KR20010002590A - 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체이용률이 증가된, 이트라코나졸을 비롯한 난용성 항진균제를 함유하는 경구투여용 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제 및 인산의 용융분산체, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 항진균제의 경구투여용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (a) 이트라코나졸 등의 난용성 항진균제와 인산을 혼화한 후 이를 100 내지 170℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, (b) 이 용융물을 냉각시키면서 약제학적 첨가제를 첨가하고, (c) 이 혼합물을 실온에서 고결시켜 고형화한 후 분쇄하는 단계를 포함하는, 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 항진균제로서는 이트라코나졸이 특히 바람직하며, 본 발명에 따른 이트라코나졸 함유 제제는 이트라코나졸의 물에 대한 용해도가 증가되어 생체이용률이 현저하게 증가된다. 또한 본 발명의 방법에 따르면 용융분산체의 제조시 용융과정이 비교적 낮은 온도에서 수행될 뿐 아니라 제조공정이 용이한 장점이 있다.

Description

난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법{Composition for Oral Administration of Hardly Soluble Antifungal Agent and Process for the Preparation Thereof}
본 발명은 생체이용률이 증가된, 이트라코나졸을 비롯한 난용성 항진균제를 함유하는 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제 및 인산의 용융분산체, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다양한 난용성 항진균제에 적용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 아졸계 항진균제인 이트라코나졸에 대해 적용될 수 있다. 난용성 항진균제로서의 이트라코나졸은 우수한 항진균 활성에도 불구하고 난용성이어서 경구투여될 경우 생체이용률이 저조하다는 단점이 있다. 실제로 이트라코나졸의 물에 대한 용해도는 1 ㎍/㎖이하이고, pKa 값이 3.7이어서 매우 낮은 pH에서만 이온화되어 용해된다. 또한 경구투여된 이트라코나졸의 생체이용률(흡수 또는 혈중 농도)은 개체에 따라 편차가 크며, 섭취된 음식물의 영향을 크게 받는 것으로 알려져 있다.
따라서, 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시켜 생체이용률을 증가시키기 위한 시도로서 이트라코나졸과 사이클로덱스트린의 포접 화합물을 사용하는 방법이 시도된 바 있으나(국제공개 제 85/002767 호 및 미국특허공보 제 4,764,604 호), 이 방법은 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 거의 개선시키지 못하고 있을 뿐만 아니라, 실제 생산공정에 있어서도 포접물 형성을 위해 여러단계의 복잡한 공정을 필요로 하기 때문에 바람직하지 못하다.
최근에는 약학적으로 불활성 또는 중성의 설탕, 덱스트린, 전분 등으로 이루어진 코아 위에 이트라코나졸과 친수성 고분자가 코팅되고 다시 그 위에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자로 코팅된 3층 구조의 비드가 얀센사에 의해 개발되어 시판되고 있다(국제공개 제 94/05263 호, 제품명; 스포라녹스 캅셀). 그러나 이 방법은 직경 600 내지 700 ㎛인 작은 코아를 사용하므로 코팅과정중에 뭉치는 현상이 발생하는 등 생산공정상의 어려움이 있다.
한편, 이트라코나졸의 생체이용률이 증가되고 기존 시판제제의 문제점이던 음식물에 의한 영향을 거의 받지 않는 제제로, 용융-압출(melt-extrusion) 방법에 따라 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 혼합물을 245 내지 265 ℃로 가열하여 용융된 이트라코나졸을 용융되지 않은 수용성 고분자에 분산시킨 고체분산체(solid dispersion)가 개발된 바 있으나(국제공개 제 97/44014 호, 제품명; 스포라녹스 정, 얀센), 이트라코나졸의 용융-압출 과정이 245 내지 265 ℃의 고온에서 수행되어야 하고, 또한 용융된 이트라코나졸을 고분자에 매우 균일하게 분산시켜야 하는 등 용융압출물의 제조에 어려움이 있고, 더 나아가 용융되지 않은 이트라코나졸이 잔존하면서 용출이나 흡수에 영향을 미칠 수 있어 재현성있는 제품을 얻기가 어렵다는 단점이 있다. 더구나, 흡수율 증가에 대한 구체적인 사실은 아직 확인되지 않고 있다.
이트라코나졸과 같은 난용성의 항진균제를 포함하는 경구투여용 조성물의 유용한 제제를 얻기 위해서는, 제제에 포함된 난용성 항진균제가 생체내에서 흡수되기에 충분한 속도로 용출되는 등 제제학적 유용성이 먼저 인정되어야 한다. 그러나, 아직까지는 이러한 유용성을 만족시키는 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물이 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 이트라코나졸 등의 난용성 항진균제와 용융물을 쉽게 형성하므로 제조시 완전한 용해가 이루어져 제조공정이 용이하고 재현성 있게 제제 내의 난용성 항진균제의 용해도를 증가시킬 수 있는 새로운 용융 담체를 개발하기 위해 다양한 연구를 수행하였으며, 그 결과 무기산인 인산이 난용성 항진균제, 특히 이트라코나졸과 쉽게 용융분산체를 형성하고 결정구조에 변화를 주어 용출을 현저히 증가시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체이용률이 증가된, 이트라코나졸을 비롯한 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 이트라코나졸 제제의 생체 이용률을 시판되는 대조 제제(스포라녹스R)와 비교하여 나타낸 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제 및 인산의 용융분산체, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 난용성 항진균제 함유 경구투여용 조성물을 제공한다.
본 발명의 난용성 항진균제로서는 이트라코나졸이 특히 바람직하다.
본 발명의 제제에서 용융 담체로는 인산이 사용될 수 있다. 인산은 난용성 항진균제, 특히 이트라코나졸의 용출을 현저히 증가시키며 제제화시 고형상태를 잘 형성할 수 있어 바람직하게 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 용융분산체에 포함되는 난용성 항진균제와 인산의 혼합비는 중량비로 1:0.1 내지 1:10이고, 1:0.5 내지 1:5가 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 첨가제로는, 상기 용융분산체의 경구투여용 고형제제의 분말성을 증가시키기 위해 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 무엇이나 사용될 수 있으며, 대표적인 예로는 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 용융분산체 및 담체 외에, 생체내 투여시 수용성 매질과 접촉하여 신속히 붕해, 용출될 수 있도록 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 계면활성제의 대표적인 예는 다음과 같다:
(1) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명: CremophorR, BASF),
(2) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류:
모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(제품명: Tween, ICI),
(3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: Myrj),
(4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: Poloxamer),
(5) 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트,
(6) 인지질류,
(7) 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류:
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(제품명: Miglyol 840),
(8) 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물(제품명: Labrafil M),
(9) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드:
카프릴릭/카프릭산 모노- 또는 디-글리세리드(제품명: Imwitor),
(10) 소르비탄 지방산 에스테르:
소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴(제품명: Span).
상기에 나열한 계면활성제 중, 특히 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 코팅제제, 액상제제 등으로 제형화될 수 있는데, 예를 들어, 용융분산체에 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하는 방법, 용융분산체를 수용액 상태로 용해시켜 액상제제로 제제화하는 방법, 용융분산체를 액상 상태에서 논파렐(non-pareil)과 같은 설탕 비드에 코팅하는 방법 또는 용융분산체를 고형담체와 혼화하고 냉각시켜 제제화하여 경질캅셀로 제조하는 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 용융분산체는, (a) 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제와 인산을 혼화한 후 이를 100 내지 170℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, (b) 이 용융물을 냉각시키면서 약제학적 첨가제를 첨가하고, (c) 이 혼합물을 실온에서 고결시켜 고형화한 후 분쇄하여 제조할 수 있다. 또한, 여기에 추가로 약제학적 첨가제를 첨가하여 최종 제형을 제조할 수 있다.
다른 방법으로는, 유기용매를 사용하여 용융분산체를 만드는 방법으로 주성분인 이트라코나졸 등의 난용성 항진균제를 인산과 혼화한 후 여기에 소량의 유기용매, 예를 들어 에탄올, 메틸렌클로라이드, 클로르포름 등을 가하여 상온에서 용해시키고 기타 약제학적 첨가제를 가한 후 서서히 열을 가하면서 유기용매를 증발시켜 최종 용융분산체를 얻을 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 150
폴록사머 F127 30
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 20
크레모포어 RH40 10
하이드로탈사이트 70
이산화규소 20
용융 분산 담체인 인산과 활성성분인 이트라코나졸을 혼합한 후 약 160℃ 정도로 열을 가해 용융시켰다. 이후 자연냉각 시키면서 이 용융물에 폴록사머 F127, 크레모포어 RH40을 가하고 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드로탈사이트 등을 가해 고결시켰다. 이 고결시킨 고형물에 이산화규소를 가하여 분쇄하고 경질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
실시예 2: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 100
폴록사머 F127 30
트윈 80 10
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 20
하이드로탈사이트 70
이산화규소 20
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 제조 방법과 동일하게 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 3: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 100
폴록사머 F127 30
크레모포어 RH40 10
하이드로탈사이트 100
이산화규소 20
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 제조 방법과 동일하게 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 4: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 150
트윈 80 20
크레모포어 RH40 10
하이드로탈사이트 70
이산화규소 20
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 제조 방법과 동일하게 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 5: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 50
폴록사머 F127 40
크레모포어 RH40 20
하이드로탈사이트 70
이산화규소 20
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 제조 방법과 동일하게 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 6: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 150
폴록사머 F127 30
크레모포어 RH40 10
폴리에틸렌글리콜 20000 150
이산화규소 20
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 제조 방법과 동일하게 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 7: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 100
폴록사머 F127 100
크레모포어 RH40 50
폴리에틸렌글리콜 20000 200
용융 분산 담체인 인산과 활성성분인 이트라코나졸을 혼합한 후 여기에 에탄올 약 500 mg을 가해 실온에서 용해시켰다. 여기에 약간의 미열을 가할 경우 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이후 이 용해물에 폴록사머 F127, 크레모포어 RH40을 가하고 마지막으로 미리 약 65℃에서 녹인 폴리에틸렌글리콜 20000을 가해 혼합한후 냉각하면서 고결시켰다. 이 고결시킨 고형물을 분쇄하고 경질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
실시예 8: 경질캅셀제의 제조
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
인산 85% 200
폴리에틸렌글리콜 20000 100
크레모포어 RH40 20
설탕비드 400
실시예 7의 제조방법과 동일하게 이트라코나졸, 인산 및 에탄올을 가해 용액을 만든 후 폴리에틸렌글리콜 반량, 크레모포어 RH40을 가해 용해시켰다. 이 용액을 설탕비드에 골고루 코팅하면서 냉각시켰다. 이어서 코팅된 비드에 폴리에틸렌글리콜 잔량을 추가로 코팅하였다. 냉각된 코팅비드를 경질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
비교예
성 분 함량(mg/제제)
이트라코나졸 100
폴록사머 F127 30
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 20
크레모포어 RH40 10
하이드로탈사이트 70
이산화규소 20
이트라코나졸을 약 170℃ 정도로 열을 가해 용융시켰다. 이후 이 용융물에 폴록사머 F127, 크레모포어 RH40을 가하고 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드로탈사이트 등을 가해 고결시켰다. 이 고결시킨 고형물에 이산화규소를 가하여 분쇄하고 경질캅셀에 충진하여 제제화하였다.
시험예 1: 비교용출시험
실시예 1 내지 3, 실시예 7, 비교예 1에서 제조된 제제와, 대조제제인 시판 이트라코나졸 제피과립(스포라녹스 캅셀, 얀센사) 및 용융정(스포라녹스 정, 얀센사)을 대한약전 일반시험법중 용출시험법 제 2 법(패들법)에 따라 시험하고, 45분 후 용출액을 취하여 용출된 양을 아래 분석법에 따라 시험하였다.
용출시험장치 : Erweka DT 80
용출액 : 0.1 N 염산 900 ml
용출액의 온도 : 37±0.5℃
회전속도 : 100±4 rpm
분석법 : 액체 크로마토그라피법
칼 럼 - Cosmosil C18(150 ㎜×4.6 ㎜)
이동상 - 아세토니트릴 : pH 7.0 인산염 완충액(60:40)
주입량 - 10 ㎕
유 속 - 1.2 ㎖/분
검출기 - UV 255 ㎚
그 결과는 하기 표 1과 같다.
검체 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 7 비교예 스포라녹스 캅셀 스포라녹스 정
용출률(45분) 94% 91% 96% 90% 15% 50% 92%
표 1에서 보듯이, 인산을 용융분산 담체로 사용한 본 발명의 제제들(실시예 1∼3 및 7)은 용융담체인 인산을 사용하지 않은 비교예의 제제에 비해 이트라코나졸의 용출률이 현저히 높으므로 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제의 용해성이 증가된 것을 확인할 수 있었다. 나아가, 인산을 용융담체로 사용할 경우 기존의 용융제보다 저온에서 제제화할 수 있고 제조공정이 용이하므로 대량생산시 매우 유리한 장점이 있다.
시험예 2: 비교흡수시험
본 발명의 제제의 생체이용률을 평가하기 위해, 시험제제인 실시예 1의 제제와 대조제제인 시판 제제(스포라녹스 정, 얀센사)의 흡수시험을 실시하였다.
실험동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트(체중 300g, 14-15 주령)를 검체당 각각 10 마리씩 사용하였으며, 랫트는 우리속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상의 랫트용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 48 시간이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며 절식시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
랫트에 시험제제 또는 대조제제를 랫트 체중 1 kg당 이트라코나졸로서 20 mg 해당량으로 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어넣어 투여하였다. 투여전, 투여후 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간이 경과된 때에 각각 랫트의 심장에서 직접 채혈하였다.
혈장 500 ㎕에 내부표준용액 50 ㎕(질산에코나졸 500 ㎍/㎖ 메탄올 용액) 및 1 M 탄산완충액(pH 10) 200 ㎕를 가하고 혼합한 후 추출용매(n-헵탄 : 이소아밀알콜 = 9 : 1) 7 ㎖를 가하고 진탕추출하였다. 이 액을 3,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 상등액 6 ㎖를 취해 50℃ 질소기류하에서 증발농축하였다. 이 잔류물에 이동상 200 ㎕를 가하여 용해시킨 후 HPLC를 다음과 같이 실시하였다.
칼럼: Inertsil ODS2(4.6×250 ㎜, 5 ㎛)
이동상: 0.05 % 트리에틸아민이 포함된 65% 아세토니트릴 수용액
주입용량: 100 ㎕
유속: 1.2 ㎖/분
검출: 258 nm
그 결과는 도 1과 같다. 도 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 실시예 1의 제제는 시판제제와 비교할 때 동등 이상의 증가된 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 제제는 이트라코나졸을 비롯한 난용성 항진균제와 인산의 용융분산체를 사용함으로써 제제 내의 난용성 항진균제의 물에 대한 용해도가 증가되어 생체이용률이 현저하게 증가된다.
또한 본 발명에 따르면 용융분산체의 제조시 용융과정이 비교적 낮은 온도에서 수행될 뿐 아니라 제조공정이 용이한 장점이 있다.

Claims (6)

  1. 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제 및 인산의 용융분산체, 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    이트라코나졸과 인산의 혼합비가 중량비로 1:0.1 내지 1:10인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 첨가제가 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 첨가제가 계면활성제인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세리드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 산물, 모노-글리세리드, 디-글리세리드, 모노/디-글리세리드 또는 소르비탄 지방산 에스테르인 조성물.
  6. (a) 이트라코나졸과 인산을 혼화한 후 이를 100 내지 170℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고,
    (b) 이 용융물을 냉각시키면서 약제학적 첨가제를 첨가하고,
    (c) 이 혼합물을 실온에서 고결시켜 고형화한 후 분쇄하는 단계를 포함하는,
    이트라코나졸의 경구투여용 조성물의 제조 방법.
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SI200020024A SI20677A (sl) 1999-06-16 2000-06-16 Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo
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ES00935726T ES2262517T3 (es) 1999-06-16 2000-06-16 Composicion oral antifugal que contiene itraconazol y procedimiento para su preparacion.
CNB008089485A CN1170539C (zh) 1999-06-16 2000-06-16 含有伊曲康唑的抗真菌口服组合物及其制备方法
RU2002100645/14A RU2216323C2 (ru) 1999-06-16 2000-06-16 Противогрибковая композиция для перорального введения, включающая итраконазол, и способ ее получения
DE60027717T DE60027717T2 (de) 1999-06-16 2000-06-16 Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon
TR2001/03681T TR200103681T2 (tr) 1999-06-16 2000-06-16 İtrakonazol içeren mantar yok edici terkip ve bu terkibi hazırlama yöntemi
CZ20014508A CZ292146B6 (cs) 1999-06-16 2000-06-16 Protiplísňový orální prostředek obsahující itrakonazol a způsob jeho přípravy
CA002376706A CA2376706C (en) 1999-06-16 2000-06-16 Antifungal oral composition containing itraconazole and process for preparing same
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AT00935726T ATE324893T1 (de) 1999-06-16 2000-06-16 Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon
MXPA01012739A MXPA01012739A (es) 1999-06-16 2000-06-16 Composicion oral antifungal que contiene itraconazol y proceso para su preparacion.
JP2001502853A JP3717849B2 (ja) 1999-06-16 2000-06-16 イトラコナゾールを含有する抗真菌性経口用医薬組成物およびその製造方法
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
GB9720061D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2291346A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
WO2002055059A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-18 Baxter Int Method for preparing submicron particle suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) * 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
EP1842532A3 (en) * 2001-02-06 2009-04-22 Stiefel Laboratories, Inc. Oral sparingly water-soluble antifungal formulations and methods of making the same
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1429749A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
KR100441745B1 (ko) * 2001-11-30 2004-07-27 환인제약 주식회사 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
WO2004009120A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
MXPA06003813A (es) * 2003-10-10 2006-06-14 Lifecycle Pharma As Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.
US7658944B2 (en) * 2003-10-10 2010-02-09 Lifecycle Pharma A/S Solid dosage form comprising a fibrate
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
JP2005239696A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
WO2005077337A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
CN1997372B (zh) * 2004-06-24 2010-06-02 西梯茜生命工学股份有限公司 包含依他康那唑的固态分散剂的制造方法及其医药组成物
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
MY157620A (en) * 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
US10736891B2 (en) * 2016-01-07 2020-08-11 Roy MADIGAN Composition and method for treating chagas disease
CN110755369A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 天津市保灵动物保健品有限公司 一种伊曲康唑软膏及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07503953A (ja) * 1992-02-12 1995-04-27 ジヤンセン・シラグ・ソチエタ・ペル・アチオニ リポソームイトラコナゾール組成物
EP0680324A4 (en) * 1993-01-27 1996-04-10 Sepracor Inc METHODS AND COMPOSITIONS USING (2R, 4S) ITRACONAZOLE.
AU6098094A (en) * 1993-01-27 1994-08-15 Georgetown University Methods and compositions of (2s,4r) itraconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
CA2240161C (en) * 1996-05-20 2005-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal compositions with improved bioavailability
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
KR100367483B1 (ko) * 1997-12-19 2003-03-26 동아제약 주식회사 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물

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