JP2009544710A - Hiv逆転写酵素インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なHIV逆転写酵素(RT)インヒビター、その医薬組成物、新規なHIV逆転写酵素の作製方法、ならびにHIV感染の抑制および処置方法に関する。
近年、HIV逆転写酵素(RT)インヒビターは、ヒトにおけるHIV感染の抑制および処置のための重要な部類の治療用薬剤になってきた。HIV逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は、感染細胞内でのHIVの複製を抑制する。かかる化合物は、ヒトのHIV感染の予防または処置に有用であり、これは、既知のRTインヒビター、例えば、これまでにAIDSの処置における使用が承認されている主な薬物であるジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツなどによって実証されている。
したがって、一実施形態において、本発明は、式(I)または(II):
XおよびYは、独立して、OまたはSであり;
Aは、−O−、−S−、NR5または−C(R6)2−であり;
Dは、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Lは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり;
R1は、カルボシクリル(carbocyclyl)またはヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ(dialkyamino)、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
R3は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり;
R8は、H、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−(置換アルキル)、−C(O)−アルキル−、C(O)−(置換アルキル)であり、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル(aycl)または置換アシルであり;
各R6は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり;あるいは
各R6、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR7)−、またはシクロアルキルを形成しており;あるいは、
R6の1つがR2とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており;
R7は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり;
各WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される;そして
nおよびmは、独立して、0〜4の整数であり;
ただし、以下のことを条件とする:
−D−R1−(W)mまたは−D−R1CNHR8)−(W)mが
XおよびYは、独立して、OまたはSであり;
Aは、O−、−S−、NR5または−C(R6)2−であり;
Dは、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Qは、ハロまたはアルコキシであり;
R1は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
R3は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり;
R8は、H、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−(置換アルキル)、−C(O)−アルキル−、C(O)−(置換アルキル)であり、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
各R6は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり;あるいは
各R6は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−C(O)−または−C(NR7)を形成しており;あるいは、
R6の1つがR2とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており;
R7は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり;
各WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される;そして
nおよびmは、独立して、0〜4の整数であり;
ただし、以下のことを条件とする:
(a)Dが−CH2−であり、R3がカルボシクリルであり、nが2のとき、R1はヘテロシクリルであり;そして
(b)Dが−CH2−であり、R1がヘテロシクリルであり、Qがハロであり、R3がカルボシクリルであり、nが2のとき、Zはアルキルでない)
の新規なHIV RTインヒビター化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを提供する。
次に、本発明の一部の請求項を詳細に記載し、その例を付随の構造および式に示す。本発明を、列挙した請求項に関して記載するが、それらの請求項が本発明を表すのではないことを理解されたい。そうではなく、本発明には、あらゆる代替例、変形例および均等物が包含されることが意図され、これらは、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲内に包含され得る。
保護基
本発明との関連において、保護基は、プロドラッグ部分と化学的保護基を包含する。保護基は、合成手順中、すなわち本発明の化合物を調製するための経路または方法において保護基により副反応を抑制するために利用可能であり、一般に知られており、使用および任意選択的に使用される。たいていの場合、保護を行なう際にどの基を保護するかに関する決定、および化学的保護基「PG」の性質は、保護対象の反応の化学的性質(例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件)および意図される合成の進め方に依存する。化合物を多数のPGで置換させる場合、PG基は同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般に、PGを用いてカルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基などの官能基を保護し、したがって、副反応が抑制され、あるいは合成効率が助長される。遊離の脱保護基を生成させる脱保護の順序は、意図される合成の進め方および直面する反応条件に依存的であり、当業者が決定する任意の順序で行なわれ得る。
エーテル形成保護基およびエステル形成保護基
エステル形成基としては、(1)ホスホネートエステル形成基(ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデートなど);(2)カルボキシルエステル形成基、ならびに(3)含硫エステル形成基(スルホン酸基、硫酸基およびスルフィン酸基など)が挙げられる。
本発明の化合物の代謝産物
また、本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。かかる産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化など(主に酵素による処理によるもの)によって生成したものであり得る。したがって、本発明には、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物が生成するのに充分な時間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物が包含される。かかる生成物は、典型的には、放射性標識された(例えば、C14またはH3)本発明の化合物を調製し、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多く)で動物(ラット、マウス、モルモット、サルなど)またはヒトに非経口投与し、充分な時間、代謝を行なわせ(典型的には、約30秒間〜30時間)、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより同定される。このような生成物は、標識されるため容易に単離される(あるものは、代謝産物に依然として存在しているエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、慣用的な様式で、例えば、MSまたはNMR解析によって決定される。一般に、代謝産物の解析は、当業者によく知られた慣用的な薬物代謝試験と同様にして行なわれる。変換生成物は、その他の場合ではインビボで見られないものである限り、それ自体に抗感染活性がない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬の診断用アッセイにおいて有用である。
式(I)、(II)または(III)の化合物
一実施形態において、本出願は、本明細書に記載の式(I)または(II)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、通常の実務に従って選択される慣用的な担体および賦形剤とともに製剤化される。錠剤には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などが含まれる。水性の製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合は、一般的に等張性である。製剤にはすべて、任意選択で、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に示されたものなどの賦形剤が含まれる。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤(EDTAなど)、炭水化物(デキストリンなど)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
投与経路
1種類以上の本発明の化合物(本明細書では活性成分という)は、処置対象の病状に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、経直腸、経鼻、経表面(例えば、口腔および舌下)、経膣ならびに非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病状により異なり得ることは認識されよう。本発明の化合物の利点は、経口でバイオアベイラビリティを有し、経口投与され得ることである。
併用療法
一実施形態において、式(I)、(II)または(III)の化合物は、例えば、他の治療用活性成分または薬剤なしで、単独で投与され得る。別の実施形態では、式(I)、(II)または(III)の化合物は、1種類以上の治療用活性成分または薬剤と組み合わせて使用される。好ましくは、その他の治療用活性成分または薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物である。
スキーム1
4−(3−ブロモメチル−5−メチル−フェノキシ)−2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン(3):(2)(9.72g、31mmol)、NBS(5.56g、31mmol)および過酸化ベンゾイル(0.756g、3.1mmol)と四塩化炭素(60ml)の混合物を、500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:19))、8g(62%)の白色固形物が得られた。m.p.98〜101℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.38(3H,s),3.59(1H,m),4.47(2H,s),6.86(1H,s),6.97(1H,s),7.13(1H,s)。
酢酸3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンジルエステル(4):(3)(14.4g、36.9mmol)の無水DMF(50ml)の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(6.05g、73.8mmol)添加し、混合物を油浴(90〜100℃)中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9〜1:4))、10g(73%)の白色固形物が得られた。m.p.76〜77℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.12(3H,s),2.39(3H,s),3.58(1H,m),5.09(2H,s),6.88(1H,s),6.93(1H,s),7.08(1H,s)。
[3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−メタノール(5):(4)(5g、13.54mmol)のTHF(20ml)の攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム(649mg、27mmol)を添加した後、蒸留水(20ml)を添加した。23時間撹拌後、THFを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4〜1:1))、2.92g(66%)の白色固形物が得られた。m.p.140〜141℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.4Hz),1.76(1H,t,J=5.6Hz),2.39(3H,s),3.58(1H,m),4.69(2H,d,J=5.6Hz),6.84(1H,s),6.95(1H,s),7.09(1H,s)。
3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(6):(5)(2.36g、7.22mmol)と、PCC(1.56g、7.22mmol)と乾燥セライト(2g)の混合物を、ジクロロメタン(20ml)中、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、EAで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、1.71g(73%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.42(6H,d,J=7.2Hz),2.49(3H,s),3.61(1H,m),7.20(1H,s),7.44(1H,s),7.62(1H,s),10.01(1H,s)。
2,4−ジクロロ−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(7):(6)(1.71g、5.25mmol)、エチレングリコール(0.88ml、15.75mmol)およびp−トルエンスルホン酸(263mg、0.26mmol)とトルエン(20ml)の混合物を、ディーン・スターク・トラップを取り付けた還流冷却器を用いて3時間還流した。室温まで冷却後、混合物をEAで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、1.79g(92%)の無色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.0Hz),2.40(3H,s),3.58(1H,m),3.99−4.16(4H,m),5.82(1H,s),6.92(1H,s),7.03(1H,s),7.21(1H,s)。
3−(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(9):分離不可能な混合物(モノベンジルおよびジベンジル)を得、分離せずに直接次の工程に持ち越した。
3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンゾニトリル(13):2−クロロ−6−(p−メトキシベンジルアミノ)−4−ピリジンメタノール(278mg、1mmol)のクロロホルム(1.0ml)の攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)および塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、(12)(285mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)、ヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、無水DMF(5ml)を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、244mg(45%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.10(6H,d,J=7.0Hz),2.32(3H,s),2.62(1H,m),3.81(3H,s),4.31(2H,s),4.71(2H,s),5.98(1H,s),6.24(1H,s),6.76(1H,s),6.87−6.91(3H,m),7.18−7.28(3H,m)。
実施例A
化合物13(205mg、0.3761mmol)のアセトニトリル(4ml)と氷酢酸(2ml)の攪拌溶液に室温で、CAN(412mg、0.7522mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2〜3:2))、120mg(75%)の実施例Aが薄黄色固形物として得られた。m.p.227〜228℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.03(6H,d,J=6.8 Hz),2.30(3H,s),2.56(1H,m),4.62(2H,s),6.08(1H,s),6.30(1H,s),6.33(2H,s),7.30(1H,s),7.39(1H,s),7.54(1H,s),11.57(1H,s)。
実施例2
実施例B
スキーム2
2−クロロ−6−(p−メトキシベンジルアミノ)−4−ピリジンメタノール(790mg、2.84mmol)のクロロホルム(28ml)の攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(597μl、4.26mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(256μl、3.41mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、(14)(945mg、2.84mmol)、粉末無水炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)およびヨウ化リチウム(381mg、2.84mmol)と混合した。次いで、無水DMF(15ml)を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、963mg(57%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(6H,d,J=7.0Hz),2.30(3H,s),2.72(1H,m),3.79(3H,s),3.93−4.06(4H,m),4.30(2H,d,J=5.4Hz),4.67(2H,s),5.04(1H,t,J=5.4Hz),5.67(1H,s),5.96(1H,s),6.36(1H,s),6.57(1H,s),6.79(1H,s),6.85(2H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,s),7.22(2H,d,J=8.4Hz),9.01(1H,s)。
3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンズアルデヒド(16):(15)(908mg、1.53mmol)、PPTS(77mg、0.31mmol)および水(7滴)とアセトン(10ml)の混合物を、を3時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、350mg(50%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(6H,d,J=6.8Hz),2.40(3H,s),2.68(1H,m),3.80(3H,s),4.29(2H,d,J=5.4Hz),4.72(2H,s),5.02(1H,t,J=5.4Hz),6.01(1H,s),6.26(1H,s),6.85−6.89(3H,m),7.09(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.40(1H,s),8.98(1H,s),9.89(1H,s)。
3−(3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(17):
(16)(335mg、0.611mmol)とシアノメチルホスホン酸ジエチル(104μl、0.64mmol)のTHF(10ml)の攪拌溶液に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(151mg、1.34mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、243mg(70%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.10(6H,d,J=6.8Hz),2.32(3H,s),2.68(1H,m),3.78(3H,s),4.30(2H,d,J=5.2Hz),4.68(2H,s),5.23(1H,t,J=5.2Hz),5.82(1H,d,J=16.6Hz),6.05(1H,s),6.21(1H,s),6.62(2H,s),6.84−6.90(2H,m),6.97(1H,s),7.18−7.27(3H,m),9.63(1H,s)。
実施例B:(17)(220mg、0.38mmol)のアセトニトリル(4ml)の攪拌溶液に室温で、CAN(422mg、0.77mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。25分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、154mg(88%)の実施例Bが薄黄色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.11(6H,d,J=7.0 Hz),2.29(3H,s),2.71(1H,m),4.73(2H,s),5.91(1H,d,J=16.6Hz),6.16(1H,s),6.29(1H,s),6.70(1H,s),6.75(1H,s),7.02(1H,s),7.32(1H,d,J=16.6Hz)。
実施例3
実施例C
スキーム3
実施例C
(19)(226mg、0.4232mmol)のアセトニトリル(4ml)と氷酢酸(2ml)の攪拌溶液に、室温で、CAN(464mg、0.8464mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2〜1:1))、123mg(70%)の実施例Cが白色固形物として得られた。m.p.238〜239℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=6.9 Hz),2.29(6H,s),2.77(1H,m),4.72(4H,s),6.29(1H,s),6.38(1H,s),6.46(2H,s),6.76(1H,s),9.43(1H,s);HRMS(EI)計算値414.145869,実測値414.144933。
実施例4
実施例D
スキーム4
実施例D:100ml容スチール製ボンベに、(22)(372mg、0.9mmol)、塩酸メチルアミン(607mg、9mmol)、トリエチルアミン(1.25ml、9mmol)、およびメタノール(15ml)を入れた。次いで、混合物を油浴(100〜120℃)中で、5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、348mg(91%)の化合物4が白色固形物として得られた。m.p.204〜205℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.30−2.39(7H,m),2.77(3H,d,J=5.1Hz),4.12(1H,d,J=16.2Hz),4.74(1H,q,J=5.1Hz),4.95(1H,d,J=16.2Hz),5.79(1H,s),5.85(1H,s),7.27(1H,s),7.37(2H,s),9.56(1H,s);HRMS(EI)計算値424.191069,実測値424.191074。
実施例5
実施例E
スキーム5
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(24):滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム(29.6g、0.45M)および蒸留水(30ml)を入れた。混合物を油浴中で70℃まで加熱した。撹拌下、次いで、(23)(80g、0.3M)含有エタノール(150ml)を滴下漏斗から1時間滴下した。滴下終了後、混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、エーテルを混合物に添加した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:3))、47g(74%)の淡褐色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.33(3H,s),3.68(2H,s),7.08(1H,s),7.28(1H.s),7.29(1H,s)。
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(26):(25)(47.63g、0.22M)および(24)(42g、0.2M)と無水DMF(220ml)の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(16g、0.4M)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:7))、68g(87%)の白色固形物が得られた。m.p.123〜124℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,D,J=6.9Hz),2.32(3H,s),2.97(1H,m),4.00(3H,s),4.01(3H,s),5.34(1H,s),7.14(1H,s),7.28(1H,s),7.31(1H,s)。
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(27):(26)(40g、0.1M)の無水DMF(300ml)の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(4.92g、0.12M)を分割して添加した。30分後、酸素ガスを反応混合物中で2時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、34.6g(89%)の白色固形物が得られた。m.p.122〜123℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.17(6H,d,J=7.1Hz),2.36(3H,s),2.77(1H,m),3.92(3H,s),4.05(3H,s),7.54−7.56(2H,m),7.75(1H,m)。
6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(28):化合物(27)(34.6g、91mmol)を濃HCl(200ml)とともに3時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水およびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、30g(94%)の白色固形物が得られた。m.p.266〜267℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.05(6H,d,J=6.8Hz),2.26(1H,m),2.40(3H,s),7.82(2H,s),7.93(1H,s),11.02(1H,s),11.17(1H,s)。
2−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(29):24,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミン(24.4g、0.2mol)および無水フタル酸(29.6g、0.2mol)とトルエン(160ml)の混合物に、トリエチルアミン(2.8ml、0.02mol)を添加した。混合物を5時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣を酢酸無水物(250ml)中に懸濁させた。次いで、混合物を固形物が、完全に溶解するまで還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、白色固形物が得られた。次いで、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:EA(9:1))、24.9g(50%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.38(3H,s),2.56(3H,s),7.02(1H,s),7.06(1H,s),7.74−7.95(4H,m)。
2−(4−クロロメチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(30):(29)(2.52g、10mmol))、N−クロロスクシンイミド(1.6g、12mmol)および過酸化ベンゾイル(1.21g、5mmol)と四塩化炭素(50ml)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:EA(95:5))、493mg(17%)の黄色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.63(3H,s),4.48(2H,s),7.27(1H,s),7.28(1H,s),7.76−7.98(4H,m);m/z(EI)286(M+)。
2−{4−[6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−イソインドール−1,3−ジオン(31):(28)(351mg、1mmol)、(30)(287mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)の混合物に、DMF(5ml)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2〜1:1))、211mg(35%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.2Hz),1.20(3 H,d,J=7.2Hz),2.17−2.40(4H,m),2.47(3H,s),4.49(1H,d,J=16.0Hz),5.15(1H,d,J=16.0Hz),6.84(1H,s),6.91(1H,s),7.36(1H,s),7.53(1H,s),7.61(1H,s),7.77−7.96(4H,m),9.30(1H,s)。
実施例E:(31)(211mg、0.35mmol)のエタノール(5ml)の攪拌溶液に、4M水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を添加した。混合物を5時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:メタノール(95:5))、116mg(70%)の実施例Eが黄色固形物として得られた。m.p.261〜262℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.0Hz),1.21(3H,d,J=7.0Hz),2.17−2.40(7H,m),4.23(1H,d,J=16.1Hz),4.45(2H,S),5.09(1H,d,J=16.1Hz),5.97(1H,s),6.05(1H,s),7.35(1H,s),7.54(1H,s),7.73(1H,s),9.50(1H,s);HRMS(EI)計算値470.093788,実測値470.095352。
実施例6
実施例F
スキーム6
実施例G
スキーム7
実施例7
実施例G:(33)(315mg、2mmol)のクロロホルム(20ml)の攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(420μl、3mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(180μl、2.4mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると(34)が得られ、次いで、これを(32)(594mg、2mmol)、粉末無水炭酸カリウム(276mg、2mmol)、ヨウ化リチウム(268mg、2mmol)と混合した。次いで、無水DMF(10ml)を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、378mg(43%)の実施例Gが白色固形物として得られた。m.p.205〜206℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.0 Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),2.18(1H,m),2.40(3H,s),2.43(3H,s),4.35(1H,d,J=16.1Hz),5.15(1H,d,J=16.1Hz),6.71(1H,s),6.74(1H,s),7.68(1H,s),7.69(1H,s),7.82(1H,s),8.64(1H,s);m/z(EI)436(M+);HRMS(EI)計算値436.130003,実測値436.13021。
実施例8
実施例H
スキーム8
安息香酸2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(36):4−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(35)(4.85g、25.5mmol)および安息香酸ナトリウム(5.51g、38.25mmol)とDMF(60ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、エーテルを添加し、混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4))、4.68g(79%)の無色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:5.41(2H,s),7.11(1H,m),7.45−7.66(3H,m),8.08−8.12(2H,m),8.23(1H,d,J=5.4Hz);m/z(EI):231(M+)。
(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(37):安息香酸2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(36)(4.536g、19.62mmol)の無水メタノール(40ml)の攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、ナトリウムメトキシド(1.06g、19.62mmol)を添加した。30分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを混合物に添加した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1))、2.34g(94%)の白色固形物が得られた。m.p.70〜71℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.40(1H,t,J=4.0Hz),4.78(2H,d,J=4Hz),6.97(1H,s),7.15(1H,m),8.15(1H,d,J=5.0Hz);m/z(EI):127(M+)。
実施例H:(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(37)(381mg、3mmol)のクロロホルム(30ml)の攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(630μl、4.5mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(270μl、3.6mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させると、メタンスルホン酸2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(38)が得られた。フラスコに、上記のメタンスルホン酸2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(38)、3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(32)(891mg、3mmol)、粉末無水炭酸カリウム(408mg、3mmol)およびヨウ化リチウム(402mg、3mmol)を仕込んだ。次いで、無水DMF(15ml)を混合物に添加し、室温で5.5時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(2:98))、366mg(30%)の実施例Hが薄黄色泡状物として得られ、これをクロロホルム−エーテルから再結晶させると、白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6.8 Hz),1.23(3H,d,J=6.8Hz),2.25(1H,m),2.42(3H,s),4.66(1H,d,J=16.7hz),4.93(1H,d,J=16.7Hz),6.61(1H,s),6.90(1H,d,J=5.3Hz),7.71(2H,s),7.91(1H,s),8.04(1H,d,J=5.3Hz),9.44(1H,s);m/z(EI):406(M+);HRMS(EI)計算値406.144104,実測値406.144119。
実施例9
実施例I
スキーム9
3−[(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)−シアノ−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(40):2,4−ビス−ベンジルオキシ−6−クロロ−5−エチル−ピリミジン(39)(9.89g、27.87mmol)と3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(4.15g、26.55mmol)の無水DMF(50ml)の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(2.34g、58.4mmol)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させると、10.3g(82%)薄黄色固形物が得られた。m.p.139〜141℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=7.6Hz),2.37(3H,s),2.52−2.58(2H,m),5.29(1H,s),5.49(4H,s),7.27−7.50(10H,m);m/z(EI):474(M+)。
3−(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−エチル−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(41):3−[(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)−シアノ−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(40)(10g、21.1mmol)の無水DMF(80ml)の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(869mg、21.7mmol)を分割して添加した。30分後、酸素ガスを反応混合物中で5時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させると、8g(80%)の白色固形物が得られた。m.p.123〜124℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.09(3H,t,J=7.4Hz),2.43(3H,s),2.50(2H,q,J=7.4Hz),5.35(2H,s),5.50(2H,s),7.27−7.46(10H,m),7.67(1H,s),7.87(1H,s),7.92(1H,s);m/z(EI):463(M+)。
3−(5−エチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(42):3−(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−エチル−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(41)(4.5g、9.7mmol)を含む無水エタノール(30ml)とTHF(30ml)を、水素雰囲気下で、10%パラジウム担持炭素(250mg)とともに撹拌した。1.5時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、クロロホルム:メタノール(95:5))、2.3g(84%)の白色固形物が得られた。m.p.253〜254℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.84(3H,t,J=7.0Hz),1.96(2H,q,J=7.0Hz),2.45(3H,s),8.06(1H,s),8.11(1H,s),8.33(1H,s),11.05(1H,s),8.28(1H,s);m/z(EI):283(M+)。
実施例I:メタンスルホン酸2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(38)(1mmol)、3−(5−エチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(42)(283mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)、ヨウ化リチウム(134mg、1mmol)を入れたフラスコに、無水DMF(5ml)を添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色泡状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(2:98))、154mg(39%)の化合物9が白色固形物として得られた。m.p.171〜172℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.4 Hz),1.97(1H,br.s),2.25(1H,br.s),2.42(3H,s),4.82(2H,br.d),6.67(1H,s),6.92(1H,d,J=3.8Hz),7.71(1H,s),7.78(1H,s),7.96(1H,s),8.02(1H,d,J=5.4Hz),10.31(1H,s);m/z(EI):392(M+)。
実施例10
実施例J
スキーム10
実施例J:3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(45)(166mg、0.2987mmol)のアセトニトリル(4ml)の攪拌溶液に室温で、CAN(327mg、0.5975mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、91mg(70%)の実施例Jが薄黄色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=7.0 Hz),2.35(3H,s),2.71(1H,s),4.76(2H,s),5.90(1H,s),5.94(1H,d,J=16.8Hz),6.10(1H,s),6.73(1H,s),6.78(1H,s),7.04(1H,s),7.33(1H,d,J=16.8Hz);m/z(LC/Mass,EI):436(M+H+)。
実施例11
実施例K
スキーム11
(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(47):滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム(29.6g、0.45mol)および蒸留水(55ml)を入れた。混合物を油浴中で70℃まで加熱した。撹拌下、次いで、1−ブロモメチル−3−クロロ−5−メチル−ベンゼン(46)(35g、0.16mol)含有エタノール(180ml)を滴下漏斗から1時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を8時間還流した。室温まで冷却後、エーテルを混合物に添加した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、20g(77%)の薄褐色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.66(2H,s),7.02(1H,s),7.09(2H.s)。
(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(48):4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(23.8g、0.11mol)および(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(47)(16.6g、0.1mol)と無水DMF(200ml)の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(8.8g、0.22mol)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:10))、24g(69%)の白色固形物が得られた。m.p.105〜106℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=7.1Hz),1.15(3H,d,J=7.1Hz),2.32(3H,s),3.00(1H,m),4.00(3H,s),4.02(3H,s),5.33(1H,s),7.10−7.16(3H,m)。
(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(49):(48)(7.56g、21.88mmol)の無水DMF(100ml)の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(1.05g、26mmol)を分割して添加した。30分後、酸素ガスを反応混合物中で4時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4))、5.87g(80%)の白色固形物が得られた。m.p.119〜120℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.19(6H,d,J=7.1Hz),2.38(3H,s),2.80(1H,m),3.93(3H,s),4.06(3H,s),7.40−7.61(3H,m)。
6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(50):(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(49)(3.4g、10mmol)を濃HCl(35ml)とともに4時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水およびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、3g(97%)の白色固形物が得られた。m.p.254〜255℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ:1.17(6H,d,J=6.9Hz),2.25−2.45(4H,m),7.50−7.71(3H,m);HRMS(EI):Calc.306.077120,実測値306.076851。
2−クロロ−4−メチル−ピリミジン(51):4−メチル−ピリミジン−2−オール(29.3g、0.2mol)とオキシ塩化リン(III)(200ml)の撹拌混合物に、N,N−ジエチルアニリン(31.8ml、0.2mol)を添加した。混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、エーテルを残渣に添加した。エーテル層を取り出し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1))、18g(69%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.55(3H,s),7.14(1H,d,J=4.6Hz),8.47(1H,d,J=4.6Hz)。
2−クロロ−4−クロロメチル−ピリミジン(52):2−クロロ−4−メチル−ピリミジン(51)(6.48g、50mmol)、N−クロロスクシンイミド(8.0g、60mmol)および過酸化ベンゾイル(2.42g、10mmol)と四塩化炭素(100ml)の混合物を22時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:2))、3.3g(40%)が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.57(2H,s),7.50(1H,d,J=5.2Hz),8.65(1H,d,J=5.2Hz)。
実施例K:2−クロロ−4−クロロメチル−ピリミジン(52)(492mg、3mmol)、6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(50)919.5mg、3mmol)、粉末無水炭酸カリウム(414mg、3mmol)およびヨウ化リチウム(402mg、3mmol)の混合物に、DMF(15ml)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、653mg(50%)の実施例Kが琥珀色の固形物として得られた。m.p.219〜222℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),2.29(1H,m),2.41(3H,s),4.68(1H,d,J=17.2Hz),4.99(1H,d,J=17.2Hz),7.10(1H,d,J=5.0Hz),7.44(1H,s),7.59(1H,s),7.67(1H,s),8.48(1H,d,J=5.0Hz),9.28(1H,s);HRMS(EI):計算値432.076023,実測値432.075596。
実施例12
実施例L、M、N、O、P、QおよびR
スキーム12
5−tert−ブチル−2,4,6−トリクロロピリミジン(54):撹拌オキシ塩化リン(75ml)に、5−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(8g、43.43mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(14.2ml、86.86mmol)を添加した。混合物を23時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をかち割り氷上に注入すると沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、10g(96%)の白色固形物が得られた。m.p.58〜59℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ@1.66(9H,s)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−tert−ブチル−6−クロロ−ピリミジン(55):撹拌無水ベンジルアルコール(80ml)に数個の金属ナトリウム片(1.73g、75mmol)を添加した。反応終了後、混合物を氷浴中で冷却し、5−tert−ブチル−2,4,6−トリクロロピリミジン(9g、37.5mmol)を添加した。1時間後、混合物を室温で一晩撹拌し、真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:19))、13g(90%)の白色固形物が得られた。m.p.96℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.50(9H,s),5.37(2H,s),5.41(2H,s),7.34−7.46(10H,m)。
3−[(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル)−シアノ−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(56):2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−tert−ブチル−6−クロロ−ピリミジン(3.8g、10mmol)および3−シアノ−5−メチルフェニルアセトニトリル(1.56g、10mmol)と無水DMF(20ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(880mg、22mmol)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を、さらに室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:10))、1.48g(30%)の標題化合物が無色シロップ状物質として得られた。m.p.126〜128℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.36(3H,s),5.29(1H,d,J=12.2Hz),5.38(1H,d,J=12.2Hz),5.46(2H,s),5.98(1H,s),7.22−7.46(10H,m);m/z(EI)502(M+)。
3−(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−tert−ブチル−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(57):(56)(1.43g、2.8mmol)の無水DMF(10ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(114mg、2.8mmol)を添加した。10分後、酸素を反応混合物中で4.5時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、486mg(34%)の標題化合物が無色シロップ状物質として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.27(9H,s),2.44(3H,s),5.31(2H,s),5.53(2H,s),7.28−7.48(10H,m),7.66(1H,s),7.77(1H,s),7.88(1H,s)。
3−(5−tert−ブチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(58):(57)(1.1g、2.237mmol)のエタノール(20ml)溶液を、10%パラジウム担持炭素の存在下、水素雰囲気下で撹拌した。1.5時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(5:95))、786mg(定量的)の標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.270〜271℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.00(9H,s),2.47(3H,s),7.70(1H,s),7.86(1H,s),8.02(1H,s),10.74(1H,s),11.01(1H,s);m/z(EI)311(M+)。
スキーム13
(3,5−ジクロロフェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(60):(59)(9.6g、26mmol)の無水DMF(100ml)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(1.05g、26mmol)を添加した。10分後、酸素を反応混合物中で4時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:10))、7.36g(80%)の標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.120〜121℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.22(6H,d,J=7.0Hz),2.86(1H,m),3.96(6H,s),4.09(3H,s),7.60−7.74(3H,m)。
6−(3,5−ジクロロ−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(61):化合物(60)(2.0g、5.6mmol)を濃HCl(30ml)とともに3時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、1.6g(87%)の標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.252〜253℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.11(6H,d,J=6.9Hz),2.33(1H,m),7.61−7.73(3H,m);HRMS(EI)計算値326.0225,実測値326.0240。
スキーム14
(3,5−ジクロロフェニル)−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(63):(62)(1.97g、5.59mmol)の無水DMF(25ml)攪拌溶液に、窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(224mg、5.59mmol)を添加した。10分後、酸素を反応混合物中で4時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:30))、1.37g(72%)の標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.118〜119℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=7.4Hz),2.46(2H,q,J=7.4Hz),3.95(3H,s),4.08(3H,s),7.58(1H,t,J=1.8Hz),7.56(2H,d,J=1.8Hz)。
6−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−エチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(64):化合物(63)(1.26g、3.69mmol)を濃HCl(20ml)とともに5時間還流した。室温まで冷却後、白色沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、1.08g(93%)の標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.242〜243℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.90(3H,t,J=7.5Hz),2.07(2H,q,J=7.5Hz),7.59(1H,t,J=1.8Hz),7.67(2H,d,J=1.8Hz);HRMS(EI)計算値312.0068,実測値312.0049。
スキーム15
4−(3−ブロモメチル−5−メチル−フェノキシ)−2,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジン(66):(65)(9.72g、31mmol)、NBS(5.56g、31mmol)および過酸化ベンゾイル(0.756g、3.1mmol)と四塩化炭素(60ml)の混合物を、500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:19))、8g(62%)の白色固形物が得られた。m.p.98〜101℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.38(3H,s),3.59(1H,m),4.47(2H,s),6.86(1H,s),6.97(1H,s),7.13(1H,s)。
酢酸3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンジルエステル(67):(66)(14.4g、36.9mmol)の無水DMF(50ml)攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(6.05g、73.8mmol)を添加し、混合物を油浴(90〜100℃)中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9〜1:4))、10g(73%)の白色固形物が得られた。m.p.76〜77℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.12(3H,s),2.39(3H,s),3.58(1H,m),5.09(2H,s),6.88(1H,s),6.93(1H,s),7.08(1H,s)。
[3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−メタノール(68):(67)(5g、13.54mmol)のTHF(20ml)攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム(649mg、27mmol)を添加した後、蒸留水(20ml)を添加した。23時間撹拌後、THFを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4〜1:1))、2.92g(66%)の白色固形物が得られた。m.p.140〜141℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.4Hz),1.76(1H,t,J=5.6Hz),2.39(3H,s),3.58(1H,m),4.69(2H,d,J=5.6Hz),6.84(1H,s),6.95(1H,s),7.09(1H,s)。
3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(69):(68)(2.36g、7.22mmol)、クロロクロム酸ピリジニウム(1.56g、7.22mmol)および乾燥セライト(2g)の混合物をジクロロメタン(20ml)中、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、EAで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、1.71g(73%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.42(6H,d,J=7.2Hz),2.49(3H,s),3.61(1H,m),7.20(1H,s),7.44(1H,s),7.62(1H,s),10.01(1H,s)。
3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(70):(69)(11.66g、35.8mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(2.98g、42.96mmol)およびトリエチルアミン(7.48ml、53.7mmol)とエタノール(100ml)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、4.5g(37%)の白色固形物が得られた。m.p.185〜187℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.0Hz),2.40(3H,s),3.58(1H,m),6.94(1H,s),7.16(1H,s),7.28(1H,s),7.51(1H,s),8.10(1H,s)。
3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンゾニトリル(71):(70)(4.4g、12.93mmol)のアセトニトリル(40ml)攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(13.56g、51.73mmol)および四塩化炭素(2.5ml、25.86mmol)を添加した。30分後、四塩化炭素(5ml)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4))、3.82g(94%)の白色固形物が得られた。m.p.143〜144℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.0Hz),2.45(3H,s),3.60(1H,m),7.18(1H,m),7.25(1H,m),7.40(1H,m)。
3−(2,6−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンゾニトリル(72):ナトリウム(0.48g、21mmol)を無水ベンジルアルコール(20ml)と窒素下、室温で反応させた。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、(71)(3.22g、10mmol)を添加した。1時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、3.18g(68%)の無色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.28(6H,d,J=7.2Hz),2.39(3H,s),3.40(1H,m),5.14(2H,s),5.42(2H,s),7.13−7.44(13H,m)。
3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンゾニトリル(73):化合物(72)(2.89g)含有無水エタノール(30ml)を、10%パラジウム担持炭素(300mg)とともに水素雰囲気下で撹拌した。6時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:メタノール(95:5))、1gの標題化合物が白色固形物として得られた。m.p.272〜275℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.06(6H,d,J=7.4Hz),2.36(3H,s),2.78(1H,m),7.33(1H,s),7.45(1H,s),7.55(1H,s),11.05(1H,s),11.34(1H,s);m/z(EI)285(M+)。
スキーム16
実施例13
実施例M:2−シアノピリジン−4−メタノール(134mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(32)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(2:98))、160mg(38%)の白色泡状物が得られた。クロロホルム/エーテル/ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。m.p.224〜225℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),2.25(1H,m),2.49(3H,s),4.71(1H,d,J=16.2Hz),4.87(1H,d,J=16.2Hz),7.30(1H,m),7.48(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.97(1H,s),8.58(1H,d,J=5.1Hz),9.96(1H,s);HRMS(EI)Calcd,413.148694,実測値413.148790。
実施例14
実施例N:2−クロロピリジン−4−メタノール(143mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(aqueos)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(32)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、120mg(28%)白色泡状物が得られた。クロロホルム/エーテル/ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。m.p.206〜207℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.9Hz),1.23(3H,d,J=6.9Hz),2.18(1H,m),2.43(3H,s),4.51(1H,d,J=16.4Hz),5.06(1H,d,J=16.4Hz),6.91−6.96(2H,m),7.66(1H,s),7.70(1H,s),7.88(1H,s),8.19(1H,d,J=0.8Hz,5.5Hz),8.98(1H,s);m/z(EI)422(M+);HRMS(EI)Calcd,422.114525,実測値422.114568。
実施例15
実施例O:(32)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2,6−ジメチル−4−クロロメチルピリジン塩酸塩(192mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、171mg(41%)の白色固形物が得られた。m.p.235〜237℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.10(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.10−2.40(10H,m),4.31(1H,d,J=16.0Hz),5.25(1H,d,J=16.0Hz),6.54(2H,s),7.60(1H,s),7.61(1H,s),7.77(1H,s),9.38(1H,s);m/z(EI)416(M+);HRMS(EI)Calcd,416.186218,実測値416.184841。
実施例16
実施例P:(32)(297mg、lmrrtol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2−フルオロ−6−メチル−4−クロロメチルピリジン(160mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、205mg(49%)の白色固形物が得られた。m.p.208〜209℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,d,J=6.8Hz),2.25(1H,m),2.37(3H,s),2.42(3H,s),4.51(1H,d,J=16.2Hz),5.05(1H,d,J=16.2Hz),6.37(1H,s),6.70(1H,s),7.69(2H,s),7.86(1H,s),9.48(1H,s);HRMS(EI)Calcd,420.159332,実測値420.159769。
実施例17
実施例Q:(32)(297mg、1mmol)および粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、3,5−ジフルオロベンジルブロミド(207mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:5))、200mg(47%)の白色固形物が得られた。m.p.239〜240℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz)2.10(1H,m),2.35(3H,s),4.48(1H,d,J=17.2Hz),4.84(1H,d,J=17.2Hz),6.80−6.97(3H,m),7.94(1H,s),8.07(1H,s),8.31(1H,s),11.62(1H,s);m/z(EI)423(M+)。
実施例18
実施例R:2−フルオロ−6−メトキシピリジン−4−メタノール(157mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(32)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、lmmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(2:98))、240mg(55%)の無色シロップ状物質が得られた。m.p.135〜136℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),2.22(1H,m),3.81(3H,s),4.43(1H,d,J=16.6Hz),5.08(1H,d,J=16.6Hz),6.11(1H,s),6.23(1H,s),7.68(2H,s),7.87(1H,s),8.88(1H,s);m/z(EI)436[M+]。
実施例19
実施例S、T、U、VおよびW
スキーム17
実施例S:化合物74(208mg、0.39mmol)を、ヒドラジン一水和物(0.6ml)を含むトルエン(4ml)とTHF(4ml)とともに還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(1:9))、60mg(62%)の白色固形物が得られた。m.p.203〜204℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.24(1H,m),2.41(3H,s),4.28(1H,d,J=16.3Hz),5.04(2H,s),5.17(1H,d,J=16.3Hz),6.15(1H,s),6.19(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),7.71(1H,s),7.83−7.88(2H,m),11.8(1H,s);m/z(EI)403(M+);HRMS(EI)Calcd,403.164452,実測値403.164440。
3−{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−6−メチル−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(75):(73)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2−(4−クロロメチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(286mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:1);Rf約0.2の画分を収集)、250mg(45%)の白色固形物が得られた。
実施例20
実施例T:化合物75(320mg、0.585mmol)を、ヒドラジン一水和物(0.6ml)を含むトルエン(4ml)とTHF(4ml)とともに4時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:ジクロロメタン(5:95))、170mg(70%)の白色固形物が得られた。m.p.255〜256℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,d,J=6.8Hz),2.18−2.28(4H,m),2.41(3H,s),4.14(1H,d,J=13.5Hz),4.81(2H,s),5.17(1H,d,J=13.5Hz),5.99(2H,s),7.64(1H,s),7.69(1H,s),7.84(1H,s);m/z(EI)417(M+);HRMS(EI)Calcd,417.180654,実測値417.180090。
3−[3−(2−ベンジルオキシ−6−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(76):2−フルオロ−6−ベンジルピリジン−4−メタノール(233mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(73)(297mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(2:98))、260mg(50%)の無色シロップ状物質が得られた。1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.8Hz),2.21(1H,m),2.34(3H,s),4.40(1H,d,J=16.4Hz),5.09(1H,d,J=16.4Hz),5.20(2H,d,J=3.2Hz),6.14(1H,s),6.22(1H,s),7.34−7.50(5H,m),7.51(1H,s),7.65(1H,s),7.85(1H,s),8.81(1H,s)。
実施例21
実施例U:化合物76(220mg、0.429mmol)を、10%パラジウム担持炭素(50mg)を含む無水エタノール(10ml)とTHF(5ml)とともに水素雰囲気下、室温で撹拌した。4時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(5:95))、175mg(96%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.264〜265℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),2.25(1H,m),2.44(3H,s),4.59(1H,d,J=16.8Hz),4.95(1H,d,J=16.8Hz),6.18(1H,s),6.29(1H,s),7.71(1H,s),7.82(1H,s),7.93(1H,s),10.33(1H,br.s),10.47(1H,br.s),10.91(1H,br.s);m/z(EI)422[M+]。
4−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(77):2−メトキシカルボニルピリジン−4−メタノール(222mg、1.3mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(279μl、2mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(120μl、1.5mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(73)(394mg、1.3mmol)、粉末無水炭酸カリウム(183mg、1.3mmol)およびヨウ化リチウム(178mg、1.3mmol)と混合した。次いで、DMF(7ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(4:1))、271mg(45%)の白色泡状物が得られた。1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.23(3H,d,J=6.8Hz),2.23(1H,m),2.37(3H,s),4.00(3H,s),4.66(1H,d,J=17.0Hz),5.11(1H,d,J=17.0Hz),7.23(1H,m),7.65(2H,s),7.73(1H,s),7.88(1H,s),8.55(1H,d,J=5.2Hz),9.56(1H,s)。
実施例22
実施例V:化合物77(248mg、0.555mmol)を、水酸化アンモニウム(5ml)含有メタノール(5ml)とともに一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(5:95))、177mg(74%)の白色固形物が得られた。m.p.251〜252℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz),2.11(1H,m),2.34(3H,s),4.72(2H,s),7.30(1H,d,J=5.0Hz),7.62(1H,s),7.69(1H,s),7.95(1H,s),8.01(1H,s),8.06(1H,s),8.31(1H,d,J=6.4Hz),8.41(1H,d,J=5.0Hz),11.69(1H,s);m/z(EI)431[M+]。
実施例23
実施例W:実施例F(200mg、0.47mmol)を、エタノールアミン(57μl、0.94mmol)含有トルエン(2ml)とともに4時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(3:1))、213mg(98%)の白色固形物が得られた。m.p.194〜195℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.23(3H,d,J=6.9Hz),2.17(1H,br.s),2.22(1H,m),2.42(3H,s),3.35−3.40(2H,m),3.76−3.81(2H,m),4.20(1H,d,J=16.2Hz),4.98(1H,t,J=5.4Hz),5.21(1H,d,J=1625Hz),5.70(1H,s),5.87(1H,s),7.66(1H,s),7.71(1H,s),7.82(1H,s),8.57(1H,s);HRMS(EI)Calcd,465.181233,実測値465.182434。
実施例24
実施例X、Y、Z、AA、AB、ACおよびAD
スキーム18
実施例25
実施例Y:2(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(145mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、177mg(43%)の白色固形物が得られた。m.p.242〜243℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),2.29−2.38(7H,m),4.45(1H,d,J=16.2Hz),4.51(2H,s),4.85(1H,d,J=16.2Hz),5.81(2H,s),6.05(1H,s),7.27(1H,s),7.39(2H,s),9.05(1H,s);m/z(EI)410(M+);HRMS(EI)Calcd,410.175419,実測値410.177147。
N−{4−[6−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド(78):N−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(166mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:1))、165mg(38%)白色固形物が得られた。m.p.244〜245℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.7Hz),1.24(3H,d,J=6.7Hz),2.20−2.40(10H,m),4.70(1H,d,J=17.1Hz),4.88(1H,d,J=17.1Hz),6.82(1H,d,J=5.3Hz),7.24(1H,s),7.42(2H,s),7.99(1H,s),8.30(1H,d,J=5.3Hz),10.01(1H,s),12.44(1H,s);m/z(EI)434(M+)。
実施例26
実施例Z:化合物78(92mg、0.23mmol)を、4M NaOH(1ml、4mmol)含有エタノール(5ml)とともに6時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:ジクロロメタン(1:9))、77mg(86%)の白色固形物が得られた。m.p.277〜280℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.21(3H,d,J=6.7Hz),2.25−2.40(7H,m),4.49(1H,d,J=16.5Hz),4.82(1H,d,J=16.5Hz),6.20(1H,s),6.27(1H,d,J=5.3Hz),7.29(1H,s),7.41(2H,s),7.68(1H,d,J=5.3Hz);m/z(EI)392(M+);HRMS(EI)Calcd,392.184608,実測値392.184841。
2−{4−[6−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−イソインドール−1,3−ジオン(79):(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2−(4−クロロメチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(286mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、273mg(51%)の白色固形物が得られた。m.p.310〜311℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.27(6H,s),2.36(1H,m),2.43(3H,s),4.54(1H,d,J=16.2Hz),5.04(1H,d,J=16.2Hz),6.82(1H,s),6.94(1H,s),7.21(1H,s),7.39(2H,s),7.77−7.82(2H,m),7.91−7.95(2H,m),8.96(1H,s)。m/z(EI)536(M+)。
実施例27
実施例AA:化合物79(134mg、0.25mmol)を、4M NaOH(1ml、4mmol)含有エタノール(5ml)とともに7時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(1:9))、98mg(97%)白色固形物が得られた。m.p.227〜228℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.22(3H,d,J=6.7Hz),2.18(3H,s),2.22−2.40(7H,m),4.34(1H,d,J=15.8Hz),4.47(2H,s),4.93(1H,d,J=15.8Hz),6.04(2H,s),7.24(1H,s),7.35(2H,s);m/z(EI)406(M+);HRMS(EI)Calcd,406.200600,実測値406.200491。
1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルメチル)−6−(3,5−ジメチルベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(80):(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に、室温で、2−クロロ−4−クロロメチル−ピリミジン(164mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、210mg(51%)の白色固形物が得られた。m.p.197〜198℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.29−2.39(7H,m),4.73(1H,d,J=17.4Hz),4.95(1H,d,J=17.4Hz),7.07(1H,d,J=5.1Hz),7.28(1H,s),7.48(2H,s),8.46(1H,d,J=5.1Hz),9.41(1H,s);m/z(EI)412(M+)。
実施例28
実施例AB:化合物80(300mg、0.725mmol)および飽和アンモニア含有メタノール(15ml)をスチール製ボンベ内に入れ、油浴(100℃)中で22時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(1:9))、225mg(79%)の白色固形物が得られた。m.p.142〜143℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.15(3H,d,J=6.7Hz),1.20(3H,d,J=6.7Hz),2.25−2.40(7H,m),4.52(1H,d,J=17.5Hz),4.90(1H,d,J=17.5Hz),5.57(2H,s),6.31(1H,d,J=5.1Hz),7.24(1H,s),7.46(2H,s),8.16(1H,d,J=5.1Hz);m/z(EI)393(M+);HRMS(EI)Calcd,393.180250,実測値393.180090。
6−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−1−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(81):[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(262mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、298mg(56%)の白色固形物が得られた。m.p.120〜122℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(3H,d,J=6.9Hz),1.23(3H,d,J=6.9Hz),2.31−2.33(7H,m),3.79(3H,s),4.25−4.27(2H,m),4.38(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,d,J=16.2Hz),4.94(1H,t,J=5.4Hz),5.76(1H,s),5.89(1H,s),6.84−6.87(2H,m),7.19−7.26(3H,m),7.34(2H,s),9.34(1H,s)。
実施例29
実施例AC:(81)(100mg、0.188mmol)のアセトニトリル(2ml)攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(207mg、0.377mmol)および蒸留水(1ml)をこの順で添加した。20分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、61mg(79%)の白色固形物が得られた。m.p.242〜243℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),2.29−2.38(7H,m),4.45(1H,d,J=16.2Hz),4.51(2H,s),4.85(1H,d,J=16.2Hz),5.81(2H,s),6.05(1H,s),7.27(1H,s),7.39(2H,s),9.05(1H,s);m/z(EI)410(M+);HRMS(EI)Calcd,410.175419,実測値410.177147。
1−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−6−(3,5−ジメチルベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(82):[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(278mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、(20)(286mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、363mg(66%)の白色固形物が得られた。m.p.211〜212℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.29−2.32(7H,m),3.79(3H,s),4.24−4.29(3H,m),4.89−4.98(2H,m),5.94(1H,s),6.14(1H,s),6.84−6.87(2H,m),7.19−7.32(5H,m),9.22(1H,s);HRMS(EI)Calcd,546.203384,実測値546.204693。
実施例30
実施例AD:(82)(100mg、0.18mmol)を含むアセトニトリル(2ml)と酢酸(lml)の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(201mg、0.36mmol)および蒸留水(1ml)をこの順で添加した。30分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、66mg(85%)の白色固形物が得られた。m.p.273〜274℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.9Hz),1.24(3H,d,J=6.9Hz),2.29−2.38(7H,m),4.32(1H,d,J=16.5Hz),4.46(2H,s),4.92(1H,d,J=16.5Hz),6.06(1H,s),6.22(1H,s),7.27(2H,s),7.37(1H,s),8.35(1H,s);m/z(EI)426(M+);HRMS(EI)Calcd,426.145869,実測値426.147096。
実施例31
実施例AE、AF、AG、AH、AIおよびAJ
スキーム19
1−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(83):[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(278mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(306mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2);Rf約0.2の画分を収集)、334mg(59%)の白色固形物が得られた。
実施例32
実施例AF:(83)(100mg、0.18mmol)のアセトニトリル(2ml)攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(201mg、0.36mmol)および蒸留水(1ml)をこの順で添加した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、34mg(43%)の白色固形物が得られた。m.p.277〜278℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=6.8Hz),2.26(1H,m),2.36(3H,s),4.26(1H,d,J=16.2Hz),4.48(2H,s),5.02(1H,d,J=16.2Hz),6.02(1H,s),6.32(1H,s),7.35(1H,s),7.42(1H,s),7.59(1H,s),8.36(1H,s);m/z(EI)446(M+);HRMS(EI)Calcd,446.091246,実測値446.091835。
N−{4−[6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド(84):N−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(166mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(306mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:1))、145mg(32%)の白色固形物が得られた。m.p.241〜243℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.7Hz),1.23(3H,d,J=6.7Hz),2.19−2.40(7H,m),4.63(1H,d,J=16.7Hz),5.03(1H,d,J=16.7Hz),6.83(1H,d,J=5.3Hz),7.38(1H,s),7.46(1H,s),7.58(1H,s),7.99(1H,s),8.30(1H,d,J=5.3Hz),9.89(1H,s),12.34(1H,s)。
実施例33
実施例AG:N−{4−[6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド(90mg、0.20mmol)を、4M NaOH(1ml、4mmol)含有エタノール(5ml)とともに6時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA)、71mg(88%)の白色固形物が得られた。m.p.261〜264℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.7Hz),1.23(3H,d,J=6.7Hz),2.21−2.33(4H,m),4.39(1H,d,J=15.6Hz),4.59(2H,s),4.97(1H,d,J=15.6Hz),6.13(1H,s),6.26(1H,d,J=5.3Hz),7.34(1H,s),7.39(1H,s),7.59(1H,s),7.87(1H,d,J=5.3Hz),9.80(1H,s);m/z(EI)412(M+);HRMS(EI)Calcd,412.129990,実測値412.130219。
2−{4−[6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−イソインドール−1,3−ジオン(85):6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(306mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2−(4−クロロメチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(286mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、250mg(45%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.8Hz),2.25−2.32(4H,m),2.46(3H,s),4.51(1H,d,J=16.0Hz),5.14(1H,d,J=16.0Hz),6.84(1H,s),6.94(1H,s),7.33(1H,s),7.37(1H,s),7.64(1H,s),7.76−2.83(2H,m),7.90−7.96(2H,m),9.19(1H,s)。
実施例34
実施例AH:2−{4−[6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−イソインドール−1,3−ジオン(134mg、0.25mmol)を、4M NaOH(1ml、4mmol)含有エタノール(5ml)とともに7時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール−クロロホルム(1:9))、98mg(97%)の白色固形物が得られた。m.p.254〜255℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=6.7Hz),1.22(3H,d,J=6.7Hz),2.20−2.40(7H,m),4.24(1H,d,J=16.0Hz),4.50(2H,s),5.08(1H,d,J=16.0Hz),5.98(1H,s),6.05(1H,s),7.32(1H,s),7.38(1H,s),7.58(1H,s);HRMS(EI)Calcd,426.146431,実測値426.145869。
6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−1−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(AI):(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(145mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3−クロロ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(306mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、175mg(40%)の白色固形物が得られた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=6.7Hz),1.25(3H,d,J=6.8Hz),2.26(1H,m),4.76(3H,s),6.57(2H,s),7.67(3H,s),9.21(1H,s);m/z(EI)433(M+)。
実施例35
実施例AJ:実施例AI(130mg、0.3mmol)および飽和アンモニア含有メタノール(9ml)をスチール製ボンベ内に入れ、油浴(100〜110℃)中で14時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、70mg(54%)の白色固形物が得られた。m.p.252〜253℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.8Hz),2.28(1H,m),2.36(3H,s),4.39(1H,d,J=16.5Hz),4.88(1H,d,J=16.5Hz),5.82(1H,s),5.97(1H,s),7.40(1H,s),7.43(1H,s),7.60(1H,s);HRMS(EI)Calcd,430.120797,実測値430.120560。
例
スキーム20
実施例36
実施例AK:化合物86(205mg、0.41mmol)を、4M NaOH(1ml、4mmol)含有エタノール(5ml)とともに5時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール−ジクロロメタン(6:94))、141mg(75%)の白色固形物が得られた。m.p.275〜278℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.13(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.21−2.35(4H,m),4.41(1H,d,J=16.4Hz),4.92(1H,d,J=16.4Hz),6.17(1H,s),6.26(1H,d,J=5.7Hz),7.45(1H,s),7.58(1H,s),7.71−7.73(2H,m);m/z(EI)458(M+);HRMS(EI)Calcd,456.079086,実測値456.079702。
6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−1−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(87):[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(262mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、l.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(351mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ジクロロメタン(1:9);Rf約0.2の画分を収集)、340mg(57%)の白色固形物が得られた。
実施例37
実施例AL:化合物87(293mg、0.49mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(540mg、0.98mmol)および蒸留水(2ml)をこの順で添加した。20分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、170mg(73%)の白色固形物が得られた。m.p.235〜236℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.15(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.29(1H,m),2.35(3H,s),4.39(1H,d,J=16.2Hz),4.60(2H,s),4.93(1H,d,J=16.2Hz),5.82(1H,s),6.02(1H,s),7.44(1H,s),7.59(2H,s),7.76(1H,s),9.48(1H,s);HRMS(EI)Calcd,474.070280,実測値474.070707。
6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−1−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(88):[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(278mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(351mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2);Rf約0.2の画分を収集)、275mg(45%)の白色固形物が得られた。
実施例38
実施例AM:(88)(220mg、0.36mmol)を含むアセトニトリル(4ml)と酢酸(2ml)の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(402mg、0.72mmol)および蒸留水(2ml)をこの順で添加した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(3:97))、118mg(67%)の白色固形物が得られた。m.p.269〜270℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.24(3H,d,J=6.9Hz),2.28(1H,m),2.38(3H,s),4.32(1H,d,J=16.5Hz),4.94(1H,d,J=16.5Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,s),7.45(1H,s),7.61(1H,s),7.75(1H,s);HRMS(EI)Calcd,490.040730,実測値490.041924。
実施例39
実施例AN、AOおよびAP
スキーム21
実施例40
実施例AO:(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(127mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(327mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、194mg(44%)の白色固形物が得られた。m.p.226〜268℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.16(3H,d,J=6.8Hz),1.24(3H,d,J=6.8Hz),2.25(1H,m),4.67(1H,d,J=16.4Hz),4.91(1H,d,J=16.4Hz),6.64(1H,s),6.90(1H,d,J=5.0Hz),7.62(3H,s),8.07(1H,d,J=5.0Hz),9.19(1H,s);m/z(EI)435[M+]。
実施例41
実施例AP:(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(127mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−エチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(313mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、120mg(28%)の白色固形物が得られた。m.p.162〜163℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.98(3H,t,J=7.4Hz),2.06(1H,m),2.19(1H,m),4.79(2H,s),6.71(1H,s),6.96(1H,d,J=5.4Hz),7.65(3H,s),8.07(1H,d,J=5.4Hz);m/z(EI)421[M+]。
実施例42
実施例AQおよびAR
スキーム22
実施例AQ:化合物89(160mg、0.29mmol)を、ヒドラジン一水和物(28μl、0.58mmol)含有エタノール(8ml)とともに3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(5:95))、98mg(80%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.243〜244℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.03(3H,d,J=7.4Hz),1.10(3H,d,J=7.0Hz),2.10(1H,m),4.49(2H,s),5.80(2H,s),6.08(1H,s),6.19(1H,d,J=5.4Hz),7.67(1H,d,J=5.4Hz),8.28(1H,s),8.38(1H,s),8.50(1H,s),11.67(1H,s);m/z(EI)423(M+)。
3−クロロ−5−{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−6−メチル−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−ベンゾニトリル(90):3−クロロ−5−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−ベンゾニトリル(317mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(134mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)のDMF(5ml)攪拌溶液に室温で、2−(4−クロロメチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(286mg、1mmol)を添加した。一晩撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1);Rf約0.3の画分を収集)、280mg(49%)黄色固形物が得られた。
実施例43
実施例AR:化合物90(280mg、0.49mmol)を、ヒドラジン一水和物(97μl、2mmol)含有エタノール(10ml)とともに3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(1:9))、100mg(46%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.294〜295℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.04(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,d,J=7.4Hz),2.04−2.09(4H,m),4.25(1H,d,J=17.0Hz),4.71(1H,d,J=17.0Hz),5.68(2H,s),5.84(1H,s),6.10(1H,s),8.24(1H,m),8.34(1H,m),8.44(1H,s),11.64(1H,s);m/z(EI)437(M+)。
実施例44
実施例ASおよびAT
スキーム23
実施例45
実施例AT:(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(127mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、3−(5−tert−ブチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(311mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、一晩撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、110mg(26%)の白色固形物が得られた。m.p.247〜248℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.13(9H,s),2.35(3H,s),4.63(2H,s),6.87(1H,s),6.97(1H,d,J=5.0Hz),7.93(1H,s),7.98(1H,d,J=5.0Hz),8.08(1H,s),8.42(1H,br.s),11.69(1H,s);m/z(EI)420[M+]。
実施例46
実施例AUおよびAV
スキーム24
実施例AU:91(253mg、0.478mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(524mg、0.956mmol)および蒸留水(2ml)をこの順で添加した。30分後、EAおよび水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、92mg(47%)のKRV−2169が薄褐色シロップ状物質として得られた。クロロホルム/エーテル/ヘキサンからの再結晶により、白色固形物が得られた。m.p.256〜258℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(6H,d,J=6.8Hz),2.36(3H,s)2.64(1H,m),4.77(2H,s),4.80(2H,s),5.89(1H,s),6.16(1H,s),6.87(1H,s),7.00(1H,s),7.22(1H,s),9.87(1H,s);m/z(EI)409[M+]。
1−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(92):(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(145mg、1mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、高真空下で約20分間さらに乾燥させ、6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(274mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)およびヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、DMF(5ml)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣をメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、200mg(50%)の白色固形物が得られた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(6H,d,J=6.7Hz),2.27(6H,s),2.78(1H,m),4.90(2H,s),6.44(2H,s),6.61(2H,s),6.76(1H,s),8.81(1H,s);m/z(EI)401(M+)。
実施例47
実施例AV:化合物92(220mg、0.548mmol)および飽和アンモニア含有メタノール(10ml)をスチール製ボンベ内に入れ、油浴(100〜110℃)中で18時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、144mg(66%)の白色固形物が得られた。m.p.213〜215℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.10(6H,d,J=7.0Hz),2.29(6H,s),2.76(1H,m),4.68(2H,s),4.74(2H,s),5.99(1H,s),6.21(1H,s),6.47(2H,s),6.76(1H,s),9.53(1H,s);m/z(EI)398(M+);HRMS(EI)Calcd,398.175419,実測値398.177132。
実施例48
実施例AW
スキーム25
スキーム26
3−(3−シアノメチル−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(95):3−(3,5−ジメチル−フェニル)−アクリロニトリル(93)(15.7g、0.1M)、NBS(18.58g、0.11M)および過酸化ベンゾイル(2.42g、10mmol)と四塩化炭素(120ml)の混合物を、500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液(filterate)を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、粗製生成物を淡黄色固形物(94)として得た。粗製生成物(94)およびシアン化カリウム(9.75g、0.15M)とエタノール(60ml)および蒸留水(30ml)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をEA−エーテル(1:1)と水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1〜2:1))、6.68g(36%)の薄黄色油状物が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.39(3H,s),3.74(2H,s),5.91(1H,d,J=16.5Hz),7.21(3H,s),7.34(1H,d,J=16.5Hz)。
3−{3−[シアノ−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−フェニル}−アクリロニトリル(96):4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(7.12g、32.88mmol)および3−(3−ブロモメチル−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(5.7g、31.21mmol)と無水DMF(60ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(2.76g、68.88mmol)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を、さらに室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4〜1:2))、1.8g(16%)の薄黄色泡状物が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),2.37(3H,s),3.02(1H,m),4.01(6H,s),5.39(1H,s),5.87(1H,d,J=16.5Hz),7.23(1H,s),7.25(1H,s),7.27(1H,s),7.33(1H,d,J=16.5Hz)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ)−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(97):3−{3−[シアノ−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−フェニル}−アクリロニトリル(96)(1.8g、4.97mmol)の無水DMF(20ml)攪拌溶液に、窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(238mg、5.96mmol)を添加した。20分後、酸素を反応混合物中で3時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、1.34g(77%)の白色固形物が得られた。m.p.144〜145℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.42(3H,s),2.83(1H,m),3.94(3H,s),4.08(3H,s),5.92(1H,d,J=16.8Hz),3.39(1H,d,J=16.8Hz),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.75(1H,s)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(98):3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(5.36g、15.27mmol)の無水THF(50ml)攪拌溶液に、塩化オキサリル(25ml)を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1〜4:1))、2.7g(55%)の白色固形物が得られた。m.p.233〜235℃;1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.39−2.56(4H,m),6.12(1H,d,J=16.6Hz),7.49(1H,d,J=16.6Hz),7.66(1H,s),7.83(1H,s),7.87(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)324(M+H+)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリルの択一的な調製方法
スキーム27
1−ブロモメチル−3−ジメトキシメチル−5−メチル−ベンゼン:安息香酸3,5−ジメチルベンジルエステル(24g、0.1M)およびNBS(39.16g、0.22M)と四塩化炭素(200ml)の混合物を、500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、21gの粗製3−ブロモメチル−5−メチル−ベンズアルデヒドが得られた。
(3−ジメトキシメチル−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(99):1−ブロモメチル−3−ジメトキシメチル−5−メチル−ベンゼン(6g、23mmol)およびシアン化ナトリウム(1.7g、34mmol)とメタノール(30ml)および蒸留水(15ml)の混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:3))、2.46g(52%)の無色油状物が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),3.33(6H,s),3.71(2H,s),5.33(1H,s),7.12(1H,s),7.20(1H,s),7.22(1H,s)。
(3−ジメトキシメチル−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(100):4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(2.72g、12.5mmol)および化合物6(2.45g、11.9mmol)と無水DMF(20ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(0.955g、23.8mmol)を添加した。1時間後、混合物を、さらに一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、エーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、橙色残渣が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:9))、3.4g(71%)無色シロップ状物質が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),2.34(3H,s),3.04(1H,m),3.28(3H,s),3.29(3H,s),3.98(3H,s),4.02(3H,s),5.32(1H,s),5.38(1H,s),7.18(1H,s),7.22(1H,s),7.25(1H,s)。
(3−ジメトキシメチル−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(101):(3−ジメトキシメチル−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(3.4g、8.8mmol)の無水DMF(36ml)攪拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(0.423g、10.6mmol)を添加した。20分後、酸素を反応混合物中で3時間起泡させた。次いで、混合物をエーテルと水に分配し、エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、3.26g(98%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.86〜88℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(6H,d,J=6.3Hz),2.41(3H,s),2.81(1H,m),3.31(6H,s),3.93(3H,s),4.06(3H,s),5.36(1H,s),7.53(1H,s),7.64(1H,s),7.71(1H,s)。
3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンズアルデヒド(102):(3−ジメトキシメチル−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(3.13g、8.36mmol)のクロロホルム(30ml)攪拌溶液に室温で、塩化水素含有メタノール溶液[メタノール(30ml)および塩化アセチル(4ml)から調製]を添加した。2時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、i)MC、ii)MC:EA(9:1))、2.3g(84%)の白色固形物が得られた。m.p.111〜113℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(6H,d,J=7.2Hz),2.50(3H,s),2.85(1H,m),3.93(3H,s),4.08(3H,s),7.94(1H,s),7.99(1H,s),8.08(1H,s),10.02(1H,s)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(97):3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンズアルデヒド(2.26g、6.89mmol)およびシアノメチルリン酸ジエチル(1.14ml、7.03mmol)と無水THF(15ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(0.85g、7.58mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を、さらに室温で4時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、1.56g(65%)の白色固形物が得られた。m.p.144〜145℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.42(3H,s),2.83(1H,m),3.94(3H,s),4.08(3H,s),5.92(1H,d,J=16.8Hz),3.39(1H,d,J=16.8Hz),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.75(1H,s)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(98):3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(5.36g、15.27mmol)の無水THF(50ml)攪拌溶液に、塩化オキサリル(25ml)を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1〜4:1))、2.7g(55%)の白色固形物が得られた。m.p.233〜235℃;1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.39−2.56(4H,m),6.12(1H,d,J=16.6Hz),7.49(1H,d,J=16.6Hz),7.66(1H,s),7.83(1H,s),7.87(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)324(M+H+)。
中間体3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリルの択一的な調製方法
スキーム28
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル:滴下漏斗を取り付けたフラスコに、シアン化カリウム(29.6g、0.45M)と蒸留水(30ml)を入れた。混合物を、撹拌下で油浴中で70℃まで加熱し、1−ブロモ−3−ブロモメチル−5−メチル−ベンゼン(80g、0.3M)含有エタノール(150ml)を滴下漏斗から1時間滴下した。滴下終了後、混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:3))、47g(74%)の淡褐色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.33(3H,s),3.68(2H,s),7.08(1H,s),7.28(1H.s),7.29(1H,s)。
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(103):4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(47.63g、0.22M)および(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(42g、0.2M)と無水DMF(220ml)の撹拌混合物に、氷水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(16g、0.4M)を分割して添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:7))、68g(87%)の白色固形物が得られた。m.p.123〜124℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,D,J=6.9Hz),2.32(3H,s),2.97(1H,m),4.00(3H,s),4.01(3H,s),5.34(1H,s),7.14(1H,s),7.28(1H,s),7.31(1H,s)。
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(104):(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(40g、0.1M)の無水DMF(300ml)の攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(4.92g、0.12M)を分割して添加した。30分後、酸素ガスを反応混合物中で2時間起泡させた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。粗製生成物をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、34.6g(89%)の白色固形物が得られた。m.p.122〜123℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.17(6H,d,J=7.1Hz),2.36(3H,s),2.77(1H,m),3.92(3H,s),4.05(3H,s),7.54−7.56(2H,m),7.75(1H,m)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(97):(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メタノン(3.79g、10mmol)の無水DMF(10ml)の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(902mg、11mmol)、酢酸パラジウム(224mg、1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.049g、4mmol)、およびアクリロニトリルをこの順で添加した。次いで、混合物を90〜132℃(油浴)で約23時間撹拌した。室温まで冷却後、エーテルとEA(2:1)を反応混合物に添加した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、595mg(17%)の白色固形物が得られた。また、Z−異性体(275mg、8%)も白色固形物として得られた。m.p.144〜145℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=6.9Hz),2.42(3H,s),2.83(1H,m),3.94(3H,s),4.08(3H,s),5.92(1H,d,J=16.8Hz),7.39(1H,d,J=16.8Hz),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.75(1H,s).Z異性体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ@ 1.19(6H,d,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.84(1H,m),3.93(3H,s),4.06(3H,s),5.49(1H,d,J=12.0Hz),7.11(1H,d,J=12.0Hz),7.75(1H,s),7.90(1H,s),7.97(1H,s)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(98):3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(5.36g、15.27mmol)の無水THF(50ml)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(25ml)を添加した。次いで、混合物を激しく撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1〜4:1))、2.7g(55%)の白色固形物が得られた。m.p.233〜235℃;1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.39−2.56(4H,m),6.12(1H,d,J=16.6Hz),7.49(1H,d,J=16.6Hz),7.66(1H,s),7.83(1H,s),7.87(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)324(M+H+)。
中間体3−[3−(5−エチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリルの調製方法
スキーム29
[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−フェニル]−アセトニトリル:[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−フェニル]−メタノール(11.1g、41.67mmol)のジクロロメタン(80ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(8.78ml、62.5mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(3.87ml、50mmol)を添加した。2時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、粗製生成物を無水DMF(80ml)に溶解させ、シアン化ナトリウム(6.28g、128mmol)を混合物に添加した。混合物を油浴中(60℃)で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:20〜1:10))、8.36g(73%)の白色固形物が得られた。m.p.52〜54℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.12(6H,s),0.95(9H,s),4.2.35(3H,s),3.71(2H,s),4.71(2H,s),7.03(1H,s),7.08(2H,s)。
[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−フェニル]−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(105):化合物l(2.34g、16.5mmol)および[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−フェニル]−アセトニトリル(4.33g、15.7mmol)と無水DMF(30ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(l.26g、31.4mmol)を分割して添加した。1時間撹拌後、次いで混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が薄褐色シロップ状物質として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9))、3.8g(55%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.01(6H,s),0.83(9H,s),0.89(3H,t,J=7.4Hz),2.26(3H,s),2.45(2H,q,J=7.4Hz),3.91(3H,s),3.95(3H,s),4.60(2H,s),5.20(1H,s),6.99(1H,s),7.08(2H,s)。
(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−フェニル)−メタノン(106):[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−メチル−フェニル]−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−アセトニトリル(3.74g、8.47mmol)の無水DMF(40ml)攪拌溶液に、60%水素化ナトリウム(373mg、9.32mmol)を添加した。20分後、酸素を反応混合物中で3時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、p−トルエンスルホン酸一水和物(152mg、0.8mmol)含有メタノール(10ml)とともに室温で2時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1〜3:2))、1.59g(59%)の白色固形物が得られた。m.p.101〜103℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.05(3H,t,J=7.4Hz),2.35−2.48(5H,m),3.93(3H,s),4.06(3H,s),4.63(2H,br.S),7.40(1H,s),7.56(1H,s),7,60(1H,s)。
3−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンズアルデヒド(107):(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−フェニル)−メタノン(4.8g、15.2mmol)および二酸化マンガン(13.2g、152mmol)とジクロロメタン(110ml)の混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、3.22g(67%)白色固形物が得られた。m.p.89〜91℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.07(3H,t,J=7.4Hz),2.41−2.52(5H,m),3.92(3H,s),4.06(3H,s),7.91(1H,s),7.99(1H,s),8.10(1H,s),10.01(1H,s)。
3−[3−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(108):3−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンズアルデヒド(3.11g、9.9mmol)およびシアノメチルリン酸ジエチル(1.6ml、10mmol)と無水THF(20ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(1.26g、11.2mmol)を添加した。1時間後、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、2.39g(72%)の白色固形物が得られた。m.p.165〜166℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=7.8Hz),2.42−2.53(5H,m),3.96(3H,s),4.09(3H,s),5.93(1H,d,J=16.8Hz),7.40(1H,s,J=16.8Hz),7.50(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,s)。
3−[3−(5−エチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(109):3−[3−(5−エチル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(2.3g、6.82mmol)および塩化オキサリル(10ml)と無水THF(30ml)の混合物を4時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、460mg(22%)の白色固形物が得られた。m.p.305〜306℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.94(2H,q,J=7.4Hz),2.42(3H,s),6.65(1H,d,J=16.8Hz),7.72(1H,d,J=16.8Hz),7.80(1H,s),7.87(1H,s),8.01(1H,s),11.08(1H,s),11.29(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)310(M+H+)。
中間体3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−フェニル]−アクリロニトリルの調製方法
スキーム30
[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−メタノール:1,3−ベンゼンジメタノール(18.5g、0.134M)とイミダゾール(13.66g、0.2M)の無水DMF(150ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で、窒素雰囲気下、t−ブチルジメチルシリルクロリド(20g、0.134M)を添加した。4時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:9〜1:4))、16g(47%)の無色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.95(9H,s),1.63(1H,t,J=6Hz),4.69(2H,d,J=6Hz),4.75(2H,s),7.26−7.34(4H,m)。
[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル:[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−メタノール(10.52g、41.67mmol)のジクロロメタン(80ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(8.78ml、62.5mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(3.87ml、50mmol)を添加した。2時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色油状物が得られた。次いで、粗製生成物を無水DMF(80ml)に溶解させ、シアン化ナトリウム(6.28g、128mmol)を混合物に添加した。混合物を油浴中(60℃)で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:20〜1:10))、8.2g(75%)の薄黄色油状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.95(9H,s),3.75(2H,s),4.75(2H,s),7.27−7.35(4H,m)。
[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル(110):4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン(5.65g、13.17mmol)および[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル(3.27g、12.54mmol)と無水DMF(25ml)撹拌混合物に、水浴中、窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(1.0g、25.09mmol)を添加した。30分後、水浴を除き、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色油状物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、5.34g(65%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.06(6H,d,J=7.0Hz),3.01(1H,m),3.81(6H,s),4.71(2H,s),5.32(2H,s),5.35(2H,s),5.41(3H,s),6.86−6.91(4H,m),7.20−7.35(6H,m),7.41−7.49(2H,m)。
(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メタノン(111):[3−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アセトニトリル(5.06g、7.75mmol)の無水DMF(30ml)攪拌溶液に、60%水素化ナトリウム(325mg、8.14mmol)を添加した。20分後、酸素ガスを反応混合物中で3時間起泡させた。混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を、p−トルエンスルホン酸一水和物(133mg、0.7mmol)含有メタノール(10ml)とともに室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1〜2:1))、1.67g(40%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.15(6H,d,J=6.8Hz),1.96(1H,t,J=5.6Hz),2.82(1H,m),3.78(3H,s),3.82(3H,s),4.70(2H,d,J=5.6Hz),5.28(2H,s),5.42(2H,s),6.78−6.98(4H,m),7.30−7.52(5H,m),7.61−7.79(3H,m)。
3−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−ベンズアルデヒド(112):(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メタノン(1.9g、3.52mmol)、クロロクロム酸ピリジニウム(1.14g、5.28mmol)、および乾燥セライト(1g)とジクロロメタン(20ml)の混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、パッドをEAで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、1.75g(74%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=7.4Hz),2.88(1H,m),3.79(3H,s),3.83(3H,s),5.29(2H,s),5.45(2H,s),6.77−6.95(4H,m),7.28−7.42(4H,m),7.65(1H,m),8.11−8.28(3H,m),10.03(1H,s)。
3−{3−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−フェニル}−アクリロニトリル(113):3−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−ベンズアルデヒド(1.73g、3.22mmol)およびシアノメチルリン酸ジエチル(0.52ml、3.22mmol)と無水THF(10ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(397mg、3.54mmol)を添加した。1時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、薄黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:7))、1.46g(81%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J=7.0Hz),2.86(1H,m),3.82(3H,s),3.85(3H,s),5.31(2H,s),5.46(2H,s),5.93(1H,d J=16.8Hz),6.81−6.97(4H,m),7.28−7.93(8H,m)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−フェニル]−アクリロニトリル(114):3−{3−[5−イソプロピル−2,6−ビス−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−フェニル}−アクリロニトリル(1.25g、2.23mmol)のアセトニトリル(10ml)攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム(3.67g、6.70mmol)を添加した後、蒸留水(5ml)を添加した。3時間後、反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が白色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(4:1))、240mg(35%)の白色固形物が得られた。m.p.210〜211℃;1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.10(6H,d,J=6.8Hz),2.39(1H,m),6.03(1H,d,J=16.8Hz),7.45(1H,d,J=16.8Hz),7.58(3H,m),8.01(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)310(M+H+)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリルの調製方法
スキーム31
4−(3−ブロモメチル−5−メチル−フェノキシ)−2,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジン(115):2,4−ジクロロ−6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(9.72g、31mmol)、NBS(5.56g、31mmol)および過酸化ベンゾイル(0.756g、3.1mmol)と四塩化炭素(60ml)の混合物を、500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:19))、8g(62%)の白色固形物が得られた。m.p.98〜101℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.38(3H,s),3.59(1H,m),4.47(2H,s),6.86(1H,s),6.97(1H,s),7.13(1H,s)。
酢酸3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンジルエステル(116):4−(3−ブロモメチル−5−メチル−フェノキシ)−2,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジン(14.4g、36.9mmol)の無水DMF(50ml)攪拌溶液に、酢酸ナトリウム(6.05g、73.8mmol)を添加し、混合物を油浴(90〜100℃)中で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:9〜1:4))、10g(73%)の白色固形物が得られた。m.p.76〜77℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.41(6H,d,J=7.2Hz),2.12(3H,s),2.39(3H,s),3.58(1H,m),5.09(2H,s),6.88(1H,s),6.93(1H,s),7.08(1H,s)。
[3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−メタノール(117):酢酸3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピルピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンジルエステル(5g、13.54mmol)のTHF(20ml)攪拌溶液に室温で、水酸化リチウム(649mg、27mmol)を添加した後、蒸留水(20ml)を添加した。23時間撹拌後、THFを真空除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4〜1:1))、2.92g(66%)の白色固形物が得られた。m.p.140〜141℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.4Hz),1.76(1H,t,J=5.6Hz),2.39(3H,s),3.58(1H,m),4.69(2H,d,J=5.6Hz),6.84(1H,s),6.95(1H,s),7.09(1H,s)。
3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(118):[3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−メタノール(2.36g、7.22mmol)、PCC(1.56g、7.22mmol)および乾燥セライト(2g)の混合物を、ジクロロメタン(20ml)中、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、EAで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、1.71g(73%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.42(6H,d,J=7.2Hz),2.49(3H,s),3.61(1H,m),7.20(1H,s),7.44(1H,s),7.62(1H,s),10.01(1H,s)。
2,4−ジクロロ−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(119):3−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(1.71g、5.25mmol)、エチレングリコール(0.88ml、15.75mmol)およびp−トルエンスルホン酸(263mg、0.26mmol)とトルエン(20ml)の混合物を、ディーン・スターク・トラップを取り付けた還流冷却器を用いて3時間還流した。室温まで冷却後、混合物をEAで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:15))、1.79g(92%)の無色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.40(6H,d,J=7.0Hz),2.40(3H,s),3.58(1H,m),3.99−4.16(4H,m),5.82(1H,s),6.92(1H,s),7.03(1H,s),7.21(1H,s)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(120):撹拌無水ベンジルアルコール(10ml)に、窒素雰囲気下、室温で、金属ナトリウム(285mg、12.41mmol)を添加した。1時間後、2,4−ジクロロ−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(1.91g、5.17mmol)含有無水ベンジルアルコール(7ml)を添加した。一晩室温で撹拌後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、このパッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで、合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:10))、1.52g(57%)の無色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.30(6H,d,J=7.2Hz),2.39(3H,s),3.43(1H,m),4.02−4.13(4H,m),5.12(2H,s),5.42(2H,s),5.81(1H,s),6.92(1H,s),7.07(1H,s),7.16(1H,s),7.20−7.43(10H,m)。
6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(121):2,4−ビス−ベンジルオキシ−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピルピリミジン(1.56g、3.04mmol)含有無水THF(20ml)を、水素雰囲気下、10%パラジウム担持炭素(58mg)の存在下で撹拌した。3時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液 EA:ヘキサン(4:1))、889mg(89%)の白色固形物が得られた。m.p.201〜203℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.20(6H,d,J=7.2Hz),2.37(3H,s),3.09(1H,m),4.02−4.15(4H,m),5.73(1H,s),6.80(1H,s),6.99(1H,s),7.16(1H,s),8.80(1H,s),9.19(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)333(M+H+)。
3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(122):6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.33g、4mmol)、PPTS(201mg、0.8mmol)および水(10滴)とアセトン(20ml)の混合物を4時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、CHCl3:メタノール(95:5))、1.03g(89%)の白色固形物が得られた。m.p.241〜242℃;1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.03(6H,d,J=7.2Hz),2.34(3H,s),2.84(1H,m),6.99(1H,s),7.17(1H,s),7.38(1H,s),9.81(1H,s)。
3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(123):3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(788mg、2.73mmol)およびシアノメチル−リン酸ジエチル(451μl、2.79mmol)とTHF(15ml)の撹拌混合物に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(920mg、8.2mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:3〜1:1))、340mg(40%)の白色固形物が得られた。m.p.279〜280℃;1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.05(6H,d,J=7.0Hz),2.33(3H,s),2.78(1H,m),6.55(1H,d,J=16.8Hz),7.03(1H,s),7.21(1H,s),7.25(1H,s),7.62(1H,d,J=16.8Hz),11.05(1H,s),11.31(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)312(M+H+)。
実施例49
実施例AX
スキーム32
実施例50
実施例AX:3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(124)(300mg、0.529mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(580mg、1.058mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、158mg(67%)の薄黄色固形物が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.31(1H,m),2.40(3H,s),4.28(1H,d,J=16.5Hz),4.73(2H,s),5.09(1H,d,J=16.5Hz),5.67(1H,s),5.96(1H,d,J=16.8Hz),6.10(1H,s),7.37(1H,d,J=16.8Hz),7.49(1H,s),7.63(2H,br.s),9.82(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)448(M+H+)。
実施例51
実施例AY
スキーム33
実施例AY:3−(3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(125)(323mg、0.529mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(606mg、1.106mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。45分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2〜2:1))、120mg(46%)の薄黄色固形物が得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.12(3H,d,J=6.9 Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.27(1H,m),2.41(3H,s),4.21(1H,d,J=16.5Hz),5.06(1H,d,J=16.5Hz),6.01(1H,d,J=16.8Hz),6.04(1H,s),6.13(1H,s),7.39(1H,d,J=16.8Hz),7.53(2H,s),7.67(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)464(M+H+)。
実施例52
実施例AZ
スキーム34
実施例AZ:3−(3−{5−エチル−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(126)(216mg、0.39mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(428mg、0.78mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、91mg(54%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ0.82(3H,t,J=7.4 Hz),1.88−2.02(2H,m),2.37(3H,s),4.52(2H,s),5.84(1H,s),5.94(1H,s),6.24(2H,s),6.61(1H,d,J=16.8Hz),7.67(1H,d,J=16.8Hz),7.83(1H,s),7.85(1H,s),7.99(1H,s),11.80(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)434(M+H+)。
実施例53
実施例BA
スキーム35
実施例BA:3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−フェニル)−アクリロニトリル(127)(170mg、0.307mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(580mg、1.058mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、橙色の着色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、95mg(71%)の白色固形物が得られた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),2.11(1H,m),2.48(3H,s),4.49(2H,s),5.83(1H,s),5.92(1H,s),6.22(2H,s),6.65(1H,d,J=16.8Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.01(1H,d,J=16.8Hz),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.04(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,s),11.70(1H,s);m/z(LC/Mass,EI)434(M+H+)。
実施例54
実施例BB
スキーム36
実施例55
実施例BC
スキーム37
実施例56
実施例BD
スキーム38
実施例57
実施例BE
スキーム39
実施例BE:3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(128)(166mg、0.2987mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(327mg、0.5975mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、91mg(70%)の薄黄色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.0 Hz),2.35(3H,s),2.71(1H,s),4.76(2H,s),5.90(1H,s),5.94(1H,d,J=16.8Hz),6.10(1H,s),6.73(1H,s),6.78(1H,s),7.04(1H,s),7.33(1H,d,J=16.8Hz);m/z(LC/Mass,EI)436(M+H+)。
実施例BEの択一的な調製方法
スキーム40
3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンズアルデヒド(130):6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−1−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(714mg、1.24mmol)、PPTS(62mg、0.25mmol)および水(5滴)とアセトン(10ml)の混合物を、3時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1〜2:3))、548mg(83%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.00(6H,d,J=7.4Hz),2.30(3H,s),2.58(1H,m),3.71(3H,s),4.19(2H,s),4.65(2H,s),5.78(1H,s),5.86(1H,s),6.76−6.80(3H,m),7.02(1H,s),7.11−7.16(2H,s),7.32(1H,s),9.78(1H,s)。
3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(131):3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンズアルデヒド(533mg、1mmol)とシアノメチルホスホン酸ジエチル(162μl、1mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(224mg、2mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2);Rf=0.19の画分を収集)、445mg(80%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(6H,d,J=6.9Hz),2.32(3H,s),2.68(1H,m),3.79(3H,s),4.31(2H,d,J=5.5Hz),4.73(2H,s),5.02(1H,t,J=5.5Hz),5.81(1H,d,J=16.6Hz),5.85(1H,s),5.98(1H,s),6.64(2H,s),6.86−6.89(2H,m),6.98(1H,s),7.20−7.24(3H,m),8.98(1H,s)。 また、Z異性体(98mg、17%)も白色泡状物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.0Hz),2.34(3H,s),2.72(1H,m),3.79(3H,s),4.33(2H,d,J=5.6Hz),4.74(2H,s),5.17(1H,t,J=5.6Hz),5.46(1H,d,J=12.0Hz),5.92(1H,s),6.07(1H,s),6.67(1H,s),6.83−6.89(2H,m),7.01(1H,d,J=12Hz),7.20−7.27(4H,m),9.18(1H,s)。
実施例BE:3−(3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(384mg、0.69mmol)のアセトニトリル(6ml)攪拌溶液に室温で、CAN(758mg、1.38mmol)を添加した後、蒸留水(3ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、205mg(68%)が薄黄色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.0 Hz),2.35(3H,s),2.71(1H,s),4.76(2H,s),5.90(1H,s),5.94(1H,d,J=16.8Hz),6.10(1H,s),6.73(1H,s),6.78(1H,s),7.04(1H,s),7.33(1H,d,J=16.8Hz).m/z(LC/Mass,EI)436(M+H+)。
実施例58
実施例BF
スキーム41
3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンズアルデヒド(133):1−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(908mg、1.53mmol)、PPTS(77mg、0.31mmol)および水(7滴)とアセトン(10ml)の混合物を、3時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、350mg(50%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.11(6H,d,J=6.8Hz),2.40(3H,s),2.68(1H,m),3.80(3H,s),4.29(2H,d,J=5.4Hz),4.72(2H,s),5.02(1H,t,J=5.4Hz),6.01(1H,s),6.26(1H,s),6.85−6.89(3H,m),7.09(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.40(1H,s),8.98(1H,s),9.89(1H,s)。
3−(3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(134):3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−ベンズアルデヒド(335mg、0.611mmol)およびシアノメチル−リン酸ジエチル(104μl、0.64mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(151mg、1.34mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、243mg(70%)の白色泡状物が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.10(6H,d,J=6.8Hz),2.32(3H,s),2.68(1H,m),3.78(3H,s),4.30(2H,d,J=5.2Hz),4.68(2H,s),5.23(1H,t,J=5.2Hz),5.82(1H,d,J=16.6Hz),6.05(1H,s),6.21(1H,s),6.62(2H,s),6.84−6.90(2H,m),6.97(1H,s),7.18−7.27(3H,m),9.63(1H,s)。
実施例BF:3−(3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(220mg、0.38mmol)のアセトニトリル(4ml)攪拌溶液に室温で、CAN(422mg、0.77mmol)を添加した後、蒸留水(2ml)を添加した。25分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、154mg(88%)の薄黄色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,CD3OD/CDCl3)δ1.11(6H,d,J=7.0 Hz),2.29(3H,s),4.73(2H,s),5.91(1H,d,J=16.6Hz),6.16(1H,s),6.29(1H,s),6.70(1H,s),6.75(1H,s),7.02(1H,s),7.32(1H,d,J=16.6Hz)。
実施例59
実施例BGおよびBH
スキーム42
3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−3−ピリジン−4−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(136):6−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−5−メチル−フェノキシ)−5−イソプロピル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.2g、2.83mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(538mg、2.83mmol)および水(15滴)とアセトン(20ml)の混合物を3時間還流加熱した。室温まで冷却後、過剰の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(9:1))、978mg(91%)の3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−3−ピリジン−4−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒドが白色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.0Hz),2.40(3H,s),2.70(1H,m),4.92(2H,s),6.90(1H,s),7.08(1H,s),7.11(1H,s),7.14(1H,s),7.43(1H,s),8.50(2H,d,J=6.2Hz),9.73(1H,s),9.91(1H,s).6.85−6.89(3H,m),7.09(1H,s),7.21−7.27(2H,m),7.40(1H,s),8.98(1H,s),9.89(1H,s)。
実施例BG:3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−3−ピリジン−4−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ベンズアルデヒド(1.0g、2.63mmol)とシアノメチル−リン酸ジエチル(467mg、2.63mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(650mg、5.8mmol)を添加した。1時間撹拌後、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物をEAで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(9:1))、693mg(65%)の化合物Aが白色固形物として得られた。m.p.268〜269℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.02(6H,d,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.59(1H,m),4.80(2H,s),6.51(1H,d,J=16.8Hz),7.02(1H,s),7.12(1H,s),7.15(3H,s),7.52(1H,d,J=16.8Hz),8.40(2H,d,J=1.8Hz),11.58(1H,s);m/z(EI)402(M+)。
実施例60
実施例BH:実施例BG(100mg、0.248mmol)を、10%パラジウム担持炭素(20mg)を含む無水エタノール(5ml)およびTHF(5ml)とともに、水素雰囲気下、室温で撹拌した。18時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールとクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(4:1))、95mg(95%)の白色固形物が得られた。m.p.237〜238℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.2Hz),2.29(3H,s),2.31−2.89(5H,m),4.89(2H,s),6.53(2H,s),6.79(1H,s),7.09−7.12(2H,m),8.50−8.53(2H,m),10.13(1H,s);m/z(EI)404(M+)。
実施例61
実施例BI
スキーム43
実施例62
実施例BJ
スキーム44
実施例BJ:3−(3−{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(145mg、0.259mmol)を、ヒドラジン一水和物(26mg、0.519mmol)含有エタノール(10ml)とともに還流した。3時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、メタノール:クロロホルム(5:95))、110mg(100%)が白色固形物として得られた。m.p.184〜185℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.21(3H,d,J=6.8Hz),2.27(1H,m),2.39(3H,s),4.34(1H,d,J=16.4Hz),4.99(1H,d,J=16.4Hz),5.99(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,s),6.20(1H,dd,J=1.4Hz,5.4Hz),7.33−7.70(5H,m);m/z(EI)429(M+)。
実施例63
実施例BK
スキーム45
m.p.269〜271℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.22(3H,d,J=6.8Hz),2.29(1H,m),2.41(3H,s),4.69(1H,d,J=16.6Hz),4.86(1H,d,J=16.6Hz),6.04(1H,d,J=16.6Hz),6.66(1H,s),6.94(1H,d,J=4.8Hz),7.40(1H,d,J=16.6Hz),7.58(2H,s),7.75(1H,s),8.00(1H,d,J=4.8Hz);m/z(EI)432(M+)。
実施例64
実施例BL
スキーム46
実施例65
実施例BM
スキーム47
実施例66
実施例BN
スキーム48
実施例67
実施例BO
スキーム49
実施例68
実施例BP
スキーム50
実施例69
実施例BQ
スキーム51
実施例70
実施例BR
スキーム52
実施例71
実施例BS
スキーム53
実施例72
実施例BT
スキーム54
実施例73
実施例BU
スキーム55
実施例74
実施例BV
スキーム56
実施例75
実施例BW
スキーム57
2−シアノ−6−メチル−4−ピリジンメタノール(148mg、1mmol)のクロロホルム(10ml)攪拌溶液に、0℃(氷浴)で、トリエチルアミン(210μl、1.5mmol)および塩化メタンスルホニル(90μl、1.2mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣を高真空下でさらに乾燥させ、3−[3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−フェニル]−アクリロニトリル(323mg、1mmol)、粉末無水炭酸カリウム(138mg、1mmol)、ヨウ化リチウム(134mg、1mmol)と混合した。次いで、無水DMF(5ml)を混合物に添加し、一晩室温で撹拌した。混合物を真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(2:3))、194mg(42%)の実施例BWが薄黄色シロップ状物質として得られた。1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.0Hz),1.23(3H,d,J=7.0Hz),2.28(1H,m),2.42(3H,s)2.47(3H,s),4.61(1H,d,J=16.2Hz),4.89(1H,d,J=16.2Hz),5.99(1H,d,J=16.8Hz),7.09(1H,s),7.17(1H,s),7.38(1H,d,J=16.8Hz),7.56(2H,s),7.70(1H,s),9.46(1H,s);m/z(EI)453(M+)。
実施例76
実施例BX
スキーム58
実施例BX:3−(3−{3−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−5−メチル−フェニル)−アクリロニトリル(168mg、0.307mmol)を、ヒドラジン一水和物(31mg、0.614mmol)含有エタノール(10ml)とともに還流した。3時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(4:1))、97mg(75%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.229〜231℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.12(6H,d,J=7.0Hz),2.35(3H,s),2.72(1H,m),4.79(2H,s),5.08(2H,br.s),5.84(1H,d,J=16.6Hz),6.29(1H,s),6.33(1H,d,J=5.4Hz),6.66(1H,s),6.75(1H,s),6.99(1H,s),7.23(1H,d,J=16.6Hz),7.99(1H,d,J=5.4Hz),11.73(1H,s);m/z(EI)417(M+)。
実施例77
実施例BY
スキーム59
実施例78
実施例BZ
スキーム60
実施例79
実施例CAおよびCB
スキーム61
3−[3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(139):5−イソプロピル−6−(3’−シアノ−5’−メチルベンゾイル)−2,4−ピリミジンジオン(1.19g、4mmol)、2,4−ジクロロ−6−クロロメチル−ピリミジン(790mg、4mmol)、粉末無水炭酸カリウム(552mg、4mmol)およびヨウ化リチウム(536mg、4mmol)の混合物に、DMF(20ml)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、476mg(26%)の3−[3−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリルが薄黄色泡状物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.22(3H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,d,J=6.8Hz),2.25(1H,m),2.52(3H,s),4.62(1H,d,J=17.2Hz),4.98(1H,d,J=17.2Hz),7.20(1H,s),7.77(1H,s),7.98(1H,s),8.10(1H,s),9.18(1H,s)。
3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(140)および3−{3−[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(141)
3−[3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(458mg、1mmol)およびp−メトキシ ベンジルアミン(262μl、2mmol)とアセトニトリル(10ml)の混合物を2.5時間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、それぞれ、143mg(25%)の3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(Rf=0.14)、および302mg(54%)の3−{3−[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(Rf=0.06)が白色固形物として得られた。
3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(140):
m.p.147〜148℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.13(3H,d,J=7.0Hz),2.14(1H,m),2.41(3H,s),3.74(3H,s),4.22(1H,d,J=16.6Hz),4.32(1H,br.s),4.83(1H,d,J=16.6Hz),6.00(1H,s),6.79(2H,m),7.20(2H,m),7.62(1H,s),7.88(2H,s)。
3−{3−[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(141):m.p.137〜139℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)@δ@1.12(3H,d,J=6.6Hz),1.20(3H,d,J=6.6Hz),2.20(1H,m),2.36(3H,s),3.80(3H,s),4.22−4.50(2H,m),5.01(1H,d,J=17.0Hz),6.23(1H,s),6.84−6.91(2H,m),7.23−7.34(2H,m),7.62(1H,br.s),7.75(2H,br.s),7.90(1H,br.s)。
実施例CA:3−{3−[2−クロロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(143mg、0.256mmol)のアセトニトリル(3ml)攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム(280mg、0.512mmol)を添加した後、蒸留水(1.5ml)を添加した。30分後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、87mg(77%)の白色固形物が得られた。m.p.172〜174℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),2.12(1H,m),2.43(3H,s),4.43(2H,s),6.15(1H,s),7.36(2H,s),8.06(1H,s),8.08(1H,s),8.30(1H,s),11.71(1H,s)。
実施例80
実施例CB:3−{3−[6−クロロ−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(287mg、0.513mmol)のアセトニトリル(6ml)攪拌溶液に室温で、硝酸セリウムアンモニウム(563mg、1.026mmol)を添加した後、蒸留水(3ml)を添加した。1時間後、混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、162mg(72%)の白色固形物が得られた。m.p.337〜338℃;1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.04(3H,d,J=7.0Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz)2.11(1H,m),2.38(3H,s),4.50(1H,d,J=17.0Hz),4.74(1H,d,J=17.0Hz),6.03(1H,t,J=2.4Hz),6.46(2H,s),7.97(1H,s),8.09(1H,s),8.33(1H,s),11.65(1H,s)。
スキーム62
(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−酢酸(144):(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−酢酸ベンジルエステル(29g、91.86mmol)、無水THF(180ml)および10%パラジウム担持炭素(1g)の混合物を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をジクロロメタンから再結晶させると、16.2g(78%)の(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−酢酸が白色固形物として得られた。m.p.127〜129℃:1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.97(2H,d,J=1.6Hz),8.50(1H,br.s)。
4−ブロモメチル−3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン(145):1L容の滴下漏斗を取り付けた3つ口フラスコに、クロロベンゼン(150ml)を入れた。(3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−酢酸(19.57g、86.77mmol)および酸化水銀(20g、92.34mmol)をこの順で添加した。混合物を140〜150℃まで油浴中で加熱した。次いで、臭素(5.4ml、105mmol)含有クロロベンゼン(90ml)を滴下漏斗から3時間滴下した。臭素溶液の滴下後、反応混合物をさらに1時間還流し、室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロベンゼンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:15))17g(75%)の4−ブロモメチル−3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジンが無色油状物として得られた。
安息香酸3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(146):4−ブロモメチル−3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン(15.6g、59.9mmol)のDMF(90ml)溶液(氷浴中で冷却)に、安息香酸ナトリウム(12.9g、89.8mmol)を添加した。1時間後、混合物を水浴中で約20時間撹拌した。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡褐色油状物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:15)、が得られた。11.9g(66%)の安息香酸3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステルが白色固形物として得られた。m.p.60℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ5.54(2H,d,J=1.6Hz),7.41−7.64(3H,m),8.00−8.05(2H,m)。
安息香酸2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(147):安息香酸3−クロロ−2,5,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(4.52g、15mmol)、無水エタノール(50ml)、10%パラジウム担持炭素(500mg)およびトリエチルアミン(2.5ml、18mmol)を、500ml容のビンに入れた。混合物を、水素雰囲気(50psi)下で1.5時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:15))、3.43g(85%)の安息香酸2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステルが白色固形物として得られた。m.p.73〜76℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ5.52(2H,s),6.95(1H,m),7.30−7.70(3H,m),8.09−8.15(2H,m)。
(2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(148):安息香酸2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(3.43g、12.8mmol)の無水メタノール(50ml)攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド(693mg、12.8mmol)を添加した。20分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを反応混合物を添加し、撹拌を30分間継続した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4)〜EA)、2.0g(95%)の(2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノールが白色固形物として得られた。m.p.48〜49℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.18(1H,t,J=5.6Hz),4.88(2H,d,J=5.6Hz),7.02(1H,s)。
[2,3−ジフルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール(149):100ml容の丸底フラスコに、(2,3,6−トリフルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(515mg、3.15mmol)およびp−メトキシベンジルアミン(1.0ml、7.57mmol)を入れた。窒素バルーンをフラスコに取り付け、混合物を油浴(117〜130℃)中で2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:メタノール(95:5))、838mg(94%)の[2,3−ジフルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノールが薄褐色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.04(1H,br.s),3.79(3H,s),4.52(2H,d,J=5.6Hz),4.70(2H,br.s),4.84(1H,br.s),6.22(1H,m),6.83−6.90(2H,m),7.24−7.31(2H,m)。
実施例81
実施例CC
スキーム63
実施例CC:3−{3−[2,3−ジフルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(287mg、0.513mmol)を含むアセトニトリル(10ml)と酢酸(3ml)の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(563mg、1.02mmol)および蒸留水(3ml)をこの順で添加した。40分後、酢酸エチルと水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、191mg(84%)の薄黄色固形物が得られた。m.p.133〜134℃;1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.4Hz),1.24(3H,d,J=6.4Hz)2.26(1H,m),2.50(3H,s),4.65(1H,d,J=17.8Hz),5.03(1H,d,J=17.8Hz),6.73(1H,t,J=3.0Hz),7.80(1H,s),7.85(1H,s),7.98(1H,s),9.28(1H,s)。
実施例82
実施例CD
スキーム64
実施例83
実施例CE
スキーム65
N−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド:
3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンゾニトリル(5.8g、22.65mmol)のジクロロメタン(50ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、トリエチルアミン(4.74ml、33.98mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(3.78ml、27.18mmol)を添加した。30分後、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:6))、7.87g(98%)の白色固形物が得られた。m.p.102〜103℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δδ 3.80(3H,s),4.85(2H,s),6.82(2H,d,J=7.0Hz),6.95−7.10(4H,m),7.39(1H,d,J=7.2Hz)。
3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンズアルデヒド:N−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド(7.45g、21.148mmol)のトルエン(20ml)攪拌溶液(氷浴中で冷却)に、1.5M Dibal含有トルエン(14.8ml、22.2mmol)を添加した。2時間後、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をトルエン(50ml)(氷浴中で冷却)で希釈し、10%塩酸で酸性化した。次いで、混合物をエーテルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、7.87gの粗製3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンズアルデヒドが薄黄色シロップ状物質として得られた。粗製生成物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
[3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノール:3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンズアルデヒド(粗製生成物)を無水エタノール(40ml)に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(800mg、21mmol)を撹拌下で添加した。1時間後、混合物をメタノールで希釈し、過剰の塩化アンモニウムを添加した。室温で1時間撹拌後、混合物を真空下でエバポレートし、メタノールとともに数回同時エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4〜1:1))、2.16g(39%)の[3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノールが白色固形物として得られた。m.p.93℃
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.82(3H,s),4.24(2H,s),4.59(2H,s),6.26(1H,m),6.39−6.43(2H,m),6.88(2H,d,J=5.2Hz),7.28(2H,d,J=5.2Hz)。
(3−ブロモメチル−5−フルオロ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン:[3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタノール(522mg、2mmol)およびトリフェニルホスフィンジブロミド(1.27g、3mmol)とジクロロメタン(6ml)の混合物を氷浴中で30分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで昇温させ、EA(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:10))、570mg(88%)の薄黄色シロップ状物質が得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),4.30(2H,s),4.40(2H,s),6.41(1H,m),6.56−6.60(2H,m),6.90−6.96(2H,m),7.31−7.35(2H,m)。
N−{3−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−5−フルオロ−フェニル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−アセトアミド(152):(3−ブロモメチル−5−フルオロ−フェニル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(570mg、1.758mmol)、5−イソプロピル−6−(3’−シアノ−5’−メチルベンゾイル)−2,4−ピリミジンジオン(522mg、1.758mmol)と粉末無水炭酸カリウム(243mg、1.758mmol)の混合物に、DMF(10ml)を添加した。次いで、混合物を一晩室温で撹拌し、真空下でエバポレートした。残渣をメタノール−ジクロロメタン(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過し、真空下でエバポレートすると、淡黄色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、531mgの3−{3−[3−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ベンジル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(151)が黄色固形物として得られた。
N−{3−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−5−フルオロ−フェニル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(153):N−{3−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−5−フルオロ−フェニル}−2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド(389mg、0.61mmol)をアセトニトリル(6ml)に溶解させた。撹拌下、硝酸セリウムアンモニウム(669mg、1.2mmol)および蒸留水(3ml)をこの順で添加した。24時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、240mg(76%)の白色固形物が得られた。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),2.09(1H,m),2.32(3H,s),4.42(1H,d,J=16.8Hz),4.97(1H,d,J=16.8Hz),6.80(1H,m),7.08(1H,s),7.31(1H,m),7.91(1H,s),7.96(1H,s),8.16(1H,s),11.28(1H,s),11.69(1H,s)。
実施例CE:N−{3−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−5−フルオロ−フェニル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(180mg、0.35mmol)をアセトニトリル(5ml)とエタノール(5ml)に溶解させた。次いで、ヒドラジン一水和物(174mg、3.5mmol)を添加し、混合物を3時間還流した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、100mg(68%)の黄色固形物が得られた。m.p.263〜264℃.1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.09(3H,d,J=6.8Hz),2.08(1H,m),2.38(3H,s),4.32(1H,d,J=16.6Hz),4.72(1H,d,J=16.6Hz),5.31(2H,s),5.91−6.01(3H,m),7.95(1H,s),7.96(1H,s),8.21(1H,s),11.63(1H,s)。
スキーム66
2−(4−クロロメチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン:2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(952mg、4mmol))、N−クロロスクシンイミド(640mg、4.8mmol)および過酸化ベンゾイル(484g、2mmol)と四塩化炭素(20ml)の混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、ジクロロメタン:EA(95:5))、300mg(28%)の2−(4−クロロメチル−ピリジン−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオンが薄褐色固形物として得られた。m.p.152〜153℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ4.64(2H,s),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.49(1H,s),7.80−7.99(4H,m),8.68(1H,d,J=5.0Hz)。
スキーム67
N−(4−メチルピリジン−2−イル)−アセトアミドは、JACS,1957,79,3565に記載の手順に従って調製した。
N−(4−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド:2−アセトアミノ−4−メチルピリジン(30g、0.2mol)を、57〜80%m−CPBA(90g、約0.3mol)含有ジクロロメタン(300ml)とともに水浴中で24時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、1)エーテル、2)メタノール:クロロホルム(5:95))、26g(78%)のN−(4−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドが得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.31(3H,s),2.37(3H,s),6.80(1H,dd,J=2.4Hz,6.6Hz),8.11(1H,d,J=6.6Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz),10.02(1H,s)。
酢酸2−アセチルアミノ−ピリジン−4−イルメチルエステル:N−(4−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(17.6g、0.1mol)を、酢酸ナトリウム(8.69g、0.1mol)含有酢酸無水物(150ml)とともに還流した。1.5時間後、混合物を室温まで冷却し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:1))、4.2g(20%)の酢酸2−アセチルアミノ−ピリジン−4−イルメチルエステルが得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.16(3H,s),2.21(3H,s),5.13(2H,s),6.99(1H,d,J=5.6Hz),8.11(1H,br.s),8.12(1H,s),8.23(1H,d,J=5.6Hz)。
N−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド:酢酸2−アセチルアミノ−ピリジン−4−イルメチルエステル(4.2g、20mmol)を、水酸化アンモニウム(10ml)含有メタノール(50ml)とともに室温で撹拌した。24時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA)、3.36g(定量的)のN−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミドが薄黄色固形物として得られた。m.p.145℃;1H NMR(200MHz,CDCl3/CD3OD)δ2.19(3H,s),4.67(2H,s),7.08(1H,d,J=5.0Hz),8.10(1H,s),8.17(1H,d,J=5.0Hz)。
スキーム68
酢酸2−メチル−ピリジン−4−イルメチルエステル:2,4−ジメチル−ピリジン1−オキシド(24.6g、0.2mol)を酢酸無水物(200ml)と、油浴(140〜150℃)中で4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(2:1))、5.1g(15%)の酢酸2−メチル−ピリジン−4−イルメチルエステルが無色油状物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.15(3H,s),2.56(3H,s),5.08(2H,s),7.05(1H,d,J=5.0Hz),7.11(1H,s),8.48(1H,d,J=5.0Hz)。
(2−メチルピリジン−4−イル)−メタノール:酢酸2−メチル−ピリジン−4−イルメチルエステル(5.1g、31mmol)を水酸化アンモニウム(10ml)含有メタノール(25ml)とともに室温で撹拌した。24時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA)、3.56g(94%)の(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノールが薄黄色固形物として得られた。m.p.58〜59℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s),4.66(2H,s),7.06(1H,d,J=5.2Hz),7.14(1H,s),8.25(1H,d,J=5.2Hz)。
スキーム69
スキーム70
スキーム71
スキーム72
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ピリジン1−オキシド:4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ピリジン(11.47g、0.248.4mmol)を、57〜80%のm−CPBA(25.8g)含有ジクロロメタン(100ml)とともに、水浴中で24時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(3:1))、11.3g(93%)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ピリジン1−オキシドが白色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.94(9H,s),(3H,s),2.52(3H,s),4.67(2H,s),6.97(1H,d,J=6.7Hz),7.08(1H,s),8.10(1H,d,J=6.7Hz)。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル:
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ピリジン1−オキシド(11.2g、44mmol)のジクロロメタン(100ml)攪拌溶液に、室温で、トリメチルシリルシアニド(7.1ml、53.2mmol)を添加した。15分後、塩化ジメチルカルバミル(4.8ml、53.2mmol)を添加し、撹拌を24時間継続した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を添加した。
1時間後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1))、8.8g(76%)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルが白色固形物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ0.11(6H,s),0.94(9H,s),(3H,s),2.52(3H,s),4.67(2H,s),6.97(1H,d,J=6.7Hz),7.08(1H,s),8.10(1H,d,J=6.7Hz)。
4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル:4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(8g、30.53mmol)を、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム含有THF(32ml、32mmol)を含むTHF(30ml)とともに室温で撹拌した。1時間後、混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(4:1))、4.07g(90%)の4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルが白色固形物として得られた。m.p.136〜138℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ2.59(3H,s),4.78(2H,s),7.39(1H,s),7.53(1H,s)。
スキーム73
(2−ベンジルオキシ−6−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール:4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,6−ジフルオロ−ピリジン(1.917g、5mmol)およびベンジルアルコール(543μl、5.25mmol)を含むTHF(20ml)攪拌溶液(ドライアイス−アセトン浴(−50℃)中で冷却)に、窒素下、60%水素化ナトリウム(240mg、6mmol)を添加した。次いで、混合物をゆっくりと2時間の間、室温まで昇温させ、混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。次いで、残渣をTHF(5ml)に溶解させ、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム含有THF(5.5ml、5.5mmol)とともに室温で1時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:3))、856mg(2工程で73%)の(2−ベンジルオキシ−6−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノールが無色油状物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.99(1H,br.s),4.68(2H,s),5.32(2H,s),6.48(1H,s),6.64(1H,s),7.30−7.45(5H,m)。
(2−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−メタノール:(2−ベンジルオキシ−6−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノールと同様にして調製;384mgが白色固形物として得られた。m.p.46〜49℃;1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.98(1H,t,J=6.0Hz),3.90(3H,s),4.69(2H,d,J=6.0Hz),6.46(1H,s),6.59(1H,s)。
実施例84
実施例CF
スキーム74
4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン:250ml容の丸底フラスコ内で、2,4,6−トリクロロピリミジン(11.41g、62.2mmol)を140mLのMeOHに溶解させた。フラスコを0℃まで冷却した。NaOMe(MeOH中25%、28.44mL、124.4mmol)をフラスコに滴下した(30分間で)。反応を、0℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで1時間昇温させた。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加した後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮すると、白色固形物が得られた(10.68g、98.4%)。LC−MSは、175.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.52(s,1H),4.0(s,6H);13C NMR(300MHz,CDCl3):δ 172.55,164.96,161.03,99.94,54.42,53.76。
5−ブロモ−4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン:250mL容の丸底フラスコ内で、4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(3.25g、18.65mmol)およびNaHCO3(3.6g、42.9mmol)に、MeOHと水(1:1比、160mL)を仕込んだ。臭素(1.44mL、27.97mmol)を混合物に滴下した(1時間で)。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)、白色固形物が得られた(4.06g、86%)。LC−MSは、255.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.07(s,3H),3.98(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3):δ 168.27;162.79;160.38;97.08;55.78;55.70。
4−クロロ−5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン:5mL容マイクロ波用反応チューブ内で、5−ブロモ−4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(116mg、0.457mmol)、シクロプロピルボロン酸(47mg、0.549mmol、1.2当量)およびPd(dppf)Cl2(38mg、0.1当量)に、DME(2.5mL)および2M Na2CO3水溶液(0.91mL、4当量)を仕込んだ。反応液を130℃でマイクロ波用反応器内にて30分間加熱した。酢酸エチルを添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)、白色固形物が得られた(64mg、65%)。LC−MSは、215.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.98(dd,6H),1.62(m,1H),0.99(m,2H),0.78(m,2H)。
(5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−(3,5−ジメチルフェニル)−アセトニトリル:3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(97mg、0.621mmol)および4−クロロ−5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(140mg、0.652mmol、1.05当量)を、2mLのDMFに溶解させた。反応フラスコを0℃まで冷却した。NaH(60%、51mg、1.24mmol、2当量)を、0℃で分割して添加した。反応液を0℃で撹拌し、次いで、室温まで2時間昇温させた。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)、白色固形物が得られた(67mg、33%)。LC−MSは、335.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),5.82(s,1H),4.0(d,6H),2.4(s,3H),1.43(m,1H),1.09(m,2H),0.64(m,2H)。
3−(5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル:0℃で、NaH(60%、9mg、0.4mmol、2当量)を、(5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−(3,5−ジメチルフェニル)−アセトニトリル(67mg、0.2mmol)のDMF(2mL)溶液に添加した。酸素バルーンを適用した。反応液を0℃で撹拌し、室温まで一晩昇温させた。LC−MSは、反応終了を示す。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン)、白色固形物が得られた(31mg、48%)。LC−MSは、324.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),4.05(s,3H),3.93(s,3H),2.43(s,3H),1.53(m,1H),0.77(m,2H),0.42(m,2H)。
3−(5−シクロプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(154):臭化アセチル(1mL、過剰)を、3−(5−シクロプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(31mg、0.096mmol)に添加した。反応液を60℃まで1時間加熱した。反応液を濃縮し、精製すると(シリカゲル、20〜80%EtOAc/ヘキサン)、白色固形物が得られた(22mg、77%)。LC−MSは、294.0(M−1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),2.50(s,3H),1.17(m,1H),0.56(m,2H),0.49(m,2H)。
3−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(155):3−(5−シクロプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(10mg、0.034mmol)を、0.5mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(4.7mg、1当量)および4−ブロモメチル−2,6−ジフルオロ−ピリジン(7mg、1当量)を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム(4.5mg、1当量)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色粉末が得られた(1.2mg、9%)。LC−MSは、420.9(M−1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),6.58(s,2H),4.85(s,2H),2.44(s,3H),1.01(m,1H),0.72(m,3H),0.43(m,1H)。
3−{5−シクロプロピル−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(156):3−[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(16mg、0.054mmol)を、0.5mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(7.5mg、1当量)およびメタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(1当量)を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム(7.2mg、1当量)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、20〜80%EtOAc/ヘキサン)、淡黄色油状物が得られた(10mg、34%)。LC−MSは、540.0(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.23(s,1H),7.21(s,2H),6.91(s,1H),6.88(s,1H),5.80(s,1H),5.78(s,1H),4.26(d,2H),3.80(s,2H),2.39(s,3H),0.9(m,1H),0.62(m,3H),0.41(m,1H)。
実施例CF:TFA(1ml、過剰)を、3−{5−シクロ(yclo)プロピル−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(10mg、0.018mmol)に、0℃で添加した。反応液を0℃で撹拌し、室温まで5時間昇温させた。粗製反応液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色粉末が得られた(4.0mg、52%)。LC−MSは、420.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),6.0(s,1H),5.82(s,2H),5.20(d,1H),4.41(d,1H),2.40(s,3H),1.02(m,1H),0.70(m,1H),0.60(m,2H),0.39(m,1H)。
実施例85
実施例CG、CHおよびCI
スキーム75
3−[(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシベンジルオキシイミノ)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(157):エタノール(5mL)およびo−(4−メトキシ−ベンジル)−ヒドロキシルアミン塩酸塩(427mg、2.25mmol、10当量)を、3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(67mg、0.225mmol)に添加した。反応を4日間還流加熱した。粗製反応物の沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、精製すると(シリカゲル、20〜80%EtOAc/ヘキサン)、白色固形物が得られた(75mg、77%)。LC−MSは、433.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.90(br,1H),9.60(br,1H),7.77(s,1H),7.50(m,2H),7.25(m,2H),6.93(m,2H),5.20(s,2H),3.80(s,3H),2.40(s,3H),2.21(m,1H),1.00(d,6H)。
3−[[3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−ベンジルオキシイミノ)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(158):3−[(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシベンジルオキシイミノ)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(71mg、0.164mmol、1.2当量)を、2.0mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(19mg、0.137mmol、1当量)および4−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(26mg、1当量)を反応液に添加した後、ヨウ化リチウム(18mg、1当量)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、20〜80%EtOAc/ヘキサン)白色粉末が得られた(32mg、36%)。LC−MSは、542.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.80(br,1H),7.93(d,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.32(d,2H),7.21(s,1H),6.92(d,2H),6.72(d,1H),6.40(s,1H),5.08(dd,2H),4.90(d,1H),4.22(d,1H),3.80(s,3H),2.32(s,3H),2.20(m,1H),1.16(d,3H),1.12(d,3H)。
実施例CGおよびCH:TFA(1.5mL、過剰)を、3−[[3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−ベンジルオキシイミノ)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(30mg、0.055mmol)に添加した。反応液を50℃で一晩撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、2種類の生成物が白色粉末として得られた(8.2mg、トランス(CG)および0.9mg、シス(CH)、NOE NMRに基づく)。LC−MSは、522.2(M+1)を示す。トランス生成物の1H NMR(CG)(300MHz,CDCl3):δ 10.68(br,1H),9.36(br,1H),7.98(d,1H),7.73(s,1H),7.52(s,2H),6.98(d,1H),6.71(s,1H),5.00(dd,1H),4.63(d,1H),2.42(s,3H),2.37(m,1H),1.36(d,3H),1.17(d,3H)。
実施例86
実施例CI:ヒドロキシルアミン塩酸塩(262mg、3.77mmol、20当量)を、3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(56mg、0.188mmol)を含む15mLのエタノールに添加した。反応液を3日間還流加熱した。粗製反応物の沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色固形物が得られた(19mg、32%)。LC−MSは、313.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),2.44(s,3H),2.38(m,1H),1.71(d,6H)。
実施例87
実施例CJ
スキーム76
2,4−ジクロロ−5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン:水素化ナトリウム(60%、59mg、1.44mmol.1.1当量)を、2,3,5−トリメチルフェノール(179mg、1.31mmol)含有DMF(2mL)に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、2,4,6−トリクロロ−5−イソプロピルピリミジン(296mg、1.31mmol)を含む1mLのDMFに添加した。反応を室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)、白色固形物が得られた(400mg、94%)。LC−MSは、325.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 6.94(s,1H),6.63(s,1H),3.61(m,1H),2.32(s,6H),2.02(s,3H),1.42(d,6H)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−ピリミジン:水素化ナトリウム(60%、81mg、1.98mmol、3当量)を、ベンジルアルコール(205μl、1.98mmol、3当量)を含む10mLのDMFに添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、2,4−ジクロロ−5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−ピリミジン(320mg、0.66mmol、1当量)に添加した。反応液を70℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)、白色固形物が得られた(260mg、84%)。LC−MSは、469.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.3−7.5(m,10H),6.91(s,1H),6.72(s,1H),5.41(m,4H),3.48(m,1H),2.38(s,6H),2.0(s,3H),1.36(d,6H)。
5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(159):2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−ピリミジンを、6mLの酢酸エチルと6mLのエタノール混合物に溶解させた。10%Pd/C(52mg)を混合物に添加した。次いで、水素バルーンを適用した。反応液を室温で40分間撹拌した。粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、精製(シリカゲル、0〜50%EtOAC/ヘキサン)した後、逆相HPLC(MeCN/水)を行なうと、白色固形物が得られた(94mg、59%)。LC−MSは、289.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.6(br,1H),8.9(br,1H),6.88(s,1H),6.58(s,1H),3.12(m,1H),2.18(s,6H),2.12(s,3H),1.22(d,6H)。
1−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(160):5−イソプロピル−6−(2,3,5−トリメチルフェノキシ)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(39mg、0.135mmol)を、1.5mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(31mg、2当量)を添加し、反応液を室温で10分間撹拌した。メタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.135mmol)およびヨウ化リチウム(15mg、1当量)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜80%EtOAC/ヘキサン)、白色粉末が得られた(25mg、42%)。LC−MSは、533.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.68(b,1H),7.22(d,2H),6.86(d,2H),6.75(s,1H),6.18(s,1H),5.95(d,2H),4.94(d,1H),4.45(d,1H),4.37(s,2H),3.80(s,3H),2.68(m,1H),2.23(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.15(dd,6H)。
実施例CJ:TFA(1.5mL、過剰)を、3−[[3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−ベンジルオキシイミノ)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(30mg、0.055mmol)に添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色粉末が得られた(4.4mg、23%)LC−MSは、413.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.9(br,1H),6.73(s,1H),6.22(s,1H),6.17(s,1H),5.00(d,1H),4.50(d,1H),2.70(m,1H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.16(dd,6H).).F NMR(300MHz,CDCl3):δ −70.83。
実施例88
実施例CK
スキーム77
N−{4−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−3−メタンスルホニル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−フルオロ−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド(161):3−[3−(2−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(86mg、0.204mmol)を、5mLのTHFに溶解させた。TEA(0.31μl、12当量)を添加し、反応液を0℃で10分間撹拌した。MsCl(158μl、10当量)を添加した。反応液を0℃で40分間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜80%EtOAC/ヘキサン)、白色粉末が得られた(89mg、75%)。LC−MSは、578.0(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.6(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),4.82(dd,2H),3.63(s,3H),3.56(s,3H),2.43(s,3H),2.22(m,1H),1.22(dd,6H)。
実施例CK:N−{4−[6−(3−シアノ−5−メチル−ベンゾイル)−5−イソプロピル−3−メタンスルホニル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−6−フルオロ−ピリジン−2−イル}−メタンスルホンアミド(107mg、0.186mmol)を、THF(2mL)とMeOH(2mL)の混合物に溶解させた。炭酸カリウム(34mg、1.5当量)を添加し、反応液を室温で50分間撹拌した。粗製反応液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、淡褐色粉末が得られた(59mg、64%)。LC−MSは、500.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.3(s,1H),8.03(b,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),6.77(s,1H),6.31(s,1H),4.72(dd,2H),3.52(s,3H),2.43(s,3H),2.22(m,1H),1.22(dd,6H)。
実施例89
実施例CL、CM、CNおよびCO
スキーム78
(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール:0℃で、LAH(200mg、4当量)を、3−フルオロ−イソニコチン酸(186mg、1.32mmol、1当量)の25mL THF懸濁液に添加した。反応液を0℃で1時間撹拌した。反応を、0.2mLの水を添加した後、0℃で0.4mLの10%NaOH水溶液および0.6mLの水を添加することによりクエンチした。酢酸エチルを粗製反応液に添加し、ブラインで洗浄した。n−ブタノールを用いてブラインから逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜15%MeOH/DCM)、無色油状物が得られた(78mg、46%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.39(m,2H),7.61(m,1H),4.86(s,2H)。
メタンスルホン酸3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル:0℃で、TEA(44μl、0.314mmol、2当量)を、(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−メタノール(20mg、0.157mmol、1当量)を含む1mLのDCMに添加した後、MsCl(15μl、0.188mmol、1.2当量)を添加した。反応液を0℃で30分間撹拌した。HPLCおよびLC−MSにより反応終了が示された。粗製反応液を濃縮した。酢酸エチルを添加し、飽和NAHCO3水溶液で洗浄した。Na2SO4上で乾燥後、酢酸エチル層を濃縮すると、着色油状物が得られ、これを、直接次の工程に使用した。LC−MSは、206.1(M+1)を示す。
実施例CL:3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(56mg、0.188mmol、1.2当量)を、2mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(22mg、1当量)を添加し、反応液を室温で10分間撹拌した。メタンスルホン酸3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.157mmol、1当量)およびヨウ化リチウム(21mg、1当量)を添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製(シリカゲル、0〜80%EtOAC/ヘキサン)した後、逆相HPLC(MeCN/水)を行なうと、白色粉末が得られた(8.0mg、13%)。LC−MSは、407.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.98(s,1H),8.35(d,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.68(m,2H),7.12(m,1H),4.88(s,2H),2.42(s,3H),2.22(m,1H),1.22(dd,6H)。
実施例CM:3−メチル−イソニコチン酸を出発材料として使用し、化合物89と同様の手順に従った。LC−MSは、403.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.08(s,1H),8.38(dd,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.60(d,2H),6.95(m,1H),5.0(s,2H),4.62(d,1H),2.40(s,3H),2.21(m,1H),2.03(s,3H),1.20(dd,6H)。
実施例CN:3−クロロ−イソニコチン酸を出発材料として使用し、実施例21〜23に記載のものと同様の手順に従った。LC−MSは、423.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.42(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.0(s,1H),7.82(s,1H),4.90(s,2H),2.41(s,3H),2.28(m,1H),1.20(dd,6H)。
3−ブロモメチル−2−フルオロ−5−ニトロ−ピリジン:2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロ−ピリジン(445mg、2.85mmol)を、20mLのDCMに溶解させた。NBS(1.01g、5.7mmol、2当量)を添加した。反応液を室温で2日間撹拌した。HPLCにより20%変換が示された。反応液を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜80%EtOAc/ヘキサン)、淡黄色油状物が得られた(100mg、15%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.39(m,2H),7.61(m,1H),4.86(s,2H)。
3−[3−(2−フルオロ−5−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(162):3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(37mg、0.124mmol、1.2当量)を、1.5mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(14mg、1当量)を添加し、反応液を室温で10分間撹拌した。3−ブロモメチル−2−フルオロ−5−ニトロ−ピリジン(27mg、0.103mmol、1当量)およびヨウ化リチウム(14mg、1当量)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜80%EtOAC/ヘキサン)、白色粉末が得られた(16mg、34%)。LC−MSは、449.9(M−1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.98(d,2H),8.48(m,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.78(m,2H),5.08(d,1H),4.56(d,1H),2.50(s,3H),2.22(m,1H),1.22(dd,6H)。
実施例CO:3−[3−(2−フルオロ−5−ニトロ−ピリジン−3−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(16mg、0.035mmol)を、1.5mLの酢酸に溶解させた。鉄粉末(80mg、40当量)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌した。DCMで希釈した後、粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色粉末が得られた(4.8mg、33%)。LC−MSは、422.2(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.0(br,1H),7.83(s,1H),7.68(m,2H),7.37(s,1H),7.00(m,1H),5.08(d,1H),4.56(d,1H),2.42(s,3H),2.16(m,1H),1.20(dd,6H)。
実施例90
実施例CP
スキーム79
実施例91
実施例CQ
スキーム80
5−ブロモメチル−ピリミジン:5−メチルピリミジン(340mg、3.61mmol)を、20mLのDCMに溶解させた。NBS(707mg、1.1当量)を添加した。反応液を45℃まで2日間加熱した。粗製反応液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、精製すると(シリカゲル、0〜80%EtOAc/ヘキサン)、淡黄色油状物が得られた(220mg、35%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 9.11(s,1H),8.83(s,2H),4.61(s,2H)。
実施例CQ:3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(55mg、0.204mmol、1.1当量)を、2mLのDMFに溶解させた。炭酸カリウム(26mg、1当量)を添加し、反応液を室温で10分間撹拌した。5−ブロモメチル−ピリミジン(43mg、0.186mmol、1当量)およびヨウ化リチウム(25mg、1当量)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した後、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、精製(シリカゲル、0〜80%EtOAC/ヘキサン)した後、逆相HPLC(MeCN/水)を行なうと、白色粉末が得られた(6.8mg、9.4%)。LC−MSは、390.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.23(s,1H),9.17(s,1H),8.59(s,2H),7.96(s,1H),7.78(m,2H),4.80(s,2H),2.48(s,3H),2.22(m,1H),1.20(dd,6H)。
実施例92
実施例CR
スキーム81
ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル:250mL容の丸底フラスコ内で、1mLの濃HClと70mLのエタノールを、ピリダジン−4−カルボン酸(3.78g、30.4mmol)に添加した。混合物を一晩還流した。HPLCに基づくと、反応は80%終了していた。反応混合物を濃縮した。残渣を精製すると(シリカゲル、2〜10%MeOH/DCM)、淡黄色油状物が得られた(1.8g、49%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 9.62(s,1H),9.43(d,1H),8.08(d,1H),4.52(dd,2H),1.43(t,3H)。
実施例CR:10mL容の丸底フラスコ内で、炭酸カリウム(62mg、0.45mmol、1当量)を、3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(174mg、0.58mmol、1.3当量)を含む2mLのDMFに添加した。別の10mL容の丸底フラスコにおいて、炭酸カリウム(62mg、0.45mmol、1当量)を、粗製4−クロロメチル−ピリダジン(0.45mmol、1.0当量)を含む2mLのDMFに添加した。4−クロロメチル−ピリダジンの混合物を、3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリルの混合物に室温で添加した後、ヨウ化リチウム(60mg、1当量)を添加した。反応液を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液を用いて抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/DCM)の後、逆相HPLC(MeCN/水)によって精製すると、白色粉末が得られた(19mg、11%)。LC−MSは、390.4(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.17(d,1H),9.03(d,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.46(s,1H),4.80(m,2H),2.44(s,3H),2.22(m,1H),1.20(dd,6H)。
実施例93
実施例CS
スキーム82
3−[シアノ−(2,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(163):4−クロロ−2,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(0.45g、2.05mmol、1.05当量、Cushmanら J.Org.Chem.2004,69,601−612に従って調製)および3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(0.305g、1.95mmol、1.0当量)を、DMF(3.36mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。60%水素化ナトリウム(0.157g、3.92mmol、2.0当量)を分割して添加し、反応液を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。pHを1N HClで約6.0に調整し、混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し(2×)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、黄色泡状物が得られた(0.6514g、98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),5.64(s,1H),4.05(s,6H),2.34(s,3H).質量スペクトル:338.0(M−H)-。
3−[シアノ−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(164):3−[シアノ−(2,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(0.3796g、1.12mmol)、10%パラジウム担持炭素(0.065g)、酢酸(9滴)およびデカボラン(0.041g、0.336mmol)とメタノール(20mL)の混合物を70℃まで30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、37%ホルムアルデヒド水溶液(272μL、3.36mmol)およびデカボラン(0.027g)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、黄色油状物が得られた(0.0872g、23%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.51(s,2H),7.33(s,1H),5.76(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),2.48(s,6H),2.32(s,3H).質量スペクトル:338.2(M+H)+。
3−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(165):3−[シアノ−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0872g、0.258mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.0114g、0.284mmol)を添加し、30分間撹拌した。酸素を反応混合物中で一晩起泡させた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。pHを1N HClで約6.0に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮すると、黄色固形物が得られた(0.0834g、99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),2.53(s,6H),2.44(s,3H).質量スペクトル:327.2(M+H)+。
3−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(166):3−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0834g、0.255mmol)の臭化アセチル(3.0mL)溶液を、70℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)凍結乾燥後に橙色固形物が得られた(0.030g、39%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.55(br S,1H),9.32(br s,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),2.45(s,9H).質量スペクトル:299.1(M+H)+。
3−{5−ジメチルアミノ−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(167):3−(5−ジメチルアミノ−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0087g、0.0292mmol)、メタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.0095g、0.0292mmol)、ヨウ化リチウム(0.002g、0.0146mmol)および炭酸カリウム(0.004g、0.0292mmol)を含むDMF(3.0mL)溶液を0℃で7時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた(0.0063g、40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.55(br s,1H),7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),7.22(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.77(d,J=8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.77(s,3H),2.39(s,6H).質量スペクトル:543.1(M+H)+。
実施例CS:3−{5−ジメチルアミノ−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0087g、0.016mmol)のTFA(1.0mL)の溶液を、0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)凍結乾燥後に黄色粉末固形物が得られた(0.0032g、47%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),5.98(s,1H),5.82(s,1H),4.9(2H+CD3OH)2.41(s,6H),2.36(s,3H).質量スペクトル:423.1(M+H)+。
実施例94
実施例CT
スキーム83
5−ブロモ−4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン:4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン(2.2g、12.6mmol)および重炭酸ナトリウム(2.39g、28.4mmol)を、メタノール水溶液(50%、40mL)中、室温で撹拌した。臭素(3.52g、22.0mmol)を60分間かけて滴下した。滴下終了後、撹拌をさらに60分間(or additional 60 minutes)継続した。固形物を回収し、水で洗浄すると6.2gの粗製物質が得られた。3.1gの粗製物質を高温メタノール(40mL)に溶解させ、水(10mL)を添加した。生じた沈殿物を回収し、真空乾燥させると、生成物が得られた(1.0g、3.95mmol)。1H(CDCl3):δ=4.05(s,3H),3.99(s,3H)ppm。
3−(5−ブロモ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル:5−ブロモ−2−クロロ−2,4−ジメトキシ−ピリミジン(980mg、3.87mmol)および3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(666.4mg、4.26mmol)を、室温で、ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウムを含む鉱油(60%、170mg、4.26mmol)を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を継続した。18時間後、第2のバッチの水素化ナトリウムの鉱油懸濁液(60%、170mg、4.26mmol)を添加し、撹拌を30分間継続した。反応液を酸素雰囲気下に置き、室温での撹拌を係属した。72時間後、反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより粗製物質が得られた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液:酢酸エチル含有ヘキサン)、生成物が得られた(445mg、1.23mmol)。1H(CDCl3):δ=7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),4.13(s,3H),3.98(s,3H),2.46(s,3H)ppm。
3−(5−ブロモ−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(168):3−(5−ブロモ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.158g、0.436mmol)の臭化アセチル(2.0mL)溶液を(to)、65℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行なうと(シリカゲル、0〜80%酢酸エチル/ヘキサン)、黄色膜状物質が得られた(0.0802g、55%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.90(s,1H),2.46(s,3H).質量スペクトル:335.3(M+H)+。
3−{5−ブロモ−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(169):3−{5−ジメチルアミノ−3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(0.048g、0.144mmol)、メタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.0245g、0.072mmol)、ヨウ化リチウム(0.010g、0.072mmol)および炭酸カリウム(0.010g、0.072mmol)を含むDMF(0.5mL)溶液を、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、30〜80%酢酸エチル)、黄色固形物が得られた(0.0174g、42%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.96(s,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.89(s,1H),5.79(s,1H),5.26(d,J=18.3Hz,1H),4.35(d,J=16.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.79(s,3H),2.33(s,3H).質量スペクトル:578.0(M+H)+。
実施例CT:3−[3−(2−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−ジメチルアミノ−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0222g、0.0384mmol)のTFA(2.0mL)溶液を、0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた(0.0077g、34%)。1H NMR(300MHz,d6−acetone):δ 8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),6.13(s,1H),5.96(s,1H),5.61(br s,1H),5.00(d,J=19.2Hz,1H),4.57(d,J=17.1Hz,1H),2.42(s,3H).質量スペクトル:458.2,460.1(M+H)+。
実施例95
実施例CU
スキーム84
3−[5−イソプロペニル−2,6−ビス−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(170):4−クロロ−5−イソプロペニル−2,6−ビス−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−ピリミジン(2.12g、5.49mmol、Pewsら J.Fluorine.Chem.1989、42、179−186に従って調製)および3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(0.8166g、5.23mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。60%水素化ナトリウム(0.157g、3.92mmol、2.0当量)を分割して添加し、反応液を、0℃で6時間、次いで室温で1時間撹拌した。酸素を反応混合物中で一晩起泡させた。反応液を1N HClでクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、0〜5%酢酸エチル/ヘキサン)、黄色固形物が得られた(1.568g、58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.87(s,1H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),4.96(s,1H),4.96(s,1H),4.66(s,1H),4.6−4.4(m,2H),4.4−4.3(m,1H)2.39(s,3H),1.91(s,1H),1.20−1.00(m,4H),0.03(br s,9H),0.027(br s,9H).質量スペクトル:495.9(M+H)+。
3−(5−イソプロペニル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(171):3−[5−イソプロペニル−2,6−ビス−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(0.636g、1.28mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、0℃で、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、0〜10%メタノール/ジクロロメタン)、黄色固形物が得られた(0.311g、82%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),4.91(s,1H),4.75(s,1H),2.49(s,3H),1.82(s,3H).質量スペクトル:296.1(M+H)+。
3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロペニル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(172):3−(5−イソプロペニル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0375g、0.127mmol)、メタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.024g、0.072mmol)、ヨウ化リチウム(0.0048g、0.036mmol)および炭酸カリウム(0.010g、0.072mmol)を含むDMF(1.0mL)溶液を、0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。6時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(2×)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、黄色固形物が得られた(0.019g、49%)。1H NMR(300MHz,CD3CN):δ 7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.89(s,1H),5.84(s,1H),5.66(br s,1H),5.2−4.95(br s,1 h),4.92(s,1H),4.70(s,1H),4.5−4.2(br s,1H),4.20(d,J=5.7Hz,2H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),1.67(s,3H).質量スペクトル:538.1(M+H)+。
実施例CU:3−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロペニル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0118g、0.022mmol)とジクロロメタン(1.4mL)および水(0.7mL)の混合物に、0℃で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.006g、0.026mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(3×)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣を逆相HPLCによって(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、30〜70%酢酸エチル/ヘキサン)、凍結乾燥後にオフホワイト色の固形物が得られた(0.019g、60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.90(s,1H),7.73(s,1H),7.72(s,1H),5.99(s,1H),5.82(s,1H),4.93(s,1H)4.74(s,1H),2.35(s,3H),1.69(s,3H).質量スペクトル:420.2(M+H)+。
実施例96
実施例CV
スキーム85
5−シアノメチル−イソフタロニトリル:市販の(3,5−ジブロモ−フェニル)−アセトニトリル(0.65g、2.36mmol)およびシアン化亜鉛(0.832g、7.09mmol)とDMF(10mL)の混合物を90℃で加熱し、真空にした後アルゴンを充満させた(3×)。Pd(PPh3)4(0.272g、0.236mmol)を添加し、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)、オフホワイト色の固形物が得られた(0.285g、72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.91(s,1H),7.86(s,1H),3.85(s,2H)。
5−[シアノ−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−イソフタロニトリル:5−シアノメチル−イソフタロニトリル(0.285g、1.70mmol)および4−クロロ−5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(0.360g、1.66mmol)をDMF(8.0mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。60%水素化ナトリウム(0.136g、3.40mmol)を分割して添加し、反応液を0℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、1N HClでpHを約6.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、白色固形物が得られた(0.2457g、43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.90(s,3H),5.46(s,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.05−2.9(m,1H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.15(d,J=7.2Hz,3H)。
5−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−イソフタロニトリル(173):5−[シアノ−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル]−イソフタロニトリル(0.2457g、0.707mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.031g、0.778mmol)を添加し、30分間撹拌した。酸素を反応混合物中で4時間起泡させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、1N HClでpHを約6.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、白色泡状物が得られた(0.018g、8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.32(s,2H),8.08(s,1H),4.05(s,3H),3.89(s,3H),3.0−2.8(m,1H),1.19(s,3H),1.42(s,3H).質量スペクトル:337.2(M+H)+。
5−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−イソフタロニトリル(174):5−(5−イソプロピル−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−イソフタロニトリル(0.018g、0.0535mmol)の臭化アセチル(0.7mL)溶液を、60℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、0〜5%メタノール/ジクロロメタン)、黄色膜状物質が得られた(0.017g、97%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.65(s,2H),8.52(s,1H),2.5−2.3(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H).質量スペクトル:307.1(M+H)+。
5−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−イソフタロニトリル(175):5−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−イソフタロニトリル(0.016g、0.0535mmol)、メタンスルホン酸2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチルエステル(0.017g、0.0535mmol)、ヨウ化リチウム(0.0036g、0.0268mmol)および炭酸カリウム(0.0074g、0.0535mmol)を含むDMF(0.5mL)溶液を、0℃で4時間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(2×)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)、次いで逆相HPLCによって精製すると(Phenornenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、黄色固形物が得られた(0.0091g、31%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.31(s,2H),8.13(s,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.79(s,1H),5.74(s,1H),5.17(d,J=16.8Hz,1H),4.20(s,2H),4.13(d,J=16.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.2−2.0(m,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H).質量スペクトル:553.1(M+H)+。
実施例CV:5−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル}−イソフタロニトリル(0.00917g、0.0165mmol)のTFA(1.0mL)溶液を、0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルとともに同時エバポレートし、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、凍結乾燥後に黄色粉末が得られた(0.0044g、62%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.47(s,2H),8.40(s,1H),5.92(s,1H),5.82(s,1H),5.05(d,J=16.8Hz,1H),4.29(d,J=17.7Hz,1H),2.3−2.1(m,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),1.11(d,J=6.3Hz,3H).質量スペクトル:433.2(M+H)+。
実施例97
実施例CW
スキーム86
実施例CW:3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−3−ピリジン−4−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0089g、0.0229mmol)およびm−クロロ過安息香酸(0.0077g、0.0344mmol)を含むジクロロメタン(0.5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、1〜5%メタノール/ジクロロメタン)、凍結乾燥後に白色固形物が得られた(0.011g、99%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.12(s,1H),8.08(d,J=6.9Hz,2H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.24(d,J=6.9Hz,2H),4.78(s,2H),2.40(s,3H),2.3−2.1(m,1H),1.14(d,J=6.0Hz,3H),1.08(d,J=6.0Hz,3H).質量スペクトル:405.2(M+H)+。
実施例98
実施例CX
スキーム87
実施例CX:3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル]−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0226g、0.0556mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.0021g、0.0556mmol)を含むエタノール(1.0ml)溶液を、0℃で2時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、1N HClでpHを約6.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H2O)、凍結乾燥後に白色粉末が得られた(0.0116g、51%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.88(d,J=5.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),6.72(d,J=5.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.27(s,1H),5.24(d,J=18.3Hz,1H),5.01(d,J=18.0Hz,1H),3.3−3.2(m,1H),2.23(s,3H),1.40(d,J=6.9Hz,3H),1.30(d,J=6.9Hz,3H).質量スペクトル:409.2(M+H)+。
実施例99
実施例CY
スキーム88
2−(4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−プロパン−2−オール:5−ブロモ−4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン(0.546g、2.16mmol)のTHF(22mL)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.48mL、2.37mmol)を2分間かけて添加した。反応混合物を45分間(fro)−78℃で撹拌し、次いで、アセトン(0.31mL、4.32mmol)を添加した。反応混合物を1時間−78℃で撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、無色油状物が得られた(0.275g、55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.97(br s,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),1.54(s,6H).質量スペクトル:233.0,235.0(M+H)+。
3−(7−ヒドロキシ−2,4−ジメトキシ−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチル−ベンゾニトリル(176):3−シアノメチル−5−メチル−ベンゾニトリル(0.067g、0.432mmol)および2−(4−クロロ−2,6−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−プロパン−2−オール(0.100g、0.432mmol)を、DMF(1.5mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。60%水素化ナトリウム(0.035g、0.64mmol)を分割して添加し、反応液を0℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応液を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると(シリカゲル、0〜40%酢酸エチル/ヘキサン)、白色固形物が得られた(0.027g、18%).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.80(s,2H),7.39(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),2.37(s,3H),1.66(s,3H),1.63(s,3H).質量スペクトル:342.3(M+H)+。
3−(7−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,5,7−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチル−ベンゾニトリル(177):3−(7−ヒドロキシ−2,4−ジメトキシ−5,5−ジメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.027g、0.080mmol)の臭化アセチル(2.0mL)溶液を60℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/H−O)、所望の生成物が得られた(0.0063g、25%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),2.38(s,1H),1.60(s,3H),1.59(s,3H).質量スペクトル:314.0(M+H)+。
実施例CY:3−(7−ヒドロキシ−5,5−ジメチル2,4−ジオキソ−1,2,3,4,5,7−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチル−ベンゾニトリル(0.0063g、0.020mmol)、4−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(0.0038g、0.020mmol)および炭酸カリウム(0.0028g、0.020mmol)を含むDMF(0.4mL)溶液を、0℃で4時間撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで中和し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣を逆相HPLCによって精製すると(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%アセトニトリル/HzO)、凍結乾燥後に白色粉末が得られた(0.0011g、13%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.86(d,J=5.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(s,1H),7.17(s,1H),6.71(d,J=5.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.01(d,J=18.0Hz,1H),4.82(d,J=18.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.62(s,3H),1.71(s,3H).質量スペクトル:423.2(M+H)+。
実施例100
実施例CZおよびDA
スキーム89
実施例DA:3−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチル−ベンゾニトリル(52.3mg、0.176mmol)、ヨウ化リチウム(23.5mg、0.176mmol)、炭酸カリウム(24.3mg、0.176mmol)および2,4,ジフルオロ5クロロベンジルブロミド(42.6mg、0.176mmol)を、ジメチルホルムアミド(3.0mL)中で室温にて撹拌した。18時間後、揮発性物質をすべて真空除去し、粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた(40.0mg、0.087mmol)。1H(DMSO−d6):δ=11.65(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.54(m,1H),7.18(m,1H),4.95(d,J=16.8Hz,1H),4.45(d,J=16.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.06(m,1H),1.09(d,J=6.9Hz,3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H)ppm。
実施例101
実施例DB
スキーム90
(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジメトキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジクロロ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(469mg、1.113mmol)を、室温でメタノール(4mL)に溶解させた。ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25%、1.18g、5.56mmol)を添加し、反応液を75℃で加熱した。4時間後、溶媒のエバポレーションによって反応を停止させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液:酢酸エチル含有ヘキサン)、(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジメトキシ−5−イソプロピルピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた(336.8mg、0.816mmol)。1H(CDCl3):δ=7.36(s,1H),7.31(s,1H),7.20(s,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.01(m,1H),2.32(s,3H),1.41(s,9H),1.20−1.10(m,6H)ppm。
(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジメトキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(178):(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジメトキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(168.0mg、0.407mmol)を、室温で臭化アセチル(1.5mL)に溶解させ、続いて、65℃で加熱した。4時間後、反応を室温まで冷却し、揮発性物質をすべて真空除去した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液:酢酸エチル含有ヘキサン)、(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−(2,6−ジメトキシ−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた(29.7mg、0.091mmol)。1H(CDCl3):δ=7.57(s,1H),7.42(s,2H),2.79(m,1H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),1.26−1.15(m,6H)ppm。
N−(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−N−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド(179):炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)および塩化リチウム(24mg、0.18mmol)を、N−(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−N−(5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド(60mg、0.18mmol)および(4−ブロモメチル−6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(59mg、0.18mmol)を含むジメチルホルムアミド(1mL)溶液に添加した。17時間後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した(溶出液:0〜5%メタノール/ジクロロメタン)。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた(58mg、0.10mmol)。C31H31FN6O4計算値570.2、実測値[M+I]+ 571.1;保持時間=3.82分間。
N−[3−(2−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル]−N−(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−アセトアミド(180):N−(3−シアノ−5−メチル−フェニル)−N−{3−[2−フルオロ−6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド(58mg、0.10mmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液を、氷酢酸(0.275mL)、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(111mg、0.20mmol)および水(10滴)で処理した。30分後、混合物を水(5mL)と酢酸エチル(10mL)に分配した。溶媒を有機相から真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した(溶出液:0〜70%酢酸エチル/ヘキサン)。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた(23mg、0.051mmol).C23H23FN6O3計算値450.2、実測値[M+l]+451.1;保持時間=3.08分間。
実施例DB:ナトリウムメトキシド(8mg、0.15mmol)を、3−[3−(2−アミノ−6−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−5−イソプロピル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−ベンゾニトリル(23mg、0.051mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に添加した。1.25時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液(0.2mL)を添加し、揮発性物質をすべて真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した(溶出液:20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空除去すると、生成物が得られた(11mg、0.027mmol)。1H(MEOH−d4):δ=6.96(s,1H),6.74(s,1H),6.67(s,1H),6.06(s,1H),5.48(s,1H),5.49(s,1H)2.77(p,J=7.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.18(d,J=6.9Hz,6H). 19F(MEOH−d4):δ=−74.85(s,1F);C21H21FN6O2 計算値408.2,実測値[M+1]+ 409.1;保持時間=3.21分間。
実施例102
実施例DC
スキーム91
化合物181(5.24g、20mmol)をクロロホルム(180mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した。撹拌下、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を添加し、塩化メタンスルホニル(1.8mL、24mmol)を滴下した。1.1時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製化合物44が淡褐色シロップ状物質として得られた。粗製化合物44を高真空下で約20分間さらに乾燥させ、化合物32(5.94g、20mmol)、粉末無水炭酸カリウム(2.76g、20mmol)およびヨウ化リチウム(2.68g、20mmol)と混合した。次いで、DMF(100mL)を混合物に室温で添加し、約4時間撹拌した。DMFのエバポレーション後、残渣を100mLのメタノール−クロロホルム(1:9)に溶解させ、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを50mLのメタノール−クロロホルム(1:9)で洗浄した。次いで、濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2))、6g(55%)の化合物182が黄色固形物として得られた。m.p.200〜201℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.11(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),2.19(1H,m),2.38(3H,s),3.80(3H,s),4.19(1H,d,J=16.2Hz),4.27(2H,d,J=5.4Hz),5.05−5.17(2H,m),5.69(1H,s),5.83(1H,s),6.86−6.91(2H,m),7.23−7.26(2H,m),7.60(1H,s),7.63(1H,s),7.78(1H,s),9.35(1H,s).HRMS(EI)計算値541.212533;実測値541.212860。
実施例DC
化合物182(4g、7.39mmol)を、熱線銃を用いて加熱することにより、アセトニトリル(50mL)と氷酢酸(20mL)に溶解させた。次いで、混合物を室温まで冷却した。激しく撹拌しながら、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)(8.1g、14.78mmol)および蒸留水をこの順で添加した。30分後、EAおよび水を反応混合物に添加した。有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が淡褐色残渣として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン、1:1〜2:1))、2.55g(82%)の実施例DCが黄色固形物として得られた。m.p.258〜260℃.λmax(KBr):2238(CN)Cm−1,1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ 1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),2.24(1H,m),2.43(3H,s),4.29(1H,d,J=16.5Hz),4.80(2H,s),5.04(1H,d,J=16.5Hz),5.76(1H,s),5.97(1H,s),7.71(2H,s),7.94(1H,s).13C NMR(125MHz,CD3OD/CDCl3)@ 18.70,19.67,20.26,28.72,46.38,93.80(d,J=36.2Hz),103.04,103.07,112.87,116.83,117.39,134.92,138.28,140.88,144.52,150.60(d,J=8.7Hz),150.90,158.02,158.15,162.17,162.84(d,J=237.5),180.32.m/z(EI)421(M+),HRMS(EI)計算値421.155018;実測値421.155823。
化合物32の調製
スキーム92
激しく撹拌しながら、5−イソプロピルバルビツール酸(barbtric acid)(Lancaster、75g、0.44M)を、オキシ塩化リン(250mL)に添加した。次いで、N,N−ジエチルアニリン(72mL、0.44M)を添加し、反応混合物を油浴(約140℃)中で、一晩還流した。室温まで冷却後、過剰のオキシ塩化リンを真空下でエバポレートし、残渣をかち割り氷に注入した(発熱反応)。土のような沈殿物が直ちに形成された。
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−クロロ−5−イソプロピルピリミジン
ベンジルアルコール(600mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、水浴中で金属ナトリウム(12.24g、0.532M)を添加した。
3,5−ジメチルベンズアミド
3,5−ジメチル安息香酸(50g、0.33M、Aldrich)を塩化チオニル(150mL)に懸濁させ、DMF(0.5mL)を添加した。次いで、混合物を2.5時間還流した。過剰の塩化チオニルを真空下でエバポレートし、残渣を、水酸化アンモニウム溶液(ACS、250ml)(氷浴中で冷却)に滴下した。混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、大気中に放置することにより乾燥させた。粗製生成物を、MCに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、42g(85%)の3,5−ジメチルベンズアミドが白色固形物として得られた。m.p.148〜149℃。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 2.35(6H,s),6.01(2H,br.s),7.15(1H,s),7.42(2H,s)。
3,5−ジメチルベンゾニトリル
3,5−ジメチルベンズアミド(50g、0.3356M)をベンゼン(400mL)に懸濁させた。塩化チオニル(49mL、0.671M)およびDMF(2mL)を添加し、混合物を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物をかち割り氷に注入した。1時間後、溶液を、6N水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。次いで、生成物をエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、黄色固形物が得られた。次いで、この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:4))、42g(95%)の3,5−ジメチルベンゾニトリルが黄色固形物として得られた。m.p.51〜52℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.34(6H,s),7.21(1H,s),7.26(2H,s)。
3−(ブロモメチル)−5−メチルベンゾニトリル
四塩化炭素(270mL)の攪拌溶液に、3,5−ジメチルベンゾニトリル(37g、0.282M)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(50g、0.282M)および過酸化ベンゾイル(3.4g、14mmol)を添加した。次いで、混合物を500Wのタングステンランプの光の下で3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、エバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:10))、48g(81%)の3−(ブロモメチル)−5−メチルベンゾニトリルが白色固形物として得られた。m.p.80〜81℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 2.39(3H,s),4.43(2H,s),7.39(1H,s),7.43(1H,s),7.48(1H,s)。
3−(シアノメチル)−5−メチルベンゾニトリル
撹拌エタノール(150mL)に、3−(ブロモメチル)−5−メチルベンゾニトリル(48g、0.228M)、シアン化カリウム(27g、0.42M)および蒸留水(77mL)を添加した。次いで、混合物を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を真空下でエバポレートし、残渣をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:1))、18.3g(51%)の3−(シアノメチル)−5−メチルベンゾニトリルが薄黄色固形物として得られた。m.p.63〜64℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.42(3H,s),3.77(2H,s),7.42(2H,s),7.45(1H,s)。
3−((2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)(シアノ)メチル)−5−メチルベンゾニトリル
2,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−クロロ−5−イソプロピルピリミジン(45.4g、0.123M)および3−(シアノメチル)−5−メチルベンゾニトリル(18.3g、0.117M)を、無水DMF(200mL)に溶解させた。窒素雰囲気下、氷浴中で混合物を冷却後、60%水素化ナトリウム(9.38g、0.235M)を分割して添加した(添加時間は約1.5時間)。混合物を氷浴中でさらに1時間撹拌し、室温で約20時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を充分添加した。粗製生成物をエーテルで抽出し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると淡褐色シロップ状物質が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:9))、53.46g(94%)の3−((2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルピリミジン−4−イル)(シアノ)メチル)−5−メチルベンゾニトリルが淡褐色シロップ状物質として得られた。λmax(膜状)2236(ニトリル)cm−1,1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 1.10(3H,d,J=6.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),2.36(3H,s),2.96(1H,m),5.37(1H,s),5.44(4H,s),7.32−7.55(13H,m)。
3−(2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルピリミジン−4−カルボニル)−5−メチルベンゾニトリル
3−((2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)(シアノ)メチル)−5−メチルベンゾニトリル(53.46g、0.0195M)の無水DMF(400mL)攪拌溶液に、水浴中、窒素雰囲気下で、60%水素化ナトリウム(4.87g、0.1205M)を分割して添加した。30分後、酸素バルーンを用いて酸素ガスを反応混合物中で起泡させた。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、粗製生成物が淡黄色固形物として得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:9))、45.7g(88%)の3−(2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボニル)−5−メチルベンゾニトリルが淡黄色固形物として得られた。m.p.129〜130℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),2.43(3H,s),2.84(1H,m),5.34(2H,s),5.51(2H,s),7.29−7.46(10H,m),7.66(1H,s),7.83(1H,s),7.90(1H,s)。
化合物32
3−(2,6−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルピリミジン−4−カルボニル)−5−メチルベンゾニトリル(22g、46mmol)、無水エタノール(150ml)、10滴の氷酢酸および10%パラジウム担持炭素(3g)を、500mL容のビンに入れた。次いで、混合物を、水素雰囲気下(20psi)で約1時間、Parr Hydrogenatorを用いて水素化した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロホルムとエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートすると、粗製生成物が黄色固形物として得られた。
化合物181の調製
スキーム93
3,5−ジクロロ−2,4,6−トリフルオロピリジン(25g、15.4mL、123.7mmol)およびジベンジルマロネート(35.8g、31.5mL、126mmol、Aldrich)を、窒素雰囲気下で無水DMF(240mL)に溶解させた。次いで、混合物を氷浴中で冷却した。撹拌混合物に、60%水素化ナトリウム(10g、250mmol)を分割して(2g)2時間添加した。次いで、混合物を水浴中で約17時間撹拌した。氷酢酸を添加し、混合物をエーテルと水に分配した。エーテル層を取り出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥させると、62gのジベンジル2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)マロネートが黄色油状物としてが得られた。次いで、ジベンジル2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)マロネート(62g)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)(120mL)に溶解させ、油浴(130〜140℃)中で3時間、水(10mL)とともに撹拌した。室温まで冷却後、水を混合物に添加し、生成物をエーテルで抽出し(場合によっては、生成物を完全に溶解させるために、EAの添加が必要である)。エーテル層を水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると淡黄色固形物が得られた。粗製生成物をMC/ヘキサンから3回再結晶させると、30.9g(2工程で75%)の2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)酢酸ベンジルが白色固形物として得られた。m.p.98〜101℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 4.11(2H,s),5.19(2H,s),7.30−7.38(5H,m)。
2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)酢酸
2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)酢酸ベンジル(30.9g、93mmol)、無水エタノールおよび10%パラジウム担持炭素を、500mL容のビンに入れた。次いで、混合物を、水素雰囲気下(20psi)で30分間、Parr Hydrogenatorを用いて水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下でエバポレートし、残渣をMCから再結晶させると、21g(89%)の2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)酢酸が白色固形物として得られた。m.p.157〜159℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 4.13(2H,s)。
4−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン
滴下漏斗を取り付けた1L容の3つ口フラスコに、クロロベンゼン(150ml)を入れた。2−(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)酢酸(21g、86.77mmol)および酸化水銀(20g、92.34mmol)をこの順で添加した。混合物を140〜150℃まで油浴中で加熱した。次いで、臭素(5.4mL、105mmol)を含むクロロベンゼン(90ml)を滴下漏斗から2〜2.5時間滴下した。臭素溶液の滴下後、反応混合物をさらに1時間還流し、室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをクロロベンゼンで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:10))、20g(80%)の4−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジンが無色油状物として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.66(2H,s).m/z(EI)277(M+)。
安息香酸(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチル
撹拌DMF(90ml)に、氷浴中で、4−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン(20g、72mmol)および安息香酸ナトリウム(15g、104mmol)を添加した。1時間後、混合物を水浴中で約20時間撹拌した。次いで、生成物をエーテルで抽出し、水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートすると、淡褐色油状物が得られた。この淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:15)、18.6g(81%)の安息香酸(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチルが無色油状物として得られた。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 5.61(2H,s),7.40−7.64(3H,m),8.00−8.05(2H,m)。
安息香酸(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチル
安息香酸(3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチル(19.6g、61.6mmol)、無水エタノール(150ml)および10%パラジウム担持炭素(3g)を、500mL容のビンに入れた。混合物を、水素雰囲気(50psi)下で1.5時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下でエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(1:4))、9.15g(61%)の安息香酸(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチルが白色固形物として得られた。m.p.83〜84℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 5.42(2H,s),6.87(2H,s),7.45−7.67(3H,m),8.08−8.13(2H,m)。
(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メタノール
安息香酸(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メチル(10.29g、41.325mmol)の無水メタノール(80mL)攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド(2.23g、41.325mmol)を添加した。20分間撹拌後、過剰の塩化アンモニウムを反応混合物に添加し、撹拌を30分間継続した。次いで、混合物を真空下でエバポレートし、残渣を、メタノール−MC(1:9)に溶解させ、濾過し、濾液を真空下でエバポレートすると粗製生成物が得られた。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると(溶出液、EA:ヘキサン(1:2〜2:1))、5.9g(98%)の(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メタノールが白色固形物として得られた。m.p.66〜67℃.1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 2.19(1H,t,J=5.8Hz),4.81(2H,d,J=5.8Hz),6.84(2H,s)。
化合物181
100mL容の丸底フラスコに、(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)メタノール(4.08g、28mmol)およびp−メトキシベンジルアミン(7.35mL、56mmol)を入れた。窒素バルーンをフラスコに取り付け、混合物を油浴(117〜l30℃)中で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムに通して濾過すると(溶出液、MC:メタノール(5:95))、粗製生成物が得られ、次いで、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると(溶出液、エーテル:ヘキサン(3:2〜3:1))、6.66g(90%)の化合物181が白色固形物として得られた。m.p.98〜99℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.78(1H,t,J=5.7Hz),3.80(3H,s),4.40(2H,d,J=5.7Hz),4.61(2H,d,J=5.7Hz),4.85(1H,br.s),6.14(1H,s),6.21(1H,s),6.84−6.89(2H,m),7.23−7.27(2H,m).13C NMR(50MHz,DMSO−d6)δ 43.67,55.01,61.67(d,J=3.4Hz),90.85(d,37.5Hz),101.17,113.69,128.46,131.84,157.80(d,J=8.3Hz),158.17,158.18(d,J=17.8Hz,163.09(d,J=229.5Hz).m/z(EI)262(M+)。
実施例103
実施例DD、DE、DF、DG、DHおよびDI
実施例104
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、MT−2細胞を用いることにより、抗ウイルス性活性について試験される。10%FBS含有培養培地中5倍連続希釈化合物50μlを2倍の試験濃度で、96ウェルプレートの各ウェル(9種の濃度)に3連で添加した。MT−2細胞にHIV−IIIbを、感染多重度(m.o.i)0.01で3時間感染させた。次いで、10%FBS含有培養培地の感染細胞懸濁液50マイクロリットル(約1.5×104細胞)を、50μlの希釈化合物入れた各ウェルに添加した。次いで、プレートを37℃で5日間インキュベートした。MT−4細胞を用いた抗ウイルスアッセイでは、10%FBS含有培養培地中5倍連続希釈化合物20μlを2倍の試験濃度で、384ウェルプレートの各ウェル(7種の濃度)に3連で添加した。次に、MT−4細胞をHIV−IIIbと、0.1のm.o.i.で混合し、20μlのウイルス/細胞混合物(約2000細胞)を、20μlの希釈化合物を入れた各ウェルに直ちに添加した。次いで、プレートを37℃で5日間インキュベートした。5日間のインキュベーション後、100μlのCellTiter−Glo(商標)試薬(カタログ番号G7571、Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)を、MT2細胞を入れた各ウェルに添加し、40μlを、MT4細胞を入れた各ウェルに添加した。室温で10分間のインキュベーションによって細胞溶解を行ない、化学発光の読み取りを行なった。
Claims (91)
- 式(I)または(II):
XおよびYは、独立して、OまたはSであり;
Aは、−O−、−S−、NR5または−C(R6)2−であり;
Dは、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Lは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、または置換アルケニレンであり;
R1は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり;
R3は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり;
R8は、H、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−(置換アルキル)、−C(O)−アルキル−、C(O)−(置換アルキル)であり;
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、または置換アシルであり;
各R6は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、またはハロであり;
あるいは
各R6は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−C(O)−、−C(S)−、−C(NR7)−、またはシクロアルキル(cyclalkyl)を形成しており;
あるいは、R6の1つがR2とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており;
R7は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり;
各WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択される;そして
nおよびmは、独立して、0〜4の整数であり;
ただし、以下:
−D−R1−(W)mまたは−D−R1(NHR8)−(W)mが:
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - Aが−C(R6)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが−C(O)−である、請求項2に記載の化合物。
- Aが−O−である、請求項1に記載の化合物。
- AがNR5である、請求項1に記載の化合物。
- R3がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がフェニルであり、各Zが、独立して、−CN、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
- 各Zが、独立して、−CN、−CH3、−CH=CH−CN、−CH2CH2−CN、ClおよびBrからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。
- R3がフェニルであり、各Zが、独立して、−CN、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
- 各Zが、独立して、−CN、−CH3、−CH=CH−CN、−CH2CH2−CN、ClおよびBrからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。
- R3がフェニルであり、R5がHであり、各Zが、独立して、−CN、アルキル、置換アルキル、ハロ、および置換アルケニルからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。
- 各Zが、独立して、−CN、−CH3、−CH=CH−CN、−CH2CH2−CN、ClおよびBrからなる群より選択される、請求項16に記載の化合物。
- Dが、アルキレンまたは置換アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- Dがメチレンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、およびイソオキサゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- 各Wが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、置換アミノ、−アミノ−C(O)−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項23に記載の化合物。
- 各Wが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−C(O)−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項26に記載の化合物。
- Wが、ハロ、アルキル、シアノ、−C(O)−アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される、請求項28に記載の化合物。
- R2が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、またはアミノである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキルである、請求項32に記載の化合物。
- XおよびYがともにOであり;
Aが−C(O)−であり;
Dがアルキレンであり;
R1がアリールまたはヘテロアリールであり;
R2がアルキルであり;そして
R3がアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - Dが−CH2−であり;
R1が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、またはイソオキサゾリルであり;
R2が2−プロピルであり;そして
R3がフェニルである、
請求項34に記載の化合物。 - R1が4−ピリジルである、請求項35に記載の化合物。
- Wが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、−アミノ−C(O)−アルキレン−アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される、請求項36に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項35に記載の化合物。
- 式(III):
XおよびYは、独立して、OまたはSであり;
Aは、O−、−S−、NR5または−C(R6)2−であり;
Dは、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
Qは、ハロまたはアルコキシであり;
R1は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり;
R3は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R4は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり;
R8は、H、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−(置換アルキル)、−C(O)−アルキル−、C(O)−(置換アルキル)であり、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり;
各R6は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはハロであり;あるいは
各R6は、これらが結合しているように図示された炭素原子とともに、−C(O)−または−C(NR7)−を形成しており;あるいは、
R6の1つがR2とともに、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリル環を形成しており;
R7は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり;
各WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、アジド、シアノ、ホルミル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、オキシドからなる群より選択され;そして
nおよびmは、独立して、0〜4の整数であり;ただし、以下のことを条件とする:
(a)Dが−CH2−であり、R3がカルボシクリルであり、nが2のとき、R1はヘテロシクリルであり;そして
(b)Dが−CH2−であり、R1がヘテロシクリルであり、Qがハロであり、R3がカルボシクリルであり、nが2のとき、Zはアルキルでない)
の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステル。 - R1がヘテロアリールである、請求項40に記載の化合物。
- R1が4−ピリジルである、請求項41に記載の化合物。
- mが0である、請求項42に記載の化合物。
- R3がアリールである、請求項40に記載の化合物。
- R3がフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- nが2である、請求項45に記載の化合物。
- 各Zが、独立して、ハロまたはアルキルである、請求項46に記載の化合物。
- R1が4−ピリジルであり、mが0であり、R3がフェニルであり、nが2であり、各Zが独立して、ハロまたはアルキルである、請求項40に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項40に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- さらに、1種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項50に記載の医薬組成物。
- さらに、1種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記1種類以上のさらなる活性薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項52に記載の医薬組成物。
- 前記1種類以上のさらなる活性薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
- (1)前記HIVプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、およびAG1859からなる群より選択され;
(2)前記非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビレン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、およびRDEA806からなる群より選択され;
(3)前記ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビール(
(4)前記ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048ならびにBA011からなる群より選択され;
(6)前記gp41インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006MおよびTRI−1144からなる群より選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターがAMD−070であり;
(8)前記侵入インヒビターがSP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターが、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)、およびCCR5mAb004からなる群より選択され;
(12)前記HIVの処置のための他の薬物が、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93;ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889、およびPA−1050040(PA−040)からなる群より選択される、
請求項54に記載の医薬組成物。 - (1)前記HIVプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、およびAG1859からなる群より選択され;
(2)前記非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビレン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、およびRDEA806からなる群より選択され;
(3)前記ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビール(
(4)前記ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735QC、BMS−707035、MK−2048ならびにBA011からなる群より選択され;
(6)前記gp41インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006MおよびTRI−1144からなる群より選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターがAMD−070であり;
(8)前記侵入インヒビターがSP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターが、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)、およびCCR5mAb004からなる群より選択され;
(12)前記HIVの処置のための他の薬物が、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889、およびPA−1050040(PA−040)からなる群より選択される、
請求項55に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤を含む第2の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
- 請求項41に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを含む第1の医薬組成物と、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤を含む第2の医薬組成物とを含む併用医薬用薬剤。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、HIV逆転写酵素を阻害するための方法。
- 治療有効量の請求項41に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、HIV逆転写酵素を阻害するための方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、HIV感染の処置または予防方法。
- 治療有効量の請求項41に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、HIV感染の処置または予防方法。
- さらに、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項62に記載の方法。
- さらに、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項63に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、AIDSまたはAIDS関連症候群(ARC)の処置方法。
- 治療有効量の請求項41に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、AIDSまたはAIDS関連症候群(ARC)の処置方法。
- さらに、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HTVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項66に記載の方法。
- さらに、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤の治療量を共投与することを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記レトロウイルスを、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
- 前記レトロウイルスを、請求項40に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはエステルと接触させることを含む、レトロウイルスの複製の阻害方法。
- さらに、レトロウイルスを、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、請求項70に記載の方法。
- さらに、レトロウイルスを、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1種類のさらなる活性薬剤と接触させることを含む、請求項71に記載の方法。
- 実質的に本明細書に記載された新たな化合物。
- 実質的に本明細書に記載および例示された、請求項1に記載の化合物。
- 実質的に本明細書に記載および例示された、請求項40に記載の化合物。
- 新たな医薬組成物または実質的に本明細書に記載された医薬の調製のための使用。
- 治療用物質としての、請求項1に記載の化合物。
- 治療用物質としての、請求項40に記載の化合物。
- 患者においてHIV逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 患者においてHIV逆転写酵素を阻害するための医薬の製造のための、請求項40に記載の化合物の使用。
- 患者においてHIV感染を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 患者においてHIV感染を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項40に記載の化合物の使用。
- 患者においてAIDSまたはAIDS関連症候群(ARC)を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 患者においてAIDSまたはAIDS関連症候群(ARC)を処置するための医薬の製造のための、請求項40に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、さらに、少なくとも1種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項84に記載の使用。
- 前記医薬が、さらに、少なくとも1種類以上のさらなる活性薬剤を含む、請求項85に記載の使用。
- 前記1種類以上のさらなる活性薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HTVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項86に記載の使用。
- 前記1種類以上のさらなる活性薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、侵入インヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVの処置のための他の薬物ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項87に記載の使用。
- (1)前記HIVプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、およびAG1859からなる群より選択され;
(2)前記非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビレン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、およびRDEA806からなる群より選択され;
(3)前記ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビール(
(4)前記ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048ならびにBA011からなる群より選択され;
(6)前記gp41インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006MおよびTRI−1144からなる群より選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターがAMD−070であり;
(8)前記侵入インヒビターがSP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターが、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)、およびCCR5mAb004からなる群より選択され;
(12)前記HIVの処置のための他の薬物が、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889、およびPA−1050040(PA−040)からなる群より選択される、
請求項88に記載の使用。 - (1)前記HIVプロテアーゼインヒビターが、アンプレナビル、アタザナビル、フォスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、およびAG1859からなる群より選択され;
(2)前記非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノライドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビレン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061、およびRDEA806からなる群より選択され;
(3)前記ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターが、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビール(
(4)前記ヌクレオチドHIV逆転写酵素インヒビターが、テノフォビルおよびアデフォビルからなる群より選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターが、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルフォスチン、チルフォスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048ならびにBA011からなる群より選択され;
(6)前記gp41インヒビターが、エンフュービルタイド、シフュービルタイド、FB006MおよびTRI−1144からなる群より選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターがAMD−070であり;
(8)前記侵入インヒビターがSP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターが、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターがイムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)、およびCCR5mAb004からなる群より選択され;
(12)前記HIVの処置のための他の薬物が、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、アンプリゲン、HRG214、シトリン、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889、およびPA−1050040(PA−040)からなる群より選択される、
請求項89に記載の使用。
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