CN107427462A - 固态分散体 - Google Patents

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Abstract

一种固态分散体，其包含：(a)一种低溶解度的药物活性成分或营养活性成分以及(b)藻酸钠或藻酸钾。另外，涉及由这种固态分散体制备的药物剂型。

Description

固态分散体
技术领域
在一个方面，本发明涉及一种固态分散体，包括：(a)一种低溶解性的药物活性成分或营养活性成分以及(b)藻酸钠或藻酸钾。在另一个方面，本发明涉及一种这类固态分散体所制造的药物剂型。
背景技术
目前药物领域或营养领域中正在开发的许多新的化学实体为低溶解度。如Tiwari等，固态分散体：水难溶性药物改良生物实用性的综述；International Journal ofPharmTech Research,第一卷，第4期，第1338-1349页(2009),口服药物传递是最简单和最方便的传递药物的途径，而固态口腔剂型比其他类型的口腔剂型具有多项优点。与表现出低溶解度的许多药物相关的一个主要问题是仅在上部小肠中被吸收，因此只具有很小的吸收窗。因此从而，如果这样的药物在该胃肠道区域中没有被释放，它们将表现出低生物利用度；这使得它们的释放分布至关重要。固态分散体可被定义为亲水载体中水溶性差的药物的分子混合物，是可用于增强这样的低溶解度药物的药物释放的一种策略。
目前用于生产固态分散体的载体有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)。尽管这些原料可用于生产表现出可接受的释放分布的固态分散体，但在某些情况下暴露在热、光和/或高湿度下会对观察到的释放分布产生不利影响。
固态分散体可通过许多不同的工艺来生产，包括融合法、溶剂法和超临界流体法(Tiwari等,与上同)。Poovi等，用海藻酸钠作为运载体开发潘立酮固态分散体粉末,European Journal of Applied Sciences 5(2):36-42(2013)比较了用这些方法中的数种制备的1:1重量比的药物：海藻酸钠混合物分散体的释放情况。
尽管Poovi等总结藻酸钠是固态分散体中用于提高多潘立酮这样的低溶解度药物的溶解度和溶解性的合适的载体,但该公开没有提供提高用于所述组合物中藻酸盐用量的动机。特别是，Poovi等指出(在第40页第一段)他们对形成的1:1的药物：海藻酸盐的分析“表明药物均匀地以粉末配方分散”。因此，人们会认为向这种制剂中添加额外的藻酸盐不会有好处。因此，通过增加在这种固态分散体中使用的藻酸盐的量，可实质上增加低溶解度的活性成分的释放速率是完全出乎意料的。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种固态分散体，包括：
(a)一种低溶解性的活性成分，和
(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；
其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.1～1∶10；
条件是当所述海藻酸盐是G含量小于50％重量的海藻酸钠形式时，
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。
在另一个方面，本发明涉及一种这类固态分散体所制造的药物剂型。
具体实施方式
在一个方面，本发明涉及一种固态分散体，包括：
(a)一种低溶解性的活性成分，和
(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；
其中药物∶藻酸盐的重量比为1:1.1～1:10；
条件是当所述藻酸盐是G含量小于50％重量的藻酸钠形式时，
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。
本文所用术语“低溶解度的活性成分”指在生物药物分类系统中被划分为II类或IV类活性的药物活性成分，或具有相似溶解度曲线的营养活性成分。根据该分类系统，当物质的最高剂量强度在pH范围为1至7.5的250mL或更多的水中可溶时，该药物物质被认为是低溶解度的。在一个实施方式中，溶解性可根据下表所述的参数在20℃下确定：
出于本发明目的，低溶解度的活性成分包括落入以下类别的活性成分：如上表所述的非常微溶和几乎不溶的化合物，尽管本发明所述的配制方法可使落入难溶和微溶类别的活性成分的溶解度增加。
如本文所用，术语“药物活性成分”包括兽医药物以及人用药物。术语“低溶解度的营养活性成分”是指满足上述定义的低溶解度药物的溶解度标准的营养化合物。
例如，所述低溶解度的活性成分可以是至少一种选自下组的药物：非甾体抗炎药(包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、芬布芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸)；免疫抑制或特应性皮炎药物(包括环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯或吡美莫司)；钙离子通道阻断剂(包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平)；血管紧张素II拮抗剂(包括缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦)；胆固醇合成抑制性降血脂剂(包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀)；胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂(包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特)；抗糖尿病药(包括吡格列酮、罗格列酮或甲福明)；脂酶抑制剂(包括奥利司他)；抗真菌剂(包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑)；肝脏保护药物(包括联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素或熊脱氧胆酸)；胃肠道药物(包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦)；抗血小板剂(包括西洛他唑或氯吡格雷)；骨质疏松药物(包括雷洛昔芬)；抗病毒药物(包括阿昔洛韦、法昔洛韦、拉米夫定或奥司他韦)；抗生素(包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛)；平喘或抗组胺药物(包括普仑司特、布地奈德或非索非那定)；激素药物(包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松)；抗癌药物(包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安)；其盐；以及其药物衍生物。特别地，可以是选自萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑、其盐及其药物衍生物中的至少一种。
本发明中使用的藻酸盐为钠盐或钾盐的形式。当使用藻酸钾时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比可在1∶1.1～1∶10的范围内，通常为1∶1.5～1∶10。更典型地，这样的分散体包括1:2～1:5的低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比。
当使用古洛糖醛(“G”)含量至少为50重量％以上(基于古洛糖醛和甘露糖醛的总重量)的藻酸钠时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比可以为1∶1.1～1∶10，通常为1∶1.5～1∶10。更典型地，这样的分散体包括1:2～1:5的低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比。
当使用G含量小于50重量％的藻酸钠时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比将根据特定的藻酸钠的粘度而变化。具体而言，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比可在1∶2.5～1∶5的范围内。如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比可在1∶1.5～1∶3.5的范围内。
本发明的固态分散体可通过任意常规用于制备固态分散体的方法来制备。这些包括溶剂蒸发法、熔融或融合法、溶剂熔融法(所有这些都在Poovi等，如上所述中描述)；以及超临界流体法(如Tiwari等，如上所述)。通常使用溶剂蒸发方法。
本公开进一步提供本发明的固态分散体所生产的药物剂型。
这种药物剂型可以是用于口服的颗粒、粉末、糖浆、液体、悬液、片剂、胶囊、锭剂或丸剂，或用于胃肠外给药的透皮剂、洗剂、眼科软膏、软膏、硬膏、糊剂、乳膏、糊料、悬液、液体、注射剂或栓剂。这种药物剂型可另外包含在药物组合物中常规使用的赋形剂，并可通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
本发明的药物剂型中可采用的典型的赋形剂包括填充剂和润滑剂。这些赋形剂以本领域普通技术人员熟知的常规量采用。
合适的赋形剂包括碳酸钙(Barcroft,Cal-Carb、CalciPure、Destab、MagGran、Millicarb、Pharma-Carb、Precarb、Sturcal、Vivapres Ca)、无水磷酸氢钙(A-TAB、Di-Cafos A-N、Emcompress Anhydrous、Fujicalin)、二水磷酸氢钙(Cafos、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、Emcompress)、磷酸钙(Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB)、硫酸钙(Destab、Drierite、Snow White、Cal-Tab、Compactrol、USG Terra Alba)、粉末状纤维素(Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、乙酸纤维素、可压缩糖(Di-Pac)、糖粉、葡聚糖(Candex、Emdex)、糊精(Avedex、Caloreen、Crystal Gum、Primogran W)、右旋糖(Caridex、Dextrofin、Lycadex PF、Roferose、Tab fine D-100)、果糖(Advantose、Fructamyl、Fructofin、Krystar、kaolinLion、Sim 90)、乳糖醇(FinlacACX、Finlac DC、Finlac MCX)5、乳糖(Aero Flo 20、Aero Flo 65、Anhydrox、CapsuLac、Fast-Flo、FlowLac、GranuLac、InhaLac、Lactochem、Lactohale、Lactopress、Microfine、Microtose、Pharmatose、Prisma Lac、Respitose、SacheLac、SorboLac、Super-Tab、Tablettose、Wyndale、Zeparox)、碳酸镁、氧化镁(MagGran MO)、麦芽糊精(C*Dry MD、Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD10PH、Star-Dri)、麦芽糖(Advantose 100)、甘露醇(Mannogem、Pearlitol)、微晶纤维素(Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcocel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur)、聚葡萄糖(Litesse)、西甲硅油(Dow Corning Q7-2243LVA、CowCorning Q7-2587、Sentry Simethicone)、藻酸钠(Kelcosol、Keltone、Protanal)、氯化钠(Alberger)、山梨醇(Liponec 70-NC、Liponic 76-NC、Meritol、Neosorb、Sorbifin、Sorbitol Instant、Sorbogem)、淀粉(Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White)、预胶化淀粉(Instastarch、Lycatab C、Lycatab PGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、SpressB820、Starch 1500G、Tablitz、Unipure LD、Unipure WG220)、蔗糖、海藻糖和木糖醇(Klinit、Xylifm、Xylitab、Xylisorb、Xylitolo)。
术语“填充剂”有时可与术语“稀释剂”互换使用。然而，术语“填充剂”通常用于固体制剂，而术语“稀释剂”用于液体制剂。
合适的润滑剂包括硬脂酸钙(HyQual)、单硬脂酸甘油酯(Capmul GMS-50、CutinaGMS、Imwitor 191和900、Kessco GMS5Lipo GMS 410、450和600、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rita GMS、Stepan GMS、Tegin、Tegin 503和515、Tegin 4100、TeginM、Unimate GMS)、二十二烷酸甘油酯(Compritol 888ATO)、棕榈酰硬脂酰甘油酯(PrecirolATO 5)、氢化蓖麻油(Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、Croduret、CutinaHR、Fancol、Simulsol 1293)、氢化植物油I型(Akofine、Lubritab、Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote、Lipovol HS-K、Sterotex HM)、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯(Captex 300、Captex 355、Crodamol GTC/C、Labrafac CC、Miglyol 810、Miglyol812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Waglinol 3/9280)、泊洛沙姆(Lutrol、Monolan、Pluronic、Supronicm Synperonic)、聚乙二醇(Carbowax、Carbowax Sentry、Lipo、Lipoxol、Lutrol E、Pluriol E)、苯甲酸钠(Antimol)、氯化钠(Alberger)、月桂基硫酸钠(Elfan 240、Texapon K1 2P)、硬脂酰醇富马酸钠(Pruv，Alubra)、硬脂酸(Crodacid E570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene)、滑石(Altaic、Luzenac、Luzenac Pharma、Magsil Osmanthus、Magsil Star、Superiore)、蔗糖硬脂酸酯(SurfhopeSE Pharma D-1803F)和硬脂酸锌(HyQual)。
在一些优选实施方式中，该发明的药物剂型包括肠溶包衣。可使用的肠溶包衣包括但不限于基于虫漆、淀粉和醋酸邻苯二甲酸酯直链淀粉、苯乙烯-马来酸共聚物、琥珀酸乙酸纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-50和HP-55级)、乙基纤维素、脂肪、硬脂酸丁酯、和具有酸可离子基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(包括和)者。
在这样的肠溶的实施方式中，注意在30分钟(作为快速起效的标准)和90分钟(完全释放特性)的释放百分比是有用的。肠溶(或延迟释放)效果通常按照《美国制药公约》专题部分701，“崩解”来测定。
应理解，本文公开的各成分、化合物、替代物或参数应解释为单独公开使用，或与本文公开的其他每一种成分、化合物、替代物或参数组合使用。
还应理解，本文公开的每种组分、化合物、替代物或参数的每个量/值或量/值的范围应被解释为也与本文公开的任意其他组分、化合物、替代物或参数的每个量/值或量/值的范围组合，以及本文公开的两种或更低组分、化合物、替代物或参数的量/值或量/值范围的任何组合也是出于本说明书的目的而与其他相应的量/值或量/值范围彼此组合地公开。
还应理解，本文公开的每个范围的每个下限应被解释为与本文公开的每个范围的每个上限组合，针对同一组分、化合物、替代物或参数而被公开。因此，两个范围的公开将被解释为通过组合每个范围的每个下限与每个范围的每个上限而导出的四个范围的公开。因此，三个范围的公开将被解释为通过组合每个范围的每个下限与每个范围的每个上限而导出的九个范围的公开。此外，说明书或实施例中公开的组分、化合物、替代物或参数的具体量/值应被解释为范围的下限或上限的公开，因此可以与本申请中其他公共的针对同一组分、化合物、替代物或参数的范围或具体量/值的任意其他下限或上限组合，以形成对该组分、化合物、替代物或参数的范围。
实施例
提供以下实施例以根据本发明的原理说明本发明，但不应理解为以任何除了所附权利要求所示之外的方式对本发明构成限制。
实施例1
洛伐他汀的制备：高G藻酸钠固态分散体
用溶剂蒸发技术以下表1所示的重量比(洛伐他丁：海藻酸盐)制备洛伐他丁的海藻酸盐固态分散体(Protanal LFR5/60,G含量为65-75％重量的海藻酸钠，在1％溶液中具有3.5-7mPa·s的粘度，在10％溶液中具有300-700mPa·s的粘度)。称取所需量的药物，并在60℃下溶于10mL乙醇中，随后用滴入载体中，一边捏合，以制备糊料。然后将糊料在40℃下干燥12小时以除去溶剂。收集得到的固态分散体，用杵和臼研磨，室温储藏在干燥器中。
体外溶出研究
使用配备了USP II设备的浆板法在37.5±0.5℃和50rpm的浆板速度下对上述制备的洛伐他丁：藻酸盐固态分散体进行体外溶出研究。将适量的洛伐他汀(含60mg洛伐他汀)加入900mL溶出介质(含0.1％非下沉状态SDS的0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液)中。以预定的时间间隔收集样品(6mL)，并立即通过0.15μm注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液，并使用UV分光光度计对收集剩余的滤液在237nm下进行分析(UV-2000，UNIC仪器公司，中国上海)。同时，加入等体积的新鲜溶出介质。所有实验一式三份进行，这些研究的平均结果总结在下表1中。
表1
洛伐他丁∶LFR 5/60分散体
上述结果表明，在高于1∶1比例的分散体中增加高G藻酸钠的量会导致在固态分散体中药物的释放增加。
实施例2
洛伐他丁∶藻酸钾固态分散体
采用实施例1所述的方法，使用实施例1中描述的溶剂蒸发技术，以下表2所示的重量比(洛伐他汀∶藻酸盐)制备洛伐他汀在藻酸钾(KF200FTS，G含量为60-70重量％，藻酸盐中的1％溶液中的粘度为200-400mPa·s)中的固态分散体。
如实施例1所述，在体外溶出研究中测试制备的洛伐他汀∶藻酸钾固态分散体。表2总结了该测试的结果。
表2
洛伐他丁∶KF200FTS分散体
上述结果表明，在高于1∶1比例的分散体中增加藻酸钾的量会导致在固态分散体中药物的释放增加。
实施例3
洛伐他丁∶低G/低粘度藻酸钠固态分散体
采用实施例1所述的方法，使用实施例1中描述的溶剂蒸发技术，以下表3所示的重量比(洛伐他汀∶藻酸盐)制备洛伐他汀在低G/低粘度藻酸钠(Protanal CR8133，G含量为37-40重量％、1％溶液中粘度为15-45mPa·s的藻酸钠)中的固态分散体。
如实施例1所述，在体外溶出研究中测试制备的洛伐他汀∶低G/低粘度藻酸钠固态分散体。表3总结了该测试的结果。
表3
洛伐他丁∶Protanal CR8133分散体
上述结果显示，在分散体中将低G/低粘度海藻酸钠量提高到1:1以上，1:2.5-1:5的范围内，导致在固态分散体中药物的释放增强。
实施例4
洛伐他丁∶低G/高粘度藻酸钠固态分散体
采用实施例1所述的方法，使用实施例1中描述的溶剂蒸发技术，以下表4所示的重量比(洛伐他汀∶藻酸盐)制备洛伐他汀在低G/高粘度藻酸钠(Protanal CR8223，G含量为37-40重量％、1％溶液中粘度为300-450mPa·s的藻酸钠)中的固态分散体。
如实施例1所述，在体外溶出研究中测试制备的洛伐他汀∶低G/高粘度藻酸钠固态分散体。表4总结了该测试的结果。
表4
洛伐他丁∶Protanal CR8223分散体
上述结果显示，在分散体中将低G/高粘度海藻酸钠量提高到1:1以上，1:1.5-1:3.5的范围内，导致在固态分散体中药物的释放在固态分散体中药物的释放增强。
实施例5
伊曲康唑的制备：藻酸盐固态分散体
用实施例1所述的溶剂蒸发技术以重量比(伊曲康唑：运载体)1:3、1:4和1:5制备伊曲康唑在海藻酸盐LFR5/60内的分散体。称取所需量的药物，并溶于6mL二氯甲烷中，随后滴入载体中并一边捏合以制备糊料。然后将糊料在40℃下干燥12小时以除去溶剂。收集得到的固态分散体，用杵和臼研磨，室温储藏在干燥器中。
体外溶出研究
使用配备了USP II设备的浆板法在37.5±0.5℃和50rpm的浆板速度下对上述制备的伊曲康唑：藻酸盐固态分散体进行体外溶出研究。将适量的固态分散体(含50mg伊曲康唑)加入900mL溶出介质(含0.6％非下沉状态SDS的0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液)中。在261nm下测定伊曲康唑的浓度。三次重复的平均结果列于表5。
表5
伊曲康唑：LFR 5/60分散体
实施例6
与聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)分散体和粗药物相比
PVP分散体和粗药物混合物的制备
用RE-52AA旋转蒸发机(YARONG有限公司，上海中国)制备洛伐他丁的PVP(Kollidon 29/32；BASF)固态分散体。称量所需量的洛伐他汀和PVP以产生1:4混合物，并将其溶解在圆底烧瓶中的醇中，然后使用旋转蒸发器在45℃下除去溶剂。将样品在真空干燥器中进一步干燥2小时，并在研钵中研磨。收集粉末并在室温下储存于干燥器中。
通过以1∶4的比例混合洛伐他汀和藻酸盐LFR5/60制备物理混合物。
体外溶出研究
按照实施例1所述的方法进行PVP样品的体外溶出度研究。这样的研究结果与实施例1中制备的1∶4的洛伐他汀∶藻酸盐固态分散体和单独药物的结果总结在下表6中：
表6
1：4洛伐他丁：分散试验
实施例7
具有乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的藻酸盐固态分散体的比较试验
压力条件下的分散体
A)洛伐他汀/藻酸盐，洛伐他汀/PVPS630和洛伐他汀/HPMCAS固态分散体的制备：
通过使用RE-52AA旋转蒸发器(亚荣有限公司(YARONG Co.Ltd)，上海，中国)的溶剂蒸发法，在药物/载体重量比为1:1～1:5的范围内制备洛伐他汀(湖北新银河制药(HubeiXinyinhe Pharmaceutical))在藻酸盐(Protanal LFR 5/60；FMC公司)、乙酸纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF；信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd))和聚乙烯吡咯烷酮(PVPS630；ISP技术公司(ISP Technologies,Inc.))中的固态分散体。将所需量的洛伐他汀和载体称重并溶解在圆底烧瓶中的乙醇中，然后使用旋转蒸发器在60℃下除去溶剂。将样品在真空干燥器中进一步干燥12小时，并在研钵中研磨。收集洛伐他汀分散体粉末并在室温下储存于干燥器中。
B)最佳药物载体比例的确定
通过使用装备有USP II装置的在37.5±0.5℃、桨速为50rpm的浆板法的体外溶出研究来确定最佳释放药物：步骤A中产生的洛伐他汀/藻酸盐，洛伐他汀/PVPS630和洛伐他汀/HPMCAS固态分散体的载体释放速率。将含有60mg洛伐他汀的这种分散体加入900mL溶解介质(0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液，0.1％SDS作为非沉降条件，1X)。以预定的时间间隔收集样品(6mL)，并立即通过0.15μm注射器过滤器过滤，弃去前2mL滤液，并使用UV分光光度计对收集剩余的237nm滤液进行分析(Unic2000，中国上海)。同时，加入等体积的新鲜溶出介质。所有的试验重复三次。
这些检测结果表明，最佳药物∶载体重量比为：
洛伐他丁∶藻酸盐(LFR 5/60)1∶4
洛伐他丁∶HPMCAS1:4
洛伐他丁∶PVP1:3
C)片剂配方：
使用以下组合物形成含有步骤B中测定的最佳比例的固态分散体的片剂：
在经过下面步骤D、E或F中规定的储存条件后，使用装备有USP II装置的桨法在37.5±0.5℃和桨速50转/分钟下进行在步骤C中制备的片剂的体外溶出度研究。将固态分散体片剂放入900mL溶解介质(0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液，0.1％SDS，沉淀条件)。以预定的时间间隔收集样品(6mL)，然后通过0.45μm注射器过滤器过滤。弃去前2mL滤液，使用紫外分光光度计(Unic2000，中国上海)收集剩余的滤液在237nm下进行分析。同时，加入等体积的新鲜溶出介质。所有的试验重复三次。
D.高温稳定性
将在步骤C中测定的含有最佳药物∶载体比例的片剂在60℃下保存5天，然后进行步骤C所述的溶出试验10天。这些试验的结果示于下表7A，7B和7C：
表7A
洛伐他丁∶LFR 5/60藻酸盐(1:4重量比)的热稳定性试验
表7B
洛伐他丁∶HPMCAS(1:4重量比)的热稳定性试验
表7C
洛伐他丁∶PVP(1:3重量比)的热稳定性试验
上述数据表明藻酸盐固态分散体比使用HPMCAS或PVP作为载体形成的分散体提供更好的热稳定性。
E.高湿度稳定性
将在步骤C中测定的含有最佳药物∶载体比例的片剂在92.5％相对湿度(RH)下保存5天，然后进行步骤C所述的溶出试验10天。这些试验的结果示于下表8A，8B和8C：
表8A
洛伐他丁∶LFR 5/60藻酸盐(1:4重量比)的高湿度试验
表8B
洛伐他丁∶HPMCAS(1:4重量比)的高湿度试验
表8c：
洛伐他丁∶PVP(1:3重量比)的高湿度试验
上述数据表明藻酸盐固态分散体比使用HPMCAS或PVP作为载体形成的分散体提供更好的热稳定性。
F.强光稳定性
将在步骤C中测定的含有最佳药物∶载体比例的片剂在4500+500lx下保存5天，然后进行步骤C所述的溶出试验10天。这些试验的结果示于下表9A，9B和9C：
表9A
洛伐他丁∶LFR 5/60藻酸盐(1:4重量比)的强光试验
表9B
洛伐他丁∶HPMCAS(1:4重量比)的强光试验
表9c：
洛伐他丁∶PVP(1:3重量比)的强光试验
上述数据表明藻酸盐固态分散体比使用HPMCAS或PVP作为载体形成的分散体提供更好的光稳定性。

Claims (17)

1.一种固态分散体，其包含：
(a)一种低溶解度的活性成分，和
(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；
其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.1～1∶10；
条件是当所述藻酸盐是G含量小于50％重量的藻酸钠形式时，
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及
如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。
2.如权利要求1所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶10。
3.如权利要求1所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括藻酸钾。
4.如权利要求3所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2～1∶5。
5.如权利要求1所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括藻酸钠。
6.如权利要求5所述的固态分散体，其中藻酸钠具有50质量％以上的G含量。
7.如权利要求6所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2～1∶5。
8.如权利要求5所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度的藻酸钠。
9.如权利要求5所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度的藻酸钠。
10.如权利要求1～9中任一项所述的固态分散体，其中活性成分为营养物。
11.如权利要求1～9中任一项所述的固态分散体，其中活性成分为药物。
12.如权利要求11所述的固态分散体，所述低溶解度的活性成分选自：非甾体抗炎药、免疫抑制或特应性皮炎药物、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、胆固醇合成抑制性降血脂剂、胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂、抗糖尿病药、脂酶抑制剂、抗真菌剂、肝保护药物、胃肠道药物、抗血小板剂、骨质疏松药物、抗病毒药物、抗生素、平喘或抗组胺药物、激素药物和抗癌药物。
13.如权利要求12所述的固态分散体，所述低溶解度的活性成分选自：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、芬布洛芬、芬布芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康、醋氯芬酸、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、吡美莫司、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特、苯扎贝特、吡格列酮、罗格列酮、甲福明、奥利司他、伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑、酮康唑、联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素、熊脱氧胆酸、索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利、美沙拉秦、西洛他唑、氯吡格雷、雷洛昔芬、阿昔洛韦、法昔洛韦、拉米夫定、奥司他韦、克拉霉素、环丙沙星、头孢呋辛、普仑司特、布地奈德、非索非那定、睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松、地塞米松、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷和白消安；及其药物衍生物和盐。
14.一种生产自权利要求1～13中任一项所述的固态分散体的药物剂型。
15.如权利要求14所述的药物剂型，其中该药物剂型包括肠溶包衣。
16.如权利要求14所述的药物，其中该药物剂型为用于口服给药的颗粒、粉末、悬液、片剂、胶囊、锭剂或丸剂。
17.如权利要求16所述的药物，其中该药物剂型为锭剂。
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