CZ292146B6 - Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy - Google Patents

Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ292146B6
CZ292146B6 CZ20014508A CZ20014508A CZ292146B6 CZ 292146 B6 CZ292146 B6 CZ 292146B6 CZ 20014508 A CZ20014508 A CZ 20014508A CZ 20014508 A CZ20014508 A CZ 20014508A CZ 292146 B6 CZ292146 B6 CZ 292146B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
itraconazole
mixture
orthophosphoric acid
oral composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20014508A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014508A3 (cs
Inventor
Jong Soo Woo
Hong Gi Yl
Original Assignee
Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm. Co., Ltd. filed Critical Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Publication of CZ20014508A3 publication Critical patent/CZ20014508A3/cs
Publication of CZ292146B6 publication Critical patent/CZ292146B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Protipl s ov² or ln prost°edek obsahuj c itrakonazol se vyzna uje vysokou m rou rozpustnosti obsa en ho itrakonazolu ve vod a vysokou m rou biologick dostupnosti obsa en ho itrakonazolu. Protipl s ov² or ln prost°edek obsahuje taven m z skanou sm s itrakonazolu a kyseliny orthofosfore n , kde hmotnostn pom r itrakonazolu a kyseliny orthofosfore n ve sm si z skan taven m se pohybuje v rozmez 1:0,1 a 1:10. Protipl s ov² or ln prost°edek obsahuj c itrakonazol d le m e obsahovat farmaceuticky p°ijatelnou nosi ovou l tku a povrchov aktivn l tku. Zp sob p° pravy protipl s ov ho or ln ho prost°edku obsahuj c ho itrakonazol zahrnuje sm ch n itrakonazolu s kyselinou orthofosfore nou, zah° t vznikl sm si na teplotu pohybuj c se mezi 100 .degree.C a 170 .degree.C za · elem z sk n homogenn sm si tavenin, p°id n farmaceuticky p°ijateln ho nosi e a povrchov aktivn l tky do t to sm si, zchlazen v²sledn sm si za · elem z sk n pevn l tky a rozdrcen takto vznikl pevn l tky.\

Description

Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká orálního prostředku obsahujícího itrakonazol, který má zlepšenou biologickou dostupnost itrakonazolu, a způsobu přípravy tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Itrakonazol, triazolová sloučenina, je známý svojí vynikající protiplísňovou aktivitou. Biologická dostupnost orálně podaného itrakonazolu je velmi nízká, protože rozpustnost itrakonazolu ve vodě je nižší než 1 pg/ml a protože v trávicích tekutinách zůstává itrakonazol kvůli své hodnotě pKa 3,7 neionizovaný. Stupeň biologické dostupnosti orálně podaného itrakonazolu se navíc mezi jednotlivci výrazně liší a je závislý na dalších faktorech, jako je přijatá potrava.
WO85/02767 a patent US 4 764 604 popisují způsob zvýšení rozpustnosti itrakonazolu použitím cyklodextrinové inkluzní sloučeniny itrakonazolu. Tento způsob má tu nevýhodu, že přírůstkové zvýšení itrakonazolové rozpustnosti je pouze okrajové a že jsou vyžadovány komplikované preparativní procedury.
WO 94/05263 popisuje přípravu potahovaných kuliček, kdy jádro vyrobené z farmaceuticky inertní nebo neutrální sacharózy, dextrinu, škrobu a podobných látek je potaženo směsí itrakonazolu a hydrofilního polymeru a výsledná kulička je poté znovu potažena polymerem, např. polyethylenglykolem. Takovýto preparát potahovaných kuliček je komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgie) pod obchodním názvem Sporanox® tobolky. Výrobní proces výše uvedeného preparátu je komplikovaný, protože kuličky o průměrné velikosti pouze 600 až 700 pm mají tendenci aglomerovat během výrobního procesu.
WO 97/44014 popisuje disperzi pevného itrakonazolu v polymeru rozpustném ve vodě, kdy se směs itrakonazolu a polymeru rozpustného ve vodě podrobí procesu tavení a následné extruzi při teplotě pohybující se v rozmezí 245 °C až 265 °C. Preparát připravený procesem disperze pevné látky má podle uvedených údajů zlepšenou biologickou dostupnost itrakonazolu, která není ovlivněna přijatou potravou, a je komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgie) pod obchodním názvem Sporanox® tablety. Výrobní proces disperze pevné látky je ztěžován náročnou kontrolou řady proměnných během procesu a in vivo biologická dostupnost itrakonazolu dosahovaná výše uvedenou disperzí je stále nízká.
Zvýše uvedeného je patrné, že existovala potřeba vyvinout orální prostředek se zlepšenou in vivo biologickou dostupností itrakonazolu.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v předložení zlepšeného orálního prostředku obsahujícího itrakonazol a v předložení způsobu přípravy zmíněného orálního prostředku.
Předložený protiplísňový prostředek pro orální podání obsahuje tavením získanou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné, farmaceuticky přijatelného nosiče a povrchově aktivní látky.
V popisu vynálezu je pevná látka, získaná tavením itrakonazolu s kyselinou orthofosforečnou za vzniku taveniny a následujícím chlazením této taveniny, označována jako tavením získaná směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné. Teplota tání této směsi je výrazně nižší než teplota tání itrakonazolu samotné a rozpustnost itrakonazolu ze zmíněné směsi ve vodném roztoku je výrazně
-1 CZ 292146 B6 f
k zvýšená oproti pevnému itrakonazolu, což vede ke zvýšené in vivo biologické dostupnosti itrakonazolu.
V předkládaném vynálezu je hmotnostní poměr itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné ve směsi 5 získané tavením v rozmezí 1:0,1 až 1:10, nejlépe 1:0,5 až 1:5.
Vynalezený prostředek zahrnující tavením získanou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné může obsahovat jednu z následujících farmaceuticky přijatelných nosičových látek - laktózu, dextrin, škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropyl(methyl)celulózu, hydroxy10 propylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, ethylcelulózu, methylcelulózu, polyethylenglykol, oxid křemičitý, hydrotalcit, křemičitan hlinito-hořečnatý, hydroxid hlinitý, křemičitan hlinitý, metakřemičitan hlinito-hořečnatý, bentonin a směs těchto látek.
Protiplísňový orální prostředek předkládaného vynálezu může dále obsahovat povrchově aktivní 15 látku, která podporuje zvlhčení tavením získané směsi itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné ve vodném roztoku. Reprezentativní příklady povrchově aktivní látky zahrnují:
(1) Polyoxyethylenglykolové deriváty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, jako např. polyoxyethylenglykolový derivát přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje (Cremophor, BASF), (2) polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, kde mastnou kyselinou je kyselina monolaurová nebo trilaurová, palmitová, stearová nebo olejová (Tween, ICI), (3) polyoxyethylenové estery mastných kyselin jako polyoxyethylenový ester kyseliny stearové (Myrj, ICI), (4) polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Poloxamer, BASF), (5) dioktyl-sulfosukcinát sodný nebo lauryl-sulfát sodný, (6) fosfolipidy, (7) propylenglykolové mono- nebo diestery mastných kyselin, jako propylenglykol-dikaprylát, propylenglykol-dilaurát, propylenglykol-izostearát, propylenglykol-laurát, propylenglykolricinoleát, propylenglykoíový diester kyseliny kaprylovékaprinové (Miglyol 840, Hu ls), (8) transesterifikační produkty triglyceridů přírodních rostlinných olejů a polyalkylenových polyolů (Labrafíl M, Gattefosse), (9) mono-, di- nebo mono/diglyceridy, jako mono- a diglyceridy kyseliny kaprylové/kaprinové (Imwitor, Hu ls), (10) sorbitanové estery mastných kyselin, jako sorbitan-monolaurát, sorbitan-monopalmitát a sorbitan-monostearát (Spán, ICI).
Z výše zmíněných povrchově aktivních látek, jsou v předkládaném vynálezu preferenčně používané polyoxyethylen glykolové přírodní nebo hydrogenované oleje, polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, a polyoxyethylen-polyoxypropylen blokový kopolymer.
Předkládaný způsob přípravy vynalezeného prostředku zahrnuje (a) smíchání itrakonazolu s kyselinou orthofosforečnou, (b) zahřátí směsi na teplotu pohybující se mezi 100 °C až 170 °C za účelem získání homogenní směsi tavenin, (c) přidání farmaceuticky přijatelného nosiče a povrchově aktivní látky do této směsi, (d) zchlazení výsledné směsi za účelem získání pevné 55 látky, (e) rozdrcení pevné látky.
-2CZ 292146 B6
I
Alternativně může být vynalezený prostředek připraven s využitím organického rozpouštědla, např. ethanolu, methylen-chloridu nebo chloroformu. Itrakonazol je smíchán s kyselinou orthofosforečnou a do výsledné směsi je přidáno malé množství organického rozpouštědla za účelem získání roztoku. Následně je do roztoku přidán farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látka, výsledný roztok je zahřát za účelem odpaření rozpouštědla a poté zchlazen za účelem získání pevné látky, která je rozdrcena.
Farmaceutický prostředek předkládaného vynálezu může být použit ve formě nejrůznějších farmaceutických preparátů, např. prášku, tobolek, tablet, potahovaných preparátů a kapalných preparátů, podle jakéhokoli běžného postupu. Např. pevné tobolky mohou být připraveny přidáním lubrikantu nebo dalších farmaceutických přísad do farmaceutického prostředku, zpracováním směsi na prášek nebo zrna a naplněním prášku nebo zrn do pevných želatinových tobolek; tablety mohou být připraveny přidáním vhodné přísady do farmaceutického prostředku a zpracováním směsi do formy tablet; tekutý preparát může být připraven rozpuštěním farmaceutického prostředku ve vodě; potažený preparát může být připraven potažením cukematých kuliček (např. Nonpareil; Edward Mendell Co., UK) farmaceutickým prostředkem.
Jak je popsáno výše, vynalezený prostředek obsahující tavením vzniklou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné vykazuje významně vysokou in vivo biologickou dostupnost itrakonazolu. Vynalezený způsob přípravy protiplísňového prostředku obsahujícího itrakonazol probíhá za nižší teploty a má vyšší produktivitu než předchozí technické metody přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou určeny pro další ilustraci předkládaného vynálezu bez omezování rámce jeho využití.
Procenta uvedená níže pro pevnou látku v pevné směsi jsou % hmotnostními, pro kapalinu v kapalině jsou % objemovými a pro pevnou látku v kapalině jsou % koncentračními, pokud není v konkrétním příkladě uvedeno jinak.
Příklad 1: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%150
Poloxamer40730
Cremophor RH4010
Hydroxypropyl(methyl)celulóza20
Hydrotalcit70
Oxid křemičitý20
Itrakonazol a kyselina orthofosforečná byly smíchány a směs byla zahřáta na 160 °C za účelem získání taveniny. Zatímco tavenina chladla, byly přidány ostatní komponenty s výjimkou oxidu křemičitého. Výsledná směs byla zchlazena na pokojovou teplotu za účelem získání pevné látky. Pevná látka byla smíchána s oxidem křemičitým, rozdrcena a rozplněna do pevných želatinových tobolek.
-3CZ 292146 B6
Příklad 2: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%100
Poloxamer 40730
Tween 8010
Hydroxypropyl(methyl)celulóza20
Hydrotalcit70
Oxid křemičitý20
Příklad 3: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%100
Poloxamer 40730
Cremophor RH4010
Hydrotalcit100
Oxid křemičitý20
Příklad 4: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%150
Tween 8020
Cremophor RH4010
Hydrotalcit70
Oxid křemičitý20
Příklad 5: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Itrakonazol
Kyselina orthofosforečná 85%
Poloxamer 407
Cremophor RH40
Hydrotalcit
Oxid křemičitý
Množství (mg/tobolku)
100
Příklad 6: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1 s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%150
Poloxamer 40730
Cremophor RH4010
Polyethylen-glykol (PEG) 20 000150
Oxid křemičitý20
Příklad 7: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%100
Ethanol500
Poloxamer 407100
Cremophor RH4050
Polyethylenglykol (PEG) 20 000200
Itrakonazol a kyselina orthofosforečná byly smíchány, do směsi byl přidán ethanol za účelem získání roztoku. Byly přidány další složky a výsledná směs byla zahřáta na 100 °C za účelem odpaření ethanolu, následně zchlazena na teplotu místnosti za účelem zisku pevné látky. Pevná látka byla rozdrcena a rozplněna do pevných želatinových tobolek.
Příklad 8: Příprava pevných tobolek obsahujících potahované kuličky
Pevné tobolky obsahující potahované kuličky byly připraveny s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Kyselina orthofosforečná 85%200
Ethanol500
Polyethylenglykol (PEG) 20 000100
Cremophor RH4020
Cukematé kuličky400
Směs obsahující všechny složky s výjimkou ethanolu byla připravená podle postupu z příkladu 7 ovšem s poloviční dávkou PEG 20 000. Směs byla podle uvedeného postupu potažená na cukematé kuličky a následně na ně byla potažena zbývající dávka PEG 20 000. Takto získané potahované cukematé kuličky byly rozplněny do pevných želatinových tobolek.
-5CZ 292146 B6
Srovnávací příklad: Příprava pevných tobolek
Pevné tobolky byly připraveny podle postupu z příkladu 1, bez použití kyseliny orthofosforečné, 5 s použitím následujících složek:
Množství (mg/tobolku)
Itrakonazol100
Poloxamer 40730
Cremophor RH4010
Hydroxypropyl(methyl)celulóza20
Hydrotalcit70
Oxid křemičitý20
Test 1: Test rozpustnosti
Míra rozpustnosti itrakonazolu ve vynalezeném přípravku byla určena pro příklady 1 až 3; pro přípravek ze srovnávacího příkladu; pro tobolky Sporanox®; a pro tablety Sporanox® (Janssen Korea) podle testovací metody rozpustnosti II („paddle“ metoda) popsané v oddíle „Generál Tests“, Korean Pharmacopoeia, za níže uvedených podmínek:
Testovací přistroj: Erweka DT80 (Erweka, Germany)
Testovací roztoky: 900 ml 0,lN HC1
Teplota testovacích roztoků: 37 ± 0,5 °C
Rotační rychlost: 100 ± 4 otáček za minutu (rpm)
Analytická metoda: kapalinová chromatografie
- kolona: CosmosilC18 (150 mm x 4,6 mm; Nacalai tesque, Japan)
- mobilní fáze: acetonitril/fosfátový pufr (Ph 7,0) = 60:40 průtoková rychlost: 1,2 ml/minutu
- detektor: UV 255 nm
- injektovaný objem: 10 μΐ
Množství rozpuštěného itrakonazolu je vyjádřeno kumulativním množstvím itrakonazolu eluovaným ve 45 min; výsledky jsou znázorněny v tabulce 1.
Vzorek Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Srovnávací příklad Tobolky Sporanox® Tableta Sporanox®
Rozpuštěné množství (45 min.) 94% 91 % 96% 15% 50% 92%
Jak je znázorněno v tabulce 1, přípravky z příkladů 1 až 3, vykazují výrazně vyšší množství rozpuštěného itrakonazolu než přípravky srovnávacího příkladu a kapslí Sporanox®. Tento výsledek prokazuje, že rozpustnost itrakonazolu ve vodě je výrazně zvýšena použitím vynalezené tavením získané směsi itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné.
-6CZ 292146 B6
I když přípravek Sporanox® tablety vykazuje vysokou hladinu rozpuštěného itrakonazolu, podobnou hladinám z příkladů 1 až 3, výrobní proces vynalezeného prostředkuje výrazně jednodušší a má vyšší produktivitu než výrobní proces Sporanox® tablet. In vivo biologická dostupnost itrakonazolu v tabletách Sporanox® je výrazně nižší ve srovnání s vynalezeným prostředkem, jak je ukázáno v testu 2.
Test 2: Test absorpce in vivo
Za účelem zjištění biologické dostupnosti itrakonazolu obsaženého ve vynalezeném prostředku, byly provedeny in vivo absorpční testy podle následujícího postupu.
Dvacet 14 nebo 15 týdnů starých samců krys kmene Sprague-Dawley, každý vážící kolem 300 g, bylo ponecháno hladově po více než 48 hodin při neomezeném přísunu vody. Následně byla zvířata rozdělena do dvou skupin, každá obsahující 10 krys.
Každé skupině krys byl orálně podán buď vynalezený prostředek z příkladu 1 nebo tablety Sporanox® v dávce 20 mg itrakonazolu/kg tělesné hmotnosti krysy. Krevní vzorky byly odebírány přímo ze srdce krys před podáním a 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po podání a z krevních vzorků byla separována séra.
K 500 μΐ každého séra bylo přidáno 50 μΐ interního standardního roztoku (roztok methanolu obsahující 500 μg/ml nitrátu ekonazolu) a 200 μΐ 1M uhličitanového pufru (pH 10,0). Dále bylo přidáno 7 ml extrakčního rozpouštědla (n-heptan : izoamylalkohol = 9 : 1) a výsledná směs byla třepána při 80 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 5 min za účelem získání extraktu. Extrakt byl centrifugován při 3000 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 10 min a rozpouštědlo bylo odpařeno při 50 °C pod ochrannou atmosférou dusíku. K výsledné peletě bylo přidáno 200 μΐ 0,05% triethylaminového roztoku 65% vodného acetonitrilu a směs byla podrobena HPLC za následujících podmínek:
- kolona: Inertsil ODS2 (250 x 4,6 mm, 5 pm; GL science, Japan),
- mobilní fáze: 65% vodný roztok acetonitrilu obsahující 0,05% triethylamin,
- detektor: UV 258 nm,
- průtoková rychlost: 1,2 ml/minutu,
- injektovaný objem: 100 μΐ
Výsledky na obrázku I znázorňují, že biologická dostupnost itrakonazolu pozorovaná ve vynalezeném prostředkuje výrazně vyšší než u komerčně dostupných Sporanox® tablet.
Zatímco byl vynález popsán s ohledem na specifické členění textu, mohou být odborníky provedeny nejrůznější modifikace a změny vynálezu, což také spadá do rámce tohoto vynálezu, jak je uvedeno v přiložených patentových nárocích.

Claims (5)

  1. CL 292146 B6
    PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Protiplísňový prostředek pro orální podání, vyznačující se tím, že obsahuje tavením vzniklou směs itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné, farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látku.
  2. 2. Protiplísňový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní 10 poměr itrakonazolu a kyseliny orthofosforečné v tavením vzniklé směsi se pohybuje od 1:0,1 do
    1:10.
  3. 3. Protiplísňový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vybrán ze skupiny skládající se z laktózy, dextrinu, škrobu, mikrokiystalické
    15 celulózy, hydroxypropyl(methyl)celulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethylcelulózy, methylcelulózy, polyethylenglykolu, oxidu křemičitého, hydrotalcitu, křemičitanu hlinito-hořečnatého, hydroxidu hlinitého, křemičitanu hlinitého, metakřemičitanu hlinitohořečnatého, bentoninu a jejich směsí.
    20
  4. 4. Protiplísňový prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny skládající se z: polyoxyethylenglykolových derivátů přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylensorbitanových esterů mastných kyselin, polyoxyethylenových esterů mastných kyselin, polyoxyethylen-polyoxypropylen blokového kopolymeru, dioktyl-sulfosukcinátu sodného, lauryl-sulfátu sodného, fosfolipidů, propylen25 glykolových mono- nebo diesterů mastných kyselin, transesterifíkačních produktů triglyceridů přírodních rostlinných olejů a polyalkylenových polyolů, monoglyceridů, diglyceridů, mono/diglyceridů a sorbitanových esterů mastných kyselin.
  5. 5. Způsob přípravy protiplísňového prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, 30 že se:
    (a) smíchá itrakonazol a kyselina orthofosforečná, (b) směs zahřeje na teplotu pohybující se mezi 100 až 170 °C za účelem získání homogenní 35 směsi tavenin, (c) přidá farmaceuticky přijatelný nosič a povrchově aktivní látka, (d) směs tavenin zchladí za účelem získání pevné látky, (e) získaná pevná látka rozdrtí.
    1 výkres
    -8CZ 292146 B6
    Přiklad 1
    Srovnávací preparát (Sporanox® tablety)
    Hladina v séru (ng/mí)
    Čas (hodiny)
    Konec dokumentu
CZ20014508A 1999-06-16 2000-06-16 Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy CZ292146B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022472A KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 1999-06-16 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014508A3 CZ20014508A3 (cs) 2003-03-12
CZ292146B6 true CZ292146B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=36441999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014508A CZ292146B6 (cs) 1999-06-16 2000-06-16 Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6039981A (cs)
EP (1) EP1185273B1 (cs)
JP (1) JP3717849B2 (cs)
KR (1) KR100331529B1 (cs)
CN (1) CN1170539C (cs)
AT (1) ATE324893T1 (cs)
AU (1) AU754300B2 (cs)
CA (1) CA2376706C (cs)
CZ (1) CZ292146B6 (cs)
DE (1) DE60027717T2 (cs)
ES (1) ES2262517T3 (cs)
HU (1) HUP0201533A3 (cs)
MX (1) MXPA01012739A (cs)
RS (1) RS50008B (cs)
RU (1) RU2216323C2 (cs)
SI (1) SI20677A (cs)
TR (1) TR200103681T2 (cs)
WO (1) WO2000076520A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862463A1 (en) 1995-11-23 1998-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9720061D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2291346A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
IL156310A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Baxter Int Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) * 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
EP1842532A3 (en) * 2001-02-06 2009-04-22 Stiefel Laboratories, Inc. Oral sparingly water-soluble antifungal formulations and methods of making the same
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0212833A (pt) * 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
KR100441745B1 (ko) * 2001-11-30 2004-07-27 환인제약 주식회사 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
WO2004009120A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
EP1680091B1 (en) 2003-10-10 2017-05-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S A solid dosage form comprising a fibrate
KR20060085682A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 고형 제제
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
JP2005239696A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
CN1997372B (zh) * 2004-06-24 2010-06-02 西梯茜生命工学股份有限公司 包含依他康那唑的固态分散剂的制造方法及其医药组成物
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
MY157620A (en) * 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
US10736891B2 (en) * 2016-01-07 2020-08-11 Roy MADIGAN Composition and method for treating chagas disease
CN110755369A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 天津市保灵动物保健品有限公司 一种伊曲康唑软膏及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE138561T1 (de) * 1992-02-12 1996-06-15 Janssen Cilag S P A Liposomale itraconazol formulierungen
WO1994016701A1 (en) * 1993-01-27 1994-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (2s,4r) itraconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
CA2154777A1 (en) * 1993-01-27 1994-08-04 Nancy M. Gray Method and composition employing (2r,4s) itraconazole
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
KR19990044257A (ko) * 1996-05-20 1999-06-25 디르크 반테 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
KR100367483B1 (ko) * 1997-12-19 2003-03-26 동아제약 주식회사 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU754300B2 (en) 2002-11-14
CN1390127A (zh) 2003-01-08
EP1185273A1 (en) 2002-03-13
CA2376706C (en) 2006-06-06
JP2003501475A (ja) 2003-01-14
TR200103681T2 (tr) 2002-05-21
US6039981A (en) 2000-03-21
HUP0201533A2 (en) 2002-09-28
YU88601A (sh) 2004-07-15
JP3717849B2 (ja) 2005-11-16
AU5114400A (en) 2001-01-02
SI20677A (sl) 2002-04-30
HUP0201533A3 (en) 2006-07-28
EP1185273B1 (en) 2006-05-03
KR100331529B1 (ko) 2002-04-06
RU2216323C2 (ru) 2003-11-20
DE60027717D1 (de) 2006-06-08
MXPA01012739A (es) 2002-07-02
ES2262517T3 (es) 2006-12-01
CN1170539C (zh) 2004-10-13
EP1185273A4 (en) 2004-03-10
CZ20014508A3 (cs) 2003-03-12
RS50008B (sr) 2008-09-29
KR20010002590A (ko) 2001-01-15
CA2376706A1 (en) 2000-12-21
ATE324893T1 (de) 2006-06-15
WO2000076520A1 (en) 2000-12-21
DE60027717T2 (de) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292146B6 (cs) Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy
TWI490216B (zh) 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
FI96095C (fi) Menetelmä jatkuvavapautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi
KR20070119700A (ko) 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
AU748396B2 (en) Composition
KR20070113289A (ko) 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머를 함유하는 개선된페노피브레이트 제제
EP2510924B1 (en) SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-ß-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
JP2942556B2 (ja) シクロスポリンを含有する新規組成物
EP3854384A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate
KR20000018902A (ko) 생체이용률이 증가된 이트라코나졸 함유 항진균용 조성물
US20050058670A1 (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
CA2538019C (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
KR101183384B1 (ko) 20?Ｏ?β?Ｄ?글루코피라노실?20（Ｓ）?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체
KR100441745B1 (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
MXPA00008849A (en) Composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110616