nas reivindicações 7 a 11. Ú
14. 14. Utilização dos coaglomerados, de acordo com as reivindicações 1 a 6, ou pre- parados, de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 7 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de ser para a fabricação de cápsulas rígidas de gelatina desti- nadas aos domínios alimentícios e farmacêuticos.
15. 15. Cápsula rígida de gelatina, composta de coaglomerados de manitol e de amido granular, CARACTERIZADA pelo fato de ser do tipo conforme definido nas reivindicações 1 a 6, ou obtida segundo o processo, conforme definido nas reivindicações 7 a 11.