RS50008B - Antifungalna oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol i postupak za dobijanje iste - Google Patents

Antifungalna oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol i postupak za dobijanje iste

Info

Publication number
RS50008B
RS50008B YUP-886/01A YUP88601A RS50008B RS 50008 B RS50008 B RS 50008B YU P88601 A YUP88601 A YU P88601A RS 50008 B RS50008 B RS 50008B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
itraconazole
mixture
polyoxyethylene
phosphoric acid
antifungal composition
Prior art date
Application number
YUP-886/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Jong-Soo Woo
Hong Gi Yi
Original Assignee
Hanmi Pharm Co.Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm Co.Ltd., filed Critical Hanmi Pharm Co.Ltd.,
Publication of YU88601A publication Critical patent/YU88601A/sh
Publication of RS50008B publication Critical patent/RS50008B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Antifungalna kompozicija za oralnu primenu, naz nač ena tim e, što obuhvata stopljenu smešu itrakonazola i fosforne kiseline, i farmaceutski prihvatljiv nosač i površinski aktivno sredstvo. Antifungalna kompozicija prema zahtevu 1, naz načenatime, što se maseni odnos itrakonazola i fosforne kiseline u stopljenoj smeši kreće od 1:0.1 do 1:10. Prijava ima 3 zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na oralnu kompoziciju itrakonazola koja ima poboljšanu biodostupnost itrakonazola, i postupak za njeno dobijanje,
OSNOVA PRONALASKA
Pozanato je, da itrakonazol, jedno triazol jedinjenje, ima izuzetnu antifungalnu aktivnost, Medjutim, biodostupnost oralno administriranog itrakonazola je veoma niska zbog njegove veoma niske rastvorijivosti od manje nego 1 ug/ml u vodi i on ostaje nejonizovan u gastričnoj tečnosti usled njegove pKa vrednosti od 3.7, Dalje,
poznato je da biodostupnost oralno administriranog itrakonazola široko varira medju pojedincima i zavisi od drugih faktora kao što je uzeta hrana.
PC? Internacionalna Publikacija Br. W0 85/02767 i U.S.Patent Br. 4,764,604 opisuju postupak za povećanje rastvorijivosti itrakonazola upotrebljavajući ciklodekstrin inkluziono jedinjenje itrakonazola. Medjutim, ovaj postupak ima probleme šte je inkrementalno poveđanje u rastvorijivosti itrakonazola samo marginalno i potrebni su različiti komplikovani preparativni postupci.
Nedavno, u PCT Internacionalnoj Publikaciji Br.
W094/05263 opisan je preparat obloženih granula, gde je jezgro načinjeno od farmaceutski inertne ili neutralne saharoze, dekstrina, škroba i slično obloženo sa smešom itrakonazola i hidrofilnog pol'imera, i zatim se dobijene granule ponovo oblažu sa polimerom, na pr. polietilen glikolom. Jedan takav preparat obloženih granule je komercijalno dostupan od strane Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgija) pod trgovačkim imenom Sporanox kapsule. Medjutim, postupak proizvodnje gornjeg preparata je veoma komplikovan zbog činjenice da granule koje imaju prosečnu veličinu od samo 600 do 700pmimaju tenden^ciju da podležu aglomeraciji tokom postupka proizvodnje.
PCT Internacionalna Publikacija Br. WO 97/44014 opisuje čvrstu disperziju itrakonazola u polimeru rastvornom u vodi, koja se dobija podvrgavanjem smeše itrakonazola i u v©ai rastvornog polimera postupku ekstruzionog stapanja na temperaturi koja se krede od 245°C do 265°C. Opisano je da ova čvrsta disperzija ima poboljšanu biodostupnost itrakonazola na koju ne utiče uzeta hrana, i komercijalno je dostupna od Janssen Pharmaceutica CBeerse, Belgija) pod trgovačkim imenom Sporanox tableta. Medjutim postupak proizvodnje čvrste disperzije je sputavan jednim brojem teškoća u kontrolisa-nju različitih promenljivih postupka, i biodostupnost in vivo itrakonazola koja se može postidi sa gornjom disperzijom je još uvek niska.
Prema tome, postoji potreba da se razvije oralna kompozicija koja ima poboljšanu biodostupnofet itrakonazola in vivo.
PREGLED PRONALASKA
Stoga je, predmet ovog pronalaska da se obezbedi poboljšana oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol.
Jedan drugi predmet ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za dobijanje navedene oralne kompozicije.
U saglasnosti sa jednim aspektom ovog pronalaska, obezbedjena je antifungalna kompozicija za oralnu primenu koja sadrži stopljenu smešu itrakonazola i fosforne kiseline, farmaceutski prihvatljivog nosača i površinski aktivnog sredstva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Gornji i drugi predmeti i karakteristike ovog pronalaska Bide očigledni iz slededeg opisa pronalaska, kada se uzmu zajedno sa pratedim crtežima, u kojima: SI. 1 prikazuje biodostupnost! itrakonazol preparata prema pronalsku i komercijalno dostupnog itrakonazol preparata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kroz ovu specifikaciju, čvrsta supstanca dobijena stupnjevima stapanja itrakonazola sa fosfornom kiselinom da bi se dobila otopina i hladjenje otopine je obeležena kao stopljena smeša itrakonazola i fosforne kiseline. Takva jedna smeša ima tačku topljenja koja je znatno niža nego ona itrakonazola, i rastvaranje itrakonazola iz navedene smeše u vodeni rastvor je znatno povedanu u poredjenju sa čvrstim itrakonazolom, sa konzekventnfcm povedanjem in vivo biodostupnost! itrakonazola.
Maseni odnos itrakonazola i fosforne kiseline u stopljenoj smeši prema ovom pronalasku je u oblasti od 1:0.1 do 1:10, prvenstveno 1:0.5 do 1:5.
Kompozicija prema pronalasku koja obuhvata
stopljenu smešu itrakonazola i fosforne kiseline može da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač kao Sto je laktoza, dekstrin, škrob, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hiđroksiprofiil celuloza, hiđroksietil celuloza, etil celuloza, metil celuloza, polietilen glikol, silicijura dioksid, hidrotalcit, aluminijum magnezijum silikat. , aluminijum hidroksidtaluminljum silikat, magnezijum aluminijum metasilikat, bentonit i njihovu smešu.
Antifungalna oralna kompozicija prema ovom pronalasku može dalje da sadrži površinski aktivno sredstvo koje potpomaže kvašenje stopljene smeŠe itrakonazola i fosforne kiseline u vodenom medijumu. Reprezentativni primeri povr-šinski aktivnih sredstava uključuju: (1) polioksietilen glikolovana prirodna ili hiđroge-novana biljna ulja kao što je polioksietilen glikolovano prirodno ili hidrogenovano ricinusovo ulje (Cremophor ,
BASF),
(2) estre polioksietilen-sorbitan masnih kiselina, gde je masna kiselina mono^- ili tri-latcr.inska, palmitinska, stearinska ili oleinska kiselina (Tween p , . ICI),
(3) estre polioksietilen masnih kiselina, kao što
je estar polioksietilen stearinske kiseline (Myrj, ICI),
(4.) polioksietilen^polioksipropilen blok kopolimer CPoloxamer Rf BASF) ,
C5) natrijum dioktil sulfosukcinat ili natrijum lauril sulfat,'
16) polifosfolilide,
(7) estre propilen glikola i mono- ili đi-masnih kiselina, kao što su propilen glikol dikaprilat, propilen glikol dilaurat, propilen glikol izostearat, propilen glikol laurat, propilen glikol ricinoleat, propilen glikol diestar kaprilne-kaprinske kiseline (Miglyol 840, Hu Is) , 8) trans-esterifikacione proizvode trigliceriđa prirodnih biljnih ulja i polialkilen polipla (Labrafil M. Gattefosse), 9) mono-, đi-r ili mono/đi gliceride kao što su kaprilna/kaprinska kiselina mono-^ i di-r-gliceridi R, (Irawit6r<R>, Hu Is)«y. i 10) estre masnih kiselina i sorbitana, kao što su sorbitan monolauril, sorbitan monopalmitil i sorbitan monosfeearil estri (Spah<R>, ICI), -
Med ju gore pomenu tim površinski aktivnim supstancama, polioksietilen glikolovana prirodna ili hiđrogenovana biljna ulja, estri polibksietilen-sorbitan masne kiseline, i polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri se prvenstveno koriste u ovom pronalasku.
Dalje, u saglasnosti sa drugim aspektom ovog pronalaska,' obezbedjen i je postupak za dobi janje kompozicije prema pronalasku koji obuhvata
ta) mešanje itrakonazola i fosforne kiseline, (b)zagrevanje smeše do temperature koja selchređe od 100 do 170°C da bi se dobila homogena otopina smeše, (c) dodavanje farmaceutski prihvatljivog nosača i površinski aktivne supstance u ovo, (d) hladjenje dobijene smeše da bi se dobila-čvrsta supstanca, i (e)sprašivanje čvrste supstance.
Alternativno, kompozicija prema pronalasku može
da se dobije koristeđi organski rastvarač, na pr., etanol, metilen hlorid i hloroform, Specifično,, itrakonazol se
meša sa fosfornom kiselinom i u dobijenu smeŠu se dodaje mala količina organskog rastvarača. U ovo se dodaje jedno za drugim farmaceutski prihvatljiv nosač i površinski aktivno sredstvo, i dobijeni rastvor se zagreva da bi se ispario rastvarač i zatim se hladi da bi se dobila čvrsta supstanca, koja se zatim sprašuje.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se formuliše u različite farmaceutske preparate, na pr., prašak, granule, tablete, obloženi preparat i tečni preparat, u saglasnosti sa bilo kojim od konvencionalnih postupaka. Na primer, tvrda kapsula može da se dobije dodavanjem maziva i drugih farmaceutskih aditiva u farmaceutsku kompoziciju i obradom smeše u prašak ili granule i punjenjem praška ili granula u tvrđu želatinsku kapsulu; tabletu, dodavanjem pogodnog aditiva u farmaceutsku kompoziciju i tabletiranjem smeše>tečni preparat, rastvaranjem farmaceutske kompozicije u vodi; i obloženi preparat, oblaganjem rastvorom farmaceutske kompozicije na granulu šeđera kao što je Non-pareil<R>CEđvrard Mendell Co., UK).
Kao što je opisano gore, kompozicija prema pronalasku koja sadrži stopljenu sroešu itrakonazola i fosforne kiseline daje značajno visoku biodostupnost in vivo itrakonazola. Dalje, postupak prema pronalasku za dobijanje antifungalne kompozicije prema pronalasku koja sadrži itrakonazol ima prednosti nad ranijim postupcima iz tehnike u tome što je postupak na nižojtemperaturi tkojiima visoku produktivnost.
Sledeći Priraeri su namenjeni da dalje ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog obima,
Dalje, procenti dati niže za čvrste supstance u čvrstoj smeši, tečnosti u tečnosti, i čvrstoj supstanci u tečnosti su na bazi mas/mas, vol/vol i mas/vol, odnosno, ukoliko nije specifično drugojačije naznačeno.
Primer 1: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija upotrebljavajući sleđeće komponente:
Itrakonazol i fosforna kiselina se pomešaju i smeša se zagreva do 160°C da bi se dobila stopljena otopina. Druge komponente, osim silicijum dioksida se dodaju u to dok se meša hladi. Zatim se dobijena smeša ohladi do sobne temperature da bi se dobila stopijna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se pomeša sa silicijum dioksidom, spraši i puni u tvrde želatinske kapsule,
Primer 2; Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija postupkom iz Primera 1 upotrebljavajući sledeće komponente:
Primer 3: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija postupkom iz Primera 1 upotrebljavajući sledeće komponente:
Primer 4: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se doba postupkom iz Primera 1 upotrebljavajući sledeće komponente:
Primer 5: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija postupkom-i»z Primera 1 upotrebljavajući sledeće komponente:
Primer 6: Dobijanjetvrdekapsule
Tvrda kapsula se dobija postupkom iz Primera 1 upotrebljevajući sledeće komponente:
Primer 7: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija upotrebljavajući sledeće
komponente:
Itrakonazol i fosforna kiselina se pomešaju, i dodaje se etanol u smešu da bi se dobio rastvor,Uovo se dodaju druge komponente, i dobijeni rastvor se zagreva do 100°C da bi se ispario etanol i zatim se ohladi do sobne temperature da bi se dobila čvrsta supstanca, čvrsta supstance se spraši i puni u tvrdu želatinsku kapsulu.
Primer 8: Dobijanje tvrđe kapsule koja sadrži obložene granule.
Tvrda kapsula koja sadrži obložene granule se dobija upotrebljavajući sledeđe komponente:
Smeša koja sadrži druge komponente osim etanola se dobija postupkom iz Primera 7, gde se sadrži jedna polovina porcije PEG 20000. Smeša se ravnomerno oblaže na granule šećera, a zatim se na ovo oblaže preostala porcija PEG 20000. Obložene granule šećera koje su tako dobijene pune se u tvrdu želatinsku kapsulu.
Komparativni primer: Dobijanje tvrde kapsule
Tvrda kapsula se dobija postupkom iz Primera 1, osim što nije upotrebijena fosforna kiselina, upotrebljavajući sledeće komponente:
Test primer 1: Test rastvorijivosti
Brzine rastvorijivosti su odredjene za preparate prema pronalasku iz Primera 1 do 3; dobijanje Komparativnog primera; Sporanox R kapsule; i SporanoxR tablete (Janssen Koreja), u saglasnosti sa postupkom testa rastvorijivosti II (postupak sa lopaticama) opisanim u odeljku Opštih testova Farmakopeje Koreje C"Genera;l Tests ehapter of Korean Pharmacopeia) pod uslovima nabrojanim niže:
Test aparatura DT80 (Erweka, Nemačka)
Test rastvori: 900 ml 0.1 N Hcl
Temperatura test rastvora: 37 -0, 5
Brzina rotacije: 100+4 opm
Analitički postupak: tečna hroraatografija
-kolona: Cosmosil C18 C1S0 mm x 4.6 mmj Nacalai tesquefJapan)
r-mobilna faza: acetonitril/f4sfatni pufer CpE7,0) = 6a:4a
-brzina protoka: 1.2 ral/min,
-detektor:UV 255 nm
-injekciona zapremina: 10 ul
Količina rastvorenog itrakonazola je predstavljena kumulativnom količinom itrakonazola eluiranom za 45 min. i rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Kao što se može feideti uTabeli 1, preparati iz Primera
1 do 3 pokazuju značajno veće količine itrakonazola rastvorenog nego što su one iz Komparativnog primera i Sporanox kapsule. Ovaj rezultat pokazuje da je rastvorijivost itrakonazola u vodi značajo povečana upotrebom stopljene smeše itrakonazola i fosforne kiseline prema pronalasku.
Dalje, mada preparat Sporanox tablete pokazuje visok nivo rastvoranog itrakonazole sličan sa onim iz Primera 1 do 3, Postupak proizvodnje preparata prema pronalasku je mnogo jednostavniji i ima veđu produktivnost nego onaj za Sporanox tabletu. Dalje, biodostupnost in vivo itrakonazola u Sporanox<R>tableti je značajno niža u poredjenju sa kompozicijom prema pronalasku, kao što je pokazano u Test primeru 2.
Test primer 2: In vivo absorpcioni test
U cilju da se ispita biodostupnost intrakonazola u preparatima prema pronalasku, izvedeni su in vivo absorpcioni testovi, kao što sledi: Trideset 14 ili 15 nedelja stari mužjaci"Spargue-Dawley 'pacova od kojih svaki teži oko 300 g su ostavljeni bez hrane 48 sati dok im je ostavljen slobodan pristup vodi, i zatim su podeljeni u dve grupe od kojih svaka sadrži 10 pacova.
Ove dve grupe pacova su oralno administrirane sa preparatom prema pronalasku iz Primera1 i Sporanox
tabletom, odnosno, u dozi od 20 mg itrakonazola/kg telesne težine. Uzorci krvi su uzeti direktno iz srca pacova pre administracije i posle 2, 4, 6, 8 i 24 sati od administracije, i otuda su izdvojeni serumi,
U svaki uzorak seruma od 500^ul svaki, dodato je
50plinternog standardnog rastvora (metanolni rastvor koji sadrži 500 ^g/ml nitrata ekanosola) i 200 ^1 1 M karbonatnog pufera CpH 10.0). U ovo se dodaje 7 ml ekstrakcionog rastvora (n-heptan:izoamilalkohol =9:1) i dobijena smeša se muđka piti 80 opm u toku 5 min. da bi se dobio ekstrakt.Ekstrakt se centrifugira pri 3,000 opm u toku 10 min. i rastvarač se isparava na 50°C pod atmosferom azota. U dobijeni ostatak se dodaje 200 ?l 0.05% rastvora trietilamina od 65% vodenog acetonitrila i smeša se podvrgava HPLC pod sledeđim uslovima: - kolona IHertsil ODS2 C250 x 4,6 mm, 5um; GL science, Japan) - mobilna faza: 65% vodenog rastvora acetonitrila koji sadrži 0.05% trietilamina
- detektor:UV 258 nm
- brzina protoka: 1,2 ml/min,
- injekciona zapremina: 100 ;ul
Rezultati u SI. 1 pokazuju da je biodostupnost itrakonazola posmatrana za preparat prema pronalasku znatno veća u poredjenju sa Sporanox tabletom.
Dok je pronalazak opisan s obzirom na gornje specifične realizacije, treba prihvatiti da se različite modifikacije i izmene mogu učiniti u pronalasku od strane stručnjaka u ovoj tehnici koji takodje spadaju u okvir pronalaska kao što je definisano priključenim zahtevima.

Claims (5)

1. Antifungalna kompozicija za oralnu primenu, naznačena time, što obuhvata stopljenu smešu itrakonazola i fosforne kiseline, i farmaceutski prihvatljiv nosač i površinski aktivno sredstvo.
2. Antifungalna kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što še maseni odnos Itrakonazola i fosforne kiseline u stopljenoj ameši kreče od 1:0.1 do 1:10.
3. Antifungalna kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljiv nosač odabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, dekstrina, škroba, mikrokristalne celuloze, hidrokšipropil metilceluloze, hidrokšipropil^celuloze, hidroksietil celuloze, etil celuloze, metil celuloze, polietilen glikola, silicijum dioksida, hidrotalcita, aluminijum magnezijum silikata, aluminijum hidroksida, aluminijum silikata, magnezijum aluminijum metasilikata,' bentonita i njihove smeše.
4. Antifungalna kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je površinski aktivno sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od: polioksietilen glikolizovanih prirodnih ili hidfogenovanlh biljnih ulja, estara polioksietilen-sorbitan masnih kiselina, estara polioksietilen masnih kiselina, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, natrijum dioktil sulfosukcinata, natrijum lauril sulfata,fosfolipida, estara propilen glikola i mono- ili di-masnih kiselina, trans esterifikacionih proizvoda trltjliceiiida prirodnih biljnih ulja i polialkilen poliola, monoglicerida,' diglicerida, mono/di-gliceriđa i estara masnih kiselina i sorbitana.
5. Postupak za dobijanje antifungalne kompozicije prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata: (a) mešanje itrakonazola i fosforne kiseline, (b) zagrevanje smeše do temperature koja se krede od 100 do 170°C da bi se dobila 'homogena otopina smeše, (c) dodavanja farmaceutski prihvatljivog nosača i površinski aktivnog sredstva u ovo, (d) hladjenje smeše otopine da bi sedobila čvrsta supstanca, i (eX spuašivanje ftvrste supstance.
YUP-886/01A 1999-06-16 2000-06-16 Antifungalna oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol i postupak za dobijanje iste RS50008B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022472A KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 1999-06-16 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU88601A YU88601A (sh) 2004-07-15
RS50008B true RS50008B (sr) 2008-09-29

Family

ID=36441999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-886/01A RS50008B (sr) 1999-06-16 2000-06-16 Antifungalna oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol i postupak za dobijanje iste

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6039981A (sr)
EP (1) EP1185273B1 (sr)
JP (1) JP3717849B2 (sr)
KR (1) KR100331529B1 (sr)
CN (1) CN1170539C (sr)
AT (1) ATE324893T1 (sr)
AU (1) AU754300B2 (sr)
CA (1) CA2376706C (sr)
CZ (1) CZ292146B6 (sr)
DE (1) DE60027717T2 (sr)
ES (1) ES2262517T3 (sr)
HU (1) HUP0201533A3 (sr)
MX (1) MXPA01012739A (sr)
RS (1) RS50008B (sr)
RU (1) RU2216323C2 (sr)
SI (1) SI20677A (sr)
TR (1) TR200103681T2 (sr)
WO (1) WO2000076520A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2291346A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
BR0116377A (pt) * 2000-12-22 2005-12-13 Baxter Int Métodos para preparar partìculas submicronicamente dimensionadas de um composto orgânico, e para preparar uma suspensão de um composto farmaceuticamente ativo, e, composição de matéria
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) * 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
EP1842532A3 (en) * 2001-02-06 2009-04-22 Stiefel Laboratories, Inc. Oral sparingly water-soluble antifungal formulations and methods of making the same
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1429749A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
KR100441745B1 (ko) * 2001-11-30 2004-07-27 환인제약 주식회사 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
EP1542728A4 (en) * 2002-07-22 2005-09-21 Nanohybrid Co Ltd HYBRID OF ITRACONAZOLE, CYCLOSPORINE OR CARVEDILOL WITH A LAYERED SILICATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
EP1680091B1 (en) * 2003-10-10 2017-05-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
CA2541382A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
JP2005239696A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
WO2005077337A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
ATE509619T1 (de) * 2004-06-24 2011-06-15 Ctc Bio Inc Herstellungsverfahren für eine feste dispersion mit itraconazol
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
EP1954245A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-13 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
US10736891B2 (en) * 2016-01-07 2020-08-11 Roy MADIGAN Composition and method for treating chagas disease
CN110755369A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 天津市保灵动物保健品有限公司 一种伊曲康唑软膏及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0625899B1 (en) * 1992-02-12 1996-05-29 JANSSEN-CILAG S.p.A. Liposomal itraconazole formulations
ES2158859T3 (es) * 1992-03-18 2001-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Estereoisomeros itraconazol y saperconazol.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
WO1994016701A1 (en) * 1993-01-27 1994-08-04 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (2s,4r) itraconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
EP0680324A4 (en) * 1993-01-27 1996-04-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS USING ITRACONAZOLE.
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DE69726729T2 (de) * 1996-05-20 2004-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
KR100367483B1 (ko) * 1997-12-19 2003-03-26 동아제약 주식회사 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201533A3 (en) 2006-07-28
CN1390127A (zh) 2003-01-08
EP1185273B1 (en) 2006-05-03
TR200103681T2 (tr) 2002-05-21
DE60027717T2 (de) 2007-05-10
ATE324893T1 (de) 2006-06-15
HUP0201533A2 (en) 2002-09-28
CA2376706C (en) 2006-06-06
US6039981A (en) 2000-03-21
SI20677A (sl) 2002-04-30
JP3717849B2 (ja) 2005-11-16
KR20010002590A (ko) 2001-01-15
MXPA01012739A (es) 2002-07-02
ES2262517T3 (es) 2006-12-01
EP1185273A1 (en) 2002-03-13
AU5114400A (en) 2001-01-02
EP1185273A4 (en) 2004-03-10
CZ20014508A3 (cs) 2003-03-12
CA2376706A1 (en) 2000-12-21
YU88601A (sh) 2004-07-15
AU754300B2 (en) 2002-11-14
CZ292146B6 (cs) 2003-08-13
DE60027717D1 (de) 2006-06-08
RU2216323C2 (ru) 2003-11-20
KR100331529B1 (ko) 2002-04-06
CN1170539C (zh) 2004-10-13
JP2003501475A (ja) 2003-01-14
WO2000076520A1 (en) 2000-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50008B (sr) Antifungalna oralna kompozicija koja sadrži itrakonazol i postupak za dobijanje iste
CA2145242C (en) Oral pharmaceutical preparation
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
EP2468262A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dutasteride
WO2009022355A1 (en) Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof
KR20000022294A (ko) 트리아졸 항진균 화합물을 함유하는 경구 조성물
JP2001521894A (ja) アルテミニシニン及び／又はアルテミシニン誘導体を含有する製薬学的活性組成物
JP2008534584A (ja) フェノフィブラート含有メントール又はｐｅｇ／ポロキサマー混合物の改良製剤
EP3854384A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate
WO2005023262A1 (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
KR20000018902A (ko) 생체이용률이 증가된 이트라코나졸 함유 항진균용 조성물
WO2007064084A1 (en) Granules containing pranlukast and processes for the preparation thereof
CA2538019C (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
NZ545768A (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same