KR20170012593A

KR20170012593A - 만니톨과 과립형 전분의 압축성 및 유동성 공응집체

Info

Publication number: KR20170012593A
Application number: KR1020177002042A
Authority: KR
Inventors: 밥티스트 부아; 알랭 프랑수아; 필리프 레페브르; 다미앙 파스
Original assignee: 로께뜨프레르
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-28
Publication date: 2017-02-02
Also published as: WO2010125313A1; JP2012525361A; CN102413819A; MX358382B; CA2755992A1; US11364204B2; US9937131B2; US20120053249A1; KR20120016075A; BRPI1014371B1; BRPI1014371A2; FR2944971A1; ES2795824T3; FR2944971B1; US20200155460A1; RU2011148600A; AR076519A1; CN102413819B; MX2011011497A; US20220008343A1

Abstract

본 발명은 테스트 A에 따라서 측정된 타정능이 120N 초과, 바람직하게는 200 내지 450N이고, 테스트 B에 따라서 측정된 유동시간(flow time)이 3 내지 15초, 그리고 바람직하게는 4 내지 8초인 것을 특징으로 하는, 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체에 관한 것이다.

Description

만니톨과 과립형 전분의 압축성 및 유동성 공응집체{COMPRESSIBLE AND FREE-FLOW CO-AGGLOMERATES OF MANNITOL AND GRANULAR STARCH}

본 발명의 주제는, 정제를 제조하는데 있어서 공응집체를 매우 구체적으로 구분짓는 타정능(tableting capacity)이 월등하게 우수한, 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 경질 젤라틴 캡슐의 충전에서의 사용에 있어서 공응집체를 구분짓는 유동능이 우수한, 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체에 관한 것이기도 하다.

마지막으로, 본 발명은 이와 같은 공응집체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

본 발명과 구체적으로 관련된 분야로서, 폴리올(즉, 식품 산업에 약학적 부형제 및 벌크 감미제(bulk sweetener)로 사용되는 것)을 사용하고 있는 분야에 있어서는, 일반적으로 몇 가지의 미분형 폴리올이 사용되고 있다. 이와 같은 폴리올로서는 솔비톨, 자일리톨 및 특히 만니톨이 있다.

제약 업계에서는 다량의 만니톨을 소비하고 있다. 상기 만니톨은 특히 건조형 부형제, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 충전용 분말, 수 중에서 사용할 때 분산 또는 용해될 사세트 제조용 분말, 경구 투여용 고체 및 정제의 형태를 가지는 부형제로서 사용된다.

이와 같이, 만니톨이 건조형으로서 사용되고 있는 이유는, 결정형 만니톨의 향과 이 만니톨의 매우 낮은 흡습성으로 인하여, 상기 만니톨이 탁월한 부형제, 특히 유효 성분과 관련하여 매우 높은 화학적 관성을 가지는 탁월한 부형제를 구성하기 때문이다.

불행하게도, 과포화 용액으로부터 수 중 결정화함으로써 생성된 생성물은 원래 압축이 불가능하다.

이와 같은 단점을 보완하기 위하여, 상기와 같은 생성물의 타정능을 증가시키기 위하여 결합제를 첨가하는 것이 당업자에게 알려져 있다.

예를 들어, 미국 특허 제3,145,146호에는 분사 건조 단계를 수행하기 이전에 파라핀 왁스, 검 또는 셀룰로스 유도체를 결합제로서 사용하여 만니톨 분말을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다.

그러나, 이와 같은 기술적 해결 방법은 수행자에게 별 호응을 얻지 못하고 있다.

경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 균일한 투여형을 만드는 것을 보장하기 위하여 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 사용될 수 있는 혼합물을 자동으로 충전할 수 있어야 함이 당업자에게 알려져 있다.

매우 빠른 속도로 작동하는 기계 상에서 균일하고 정확하게 내용물을 충전하는 것을 보장하기 위하여, 어떤 물질은 약학 투여형 제형화 공정이 반드시 필요하다는 것은 자명한 사실이다.

특히, 다음과 같은 매개 변수에 대해서는 주의를 기울여야 한다:

- 입자의 형태와 크기,

- 균일한 입자 크기,

- 혼합물의 균질성,

- 분말의 유동성,

- 수분 함량,

- 가압시 우수한 응집성.

사실, 수 중 결정화로 생성되는 만니톨이 타정능이 없다는 것 이외에, 이러한 만니톨의 다른 단점으로서는 만니톨 결정의 사방정계 구조상 특성, 특히 견고성이 과도하여 유동성이 그다지 좋지 않다는 점이 있다.

이러한 견고성으로 인하여, 특히 정제를 제조하거나 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 사용되는 장치에 물질을 공급하는데 사용되는 호퍼(hopper) 및 활송 장치(chute)를 충전 및 비우는 동안에, 유동성을 방해하는 미립자가 형성된다.

이러한 이유로, 수 중에서 결정화되는 만니톨은 확실히 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 사용될 수 있는 부형제로서 선택되지 않는다.

따라서, 전술한 바와 같이 결합제를 첨가할 필요가 있다.

그러나 미국 특허 제3,145,146호에는 결합제를 첨가할 경우 분말 입자 중 적어도 50％의 입자 크기가 75㎛ 미만이 되는 것을 막지 못하여, 유동성이 개선되는데 있어서 이상적이지 못하다고 기재되어 있다.

정제 제조 분야에 있어서, 전분은 예비 처리시 결합제로서 유리하게 사용될 수 있으며, 또한 희석제로서의 역할도 할 수 있다.

뿐만 아니라, 전분이 과립형으로 사용될 때에는 수 중 친수성으로 인하여 붕해성이 우수해진다.

그러나, 전분은 다량으로, 일반적으로는 최종 제형 중량의 15％ 초과만큼 포함어야 한다.

한편, 전분의 입자는 크기가 작고 밀도가 낮기 때문에, 유동하지 않는다는 단점을 갖는다.

뿐만 아니라, 전분 과립의 높은 탄성은 타정능을 매우 떨어뜨리고, 이는 만족할 정도의 경도를 가지는 정제를 제조할 수 없게 한다.

그러므로, 당업자는 타정능 또는 유동성이 결여된 만니톨의 제공에 대하여 전분의 결합 특성을 이용하기 위하여 만니톨과 과립형 전분을 배합하는 것을 생각할 수 없었다.

특히 전분의 붕해 특성과 희석 특성을 이용한다는 관점에서 본다면, 실제로 전분과 만니톨의 배합은 오히려 구강 붕해 정제를 제조하는 분야에서 실시되었다.

예를 들어, 특허출원 WO 제00/47233호에는 활성 성분과 전분, 그리고 특히 만니톨의 물리적 혼합물을 포함하는 정제의 제조가 기재되어 있다. 사실, 상기 특허 출원에서는 정제를 제조하는 장치 내에서 상기 혼합물의 유동을 촉진시키기 위하여 이와 같은 물리적 혼합물에 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 무수 규산으로부터 선택되는 하나 이상의 윤활제를 첨가하는 것을 강력 추천하고 있다.

특허 출원 JP 제09-077,669호에는, 만니톨, 전분 및 비타민 C를 포함하는 물리적 혼합물이 기재되어 있다. 상기 물리적 혼합물은 통상의 분사 건조 방법, 즉 미립자를 재순환시키지 않는 단일 효용 유형의 분사 건조 방법에 의해 건조된다. 이와 같은 경우 유동성이 떨어지며 타정능이 낮은 분말이 생성된다.

그러므로, 결정형 만니톨 분말의 타정능 특성과 유동능을 조화시킬 수 있는 하나의 해결책을 내놓는 것은 어려울 것으로 보이는데, 이는 만니톨과 과립형 전분의 응집체를 이용하는 것을 골자로 하는 해결책을 제시함에 있어서 형성될 수 있는 기술적 선입관을 깨는 작업이기 때문이다.

한편, 본 발명의 출원인의 특허 EP 제1,138,661호는 미립자 크기의 결정형 만니톨에 탁월한 유동능을 부여하는데에는 성공하였지만, 이 만니톨이 타정능 특성을 가지도록 만드는 데에는 실패하였다.

또한, 상기 특허 EP 제1,138,661호에 의해서 생성된 미분 만니톨이 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는 분말의 제형화에 사용되는 것으로 예시되어 있으나, 충전은 실험용으로 특별히 고안된 장치 상에서 시뮬레이션되어야 한다.

미국 특허 제3,145,146호 특허출원 WO 제00/47233호 특허 출원 JP 제09-077,669호 특허 EP 제1,138,661호

그러므로, 본 발명의 목적은 이와 같은 단점들을 극복하는 것으로서, 본 발명의 출원인은 수많은 연구 끝에 과립형 전분과 만니톨을 주성분으로 하는 공응집체를 사용할 경우 상기와 같은 목적을 이룰 수 있음을 알게 되었다.

"과립형 전분"이란 용어는 과립형을 가지는 것으로서 임의의 기원으로부터 유래하거나, 천연에 존재하거나 또는 하이브리드인 천연 전분과, 과립형을 유지하는 화학 개질 전분 모두를 의미하는 것으로 이해할 수 있다.

백색 옥수수 전분, 예를 들어 본 발명의 출원인에 의해 상품명 "엑스트라 화이트 스타치(extra white starch)"로서 시판되는 것을 사용하는 것이 바람직할 것인데, 이로써 백색도가 매우 만족할 정도인 과립을 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 주제는 다음과 같은 것이 가능한 것을 특징으로 하는, 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체에 관한 것이다:

- 주목할만한 경도 특성을 나타내는 정제를 직접 타정하여 제조하는 것;

- 사용하는 장치에 물질을 공급하는데 사용되는 호퍼 및 활송 장치를 충전하고 비우는 것을 촉진하기 위해서 윤활제와 유도제(flow agent)를 다량으로 사용할 필요가 없는 제조 방법에 있어서, 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는 것.

그러므로, 본 발명의 주제는 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체를 사용하는 것으로서, 여기에서 상기 과립형 전분은 상기 응집체의 타정능에 관여하여 이 응집체가 윤활 처리되는 것을 촉진하는데, 이는 당업자가 발견하리라고는 예상하지 못했던 과립형 전분의 특성이다.

마지막으로, 본 발명의 주제는 다음과 같다:

- 정제;

- 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐로서, 상기 과립형 전분이 결합제로서의 역할과 윤활제로서의 역할 둘 다를 수행하는 경질 젤라틴 캡슐.

더욱 구체적으로, 본 발명의 주제는 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체에 관한 것으로서, 다음의 특징을 가지는 공응집체에 관한 것이다:

- 테스트 A에 따라서 측정된 타정능이 120N 초과, 바람직하게는 200 내지 450N, 그리고 더욱 바람직하게는 220 내지 400N이고;

- 테스트 B에 따라서 측정된 유동도(flow grade)가 3 내지 15초, 바람직하게는 4 내지 8초, 그리고 더욱 바람직하게는 4 내지 6초임.

본 발명에 의한 만니톨 공응집체의 거동은 타정능과 유동도의 관점에서 봤을 때 매우 만족스러웠다.

본 발명에 의한 공응집체는 테스트 A에 따라서 측정되는 타정 거동(tableting behavior)을 나타내는 것을 특징으로 한다.

테스트 A는, 1.2％의 스테아르산마그네슘으로 윤활 처리된 공응집체를 출발 물질로 하여(여기서, 상기 윤활 처리는 월리 A. 바흐오펜(Willy A. Bachofen) 사의 터뷸라 T2C(Turbula T2C) 혼합기 내에서 5분 동안, 공응집체와 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써 수행됨), 에스비악(Sviac)(프랑스)에 의해 시판되고 있는 프로제레 아엠(Frogerais AM) 실험실용 왕복동성 프레스(laboratory reciprocating press)를 사용하여 제조된 정제를 분쇄시키는데 필요한 힘(뉴톤으로 표시)을 측정한 다음, 볼록면을 가지고, 지름이 13㎜이며, 두께가 6㎜이고, 중량이 0.734g(즉, 벌크 밀도 = 1.3g/ml)인 원통의 형태를 가지는 정제의 압쇄 강도를 표시하는 단계를 포함한다. 이 힘(정제의 경도를 나타내는 것으로서, 결과적으로는 분말의 타정능을 표시함)은 어웨카 TBH 30 GMD(Erweka TBH 30 GMD) 경도 테스트기 상에서 측정된다. 뉴톤으로 표시되는 수치는 10회 측정값의 평균 값에 해당한다.

본 발명에 의한 공응집체의 테스트 A에 따라서 측정된 타정능은 120N 초과, 바람직하게는 200 내지 450N이다.

놀랍게도, 전분의 타정능이 매우 좋지 않을 때, 만니톨과 전분의 공응집체가 약학, 수의학 또는 기능식품(nutraceutical)의 활성 성분, 또는 식료품이나 부형제, 풍미제 또는 발색제를 부가로 포함함에도 불구하고, 필름 코팅, 블리스터 팩 포장, 튜브 포장 또는 실제로 다량의 포장인지 여부에 따라서, 추후 처리에 견딜 수 있을 정도로 충분한 경도를 보유하게 될 정제를 생산할 수 있는 높은 타정능을 보인다는 사실을 발견하였다.

높은 타정능은 또한, 특히 도세이터(dosator) 또는 도스 디스크(dosing disc)가 주요 구성 요소인 산업용 캡슐 충전 기계 상에서 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 있어서 바람직하다.

본 발명에 의한 공응집체는 또한 테스트 B에 따라서 측정되는 유동능에 의해 특징지워진다.

테스트 B는 유럽 약전(EP 5.0, volume 1, 01/2005: 20916, 섹션 2.9.1.6; 도 2.9.16-2에 따른 장치)에 의해 권유되는 측정 방법에 따라서 분말 100g이 유동하는데 필요한 시간을 측정하는 단계를 포함한다.

본 발명에 의한 공응집체의 테스트 B에 따라서 측정되는 유동도는 3 내지 15초, 바람직하게는 4 내지 8초이다.

공응집체의 자유 유동성은 매우 우수한 반면에, 과립형 전분은 자유롭게 유동할 수 없으며, 또한 만니톨과 전분의 물리적 혼합물도 유동할 수 없거나, 아니면 아주 조금만 유동할 수 있을 뿐이다.

본 발명에 의한 공응집체의 레이저 부피 평균 지름 D4,3은 60 내지 500㎛이고, 바람직하게는 100 내지 250㎛이다.

입자 크기 분포 수치는 제조자의 기술 핸드북과 설명서에 따라서, 분말 분산 모듈(건식 경로)이 장착된, 벡맨-쿨터(Beckman-Coulter)사의 LS 200형의 레이저 회절 크기 측정기 상에서 측정한다.

호퍼 하 스크루의 속도 및 분산 활송 장치의 진동 세기에 관한 작동 조건은, 광학 농도가 4％ 내지 12％, 이상적으로는 8％가 되도록 결정된다.

LS 200형 레이저 회절 입자 크기 측정기의 측정 범위는 0.04㎛ 내지 2000㎛이다. 측정 결과는 부피％로 계산하여 ㎛로 나타낸다.

또한 입자 크기 분포 곡선은 부피 평균 지름(산술적 평균) D4,3의 값을 결정할 수 있도록 한다.

활성 성분을 포함하는 정제와 경질 젤라틴 캡슐에 있어서, 활성 성분의 투여형 내 균질성은 일반적으로 체계적이지는 않지만 평균 지름을 모두 비슷하게 만들어, 부형제의 평균 지름을 활성 성분의 평균 지름에 대해 최적화함으로써 얻어진다.

본 발명에 의한 공응집체는 정제를 제조하고 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 사용되는 활성 성분 대다수의 평균 지름이 60 내지 500㎛가 되도록 만들어준다.

본 발명에 의한 공응집체는 또한 만니톨/전분의 비율이 99.5/0.5 내지 50/50이고, 바람직하게는 95/5 내지 70/30인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 출원인은 만니톨이 99.5％ 초과 또는 50％ 미만으로 존재하면, 타정능 또는 유동성의 특성이 만족스럽지 못하게 된다는 것을 알게 되었다.

바람직하게 만니톨 대 전분의 비율이 95/5 내지 70/30으로 하는 것이 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 공응집체는 만니톨과 전분을 포함하며, 최종 과립에 부여된 원하는 특성을 방해하지 않는 적당한 임의의 부가제, 예를 들어 특히 풍미제, 발색제, 안정화제, 결합제, 윤활제 또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 부가제는 또한 약학적 활성 성분 또는 세제이거나, 식물 보호 활성 성분 또는 세제일 수도 있다.

본 발명에 의한 공응집체는 다음과 같은 특성을 나타낸다:

- 통기 밀도(aerated density)가 0.400 내지 0.750g/ml, 바람직하게는 0.450 내지 0.650g/ml이고;

- 탭 밀도(tapped density)가 0.500 내지 0.850g/ml, 바람직하게는 0.550 내지 0.750g/ml임.

본 발명에 의한 공응집체의 통기 밀도 및 탭 밀도는 유럽 약전(EP 5.1, Volume 1, 01/2005: 20915, 섹션 2-9-15; 도 2-9-15-1에 따른 장치)에 의해 권유되는 측정 방법에 따라서 측정된 통기 부피 밀도 및 탭 부피 밀도로서, 여기서 상기 탭 부피 밀도는 탭핑(tapping)을 1250회 수행한 후 측정되는 밀도이다.

정제와 경질 젤라틴 캡슐을 삼키기 좋도록 부피를 줄여서 환자에 의한 약물 복용을 개선하기 위해서는 탭 밀도가 높은 것이 요구된다.

그럼에도 불구하고, 활성 성분으로 제조된 공응집체와 분말을 균질하게 혼합하기 위해서는 종종 통기 밀도를 유사하게 만들 필요가 있다. 그러므로, 공응집체에 포함될 활성 성분에 따라서 이 공응집체를 다소 조밀하게 만들 필요가 있다.

본 발명에 의한 공응집체의 밀도는 대다수의 경우에 적당하도록 광범위할 수 있다.

최종적으로 본 발명에 의한 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체는 알파 결정형 및 베타 결정형인 만니톨이 제공되는 것을 특징으로 한다.

만니톨은 통상적으로, 3가지 결정형(즉, 알파, 베타 및 델타)으로 시판되고 있는데, 이 중 베타형은 다른 형태의 것들보다 안정하여 가장 일반적으로 사용되는 형태이다.

이와 같이 일반적으로 베타형을 사용하는 이유는 알파 또는 델타 결정형의 만니톨은 소량의 물에 존재할 때 용해하면서 불안정해졌다가, 베타형으로 다시 결정화되는 것으로 널리 알려져 있기 때문이다.

따라서, 본 발명의 출원인은 특히 알파형이 재결정화되어 베타형으로 생성될 위험 부담이 있는 경우, 예를 들어 알파형을 포함하는 정제가 구강 내에서 붕해되는 능력에 유해한 영향을 미치는 경우, 또는 만니톨의 타정능 특성이나 유동하는 능력을 최적화하고자 할 경우에, 베타 결정형이 알파형보다 더 바람직할 것이라는 기존의 기술상 선입관에 반대하는 입장에 있다.

2가지 형태의 만니톨 즉, 알파 결정형 및 베타 결정형이 공존하는지 여부는 통상적으로, 당업자에게 공지된 임의의 추가 방법, 즉 적외선 분광 광도법 또는 X선 회절법에 의해 측정될 수 있다.

적외선 분광 광도법에 있어서, 일반적으로 사용되는 방법은 브롬화칼륨 펠릿을 이용하는 방법이다. 상기 만니톨의 2가지 결정형은 이후 상이한 프로필을 나타낸다.

많은 경우 차이점이 다소 있는데, 연구 대상이 된 스펙트럼 대역은 2850 내지 3050㎝^-1이며; 알파형은 흡광 밴드가 약 2885㎝^-1에서 나타나고, 베타형은 그 일부에 있어서 흡광 밴드가 약 2985㎝^-1 및 2900㎝^-1에서 나타나는 것을 특징으로 한다.

이후, 상기 2가지 결정형의 혼합물은 상기 2가지 결정형의 비율과 연구 대상이 된 스펙트럼 대역에 따라서 다소 뚜렷한 차이를 보여줄 것이다.

이하 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 알파 및 베타 결정형의 표준적인 혼합물을 대상으로 수행한 측정법을 통해서, 본 발명에 의한 결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체 중 결정형의 비율을 정량하는 것은 비교적 용이하다.

이러한 수치는 X선 회절 분광 분석법에 의해 확인할 수 있다.

그 이유는 회절 선의 진하기: 알파형에 상응하는 회절 선의 높이(20°1)와 비교하였을 때의 베타 결정형에 상응하는 회절선의 높이(27°2)의 비율에 의해 상대적 정량이 가능하다는 것을 당업자는 알고 있기 때문이다.

예를 들어, 알파 결정형이 25％이고, 베타 결정형이 75％인 혼합물의 경우, 회절선 높이의 비율은 21인 반면에, 상기 알파 결정형과 베타 결정형을 50％씩 포함하는 혼합물의 경우, 회절선 비율 값은 5이다.

상기 특징을 가지는, 본 발명에 의한 공응집체는, 분사 건조 단계 또는 만니톨과 전분 혼합물의 과립화 단계를 포함하는 방법에 따라서 생성될 수 있다.

이와 같은 목적은 당업자에게 공지된 방법과, 만니톨 및 전분 둘 다에 적용할 수 있는 방법에 의해서는 아직 달성되지 않았다. 그 이유는 수성 배지 중에서 고온 처리 방법이 수행될 때, 상기 만니톨과 전분 둘 다에 적용할 수 있는 방법은 처리한 다음 만니톨과 전분 혼합물의 과립성을 상실시키는 단점을 보이기 때문이다.

본 발명에 의한 방법에 관한 제1의 바람직한 구체예에 있어서, 결정형 만니톨과 전분의 공응집체는 만니톨 용액과 전분의 혼합물을 대상으로 수행되는 분사 건조법 또는 과립화에 의해서 제조되는데, 여기서, 상기 전분은 만니톨 용액 중에 현탁된다.

본 발명에 의한 방법에 관한 제2의 바람직한 구체예에 있어서, 결정형 만니톨과 전분의 공응집체는 만니톨 용액과 건조 전분의 혼합물을 대상으로 수행되는 분사 건조법 또는 과립화에 의해 제조되는데, 여기에서 상기 전분은 분사 건조법 또는 과립화 단계에 건조형으로서 포함된다.

제1의 바람직한 구체예에 의하면, 다음과 같은 단계에 따라서 진행될 수 있다:

a) 45 내지 65℃의 온도에서 다음과 같은 만니톨과 과립형 전분의 "용액"을 제조하는 단계:

- 만니톨/전분의 비율이 99.5/0.5 내지 50/50, 바람직하게는, 95/5 내지 70/30이고,

- 고체 함량이 25 내지 45 건조중량％인 용액;

b) 상기 만니톨과 전분의 용액의 온도를 45 내지 65℃의 온도로 유지시키는 단계;

c) 분사 건조기 상부에서 미립자를 재순환시키면서, 고압 분사 건조 노즐이 장착된 MSD형 분사 건조기 내에서 상기 용액을 분사 건조하는 단계; 및

d) 이와 같이 생성된 만니톨과 전분의 공응집체를 회수하는 단계.

그러므로, 제1 단계는 45 내지 65℃의 온도에서 다음과 같은 만니톨과 과립형 전분의 용액을 제조하는 것을 포함한다:

- 고체 함량이 25 내지 45 건조중량％인 용액.

만니톨 결정의 초기 입자 크기는 필수적인 특징이 아닌 반면에, 반대로 전분 함량은 만니톨에 대한 전분의 비율만큼이나 중요한 매개 변수이다.

그러므로, 만니톨/전분의 비율이 99.5/0.5 내지 50/50, 바람직하게는, 95/5 내지 70/30인 것을 선택한다.

제2 단계는 상기 만니톨 결정과 전분의 용액의 온도를 45 내지 65℃로 유지시키는 것을 포함한다.

이 온도로 유지시킴으로써 만니톨을 용해된 상태 또는 입자 크기가 작은 결정의 형태로 유지시킬 수 있다. 온도는 전분이 과립형을 유지하도록 선택한다.

제3 단계는 분사 건조기 상부에서 미립자를 재순환시키면서 고압 분사 건조 노즐이 장착된 MSD형(즉, 다단 건조기; Multi-Stage Dryer) 분사 건조기 내에서 상기 용액을 분사 건조하는 것을 포함한다.

이하 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 출원인은 니로(Niro) 사에 의해 시판되고 있는 MSD 20형 분사 건조기를 사용할 것을 권유한다.

분사기 노즐은 20 내지 250bar의 압력과 50 내지 170l/h 바람직하게는, 120l/h의 유속으로 분사되는 것으로 선택된다.

유입구 공기의 온도는 다음과 같은 방식으로 맞춘다:

- 분사 건조기 상부에 존재하는 유입구 상류 공기의 경우에는 120℃ 내지 240℃,

- 정지 유동층의 경우에는, 50 내지 120℃,

- 진동 유동층의 경우에는, 약 20℃.

따라서, 분사 건조기 유출구 온도는 50 내지 120℃이다.

최종적으로 본 발명에 의한 공응집체는 분사 건조기의 유출구에서 회수된다.

제2의 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 방법은 다음과 같은 단계에 따라서 진행될 수 있다:

a) 45 내지 90℃의 온도에서 고체 함량이 25 내지 50 건조중량％인 만니톨 용액을 제조하는 단계;

b) 상기 만니톨 용액의 온도를 45 내지 90℃로 유지시키는 단계;

c) 분사 건조기 상부에서 미립자를 재순환시키면서, 고압 분사 건조 노즐이 장착된 MSD형 분사 건조기 내에서 상기 용액을 분사 건조한 후, 건조 전분을, 중량 계량 장치를 통하여 만니톨/전분 비율 99.5/0.5 내지 50/50, 바람직하게는 95/5 내지 70/30으로 미립자 재순환 시스템에 주입하는 단계; 및

d) 이와 같이 생성된 전분과 만니톨의 공응집체를 회수하는 단계.

그러므로, 본 발명의 출원인은 재순환 시스템에 전분을 주입함으로써 건조시 만니톨과 전분을 밀접하게 혼합할 수 있다는 사실을 알게 되었다.

상기 용액은 분사 건조기 상부에서 미립자를 재순환시키면서 전술한 바람직한 형태의 분사 건조기, 즉 고압 분사 건조 노즐이 장착된 MSD형(즉, 다단 건조기)의 분사 건조기를 사용하는 경우에서와 같이 분사 건조된다.

이하 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 출원인은 니로 사에 의해서 시판되는 MSD 20형 분사 건조기를 사용할 것을 권유한다.

분사 노즐은 20 내지 250bar의 압력과, 50 내지 170l/h, 바람직하게는 약 120l/h의 유속으로 분사할 수 있는 것으로 선택한다.

유입구 공기의 온도는 다음과 같은 방식으로 맞춘다:

- 정지 유동층의 경우에는, 50 내지 120℃,

- 진동 유동층의 경우에는, 약 20℃.

따라서, 분사 건조기 유출구 온도는 50 내지 120℃이다.

제3의 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 방법은 다음과 같은 단계에 따라서 진행될 수 있다:

a) 45 내지 65℃의 온도에서 다음과 같은 만니톨과 과립형 전분의 용액을 제조하는 단계:

- 고체 함량이 25 내지 45 건조중량％인 용액;

b) 상기 만니톨과 전분의 용액의 온도를 45 내지 65℃로 유지시키는 단계;

c) 유동화 공기층 과립기 내에서 분사함으로써 상기 용액을 과립화하는 단계; 및

과립화를 수행하기 위해서는, 예를 들어 연속 유동화 공기층 과립기를 사용할 수 있다.

방출 파이프가 장착된 환형 연속 유동화 공기층 과립기 또는 직사각형 플러그 흐름 연속 유동화 공기층 과립기를 선택하는 것이 유리할 수 있다.

이하 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 출원인은 글랫(Glatt) 사에 의해 시판되고 있는 AGT형 분류기가 장착된 연속 유동화 공기층 과립기를 사용하는 방법을 선택하였다.

하기 실시예를 참고로 하면 본 발명을 좀 더 잘 이해하게 될 것이며, 하기 본 발명을 예시하는 것일 뿐 제한하는 것이 아니다.

실시예 1: 과립형 전분이 현탁된 만니톨 용액의 혼합물을 분사 건조함에 의한 본 발명의 공응집체의 제조

만니톨과 과립형 전분이 각각 99/1, 95/5, 90/10, 85/15 및 80/20의 비율로 이루어진 공응집체의 상이한 조성물을 본 발명에 따라서 분사 건조하여 제조하였다.

본 발명의 출원인에 의해서 펄리톨(PEARLITOL)^®50C이라는 상품명으로 시판되고 있는 결정형 만니톨(레이저 부피 평균 지름이 약 50㎛이며, "엑스트라 화이트" 옥수수 전분임)을 사용하였다.

55℃에서 탈염수 중에 결정형 만니톨을 용해하고 여기에 상기 엑스트라 화이트 옥수수 전분을 현탁시켜, 원하는 함량만큼의 고체를 함유하는 만니톨과 전분의 용액을 제조하였다.

상기 용액을 교반하여 덩어리가 지지 않는 유체 및 균질 용액을 만들 수 있었다. 니로 사에 의해 시판되고 있는 MSD 20형 분사 건조기 내에서 이와 같은 공응집체를 제조하기 위한 작동 조건을 하기 표 1에 제시하였다.

[표 1]

전분 함량을 변경할 때, 본 발명에 의한 공응집체의 제조에서는 입자의 평균 크기를 유사하게 만들도록 분사 건조 압력과 공기의 온도를 적용시킬 수 있는 노즐을 선택하여 조건을 더욱 구체적으로 조정할 필요가 있다.

본 발명에 의한 만니톨과 전분의 공응집체의 특징을 하기 표 2에 제시하였다.

[표 2]

전분 함량이 낮을 때(1％) 또는 높을 때(20％), 본 발명에 의한 공응집체는 높은 타정능을 보였다.

이처럼 높은 타정능은 고함량의 활성 성분의 포함 후에도 경도와 충분한 응집력을 유지하는 정제를 제형화할 수 있게 한다.

이와 같은 특징은 정제와 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 관여하는 약학적 부형제에 필수적이면서도 요구되는 특징이다. 뿐만 아니라, 측정된 유동 시간은 매우 짧았는데, 이로 인하여 타정 프레스와 캡슐 충전 기계 상에서 대량으로 산업적 이용이 가능할 것이다.

실시예 2: 분사 건조기 내에서 만니톨 용액을 분사 건조하고, 여기에 건조된 형태의 과립형 전분의 포함에 의한 본 발명의 공응집체의 제조

만니톨과 전분이 각각 80/20, 70/30 및 50/50의 비율로 이루어지는 공응집체의 상이한 조성물을 본 발명에 의한 분사 건조법에 의해서 제조하였다.

본 발명의 출원인에 의해서 펄리톨^®50C이라는 상품명으로 시판되고 있는 결정형 만니톨(레이저 부피 평균 지름이 약 50㎛이며, "엑스트라 화이트" 옥수수 전분임)을 사용하였다.

70℃에서 탈염수 중에 결정형 만니톨을 용해하여 원하는 함량만큼의 고체를 함유하는 만니톨 용액을 제조하였다.

K-트론(K-Tron)에 의해 시판되고 있는 중량 계량 장치를 통해서 미립자를 재순환시키면서 건조된 형태의 전분을 포함하였다.

니로 사에 의해 시판되고 있는 MSD 20형 분사 건조기 내에서 이와 같은 공응집체를 제조하기 위한 작동 조건을 하기 표 3에 제시하였다.

[표 3]

본 발명에 의한 공응집체 H, I 및 J의 제조 조건을 통해서 매개 변수가 동일할 때, 전분 함량이 증가하면 평균 입자 크기는 감소한다는 것을 알 수 있었다.

공응집체 F 및 G의 제조와 관련된 조건을 통해서는 분사 건조 압력이 높을수록 평균 입자 크기는 더욱 감소한다는 것을 알 수 있었다.

본 발명에 의한 만니톨과 전분의 공응집체의 특징을, 다음과 같은 2개의 물리적 혼합물 P1 및 P2의 특징과 비교한 결과를 하기 표 4에 제시하였다:

- 혼합물 P1은 펄리톨^®50C 80％와 "엑스트라 화이트" 전분 20％로 이루어져 있으며;

- 혼합물 P2는 펄리톨^®200 SD(본 발명의 출원인에 의해 시판) 80％와 "엑스트라 화이트" 전분 20％로 이루어져 있음.

[표 4]

입자 크기와 분말 밀도를 맞추기 위해서 제조 매개 변수에 변화를 줄 수 있다.

부형제와 활성 성분 혼합물의 균질성은 사용된 혼합 방법에 의존적이지만, 2가지 분말의 특징간 유사성에도 의존적이다.

활성 성분 분말과 부형제 분말의 입자 크기 및 밀도가 동일할 때, 이 활성 성분 분말과 부형제 분말을 혼합하는 것이 더 용이하다.

이는 활성 성분으로 제조된 다양한 분말에 적합하게 하기 위하여 상기 특징에 변화를 가하고 상이한 특성을 가지는 일정 범위의 분말을 사용하는 것의 이점을 보여준다. 뿐만 아니라, 분말의 유동성을 거의 손상시키지 않으면서 제형화되는 생성물의 타정능을 조정하기 위하여 공응집체의 전분 함량에 변화를 줄 수 있다.

분말의 간단한 물리적 혼합물(P1 및 P2)로는 원하는 정제를 만들 수 없다.

실시예 3: 만니톨 용액과 이 만니톨 용액 중에 현탁된 전분의 혼합물을 과립화함에 의한 본 발명의 공응집체의 제조

만니톨과 전분이 각각 85/15, 70/30 및 50/50의 비율로 이루어진 공응집체의 상이한 조성물을 본 발명에 의한 과립화에 의해서 제조하였다.

본 발명의 출원인에 의해서 펄리톨^®50C이라는 상품명으로 시판되고 있는 결정형 만니톨(레이저 부피 평균 지름이 약 50㎛이며, "엑스트라 화이트(Extra White)" 옥수수 전분임)을 사용하였다.

상기 용액을 교반하여 덩어리가 지지 않는 유체 및 균질 용액을 만들 수 있었다.

글랫 사에 의해 시판되고 있는 AGT 150형 연속 유동화 공기층 과립기 내에서 이와 같은 공응집체를 제조하기 위한 작동 조건을 하기 표 5에 제시하였다.

분사 노즐은 "하부 분사기(bottom spray)" 위치에 있었다.

[표 5]

본 발명에 의한 만니톨과 전분의 공응집체의 특징을 하기 표 6에 제시하였다.

[표 6]

상기 얻어진 결과는 과립화에 의하여 본 발명에 따라서 얻어진 공응집체는 분사 건조에 의하여 얻어진 공응집체와 동등한 것임을 입증하였다.

실시예 4: 분사 건조기 내에서 만니톨 용액과 과립형 전분(건조형으로 도입됨)의 혼합물을 분사 건조함에 의한 본 발명의 공응집체의 제조

결정형 만니톨과 3개의 상이한 과립형 전분, 즉 "엑스트라 화이트" 옥수수 전분, 감자 전분 및 하이드록시프로필화로 안정화되었고 인산염이 가교된 왁스질의 옥수수 전분(본 발명의 출원인에 의해 상표명 클리어램(CLEARAM)^®CR 20/10으로 시판중인 것)을 사용하여, 만니톨과 전분이 80/20의 비율로 이루어진 공응집체 3개를 본 발명에 의한 분사 건조법으로 제조하였다.

이와 같은 공응집체를 제조하는 작동 조건을 하기 표 7에 제시하였다.

[표 7]

본 발명에 의한 만니톨과 전분의 공응집체의 특징을 하기 표 8에 제시하였다.

[표 8]

타정능 및 유동성과 관련하여 본 발명에 의한 만니톨 공응집체의 거동은 매우 만족스러웠다.

본 발명에 의한 생성물의 본질적인 특징을 보유하면서, 엑스트라 화이트 옥수수 전분을 임의의 기타 과립형 전분으로 대체할 수 있다.

그러므로, 이와 같이 공응집체를 제조하는데 사용할 수 있는 과립형 전분이 무엇이든지 간에, 이용 가능성 및 지역 문화와 관련된 문제점을 해소할 뿐만 아니라, 소비자의 바램 또는 제한(즉, 유전자 변형된 유기체를 사용하지 않는 것) 또는 환자의 바램 또는 제한(셀리악병(Celiac disease)을 유발하는 밀 전분)이 고려된 응집체를 생산할 수 있다.

전분의 특성을 조정하기 위해서 이 전분을 화학적으로 변형할 수도 있는데, 다만 이 경우 전분은 과립형을 유지한다.

실시예 5: 도스 디스크형의 자동 캡슐 충전 기계 상에서 경질 젤라틴 캡슐을 본 발명의 공응집체로 충전하였을 때와 본 발명의 출원인에 의해 시판중인 2개의 만니톨 분말로 충전하였을 때의 결과 비교

이와 같은 테스트의 목적은 캡슐 충전 기계를 올바르게 작동하는데 필요한 윤활제의 최소 함량을 결정하는 것이다.

이를 위해서, 약학 분야에서 가장 널리 사용되는 윤활제인 스테아르산마그네슘을 사용하였다.

테스트 분말과 스테아르산마그네슘(제약 회사 배를로허(Barlocher)(독일) 사 제품)의 균질 혼합물을 제조하였다. 상기 2개 물질에 대한 최종 중량이 300g이 되도록 만드는데 필요한 양만큼의 스테아르산마그네슘과 테스트 생성물을 1리터 용량의 병(jar)에 넣었다.

이후, 윌리 A. 바흐오펜(스위스) 사로부터 시판되고 있는 터뷸라 T2F(Turbula T2F) 주전원 혼합기를 사용하여 생성물 2개를 5분 동안 혼합하였다. 이와 같이 생성된 혼합물을 윤활 처리되었다고 한다.

상기 경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데에는 도트. 보나빠스(이탈리아) 사로부터 시판되는 인-캡(In-Cap) 캡슐 충전기를 사용하였다.

경질 젤라틴 캡슐의 크기는 "2" 포맷인 것으로 선택하였으며, 이 포맷에 상응하는 모든 부품은 상기 인-캡 캡슐 충전기 상에 장착되었다.

도스 드럼 포맷(dosing drum format) 2개는 인-캡 캡슐 충전기 상에서 작동 가능하였다. 이 경우, 대형 모델을 사용하였다.

압착 핀(compression pin)은 다음과 같은 방식으로 조정하였다: 핀1 = 27.5㎜, 핀2 = 29㎜, 핀3 = 32㎜ 및 핀4 = 35㎜.

상기에 표시된 길이는 각각의 핀을 고정시키는데 사용되는 너트의 상부 면과 각각의 핀을 조정하기 위한 너트의 하부 면 사이의 길이를 측정한 값이다.

핀1은 처음 작동을 개시하는 첫 번째 핀이다. 핀1은 도스 디스크의 가장 깊은 곳을 관통하고, 핀4는 도스 디스크의 가장 얕은 곳을 관통한다. 도스 디스크와 카운터 디스크의 두께는 14.5㎜이다.

사용된 경질 젤라틴 캡슐 외피는 캡슈겔(Capsugel) 사로부터 시판되고 있는 코니-스냅(Coni-Snap) 외피이다(상품명 2CS 내츄럴 Tr. 코드 43.000).

윤활 처리된 혼합물로 충전되어 최종 중량 310㎎인 경질 젤라틴 캡슐을 얻기 위하여 도스 드럼 내 분말층의 두께를 조정한다.

만일 300개의 경질 젤라틴 캡슐을 연속적으로 생산할 수 있었다면 테스트는 성공적인 것으로 간주하였다.

이처럼 300개의 경질 젤라틴 캡슐을 생산하는 중에는 어떠한 형태의 개입도 용인되지 않았다.

경질 젤라틴 캡슐은 이 캡슐을 다시 개방하여 이 캡슐 내에 존재하는 플러그를 관찰하기 위하여 영구적으로 밀폐되지 않았다.

[표 9]

펄리톨^®200SD와 펄리톨^®300DC(이 2가지 등급의 만니톨은 본 발명의 출원인에 의해 시판되고 있음)에 대한 스테아르산마그네슘 함량이 3％ 미만인 경우 또는 본 발명에 의한 공응집체에 대한 스테아르산마그네슘 함량이 1.5％ 미만인 경우 상기 인-캡 캡슐 충전기는 올바르게 작동할 수 없었다.

도스 디스크 내에 플러그가 재밍(jamming)되면, 분출 핀은 플러그를 경질 젤라틴 캡슐의 몸통 쪽으로 밀기 위하여 비정상적으로 큰 힘을 가하여야 한다.

이로 인하여 경질 젤라틴 캡슐의 중량이 고르게 되지 않을 뿐만 아니라, 캡슐 생산시 기계가 자주 고장나서 캡슐 충전기가 손상된다는 문제가 유발된다.

스테아르산마그네슘을 높은 함량(3％)으로 첨가하면 모든 경우에 발생할 수 있는 문제점을 해결할 수 있지만, 이와 같이 할 경우에는 경질 젤라틴 캡슐의 용해가 지연되어 유효 성분의 생물학적 이용 가능성도 떨어지게 되므로, 환자에게 제공되는 처치에 있어서도 좋지 않은 결과를 초래하게 될 것이다.

상기와 같은 현상이 발생하는 이유는 스테아르산마그네슘이 수 중에서 불용성이고, 상기와 같이 고 농도(3％)로 존재할 때, 경질 젤라틴 캡슐의 내용물 주위에 경질 젤라틴 캡슐의 용해를 상당 수준 늦추는 불용성 장벽 층을 형성하기 때문이다.

본 발명에 의한 공응집체는 낮은 함량(상기 함량의 절반 수준)의 스테아르산 마그네슘을 필요로 한다. 이와 같을 경우, 상기 불용성 장벽 층이 생성될 수 없거나, 또는 생성되더라도 굉장히 약해서 활성 성분의 용해와 생물학적 이용 가능성을 제한하지 않게 된다.

실시예 6: 본 발명의 공응집체와 유효 성분, 파라세타몰을 사용한 경질 젤라틴 캡슐의 충전

경질 젤라틴 캡슐을 충전하는데 사용된 장치는 인스트론(Instron)(미국) 보편 인장/압축 기계에 맞는 시뮬레이터이다. 이 시뮬레이터는 하부에 수직 원통형 구멍이 뚫려있고 이 구멍이 이동식 열장이음(moveable dovetail)으로 밀폐된 금속 블록이다.

이 구멍의 내부 지름은 경질 젤라틴 캡슐 외피("0" 포맷)의 내부 지름보다 약간 작다. 상기 금속 블록의 하부는 수직 구멍의 축에서 이 경질 젤라틴 캡슐 외피의 하부를 고정해주는 지지체를 수용하도록 고안되어 있다.

피스톤이라고도 불리우며, 지름이 수직 구멍의 지름보다 약간 작은 금속 원통은, 상기 금속 블록 내 윤활 처리된 분말을 다져서 굳힘으로써 플러그를 생성하는데 사용된다.

공응집체의 균질 혼합물인 파라세타몰[로디아(Rhodia) 사로부터 시판되고 있는 미세 결정형 로다팝(RHODAPAP)^®]과 스테아르산마그네슘[제약 회사 배를로허(독일) 사 제품]의 균질 혼합물을 제조하였다.

공응집체 147.75g(49.25％)과 파라세타몰 147.75g(49.25％)을 용량 1리터 인 병에 넣었다. 윌리 A. 바흐오펜(스위스) 사로부터 시판되고 있는 터뷸라 T2F 주전원 혼합기를 사용하여 생성물 2개를 5분 동안 혼합하였다.

여기에 스테아르산 마그네슘 4.5g(1.5％)을 첨가하고, 5분 더 혼합하였다. 이와 같이 생성된 혼합물을 윤활 처리되었다고 한다.

라보레토아 LGA(프랑스 반돌)로부터 입수한 "0"포맷의 경질 젤라틴 캡슐 외피를 사용하였다.

윤활 처리된 혼합물 500㎎을 시뮬레이터에 도입하였다. 분말을 굳게 다지는데 사용되는 피스톤은 윤활 처리된 혼합물에 가하여져 플러그를 형성하는 힘이 600N이 될 때까지 일정한 수직 속도(분 당 20㎜)로 하강시켰다.

일단 플러그가 생성되면, 이동식 열장이음을 뺐을 때 이 플러그는 피스톤에 의해서 경질 젤라틴 캡슐의 외피 하부로 밀리게 된다.

추후, 경질 젤라틴 캡슐을 수동으로 밀폐하였다.

이와 같이 제조된 경질 젤라틴 캡슐의 붕해 시간은 유럽 약전(EP 6.0, 01/2008: 20901, 섹션 2.9.1)에 의해 권유되는 방법에 따라서 측정하였다. 12개의 경질 젤라틴 캡슐을 대상으로 하여 정제 및 캡슐의 붕해 시간을 측정하였다.

[표 10]

이와 같이 제조된 파라세타몰 경질 젤라틴 캡슐의 수중 붕해 시간은 매우 짧았다(3분 미만). 이는 경질 젤라틴 캡슐에 대해서 유럽 약전에 의해 제시된 붕해 시간인 15분 보다 훨씬 짧은 시간이다.

이와 같은 테스트를 통하여 본 발명에 의한 공응집체는 붕해 시간이 매우 짧게 단축될 수 있음을 확인하였다.

실시예 7: 본 발명의 공응집체를 사용한 정제의 제조 및 이와 같이 제조된 정제와 본 발명의 출원인에 의해 시판되고 있는 만니톨 분말로 제조된 정제의 비교

본 테스트의 목적은 타정 프레스를 올바르게 작동시키는데 필요한 윤활제의 최소 함량을 결정하는 것이다. 이를 위해서 약학 분야에서 가장 널리 사용되는 윤활제인 스테아르산마그네슘을 사용하였다.

테스트 분말과 스테아르산마그네슘(제약 회사 배를로허(Barlocher)(독일) 사 제품)의 균질 혼합물을 제조하였다.

상기 2개 물질에 대한 최종 중량이 300g이 되도록 만드는데 필요한 양만큼의 스테아르산마그네슘과 테스트 생성물을 1리터 용량의 병에 넣었다.

지름 13㎜의 오목한 펀치가 장착되어 있으며, 에스비악(프랑스)에 의해 시판되고 있는 프로제레 아엠 실험실용 왕복동성 프레스를 사용하여 정제를 제조하였다. 볼록한 면을 가지고 지름이 13㎜인 정제의 두께는 6㎜이고 중량은 0.734g이었다.

스테아르산마그네슘의 함량을 1.2％, 1.0％, 0.8％, 0.6％ 및 0.4％(여기서, ％는 2개 분말의 혼합물을 기준으로 함)로 줄여가면서 테스트를 수행하였다.

스티킹(sticking)(정제를 배출시킨 후 분말의 일부가 펀치의 표면에 부착되는 현상) 및 재밍(jamming)(정제 일부가 가우지(gouge)를 형성하는 현상)이 발생하였음이 관찰되었다. 윤활제의 최소 함량은 이와 같은 2가지 결점 중 어느 것도 관찰되지 않는 함량에 해당한다.

본 발명의 출원인에 의해 시판되는 만니톨 분말인 펄리톨^®200SD에 있어서, 윤활제의 함량은 1.2％이었다. 본 발명에 의한 공응집체에 있어서, 윤활제의 함량은 0.6％이었다.

윤활제의 함량이 낮을수록 유효 성분의 용해와 생체 이용 가능성에 유리한데, 이는 곧 정제를 산업적으로 생산하기가 상당히 용이하다는 것을 말해주는 증거이다.

간단하고 용이하게 윤활 처리함으로써 스티킹 또는 재밍의 문제점으로 인해 유발될 수 있는 다운 그레이딩(downgrading) 또는 셧다운(shutdown) 현상이 일어날 위험 없이, 매우 높은 수율로 정제를 생산할 수 있다.

실시예 8: 본 발명의 공응집체와 단일 효용 분사 건조기 내에서 생산된 전분과 만니톨 응집체의 비교

만니톨/전분의 비율이 각각 80/20 및 50/50인 결정형 만니톨과 과립형 전분의 응집체를 단일 효용 분사 건조기 내에서 제조하였다.

본 발명의 출원인에 의해서 펄리톨^®50C라는 상품명으로 시판되고 있는 결정형 만니톨(레이저 부피 평균 지름이 약 50㎛이며, "엑스트라 화이트" 옥수수 전분임)을 사용하였다.

55℃에서 탈염수 중에 결정형 만니톨을 용해하고, 여기에 상기 엑스트라 화이트 옥수수 전분을 현탁시켜, 원하는 함량만큼의 고체를 함유하는, 만니톨과 전분의 용액을 제조하였다.

상기 용액을 교반하여 덩어리가 지지 않는 유체 및 균질 용액을 만들 수 있었다. 니로 사에 의해 시판되고 있는 단일 효용 분사 건조기(니로 마이너(Niro Minor) 분사기) 내에서 이와 같은 응집체를 제조하기 위한 작동 조건을 하기 표 11에 제시하였다.

[표 11]

이와 같이 단일 효용 분사 건조기 내에서 제조된 만니톨과 전분의 응집체의 특징을 하기 표 12에 제시하였다.

[표 12]

통기 부피를 얻기 위하여 막대를 사용하여 퍼넬(funnel) 내 흐름을 원활히 만들어 주었다.

본 발명에 의해 제조된 공응집체의 거동과 비교하였을 때, 단일 효용 분사 건조기 내에서 제조된 만니톨과 전분의 응집체 거동은 압착성과 유동성의 관점에서 확실히 만족스럽지 못하였다.

타정능이 떨어지는 응집체(응집체 "R")와 타정능이 실제로 있을 수 없는 정도인 응집체(응집체 "S")는 정제의 경도를 유지하여 활성 성분이 높은 함량으로 포함된 후에도 충분한 응집력을 보유하는 정제로 제형화될 수 없었다.

뿐만 아니라, 응집체 "R" 및 "S"의 유동성은 매우 떨어져서, 유동 시간을 측정할 수 없었다(테스트 B에 따라서 측정하였을 때, "무한정"으로 측정됨).

Claims

결정형 만니톨과 과립형 전분의 공응집체로서, 다음과 같은 특징을 가지는 공응집체의 식품 분야 및 제약학 분야에서 사용할 목적으로 제조된 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서의 용도:
- 테스트 A에 따라서 측정된 타정능(tableting capacity)이 120N 초과, 바람직하게는 200 내지 450N이고;
- 테스트 B에 따라서 측정된 유동도(flow grade)가 3 내지 15초, 바람직하게는 4 내지 8초임.