JP2002509922A - ４，４−二置換−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリンチオン誘導体、それらの調製法、およびｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用な式（Ｉ）の４，４−二置換−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオンであって、Ｒ¹は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_{1 〜 3}アルキルであり、Ｒ²は１〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 5}アルキル、１〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルキニルから選択され、Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜５個のＲ³で置換されたフェニル、ならびに０〜２個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環の複素環系から選択される化合物と、式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ²はＣ≡Ｃ−Ｒ^4aであり、Ｒ^4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｉ−ペンチルから選択され、Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それらは組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、Ｒ⁸はＨ、Ｃ_{3 〜 5}シクロアルキル、およびＣ_{1 〜 3}アルキルから選択され、かつｎは０、１、２、３、および４から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは薬剤に許容可能な塩の形に関し、同物質を含む医薬品組成物および診断キット、ならびにウイルス感染症を治療するため、またはアッセイ標準物質もしくは試薬として同物質を用いる方法に関する。 【化２８】 【化２９】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用である４，４−二置換−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン、同物質を含む医薬品組成物
および診断キット、ウイルス性感染症を治療するため、またはアッセイ標準物質
もしくは試薬として同物質を用いる方法、ならびに同物質を製造するための中間
体および方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） ２つの異なるレトロウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩ
Ｖ−１）または２型（ＨＩＶ−２）は、病因学的に免疫抑制疾患である後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連づけられている。ＨＩＶ血清陽性の者は、最初
は無症候性であるが、典型的にＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、続いてＡＩＤＳ
を発症する。罹患した者は重度の免疫抑制を示し、それによって衰弱し、ついに
は致命的な日和見感染症にかかりやすくなる。

【０００３】 疾患ＡＩＤＳは、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２ウイルスがそれ自体の複雑な生
活環に従った最終結果である。ウィリオンの生活環は、ウィリオンがその保護膜
表面の糖蛋白質とリンパ球細胞上のＣＤ４糖蛋白質との結合を通してウィリオン
自体を宿主であるヒトＴ−４リンパ球免疫細胞に結合させることから始まる。い
ったん結合すると、ウィリオンはその糖蛋白質膜を離脱し、宿主細胞の膜に浸透
し、そのＲＮＡのコーティングをとる。ウィリオンの酵素である逆転写酵素は、
ＲＮＡを一本鎖ＤＮＡに転写する工程を誘導する。ウイルスＲＮＡは分解され、
第二のＤＮＡ鎖が生成される。こうして二本鎖となったＤＮＡがヒト細胞遺伝子
に組み込まれ、これらの遺伝子がウイルス複製に用いられる。

【０００４】 この時点で、ＲＮＡポリメラーゼは組み込まれたＤＮＡをウイルスＲＮＡに転
写する。ウイルスＲＮＡは前駆体のｇａｇ−ｐｏｌ融合ポリプロテインに翻訳さ
れる。ポリプロテインは次いで、ＨＩＶプロテアーゼ酵素によって切断されて、
成熟ウイルス蛋白質を生じる。したがって、ＨＩＶプロテアーゼは、ウイルス粒
子を完全な感染性を持つウイルスへと成熟させる切断事象のカスケードの調節を
担っている。

【０００５】 ウイルスが感染して免疫系のＴ細胞を死滅させるため、侵入してくるウィリオ
ンを死滅させる典型的なヒト免疫系の応答には、重い負担がかかっている。加え
て、新しいウィリオン粒子を作る際に用いられる酵素であるウイルス逆転写酵素
はあまり特異的ではなく、転写の誤りを犯してウイルス保護膜表面上の連続的に
変化した糖蛋白質が生じることになる。１つの糖蛋白質に対して特異的に生成さ
れた抗体は別の糖蛋白質に対しては役に立たないことがあり、そのためウイルス
との闘いに有効な抗体の数が減るため、この特異性の欠除によって免疫系の有効
性が低下する。ウイルスが複製し続ける一方で、免疫応答系は弱り続けるのであ
る。ついには、ＨＩＶが身体の免疫系に対して広く勢力をふるうことになって、
日和見感染症を起こさせ、抗ウイルス薬、免疫調節薬、またはその両方を投与し
なければ死に至ることもある。

【０００６】 抗ウイルス薬の標的として可能性があると認められた、ウイルスの生活環にお
ける決定的ポイントが少なくとも３つある。すなわち、（１）ウィリオンのＴ−
４リンパ球またはマクロファージ部位への最初の結合、（２）ウイルスＲＮＡの
ウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）、および（３）ｇａｇ−ｐｏｌ蛋
白質のＨＩＶプロテアーゼによる処理である。

【０００７】 第二の決定的ポイント、すなわちウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの転写
工程におけるウイルスの阻害は、ＡＩＤＳ治療に用いられているいくつかの現行
の治療法を提供している。ウィリオンの遺伝子はＲＮＡにコードされており、宿
主細胞はＤＮＡしか読まないため、この転写はウィリオンが複製するために起こ
らなければならないものである。逆転写酵素を阻害してウイルスＤＮＡの生成を
完了させないようにする薬剤を導入することにより、ＨＩＶ−１の複製を止める
ことができる。

【０００８】 ＡＩＤＳを治療するために、ウイルスの複製を妨害するいくつかの化合物が開
発されている。例えば、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２
′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデオキシチミジネン
（ｄ４Ｔ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２′，３′−
ジデオキシ−３′−チア−シチジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド類縁体が、逆
転写酵素（ＲＴ）段階でＨＩＶ複製を停止させるのに比較的有効であることが明
らかにされている。

【０００９】 研究の活発な領域は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を見いだすこと
にある。一例として、特定のベンゾオキサジノンおよびキナゾリノンがＨＩＶ逆
転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染症の予防または治療、およびＡＩＤＳの治療
において作用することが見いだされている。

【００１０】 ＵＳ ５，５１９，０２１は、下記の式のベンゾオキサジノンである逆転写酵
素阻害剤について記載している。

【００１１】

【化７】

【００１２】 式中、Ｘはハロゲンであり、ＺはＳであってもよい。

【００１３】 ＥＰ ０，５３０，９９４およびＷＯ ９３／０４０４７は、下記の式Ａのキ
ナゾリノンであるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤について記載している。

【００１４】

【化８】

【００１５】 式中、Ｇは様々な基であり、Ｒ³およびＲ⁴はＨであってよく、ＺはＳであってよ
く、Ｒ²は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換シク ロアルキル、非置換複素環、および任意に置換されたアリールであってよく、か
つＲ¹は置換アルキルを含む様々な基であってよい。

【００１６】 ＷＯ ９５／１２５８３も、式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤について記載して
いる。この公報において、Ｇは様々な基であり、Ｒ³およびＲ⁴はＨであってよく
、ＺはＳであってよく、Ｒ²は置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、か つＲ¹はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。

【００１７】 前述したようなキナゾリノンを製造するための合成法は下記の参照文献に詳述
されている。Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５
（３７），６８１１−６８１４；Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９４，３７，２４３７−２４４４；およびＨｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５９０−１５９４。

【００１８】 ＤＥ ４，３２０，３４７は、下記の式のキナゾリノンについて記載している
。

【００１９】

【化９】

【００２０】 式中、Ｒはフェニル、炭素環、または複素環であり、ＸはＳであってよい。この
種の化合物は、本発明の一部とは考えられない。

【００２１】 現在、逆転写酵素阻害剤が成功しているにもかかわらず、ＨＩＶ患者が単一の
阻害剤に対して抵抗性となりうることが明らかにされている。したがって、ＨＩ
Ｖ感染症とさらに闘うために、追加の阻害剤を開発することが望ましい。

【００２２】 （発明の概要） したがって、本発明の一目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供することであ
る。

【００２３】 本発明のもう１つの目的は、ＨＩＶ感染症を治療するための新規な方法であっ
て、このような治療を必要としている宿主に本発明の化合物の少なくとも１つま
たはその薬剤に許容可能な塩の形の治療上の有効量を投与する工程を含む方法を
提供することである。

【００２４】 本発明のもう１つの目的は、ＨＩＶ感染症を治療するための新規な方法であっ
て、このような治療を必要としている宿主に（ａ）本発明の化合物の１つと、（
ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群より選
択される１つまたは複数の化合物との治療上有効な組み合わせを投与することを
含む方法を提供することである。

【００２５】 本発明のもう１つの目的は、逆転写酵素阻害活性を有する医薬品組成物であっ
て、薬剤に許容可能な担体と、本発明の化合物の少なくとも１つまたはその薬剤
に許容可能な塩の形の治療上の有効量とを含む組成物を提供することである。

【００２６】 本発明のもう１つの目的は、体液サンプル中に存在するＨＩＶを阻害する方法
であって、体液サンプルを本発明の化合物の有効な量で処理することを含む方法
を提供することである。

【００２７】 本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物の少なくとも１つを、ＨＩＶ逆転
写酵素、ＨＩＶ増殖、またはその両方を阻害する可能性のある医薬品の能力を判
定するための試験またはアッセイにおいて標準物質または試薬として用いるのに
有効量含む、キットまたは容器を提供することである。

【００２８】 これらおよび他の目的は、下記の詳細な説明を読めば明らかとなるであろうが
、発明者らの、下記の式（Ｉ）の化合物、

【００２９】

【化１０】

【００３０】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁸は以下に定義されている化合物、それらの立
体異性体、立体異性体の混合物、またはそれらの薬剤に許容可能な塩の形は有効
な逆転写酵素阻害剤であるという発見によって達成された。

【００３１】 （好ましい実施形態の詳細な説明） ［１］したがって、第１の実施形態において、本発明は、式Ｉ

【００３２】

【化１１】

【００３３】 の新規な化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩を提供し
ており、 式中、Ｒ¹は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_{1 〜 3}アルキルであり、 Ｒ²は１〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 5}アルキル、１〜２個のＲ⁴で置換され たＣ_{2 〜 5}アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルキニルから選択 され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜５個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜２個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨおよびＣ_{1 〜 3}アルキルから独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣ_{1 〜 3}アルキルおよびＣ_{1 〜 3}アルコキシから選択され、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ_{3 〜 5}シクロアルキル、およびＣ_{1 〜 3}アルキルから選択され、かつ ｎは０、１、２、３、および４から選択される。

【００３４】 ［２］好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの新規な化合物であって、 式中、Ｒ¹は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_{1 〜 3}アルキルであり、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 5}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜２個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、シクロプロピル、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、２、および３から選択される化合物を提供する。

【００３５】 ［３］より好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの新規な化合物であって
、 式中、Ｒ¹はＣＦ₃およびＣ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 3}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 3}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 3}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜２個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、および２から選択される化合物を提供する。

【００３６】 ［４］さらにより好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの新規な化合物で
あって、 式中、Ｒ¹はＣＦ₃であり、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 3}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 3}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 3}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、およびＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜１個のＲ³で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ³で置換され たフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択さ れた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系であって、該複素環系が、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２
−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキ
サゾリル、および２−イミダゾリルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは１および２から選択される化合物を提供する。

【００３７】 ［５］さらに好ましい実施形態において、化合物は式Ｉａの化合物である。

【００３８】

【化１２】

【００３９】 ［６］さらに好ましい実施形態において、化合物は式Ｉｂの化合物である。

【００４０】

【化１３】

【００４１】 ［７］さらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフ
ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフ
ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオン、お
よび （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 またはその薬剤に許容可能な塩から選択される。

【００４２】 ［８］第２の実施形態において、本発明は、式ＩＩ

【００４３】

【化１４】

【００４４】 の新規な化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩を提供
しており、 式中、Ｒ²はＣ≡Ｃ−Ｒ^4aであり、 Ｒ³はＣ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵ Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ^5aから選択され、 Ｒ^4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨおよびＣ_{1 〜 3}アルキルから独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣ_{1 〜 3}アルキルおよびＣ_{1 〜 3}アルコキシから選択され、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ_{3 〜 5}シクロアルキル、およびＣ_{1 〜 3}アルキルから選択され、かつ ｎは０、１、２、３、および４から選択される。

【００４５】 ［９］もう１つの好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの新規な化合物
であって、 式中、Ｒ²はＣ≡Ｃ−Ｒ^4aであり、 Ｒ³はＣ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵ Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、 Ｒ^4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、シクロプロピル、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、および２から選択される化合物を提供する。

【００４６】 ［１０］さらに好ましい実施形態において、化合物は式ＩＩａの化合物である。

【００４７】

【化１５】

【００４８】 ［１１］さらに好ましい実施形態において、化合物は式ＩＩｂの化合物である。

【００４９】

【化１６】

【００５０】 第３の実施形態において、本発明は、新規な医薬品組成物であって、薬剤に許
容可能な担体と、式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの薬剤に許容可能な塩
の形の治療上の有効量とを含む医薬品組成物を提供する。

【００５１】 第４の実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療するための新規な方
法であって、このような治療を必要としている宿主に式ＩもしくはＩＩの化合物
またはそれらの薬剤に許容可能な塩の形の治療上の有効量を投与することを含む
方法を提供する。

【００５２】 第５の実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療するための新規な方
法であって、このような治療を必要としている宿主に （ａ）式ＩまたはＩＩの化合物と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群よ
り選択される、少なくとも１つの化合物との治療上の有効量を、組み合わせて投
与することを含む方法を提供する。

【００５３】 もう１つの好ましい実施形態において、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴ、ｄｄＣ、
ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、デラビルジン、ネビラピン、Ｒｏ １８，８９３、ト
ロビルジン、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ ０９７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−
７８２、ＲＤ４−２０２５、およびＭＥＮ １０９７９から選択され、プロテア
ーゼ阻害剤はサキナビル、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ネルフ
ィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３
、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ １７３６０
６、ＰＤ １７７２９８、ＰＤ １７８３９０、ＰＤ １７８３９２、Ｕ−１４
０６９０、およびＡＢＴ−３７８から選択される。

【００５４】 さらにより好ましい実施形態において、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴおよび３Ｔ
Ｃから選択され、プロテアーゼ阻害剤はサキナビル、リトナビル、ネルフィナビ
ル、およびインジナビルから選択される。

【００５５】 なおさらに好ましい実施形態において、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴである。

【００５６】 もう１つのなおさらに好ましい実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はイン
ジナビルである。

【００５７】 第６の実施形態において、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療するために有用な医
薬キットであって、 （ａ）式ＩまたはＩＩの化合物と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群よ
り選択される、少なくとも１つの化合物との治療上の有効量を、１つまたは複数
の無菌容器中に含むキットを提供する。

【００５８】 第７の実施形態において、本発明は、体液サンプル中に存在するＨＩＶを阻害
する新規な方法であって、体液サンプルを式ＩまたはＩＩの化合物の有効量で処
理することを含む方法を提供する。

【００５９】 第８の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を、ＨＩＶ逆転
写酵素、ＨＩＶ増殖、またはその両方を阻害する可能性のある医薬品の能力を評
価するための試験またはアッセイにおいて標準物質または試薬として用いるのに
有効な量含む、新規なキットまたは容器を提供する。

【００６０】 （定義） 本明細書で用いられている、下記の用語および表現は示された意味を有してい
る。本発明の化合物は非対称に置換された炭素原子を含み、光学活性体またはラ
セミ体で単離されうることが理解されるであろう。ラセミ体の分割または光学活
性な出発物質からの合成などの、光学活性体を調製する方法は、当業界でよく知
られている。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、すべての
キラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての同一構造の幾何異性体
を意図する。

【００６１】 本発明の方法は、少なくとも多グラムスケール、キログラムスケール、多キロ
グラムスケール、または工業スケールで実施されることが企図される。本明細書
で用いられる多グラムスケールとは、少なくとも１つの出発物質が１０グラム以
上存在するスケールであることが好ましく、少なくとも５０グラム以上がより好
ましく、少なくとも１００グラム以上であればさらにより好ましい。本明細書で
用いられる多キログラムスケールとは、少なくとも１つの出発物質が１キログラ
ムを超えて用いられることを意味する。本明細書で用いられる工業スケールとは
、実験室スケール以外であって、臨床試験または消費者への配布のいずれかに十
分な製品を供給するのに十分なスケールを意味する。

【００６２】 本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、分岐
鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。アルキルの例に
は、メチル、−エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定
されることはない。「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲンで置換さ
れた特定の数の炭素原子（例えば、ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）で
ある−Ｃ_vＦ_w）を有する、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む
と意図される。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル
、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これらに限
定されることはない。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合された特定の
数の炭素原子を有する、上で定義したアルキル基を意味する。アルコキシの例に
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる
が、これらに限定されることはない。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル
、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環状基を含むと意図される。
「アルケニル」とは、エテニル、プロペニルなどの、直鎖または分岐鎖のいずれ
かの立体配置と、鎖に沿ったいかなる安定な点でも起こりうる１つまたは複数の
不飽和炭素−炭素結合とを有する炭化水素鎖を含むと意図される。「アルキニル
」とは、エチニル、プロピニルなどの、直鎖または分岐鎖のいずれかの立体配置
と、鎖に沿ったいかなる安定な点でも起こりうる１つまたは複数の三重炭素−炭
素結合とを有する炭化水素鎖を含むと意図される。

【００６３】 本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」とは、塩化物、臭化物、水酸化物
、酢酸塩、硫酸塩などの、小さく、負の電荷を持つ化学種を指して用いられる。

【００６４】 本明細書で用いられる「アリール」または「芳香族残基」とは、フェニルまた
はナフチルなどの、特定の数の炭素原子を含む芳香族部分を意味する。本明細書
で用いられる「炭素環」または「炭素環残基」とは、いかなる安定な３から５員
単環をも意味し、これは飽和または部分的に不飽和であってもよい。このような
炭素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフ
チル（テトラリン）などが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００６５】 本明細書で用いられる「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５
から６員単環複素環を意味し、これは飽和、部分的不飽和または不飽和（芳香族
）であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１〜３
個のヘテロ原子とからなる。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていて
もよい。複素環はその側鎖と、安定な構造をとるようないかなるヘテロ原子また
は炭素原子において結合していてもよい。本明細書に記載されている複素環は、
得られる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい
。特別に示されている場合には、複素環中の窒素は任意に第四級となっていても
よい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子
は相互に隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１
以下であることが好ましい。本明細書で用いられる「芳香族複素環系」という用
語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１〜３個の
ヘテロ原子とからなる、安定な５から６員単環複素環芳香環を意味する。芳香族
複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。

【００６６】 複素環の例には、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリドニル、６
Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フ
ラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソ
オキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プ
リニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、
ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１
，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾ
リル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル
、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリア
ゾリル、および１，３，４−トリアゾリルが含まれるが、これらに限定されるこ
とはない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、およびオキサゾリジニルが含まれるが、これらに限
定されることはない。また、例えば前述の複素環を含む縮合環およびスピロ化合
物も含まれる。

【００６７】 本明細書で用いられる「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」とは、ＨＩＶ逆転写酵素（
ＲＴ）のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤の両方を意味する。ヌクレオ
シドＲＴ阻害剤の例には、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、および３ＴＣが含
まれるが、これらに限定されることはない。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例には
、デラビルジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ９０１５２Ｓ
）、ネビラピン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒｏ １８，
８９３（Ｒｏｃｈｅ）、トロビルジン（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫＣ−４４２（Ｔｒｉ
ａｎｇｌｅ）、ＨＢＹ ０９７（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ＡＣＴ（Ｋｏｒｅａｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＵＣ−７８１（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ）、ＵＣ−７８２（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＤ４−２０２
５（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、およびＭＥＮ １０９７９（Ｍｅｎａｒｉ
ｎｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）が含まれるが、これらに限定されることはな
い。

【００６８】 本明細書で用いられる「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」とは、ＨＩＶプロテアー
ゼを阻害する化合物を意味する。これらの例には、サキナビル（Ｒｏｃｈｅ、Ｒ
ｏ３１−８９５９）、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ、ＡＢＴ−５３８）、インジナ
ビル（Ｍｅｒｃｋ、ＭＫ−６３９）、アンプレナビル（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｇｌａｘ
ｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＡＧ−１３４３）
、パリナビル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−２３２
６２３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳ３３３３（Ｇｉｌ
ｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＫＮＩ−４１３（Ｊａｐａｎ Ｅｎｅｒｇｙ）、
ＫＮＩ−２７２（Ｊａｐａｎ Ｅｎｅｒｇｙ）、ＬＧ−７１３５０（ＬＧ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ）、ＣＧＰ−６１７５５（Ｃｈｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、ＰＤ １７
３６０６（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、ＰＤ １７７２９８（Ｐａｒｋｅ Ｄａ
ｖｉｓ）、ＰＤ １７８３９０（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、ＰＤ １７８３９
２（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、Ｕ−１４０６９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎ
ｄ Ｕｐｊｏｈｎ）、およびＡＢＴ−３７８が含まれるが、これらに限定される
ことはない。さらなる例には、ＷＯ ９３／０７１２８、ＷＯ ９４／１９３２
９、ＷＯ ９４／２２８４０、およびＰＣＴ出願番号ＵＳ９６／０３４２６に開
示されている環状プロテアーゼ阻害剤が含まれる。

【００６９】 本明細書で用いられる「薬剤に許容可能な塩」とは、親化合物がその酸または
塩基塩を形成することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を意
味する。薬剤に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有
機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩、その他が含まれる
が、これらに限定されることはない。薬剤に許容可能な塩には、例えば非毒性の
無機または有機酸から生成された親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモ
ニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２
−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含
まれる。

【００７０】 本発明の薬剤に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、
通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩はこれ
らの化合物の遊離酸または塩基体を、化学量論的量の適当な塩基または酸と水も
しくは有機溶媒中、または２つの混合物中で反応させることによって調製するこ
とができ、一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ま
たはアセトニトリルなどの非水性媒質が好まれる。適当な塩の一覧は、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ
ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，
ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に記載されており、その開示を参照として本明細
書中に組み入れる。

【００７１】 「薬剤に許容可能」という語句は、本明細書において、正しい医学的判断の範
囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／危険比に
比例した過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を
伴わない、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いられる
。

【００７２】 「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象者に投与され
たときに、式（Ｉ）の活性親薬物または本発明の他の式もしくは化合物をｉｎ
ｖｉｖｏで放出する、いかなる共有結合した担体も含むと意図される。例えば式
（Ｉ）の本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾
体が通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで切断されて親化合物となるよ
うな様式で修飾することにより、調製される。プロドラッグには、水酸基または
アミノ基が、プロドラッグが哺乳動物対象者に投与されると切断されて、それぞ
れ遊離の水酸基またはアミノ基を生じるような基に結合されている、本発明の化
合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコールお
よびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体
などが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００７３】 「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純
度まで単離し、有効な治療薬に製剤する段階で残存するのに十分強い化合物を示
すことを意味する。本発明によって、安定な化合物だけが企図される。

【００７４】 「置換された」とは、「置換された」という用語を用いた表現で示された原子
の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が生じるとの条件で、その
原子上の１つまたは複数の水素が特定の基から選択されたもので置換されている
ことを指すと意図される。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基のとき、原子上の
２つの水素が置換される。

【００７５】 「治療上の有効量」とは、ＨＩＶ感染を阻害する、または宿主におけるＨＩＶ
感染症の症状を治療するのに有効であると主張されている、本発明の化合物の量
または化合物の組み合わせの量を含むと意図される。化合物の組み合わせは、相
乗的な組み合わせが好ましい。相乗作用は、例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌ
ａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）
によって記載されているとおり、組み合わせて投与したときの化合物の効果（こ
の場合、ＨＩＶの複製の阻害）が、単一の薬剤として単独で投与したときの化合
物の相加的効果よりも大きいときに生じる。一般に、相乗効果は化合物の最適以
下の濃度でもっともはっきりと示される。相乗作用は、より低い細胞毒性、高い
抗ウイルス効果、または組み合わせによる他の有益な効果に関して、個々の成分
と比較することができる。

【００７６】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成分野の当業者にはよく知られているいくつかの方
法で調製することができる。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学分
野において知られている合成法、または当業者には認められているその変法と共
に用いて合成することができる。好ましい方法には下記の方法が含まれるが、こ
れらに限定されることはない。以下に引用した各文献を、参照して本明細書に組
み入れる。

【００７７】 スキーム１は、４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチ
オンをその対応する４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンから合成する方法を示している。

【００７８】

【化１７】

【００７９】 スキーム２は、４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチ
オンのＮ（３）−メチル類縁体を調製する方法を示している

【００８０】

【化１８】

【００８１】 背景の項に示した参照文献に記載されているキナゾリノンの合成に加えて、ス
キーム３〜６に４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを
調製する経路を記載している。これらのキナゾリノンは、スキーム１および２に
示すとおり、キナゾリンチオンに変換することができる。

【００８２】

【化１９】

【００８３】 スキーム３は、適当に置換された２−アミノ安息香酸からケトアニリンを調製
する方法を示している。酸をそのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体に変換
し、これを次いで置換してＲ¹置換ケトンを得ることができる。ケトアニリンは 本明細書において請求される化合物の有用な中間体である。

【００８４】

【化２０】

【００８５】 スキーム４は、今度は適当に置換されたアニリンからケトアニリンを調製する
もう１つの方法を示している。ヨード化およびアミン保護の後、強塩基およびト
リフルオロ酢酸エチルを用いてトリフルオロメチルなどの基を導入することがで
きる。脱保護により、ケトアニリンが得られる。ケトアニリンを調製する別の手
段、例えばＨｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５（
３７），６８１１−６８１４が当業者には知られており、その内容を参照として
本明細書に組み入れる。

【００８６】

【化２１】

【００８７】 ２−トリフルオロアセチルアニリンを製造するもう１つの方法をスキーム５に
示す。保護されたアニリンを生成した後、アミドを還元し、トリフルオロメチル
基を付加する。ＭｎＯ₂などの酸化剤を用いた酸化により、有用な中間体が得ら れる。

【００８８】

【化２２】

【００８９】 スキーム６に詳細に示した一般法を用いて、本発明の化合物を調製することが
できる。スキーム３および４に記載の方法によって調製することができるケトア
ニリン１を、乾燥テトラヒドロフラン中ジメチルアミノピリジン存在下でトリメ
チルシリルイソシアネートで処理し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウムで
処理することにより、ヒドロキシ尿素２が得られる。このヒドロキシ尿素２を次
いで、還流トルエンまたはキシレン中、４Åモレキュラーシーブなどの脱水剤で
脱水して、ケチミン３が得られる。別の反応容器で乾燥テトラヒドロフラン中で
対応する置換アセチレンをｎ−ブチルリチウムと反応させることによって調製さ
れるリチウムアセチリドで、ケチミン３を処理することにより、置換アセチレン
のＲ²基を付加して、式Ｉの化合物である４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２ （１Ｈ）−キナゾリノン４が得られる。化合物４のアセチレン結合は、例えば接
触水素化によって還元することができ、対応するアルケニル基（示していない）
または飽和化合物５が得られる。

【００９０】 イミン３をＢＦ₃エーテラートなどのルイス酸触媒存在下または非存在下で、 リチアートＲ²Ｌｉまたはグリニャール試薬Ｒ²ＭｇＸと直接反応させることによ
り、他のＲ²基も導入することができる。Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５９０−１５９４も参照されたく、その内
容を参照として本明細書に組み入れる。

【００９１】 式Ｉの化合物の一方の鏡像異性体が、他方と比べて優れた活性を示すことがあ
る。したがって、下記の立体化学も本発明の一部であると考えられる。

【００９２】

【化２３】

【００９３】 必要があるときは、実施例２７〜３４（スキーム４）に例示したキラルカラムを
用いたＨＰＬＣにより、またはＴｈｏｍａｓ Ｊ．Ｔｕｃｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２４３７−２４４４に記載のカンフォ
ニッククロリドなどの分割剤を用いた分割により、ラセミ物質を分離することが
できる。式Ｉのキラル化合物を、例えばＭａｒｋ Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎ，ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５９０−１５９４に記載のキ
ラル触媒またはキラルリガンドを用いて直接合成することもできる。

【００９４】 本発明の他の特徴は、下記の例示的実施形態の説明を読めば明らかになると考
えられるが、これらは本発明の例示のために示すもので、本発明を限定するもの
ではない。

【００９５】 （実施例） 実施例において用いられる略語は下記のとおりに定義される。すなわち、「℃
」は摂氏温度、「ｄ」は二重線、「ｄｄ」は二重線の二重線、「ｅｑ」は当量、
「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｈ」は水
素、「ｈｒ」は時間、「ｍ」は多重線、「Ｍ」はモル、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨ
ｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量分光分析法、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」は
核磁気共鳴分光分析法、「ｔ」は三重線、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、
「ＥＤＡＣ」は塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＴＢＡＦ」はフッ化
テトラブチルアンモニウム、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウム、および
「ＴＥＡ」はトリエチルアミンである。

【００９６】 （中間体） （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ⁴＝シクロプロピル）の 調製

【００９７】

【化２４】

【００９８】 ステップ１．Ｉ−ａからＩＩ−ａの合成 化合物Ｉ−ａ（４．５５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液に、ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびトリメ
チルシリルイソシアネート（６．０５ｇ、７．１１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いでフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液２１ｍＬ）を加えた。濃厚なスラリーを追加のＴＨＦ（
２０ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残
渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取って、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液（７０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄 した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体 を得た。ヘキサンで粉砕して黄色い色を除去し、ＩＩａ（５．０９ｇ、９４％）
を白色の固体で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９．０６
（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７
．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８６．３３、 −８６．３５；ＩＲ（ＫＢｒペレット）１７２４、１６７８、１３９８、１１９
８、１１７４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２６６（ＭＨ⁺、１００）。

【００９９】 ステップ２．ＩＩ−ａからＩＩＩ−ａの合成 ４Åモレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）を含むＩＩ−ａ（５．０９ｇ、１９
．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液を加熱して１６時間還流させた
。得られた澄明な黄色溶液を室温まで冷却し、沈殿した固体をアセトンに溶解し
、モレキュラーシーブを減圧濾過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキ
サンで粉砕してＩＩＩ−ａ（４．２５ｇ、８９％）を黄色の固体で得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ７．８６〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、 ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセト
ン−ｄ₆）δ−６７．８８。

【０１００】 ステップ３．ＩＩＩａからＩＶ−ａの合成 シクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサンの３０重量％溶液１
３．０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１８ｍＬ）溶液を−７８℃に
冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液３２．８ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ
）で処理し、氷浴中で０℃まで暖め、０．５ｈエイジングさせた。ＩＩＩ−ａ（
３．１２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液に、−７８℃で
リチウムアセチリドを約１０分かけて加えた。これに三フッ化ホウ素エーテラー
ト（０．８９ｇ、０．８０ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて冷却浴を除
去した。反応物を室温にもどし、室温で４時間撹拌した後、１Ｍクエン酸（１０
０ｍＬ）で急冷した。混合物を減圧下で元の容量の１／２まで濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水相を除去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して濃厚な黄色オイルを得
て、これより結晶ＩＶ−ａ（Ｒ⁴＝シクロプロピル）（３．８５ｇ、９７％）を 白色固体で得た。ｍｐ ８６．６〜８８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセ トン−ｄ₆）δ８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７ ．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９〜１．４１（ｍ、１Ｈ）、
０．９３〜０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．７７〜０．７４（ｍ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ Ｎ
ＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８２．９６；ＩＲ（ＫＢｒペレット ）１６９６、１１７２ｃｍ^-1；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏにつ
いての計算値：３１５．０５１２０１、測定値３１５．０５１６２６；３１５（
ＭＨ⁺、５１）、３３２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺、１００）；Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₂ＣｌＦ₃Ｏ・０． ２５ Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ、５２．６８；Ｈ、３．３２；Ｎ、８．７８ ；測定値：Ｃ、５２．６１；Ｈ、３．３５；Ｎ、８．２８。

【０１０１】 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリ
フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ⁴＝シクロ プロピル）の調製

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】 ステップ１．ＩＸ−ａからＸ−ａの合成 ＩＸ−ａ（６．４６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１のステップ１
に記載のとおり、ジメチルアミノピリジンおよびトリメチルシリルイソシアネー
トで処理して、所望の生成物６．７４ｇ（８８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３ ２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ、１Ｈ
）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８６．６（ｄ、１７． ２、３）、−１３７．５２〜１３７．６８（ｍ、１）、−１４８．４７〜１４８
．５９（ｍ、１）。

【０１０４】 ステップ２．Ｘ−ａからＸＩ−ａの合成 Ｘ−ａ（６．７４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエンをキシレンに変
えて実施例１のステップ２に記載のとおり、キシレン中で加熱して還流させ、所
望の生成物６．３ｇ（１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセト ン−ｄ₆）δ７．９２〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ、１Ｈ ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−７０．７、（ｄ、３８ ．７、３）、−１３６．７２（ｓ、１）、−１４６．４７〜１４６．５７（ｍ、
１）。

【０１０５】 ステップ３．ＸＩ−ａからＸＩＩ−ａの合成 実施例１のステップ３の方法に従い、ＸＩ−ａの溶液（６．２８ｇ、２５．１
ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサンの３０
重量％溶液２４．９ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリド
で処理した。得られた粗黄色オイルをアセトンに溶解し、減圧下で濃縮して黄色
固体を得た。アセトンから結晶化させて所望の物質５．９８ｇ（７５％）を得た
。ｍｐ ８６．５〜８８．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）
δ９．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．
３５（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４１〜１．３７（ｍ
、１Ｈ）、０．９０〜０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．７４〜０．６９（ｍ、１Ｈ）
；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８３．３（ｄ、Ｊ＝１２ ．９、１）、−１３６．０４〜１３６．２３（ｍ、１）、−１４８．１４〜１４
８．２６（ｍ、１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット）１７０６、１５１６、１４４２、
１２４６、１２１４、１１９６ｃｍ^-1；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₅Ｎ₂Ｏ
についての計算値：３１７．０７１３２９、測定値３１７．０７０８３６；３１
７（ＭＨ⁺、１００）、３３４（Ｍ＋ＭＨ₄ ⁺、６２）；Ｃ₁₄Ｈ₉Ｆ₅Ｎ₂Ｏについて
の分析計算値：Ｃ、５３．１７；Ｈ、２．８８；Ｎ、８．８７；測定値：Ｃ、５
３．３０；Ｈ、３．１６；Ｎ、８．５３。

【０１０６】 （実施例１） （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル
オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオンの調製 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフ
ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．３２ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）のＮａ₂ＣＯ₃（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むオキシ塩化
リン（５ｍＬ）溶液を９５℃で終夜加熱した。室温に冷却後、オキシ塩化リンを
減圧下で除去した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（０．４４
ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して２４時間還流させ、
室温まで冷却して濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、飽和
ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で順次 洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィ（３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題
化合物を白色固体で得た（１４２ｍｇ、４３％）。ｍｐ ２４１〜２４３℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ７．５２〜７．４３（ｍ、１Ｈ ）、７．０６〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．
８９〜０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７９〜０．７４（ｍ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ
（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８３、−１３６、−１４５；Ｃ₁₄Ｈ₉Ｆ₅ Ｎ₂Ｓについての分析計算値：Ｃ、５０．６０；Ｈ、２．７３；Ｎ、８．４３； 測定値：Ｃ、５０．４６；Ｈ、２．７８；Ｎ、８．３１。

【０１０７】 （実施例２） （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオンの調製 （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．３３ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のＮａ₂ＣＯ₃（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むオキシ塩化リン（５
ｍＬ）溶液を９５℃で終夜加熱した。室温に冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で
除去した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（０．３５ｇ、４．
６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して２４時間還流させ、室温まで
冷却して濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（５０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した 。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシ ュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を
白色固体で得た（１２９ｍｇ、３７％）。ｍｐ ２５９〜２６０；¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ１０．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９５（ ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、
Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１
．４９〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８０〜
０．７６（ｍ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８ ２；Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₂ＳについてのＭＳ（ＣＩ）計算値：ｍ／ｚ ３３０．０
２０５３３、測定値３３０．０１９８２１；３３１（ＭＨ⁺）。

【０１０８】 （実施例３） （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル
オロメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオンの調製

【０１０９】

【化２６】

【０１１０】 ステップ１．５から１０の合成 アニリン５（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に
、メチルイソシアネート（０．５９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶
液を加熱して１５時間還流させ、室温まで冷却して濃縮した。得られた固体をヘ
キサンで粉砕し、未反応の５を除去して１０を得た（０．５５ｇ、７９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 ７．４４〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０６
〜３．０５（ｍ、３Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ− ８３、−１３７、−１４８。

【０１１１】 ステップ２．１０から１１の合成 シクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサンの３０重量％溶液０
．５８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷
却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処
理し、氷浴中で０℃まで暖め、４０分間エイジングさせた。１０（０．２５ｇ、
０．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニル
クロリド（０．１７ｇ、０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチル
アミン（０．４４ｇ、０．６１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液
は明るい橙色になって沈殿を生じた。溶液を０℃で５０分間撹拌し、その時点で
橙色の溶液に０℃のリチウムアセチリド溶液を約５分かけて加えた。混合物を０
℃で１時間撹拌し、１Ｍクエン酸（４０ｍＬ）を加えることによって急冷し、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水相を除去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（ １００ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１１を白色固
体で得た（０．１２ｇ、４１％）。ｍｐ １７８〜１８０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ９．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７． ３５（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、
１．５３〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８０
〜０．７５（ｍ、１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ− ８０、−１３５、−１４８。

【０１１２】 ステップ３．１１から１２の合成 １１（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５ｍＬ）溶液および
Ｎａ₂ＣＯ₃（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を９５℃で３日間加熱した。オキシ
塩化リンを減圧下で除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、得られた
混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、濃縮してエタノール（
５ｍＬ）に溶解した。このエタノール溶液にチオ尿素（０．３５ｇ、４．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を加熱して２４時間還流させた。エタノールを減圧下で除
去し、残渣をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ） 水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機溶液をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロ マトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１２を白色固体で得
た（４０ｍｇ、５８％）。ｍｐ １４３〜１４５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、アセトン−ｄ₆）δ１０．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ 、１Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５８
〜１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９７〜０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８６〜０．８
０（ｍ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−７９、− １３５、−１４５；Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₅Ｎ₂ＯＳについてのＭＳ（ＥＳ⁺）計算値：ｍ／ ｚ ３４７．０６４１３７、測定値３４７．０６３８１９；３４７（ＭＨ⁺）。

【０１１３】 （実施例４） （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
チル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオンの調製

【０１１４】

【化２７】

【０１１５】 ステップ１．１３から１４の合成 １３（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、メチ
ルイソチオシアネート（０．４９ｇ、０．４６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）に溶解して、１Ｍクエン酸（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有
機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロ マトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１４を得た（０．２６
ｇ、２９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ１０．４（ｂｒ
ｓ、１）、７．５７（ｂｒ ｓ、１）、７．４９（ｄｄ、８．５、２．２、１
）、７．２０（ｄ、８．５、１）、３．４７（ｄ、１．８、３）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ
（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ−８３。

【０１１６】 ステップ２．１４から１５の合成 シクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサンの３０重量％溶液１
．３２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却
し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液３．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処
理し、氷浴中で０℃まで暖め、４０分間エイジングさせた。１４（０．３０ｇ、
１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルク
ロリド（０．１４ｇ、９３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０
．１５ｇ、０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を０
℃で０．５時間撹拌した。この溶液にリチウムシクロプロピルアセチリドを加え
、得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応を１Ｍクエ
ン酸（５ｍＬ）を加えることによって急冷した。ＴＨＦを減圧下で除去し、得ら
れた濃厚で橙色の溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃ （３０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有
機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロ マトグラフィ（１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１５を黄色固体で得た
（９３ｍｇ、２７％）。ｍｐ １７８．９〜１７９．６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ１０．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）
、１．６５〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９
１〜０．８２（ｍ、２Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、アセトン−ｄ₆）δ −７９；Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₂ＳについてのＭＳ（ＥＳ^-）計算値：ｍ／ｚ ３４ ５．０４４００８、測定値３４４．０４３４８２；３４３（ＭＨ^-）。

【０１１７】

【表１】

【０１１８】^* 特に示されていない限り、立体化学は（＋／−）である。

【０１１９】 表２および３は、本発明の代表例を含む。

【０１２０】

【表２−１】

【０１２１】

【表２−２】

【０１２２】

【表２−３】

【０１２３】

【表２−４】

【０１２４】

【表２−５】

【０１２５】

【表２−６】

【０１２６】

【表２−７】

【０１２７】

【表２−８】

【０１２８】

【表２−９】

【０１２９】

【表２−１０】

【０１３０】

【表２−１１】

【０１３１】

【表２−１２】

【０１３２】

【表２−１３】

【０１３３】

【表２−１４】

【０１３４】

【表２−１５】

【０１３５】

【表２−１６】

【０１３６】

【表２−１７】

【０１３７】

【表２−１８】

【０１３８】

【表２−１９】

【０１３９】

【表２−２０】

【０１４０】

【表２−２１】

【０１４１】

【表２−２２】

【０１４２】

【表２−２３】

【０１４３】

【表２−２４】

【０１４４】

【表２−２５】

【０１４５】

【表２−２６】

【０１４６】

【表２−２７】

【０１４７】

【表２−２８】

【０１４８】

【表２−２９】

【０１４９】

【表２−３０】

【０１５０】

【表２−３１】

【０１５１】

【表２−３２】

【０１５２】

【表２−３３】

【０１５３】

【表２−３４】

【０１５４】

【表２−３５】

【０１５５】

【表２−３６】

【０１５６】

【表２−３７】

【０１５７】

【表２−３８】

【０１５８】

【表２−３９】

【０１５９】

【表２−４０】

【０１６０】

【表２−４１】

【０１６１】

【表２−４２】

【０１６２】

【表２−４３】

【０１６３】

【表２−４４】

【０１６４】

【表２−４５】

【０１６５】

【表２−４６】

【０１６６】

【表２−４７】

【０１６７】

【表２−４８】

【０１６８】

【表２−４９】

【０１６９】

【表２−５０】

【０１７０】

【表２−５１】

【０１７１】

【表２−５２】

【０１７２】

【表２−５３】

【０１７３】

【表２−５４】

【０１７４】

【表２−５５】

【０１７５】

【表２−５６】

【０１７６】

【表２−５７】

【０１７７】^* 特に示されていない限り、立体化学は（＋／−）である。

【０１７８】

【表３−１】

【０１７９】

【表３−２】

【０１８０】

【表３−３】

【０１８１】

【表３−４】

【０１８２】

【表３−５】

【０１８３】

【表３−６】

【０１８４】

【表３−７】

【０１８５】

【表３−８】

【０１８６】

【表３−９】

【０１８７】

【表３−１０】

【０１８８】

【表３−１１】

【０１８９】

【表３−１２】

【０１９０】

【表３−１３】

【０１９１】^* 特に示されていない限り、立体化学は（＋／−）である。

【０１９２】 （有用性） 本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性、特にＨＩＶ阻害効果を有する。式（
Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、したがって、ＨＩＶ感染症
および関連疾患治療のための抗ウイルス剤として有用である。式（Ｉ）の化合物
は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、ＨＩＶ増殖の阻害剤として有効である。
ウイルスの増殖または感染性を阻害する本発明の化合物の能力は、ウイルスの増
殖または感染性の標準的アッセイ、例えば下記のアッセイを用いて示される。

【０１９３】 本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを含む、またはＨＩＶに曝露されたと予
想されるｅｘ ｖｉｖｏサンプルにおけるＨＩＶ阻害のためにも有用である。し
たがって、本発明の化合物は、ＨＩＶを含む、またはＨＩＶを含むこともしくは
これに曝露されたことが疑われる体液サンプル（例えば、血清または精液サンプ
ル）中に存在するＨＩＶを阻害するために用いることができる。

【０１９４】 本発明によって提供される化合物は、ウイルスのクローン複製および／または
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する薬物の能力を評価するための試験またはアッセイ、
例えば、医薬品研究プログラムにおいて用いるための、標準または基準化合物と
しても有用である。したがって、本発明の化合物は、そのようなアッセイにおけ
る対照または基準化合物として、そして品質管理標準物質として用いることがで
きる。本発明の化合物は、そのような標準または基準化合物として用いるための
、市販用キットまたは容器中で提供することができる。

【０１９５】 本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素に対して特異性を示すため、本発明の化合
物はＨＩＶ逆転写酵素検出のための診断アッセイにおける診断試薬としても有用
である。したがって、あるアッセイ（本明細書に記載のアッセイなど）において
本発明の化合物により逆転写酵素活性が阻害されれば、ＨＩＶ逆転写酵素および
ＨＩＶウイルスの存在を示していると考えられる。

【０１９６】 本明細書で用いられる「μｇ」はマイクログラムを示し、「ｍｇ」はミリグラ
ムを示し、「ｇ」はグラムを示し、「μＬ」はマイクロリットルを示し、「ｍＬ
］はミリリットルを示し、「Ｌ」はリットルを示し、「ｎＭ」はナノモルを示し
、「μＭ」はマイクロモルを示し、「ｍＭ」はミリモルを示し、「Ｍ］はモルを
示し、「ｎｍ」はナノメートルを示す。「シグマ」はミズーリ州セントルイスの
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．を表す。

【０１９７】 （ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ） ＤＮＡプラスミドおよびｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写産物： ＰＴＺ １９ＲにクローニングされたＢＨ１０（塩基対１１３〜１８１６）の
ｇａｇおよびｐｏｌ配列両方を含むプラスミドｐＤＡＢ ７２を、Ｅｒｉｃｋｓ
ｏｎ−Ｖｉｉｔａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ
Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９８９，５，５７７に従って調製
した。プラスミドをＢａｍ ＨＩで直鎖状にした後、Ｒｉｂｏｐｒｏｂｅ Ｇｅ
ｍｉｎｉシステムＩＩキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＴ７ ＲＮＡポリメラーゼと
共に用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写物を生成した。合成したＲＮＡを、Ｒ
Ｎａｓｅを含まないＤＮＡｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）による処理、フェノール−ク
ロロホルム抽出、およびエタノール沈殿によって精製した。ＲＮＡ転写物を水に
溶解し、−７０℃で保存した。ＲＮＡ濃度をＡ₂₆₀から求めた。

【０１９８】 プローブ： ビオチン化キャプチャープローブを、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
（カリフォルニア州フォスターシティ）のＤＮＡ合成装置で、Ｃｏｃｕｚｚａ，
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，６２８７のビオチン−ホスホロアミダイト
試薬（biotin-phosphoramidite reagent）を用い、オリゴヌクレオチドの５′末
端にビオチンを付加することにより合成した後、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビ
オチン化キャプチャープローブ（５−ビオチン−ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴ
ＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド８８９〜９１２に相補的
で、ｐｏｌビオチン化キャプチャープローブ（５′−ビオチン−ＣＣＣＴＡＴＣ
ＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４〜２
３９５に相補的であった。レポータープローブとして用いるアルカリ性ホスファ
ターゼ結合オリゴヌクレオチドを、Ｓｙｎｇｅｎｅ（カリフォルニア州サンディ
エゴ）によって調製した。ｐｏｌレポータープローブ（５′ＣＴＧＴＣＴＴＡＣ
ＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＣ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３〜２４
２５に相補的であった。ｇａｇレポータープローブ（５′ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴ
ＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴＴＣＴ３′）はＨＸＢ２のヌクレオチド９５０〜９７３
に相補的であった。ヌクレオチドの位置はすべて、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐ
ｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ Ｐａｃｋａｇｅ（Ｄｅｖｅｒｅａｕ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ １９８４，１２，３８７）を通じてアクセスしたＧｅｎＢａｎｋ
Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ Ｂａｎｋのものである。レポー
タープローブを、２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリ
ウム）、０．０５Ｍトリス（ｐＨ８．８）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中０．５μＭ
のストックとして調製した。ビオチン化キャプチャープローブを１００μＭ水溶
液のストックとして調製した。

【０１９９】 ストレプトアビジンでコートしたプレート： ストレプトアビジンでコートしたプレートを、Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（マサチューセッツ州ボストン）から入手した
。

【０２００】 細胞およびウイルスストック： ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞を、ＭＴ−２細胞については５％仔ウシ胎児血清
（ＦＣＳ）またはＭＴ−４細胞については１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミ
ンおよび５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０（すべて
Ｇｉｂｃｏから入手）中で維持した。ＨＩＶ−１ ＲＦを、同じ培地でＭＴ−４
細胞中で増殖させた。ＭＴ−４細胞の急性感染から約１０日後にウイルスストッ
クを調製し、一定量に分けて−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）ストック
の感染タイターは、ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイにより測定して１〜
３×１０⁷ＰＦＵ（プラーク形成単位）／ｍＬであった（下記参照）。感染に用 いるウイルスストックの各一定量は１回だけ解凍した。

【０２０１】 抗ウイルス効果の評価のために、感染させる細胞を感染前に１日継代培養した
。感染の当日、バルク感染の場合は５％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ １６４０中５×１
０⁵細胞／ｍＬ、マイクロタイタープレートでの感染の場合は５％ＦＣＳを含有 するＤｕｌｂｅｃｃｏの改良イーグル培地中２×１０⁶／ｍＬで、細胞を再度懸 濁させた。ウイルスを加え、培養を３７℃で３日間続けた。

【０２０２】 ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ： ３Ｍまたは５Ｍ ＧＥＤ中の細胞溶解産物または精製ＲＮＡを、５Ｍ ＧＥＤ
およびキャプチャープローブと混合して、イソチオシアン酸グアニジン最終濃度
３Ｍおよびビオチンオリゴヌクレオチド最終濃度３０ｎＭとした。ハイブリダイ
ゼーションを密閉したＵ底９６穴組織培養プレート（ＮｕｎｃまたはＣｏｓｔａ
ｒ）中、３７℃で１６〜２０時間実施した。ＲＮＡハイブリダイゼーション反応
物を脱イオン水で３倍に希釈して、イソチオシアン酸グアニジン最終濃度１Ｍと
し、一定量（１５０μＬ）をストレプトアビジンでコートしたマイクロタイター
プレートのウェルに移した。キャプチャープローブおよびキャプチャープローブ
−ＲＮＡハイブリッドと固定化ストレプトアビジンとの結合を、室温で２時間進
行させ、その後プレートをＤｕ Ｐｏｎｔ ＥＬＩＳＡプレート洗浄緩衝液（リ
ン酸緩衝化食塩液（ＰＢＳ）、０．０５％トゥイーン２０）で６回洗浄した。レ
ポータープローブとキャプチャープローブの固定化複合体およびハイブリダイズ
した標的ＲＮＡとの第２のハイブリダイゼーションを、洗浄したストレプトアビ
ジンでコートしたウェル中で、４×ＳＳＣ、０．６６％トリトン×１００、６．
６６％脱イオンホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５ｎＭレポータープ
ローブを含むハイブリダイゼーションカクテル１２０μｌを加えることによって
実施した。３７℃で１時間のハイブリダイゼーションの後、プレートを再度６回
洗浄した。固定化アルカリ性ホスファターゼ活性を、緩衝液δ（２．５Ｍジエタ
ノールアミン（ｐＨ８．９）（ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ₂、５ｍＭ酢酸亜鉛２水和物および５ｍＭ Ｎ−ヒドロキシエチルエチレ ンジアミントリ酢酸）中、０．２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルホスフェー
ト（ＭＵＢＰ、ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）１００μＬを加えることによっ
て検出した。プレートを３７℃でインキュベートした。４５０ｎＭの蛍光を、３
６５ｎＭで励起するマイクロプレート蛍光測定器（Ｄｙｎａｔｅｃｋ）を用いて
測定した。

【０２０３】 ＨＩＶ−１感染したＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートに基づく化合物
評価： 評価する化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験する最高濃度の２倍で、最大ＤＭＳ
Ｏ濃度２％となるように、培地中で希釈した。培地による化合物のさらに３倍の
連続希釈を、Ｕ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中で直接実施した。化
合物の希釈後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を最終濃度が５×１０⁵／ｍＬ（１× ５０⁵／ウェル）となるように加えた。細胞を化合物と共に、ＣＯ₂インキュベー
ター中、３７℃で３０分間インキュベートした。抗ウイルス効力の評価のために
、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルスストックの適当な希釈液（５０μＬ）を、細胞お
よび試験化合物希釈液を含む培養ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は２００
μＬであった。１プレートにつき８個のウェルをウイルスの代わりに５０μＬの
培地を加えることによって未感染で残し、８個のウェルをいかなる抗ウイルス化
合物も非存在下で感染させた。化合物の毒性評価のために、ウイルス感染してい
ないプレートを並行して培養した。

【０２０４】 ＣＯ₂インキュベーター内の加湿チャンバーで３７℃で３日間培養した後、Ｈ ＩＶ感染したプレートから培地をウェルごとに２５μＬ残して除去した。ビオチ
ン化キャプチャープローブを含む５Ｍ ＧＥＤ３７μＬを各ウェルの沈降した細
胞および残りの培地に加えて、ＧＥＤおよびキャプチャープローブの最終濃度を
それぞれ３Ｍおよび３０ｎＭとした。細胞溶解産物中のＨＩＶ ＲＮＡに対する
キャプチャープローブのハイブリダイゼーションを、ウイルス培養に用いたのと
同じマイクロプレートウェルで、プレートをプレートシーラー（Ｃｏｓｔａｒ）
で密閉し、３７℃のインキュベーターで１６〜２０時間インキュベートすること
により実施した。次いで蒸留水を各ウェルに加えてハイブリダイゼーション反応
物を３倍に希釈し、この希釈混合物１５０μＬをストレプトアビジンでコートし
たマイクロタイタープレートに移した。ＨＩＶ ＲＮＡを前述のとおりに定量し
た。溶解した未感染細胞を含むウェルにｐＤＡＢ ７２ｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ
転写物の既知の量を加えることによって調製した標準曲線を、各マイクロタイタ
ープレートに対して適用し、感染中に生じたウイルスＲＮＡの量を求めた。

【０２０５】 化合物の抗ウイルス活性評価に用いるウイルス接種材料を標準化するために、
ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）のＩＣ₉₀値（ＨＩＶ ＲＮＡレベルを９０％低下
させるのに必要とされる化合物の濃度）が０．２μｇ／ｍＬとなるウイルス希釈
物を選択した。この方法に従うと、他の抗ウイルス化合物のＩＣ₉₀値は、ｄｄＣ
よりも効力が強いものと弱いものいずれの場合も、いくつかのＨＩＶ−１（ＲＦ
）ストックを用いて再現することができた。このウイルス濃度は、アッセイウェ
ルごとに約３×１０⁵ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞におけるプラークアッセイで測定） に相当しており、一般にいかなるウイルス接種材料でも達成可能な最大のウイル
スＲＮＡレベルのおよそ７５％となった。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイで、ＩＣ₉₀値
を、ＲＮＡアッセイにおける正味のシグナル（感染した細胞サンプルのシグナル
から未感染の細胞サンプルのシグナルを減じたもの）を、同じ培養プレート上の
感染した未処理細胞の正味のシグナル（８個のウェルの平均）と比べた場合の低
下パーセントから求めた。個々の感染およびＲＮＡアッセイ試験の有効性を、３
つの基準に従って判断した。すなわち、ウイルス感染によってＲＮＡアッセイの
シグナルにおいて、２ｎｇのｐＤＡＢ ７２ｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写物から
生じるシグナルと同等またはそれよりも大きくなる。各アッセイで求めたｄｄＣ
のＩＣ₉₀は０．１〜０．３μｇ／ｍＬの間である。最後に、有効な逆転写酵素阻
害剤によるウイルスＲＮＡのプラトーレベルは、阻害されていない感染で達成さ
れるレベルの１０％未満である。化合物のＩＣ₉₀が２０μＭ未満であると判明し
た場合、この化合物は活性があると考えられた。

【０２０６】 抗ウイルス効力試験において、最初に１列のウェルに２倍濃度の化合物溶液を
加えた後、マイクロタイタープレートでのすべての操作をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ／Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅを用いて行った。

【０２０７】 （蛋白質結合および突然変異体抵抗性） ＮＮＲＴＩ類縁体の臨床的効果の可能性を特徴付けるために、血漿蛋白質の抗
ウイルス効力に対する影響を調べ、ＨＩＶの野生型とＮＮＲＴＩに対する既知の
結合部位でアミノ酸が変化している突然変異体とに対する抗ウイルス効力を測定
した。この試験法の原理は次の２つである。

【０２０８】 １．多くの薬物は血漿蛋白質に広く結合している。ヒト血漿の主要成分、つま
りヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ−１−酸性糖蛋白質（ＡＡＧ）
に対するほとんどの薬物の結合親和性は低いが、これらの主要成分は血中に高濃
度で存在する。遊離または結合していない薬物だけが、標的部位（すなわち、Ｈ
ＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ ＲＴ）と相互作用するために感染した細胞膜
を横切ることができる。したがって、添加したＨＳＡ＋ＡＡＧの組織培養におけ
る抗ウイルス効力に対する影響は、臨床での所与の化合物の効力をより密接に反
映する。ウイルスＲＮＡに基づく高感度検出法で測定したウイルス複製の９０％
阻害に要する化合物濃度を、ＩＣ₉₀と呼ぶ。次いで、ｉｎ ｖｉｖｏ濃度（４５
ｍｇ／ｍｌ ＨＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ ＡＡＧ）を反映するＨＳＡおよびＡＧＧの
存在下または追加レベルでの、試験化合物の見かけのＩＣ₉₀の増加分を計算した
。増加分が低いほど、化合物は標的部位と相互作用しやすくなる。

【０２０９】 ２．感染者におけるウイルス複製速度が速いことと、ウイルスＲＴの適合度が
低いこととの組み合わせによって、感染者においてＨＩＶ種の準種（quasi-spec
ies）または混合物が産生されることになる。これらの種には、ＨＩＶの野生型 種の大部分が含まれるが、突然変異体も含まれ、所与の突然変異体の比率はその
相対的適応度および複製速度を反映することになる。ウイルスＲＴのアミノ酸配
列が変化した突然変異体を含む突然変異体は、感染者の類似種にあらかじめ存在
すると考えられるため、臨床において観察された全体的効力は、薬物の野生型Ｈ
ＩＶ−１を阻害する能力だけでなく、突然変異体も同様に阻害する能力を反映す
ることになる。したがって、発明者らは、知られている遺伝学的背景において、
ＮＮＲＴＩ結合に関与すると考えられる位置でアミノ酸が置換されているＨＩＶ
−１突然変異体を作製し、これらの変異体ウイルスの複製を阻害する試験化合物
の能力を測定した。ウイルスＲＮＡに基づく高感度検出法で測定したウイルス複
製の９０％阻害に要する化合物濃度を、ＩＣ₉₀と呼ぶ。様々な変異体に対して高
い活性を有する化合物を開発することが望まれる。

【０２１０】 （用量および製剤） 本発明の抗ウイルス化合物は、活性薬物を哺乳動物の体内の薬物作用部位、す
なわちウイルス逆転写酵素と接触させるいかなる手段によっても、ウイルス感染
症の治療薬として投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬とし
て、または治療薬の組み合わせとして、医薬品に関連して用いることが可能ない
かなる通常の手段によっても投与することができる。これらは単独でも投与する
ことができるが、選択した投与経路および標準的薬学業務に基づいて選択した医
薬品担体と共に投与することが好ましい。

【０２１１】 投与する用量は、もちろん、特定の薬物の薬力学的特性や、その投与様式およ
び経路、受容者の年齢、健康および体重、症状の性質および範囲、併用療法の種
類、治療頻度、ならびに望まれる効果などの知られている要因に応じて異なる。
活性成分の１日用量は体重１キログラムあたり約０．００１から約１０００ミリ
グラムであると予想することができ、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇであること
が好ましい。

【０２１２】 投与に適した組成物の剤形は、単位あたり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成
分を含む。これらの医薬品組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量の
約０．５〜９５％の量で存在する。活性成分は、カプセル剤、錠剤および散剤な
どの固形剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤などの液体剤形で
、経口投与することができる。また、無菌液体剤形で非経口投与することもでき
る。

【０２１３】 ゼラチンカプセルは活性成分と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。同様の希釈剤を用い
て圧縮錠剤を作ることができる。錠剤およびカプセル剤はいずれも持効性製剤と
して製造し、数時間にわたって薬剤を持続的に放出することもできる。圧縮錠剤
は、糖衣もしくはフィルムコーティングして、いかなる不快な味もマスクし、錠
剤を大気から保護することができ、または腸溶コーティングして胃腸管で選択的
に崩壊させることもできる。経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れやすくす
るために着色剤および着香剤を含むことができる。

【０２１４】 一般に、水、適当な油、食塩液、デキストロース（グルコース）水溶液、およ
び関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ルなどのグリコールが、非経口液用の適当な担体である。非経口投与用の溶液は
、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要があれば緩衝物質を含む
ことが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン
酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれかで適当な安定化剤である
。同様に、クエン酸およびその塩や、ＥＤＴＡナトリウムも用いられる。加えて
、非経口液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびク
ロロブタノールなどの保存剤も含むことができる。適当な医薬品担体が、この分
野の標準的参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記）に記載されている。

【０２１５】 本発明の化合物を投与するために有用な医薬品剤形を、下記のとおりに例示す
ることができる。

【０２１６】 （カプセル） 多くの単位カプセルは、標準的な２部分からなる硬ゼラチンカプセルにそれぞ
れ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース、およ
び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製できる。

【０２１７】 （軟ゼラチンカプセル） ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中、活性成分の混合物を調
製し、ゼラチンに容積式ポンプにより注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟
ゼラチンカプセルを形成することができる。次いで、カプセルを洗浄し、乾燥し
なければならない。

【０２１８】 （錠剤） 多くの錠剤は、投与単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．
２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ｍ
ｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるよう、通常の方法によって
調製することができる。適当なコーティングを適用して、嗜好性を増大させるか
、または吸収を遅延させてもよい。

【０２１９】 （懸濁剤） それぞれ５ｍＬが細かく分割した活性成分２５ｍｇ、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国薬局方ソルビトー
ル溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｇを含むように、経口投与用の水
性懸濁液を調製することができる。

【０２２０】 （注射可能薬物） 注射による投与に適した非経口組成物を、１０体積％のプロピレングリコール
水溶液中で、１．５重量％の活性成分を撹拌することによって調製できる。溶液
を一般に用いられる技法によって滅菌する。

【０２２１】 （化合物（ａ）および（ｂ）の組み合わせ） 本発明の各治療薬成分は個別に、前述したようないかなる剤形でもよく、前述
したような様々な様式で投与することもできる。下記の記載において、成分（ｂ
）は前述の物質の１つまたは複数を指すと理解される。したがって、成分（ａ）
および（ｂ）を同等または独立に扱う場合、成分（ｂ）の各物質も同等または個
別に扱うことができる。

【０２２２】 本発明の成分（ａ）および（ｂ）は、組み合わせ製剤として１回投与単位中に
共に調合する（すなわち、１つのカプセル、錠剤、散剤、または液剤などの中に
組み合わせる）ことができる。成分（ａ）および（ｂ）を１回投与単位中に共に
調合しないとき、成分（ａ）を成分（ｂ）と同時に、またはいかなる順序でも投
与することができる。例えば、本発明の成分（ａ）を最初に投与し、続いて成分
（ｂ）を投与してもよく、または逆の順序で投与してもよい。成分（ｂ）が２つ
以上の物質、例えば１つのＲＴ阻害剤と１つのプロテアーゼ阻害剤とを含む場合
、これらの物質を共に投与してもよく、いかなる順序で投与してもよい。同時に
投与しないとき、成分（ａ）および（ｂ）の投与は約１時間以上間隔をあけずに
行うことが好ましい。成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は経口が好ましい。本
明細書で用いられる経口物質、経口阻害剤、経口化合物などの用語は、経口投与
することができる化合物を意味する。成分（ａ）および成分（ｂ）はいずれも、
同じ経路（つまり、例えば、両方とも経口）または剤形で投与することが好まし
いが、望まれる場合は、それぞれ異なる経路（つまり、例えば、組み合わせ製剤
の１つの成分は経口で投与してもよく、もう一方の成分は静脈内に投与してもよ
い）または剤形で投与してもよい。

【０２２３】 当業界の医師には理解されているとおり、本発明の組み合わせ療法の用量は、
前述のとおり、特定の薬物の薬力学的特性や、その投与様式および経路、レシピ
エントの年齢、健康および体重、症状の性質および範囲、併用療法の種類、治療
頻度、ならびに望まれる効果などの様々な要因に応じて異なる。

【０２２４】 本発明の成分（ａ）および（ｂ）の適当な用量は、本開示に基づき、当業界の
医師には容易に確認可能であろう。一般的指針として、１日用量は典型的には各
成分約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。成分（ｂ）が複数の化
合物である場合、１日用量は典型的には成分（ｂ）の各物質約１００ミリグラム
から約１．５グラムでありうる。一般的指針として、成分（ａ）および成分（ｂ
）の化合物を組み合わせて投与するとき、各成分の用量は、組み合わせの相乗作
用を考慮して、成分をＨＩＶ感染症治療のための単一薬物として単独で投与する
ときの成分の通常用量と比較して、約７０〜８０％減量することができる。

【０２２５】 本発明の組み合わせ製剤は、活性成分を１回用量単位中で組み合わせるが、活
性成分間の物理的接触が最小限となるよう、調合することができる。接触を最小
限にするために、例えば、製剤を経口投与する場合、１つの活性成分を腸溶コー
ティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組み
合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能なだけでなく、これらの成
分の１つの胃腸管内における放出を制御して、これらの成分の１つが胃では放出
されず、腸において放出されるようにすることもできる。経口投与が望まれる本
発明のもう１つの実施形態により、活性成分の１つを持効性物質でコーティング
し、それにより胃腸管全体での持続的な放出に効果があり、また組み合わせた活
性成分間の物理的接触を最小限にするのに役立つ、組み合わせ製剤が提供される
。さらに、持効性成分の放出が腸でのみ起こるように、この成分をさらに腸溶コ
ーティングすることもできる。さらにもう１つのアプローチは、活性成分をさら
に分離するために、１つの成分を持効性および／または腸放出ポリマーでコーテ
ィングし、もう１つの成分も低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
当業界で知られている他の適当な物質などのポリマーでコーティングした、組み
合わせ製剤の調合物を含む。このポリマーコーティングは、他の成分との相互作
用に対するさらなる障壁を形成するのに役立つ。成分（ａ）と（ｂ）との間の接
触が、コーティングまたはいくつかの他の物質によって防止されているそれぞれ
の調合物において、成分（ｂ）の個々の物質間の接触も防止することができる。

【０２２６】 １つの活性成分が腸溶コーティングされている本発明の組み合わせ製剤の剤形
は、腸溶コーティングされている成分および他の活性成分を混合し、次いで錠剤
に圧縮する、または腸溶コーティングされている成分を１つの錠剤層に圧縮し、
他の活性成分を別の層に圧縮するような、錠剤の形であってもよい。任意に、２
つの層をさらに分離するために、プラシーボ層が活性成分の層の間にあるような
、１つまたは複数のプラシーボ層が存在してもよい。加えて、本発明の剤形は、
１つの活性成分を錠剤に圧縮したカプセルの形、または多数の微小錠剤、粒子、
顆粒もしくは非ペリルの形であってもよく、これらを次いで腸溶コーティングす
る。これらの腸溶コーティングされた微小錠剤、粒子、顆粒または非ペリルを次
いで、他の活性成分の顆粒と共にカプセルに入れるか、または圧縮してカプセル
とする。

【０２２７】 本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびに
他の方法は、単一の剤形で投与するか、または分離した形ではあるが同時に、も
しくは同じ様式で同時に投与するかに関わらず、本開示に基づき、当業者には容
易に明らかとなろう。

【０２２８】 ＨＩＶ感染症の治療に有用な医薬品キットであって、成分（ａ）の化合物およ
び成分（ｂ）の１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の滅菌容器内に含む
、治療上有効な量の医薬品組成物を含むキットも、本発明の範囲内である。容器
の滅菌は、当業者にはよく知られている通常の滅菌法を用いて実施することがで
きる。成分（ａ）および成分（ｂ）は同じ滅菌容器に入っていてもよく、または
別の滅菌容器に入っていてもよい。複数の物質の滅菌容器は、望まれるとおり、
独立の容器を含んでいてもよく、または１つもしくは複数の多部分容器を含んで
いてもよい。成分（ａ）および成分（ｂ）は分離していてもよく、または前述の
とおり、単一の剤形もしくは単位に物理的に合わされていてもよい。このような
キットは、当業者には容易に明らかとなるであろうが、望まれる場合は、例えば
１つまたは複数の薬剤に許容可能な担体、成分を混合するための追加のバイアル
などの、１つまたは複数の様々な通常の医薬品キット成分をさらに含むこともで
きる。投与する成分の量を示す、添付書またはラベルのいずれかとしての説明書
、投与の指針、および／または成分混合の指針も、キットに含まれていてもよい
。

【０２２９】 明らかに、前述の教示に照らし、本発明の多くの修正および変更が可能である
。したがって、添付の特許請求の範囲内において、本発明は、本明細書において
特に記載された方法以外にも実施可能であることが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 // Ｃ０７Ｄ 491/056 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，Ｕ Ａ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC17 EE02 FF05 GG01 HH01 4C063 AA01 BB03 CC29 CC31 CC51 CC52 CC62 CC75 CC92 DD12 DD31 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BC17 BC42 BC46 BC67 BC69 BC82 CB22 MA02 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 【要約の続き】

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩であって、 式中、Ｒ¹は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_{1 〜 3}アルキルであり、 Ｒ²は１〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 5}アルキル、１〜２個のＲ⁴で置換され たＣ_{2 〜 5}アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルキニルから選択 され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
   およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜５個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜２個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨおよびＣ_{1 〜 3}アルキルから独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣ_{1 〜 3}アルキルおよびＣ_{1 〜 3}アルコキシから選択され、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ_{3 〜 5}シクロアルキル、およびＣ_{1 〜 3}アルキルから選択され、かつ ｎは０、１、２、３、および４から選択されること を特徴とする化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ_{1 〜 3}アルキルであ り、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 5}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 5}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
   およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜２個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、シクロプロピル、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、２、および３から選択されること を特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹はＣＦ₃およびＣ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 3}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 3}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 3}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、
   およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜２個のＲ³で置換されたＣ_{3 〜 5}シクロアルキル、０〜２個のＲ³で置 換されたフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから 選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系から選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、および２から選択される ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹はＣＦ₃であり、 Ｒ²は１個のＲ⁴で置換されたＣ_{1 〜 3}アルキル、１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3} アルケニル、および１個のＲ⁴で置換されたＣ_{2 〜 3}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、それぞれの出現時に、Ｃ_{1 〜 3}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 3}アルコキシ、Ｆ 、Ｃｌ、ＮＲ⁵Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、およびＮＨ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ³が存在して、隣接する炭素に結合している場合、それら は組み合わされて−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ⁴は０〜１個のＲ³で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ³で置換され たフェニル、ならびに０〜１個のＲ³で置換され、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択さ れた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環系であって、複素環系は２−
   ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チ
   エニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾ
   リル、および２−イミダゾリルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは１および２から選択されること を特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記化合物は、式Ｉａ 【化２】 であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記化合物は、式Ｉｂ 【化３】 であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記化合物は、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフ
   ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
   チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフ
   ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオン、お
   よび （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ
   チル−３，４−ジヒドロ−２−メチル（１Ｈ）−キナゾリンチオン、 またはそれらの薬剤に許容可能な塩から選択されることを特徴とする請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 式ＩＩ 【化４】 の化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩であって、 式中、Ｒ²はＣ≡Ｃ−Ｒ^4aであり、 Ｒ³はＣ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵ Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁵ Ｒ^5aから選択され、 Ｒ^4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
   ル、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨおよびＣ_{1 〜 3}アルキルから独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣ_{1 〜 3}アルキルおよびＣ_{1 〜 3}アルコキシから選択され、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ_{3 〜 5}シクロアルキル、およびＣ_{1 〜 3}アルキルから選択され、かつ ｎは０、１、２、３、および４から選択されること を特徴とする化合物またはそれらの立体異性体もしくは薬剤に許容可能な塩。
9. 【請求項９】 Ｒ²はＣ≡Ｃ−Ｒ^4aであり、 Ｒ³はＣ_{1 〜 4}アルキル、ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ⁵ Ｒ^5a、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷から選択され、 Ｒ^4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
   ル、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ⁵およびＲ^5aはＨ、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から独立に選択され、 Ｒ⁶はＨ、ＯＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、およびＮＲ⁵Ｒ^5aから選
   択され、 Ｒ⁷はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、およびＯＣ₂Ｈ₅から選択され、 Ｒ⁸はＨ、シクロプロピル、ＣＨ₃およびＣ₂Ｈ₅から選択され、かつ ｎは０、１、および２から選択されること を特徴とする請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記化合物は、式ＩＩａ 【化５】 であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 前記化合物は、式ＩＩｂ 【化６】 であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 医薬品組成物であって、薬剤に許容可能な担体と、請求項
    １から１１に記載のいずれかの化合物の治療上の有効量とを含有することを特徴
    とする医薬品組成物。
13. 【請求項１３】 ＨＩＶ感染症の治療方法であって、このような治療を必要
    としている宿主に請求項１から１１に記載のいずれかの化合物またはそれらの薬
    剤に許容可能な塩の形の治療上の有効量を投与する工程を具えることを特徴とす
    る治療方法。
14. 【請求項１４】 ＨＩＶ感染症の治療方法であって、このような治療を必要
    としている宿主に （ａ）請求項１から１１に記載のいずれかの化合物またはそれらの薬剤に許容
    可能な塩と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群よ
    り選択される少なくとも１つの化合物と の治療上の有効量を、組み合わせて投与する工程を具えることを特徴とする治療
    方法。