CZ352499A3

CZ352499A3 - 4,4-Disubstituované-3,4-dihydro-2 (1H)- chinazolinony vhodné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy

Info

Publication number: CZ352499A3
Application number: CZ19993524A
Authority: CZ
Inventors: Jeffrey W. Corbett; Soo Sung Ko
Original assignee: Du Pont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Řešeníse týká 4,4-disubstituovaných-3,4-dihydro-2/lH/- chinazolinů obecného vzorce I nebo steroisomemích forem, steroisomemích směsí nebojejich farmaceuticky přijatelných solí, kteréjsou vhodnéjako inhibitayHTV reverzní transkriptázya farmaceutickýchprostředků a diagnostického kitu, a způsobů jejich použití pro léčbuvirové infekce nebojako standard nebo reakční složka.

Description

4,4-Disubstituované-3,4-dihydro-2(1Η)-chinazolinony vhodné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy

Oblast techniky

Tento vynález se týká obecně 4,4-disubstituovaných-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonů, které jsou vhodné jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy, farmaceutických prostředků a diagnostických kitů, které je obsahují, a způsobů jejich použití pro léčení virové infekce nebo jako testovací standardy nebo činidla a meziproduktů a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Dva rozlišné retroviry, lidský vir nedostatečnosti (HIV) typu 1 (HIV-1) nebo typu 2 (HIV-2) byly etiologicky svázány s imunosupresivní nemocí, získaným syndromem imunitní nedostatečnosti (AIDS). HIV seropozitivní jednotlivci jsou původně asymptomatičtí, ale typicky rozvíjejí k AIDS se vztahující komplex (ARC), po němž následuje AIDS. Ovlivnění jednotlivci vykazují řadu imunosupresí, které je předurčují k oslabení, a nakonec ke smrtelným příležitostným infekcím.

Nemoc AIDS je konečným důsledkem virů HIV-1 nebo HIV-2, které sledují svůj vlastní životní cyklus. Životní cyklus virionu začíná atakem virionu na hostitelskou lidskou imunitní buňku T-4 lymfocyt přes vazbu glykoproteinu na povrch virionového chránícího povlaku s CD4 glykoproteinem na buňku lymfocytu. Při připojení ztrácí virion svůj glykoproteinový povlak, proniká do membrány hostitelské buňky a neobaluje svou RNA. Enzym virionu, reverzní transkriptáza, řídí postup transkripce RNA do jednořetšzové DNA. Virová DNA je štěpena a tvoří se druhý řetězec DNA. Nyní je dvoj řetězová DNA integrována do lidských buněčných genů a tyto geny jsou použity pro reprodukci buněk.

• ·· · · · ··· • · · · • · · · · · ·

Z tohoto hlediska, RNA polymeráza přenáší integrovanou DNA do virové RNA. Virová RNA je translatována do prekurzoru gag-pol fúzního polyproteinu. Potom je polyprotein štěpen HIV proteázovým enzymem za získání zralých virových proteinů. HIV proteáza je takto zodpovědná za regulaci kaskády kroků štěpení, které vedou ke zrání virových částic na vir, který je schopný úplné infekčnosti.

Na typickou reakci lidského imunitního systému, zabíjení napadajích virionů, jsou kladeny velké požadavky, protože viry infikují a zabíjejí T buňky imunitního systému. Dále, virová zpětná transkriptáza, enzym použitý při přípravě nové částice virionu, není velmi specifická, a způsobuje chyby v transkripci, které vedou ke kontinuálně mněněným glykoproteinům na povrchu virového chránícího obalu. Tento nedostatek specifičnosti snižuje účinnost imunitního systému, protože protilátky, specificky produkované proti jednomu glykoproteinu, mohou být neužitečné proti jiným, čímž se snižuje počet protilátek schopných zápasit s virem. Vir pokračuje v reprodukci, zatímco systém imunitní odpovědi slábne. HIV ovládá z velké části tělesný imunitní systém, což umožňuje zachycení příležitostných infekcí, a bez podávání protivirových látek, imunomodulátorů, nebo obou, může dojít až ke smrti.

V životním cyklu virů jsou alespoň tři kritické body, které byly identifikovány jako možné cíle pro protivirová léčiva: (1) počáteční připojení virionu na místo T-4 lymfocytu nebo makrofágu, (2) transkripce virové RNA na virovou DNA (reverzní transkriptáza, RT), a (3) zpracování gag-pol proteinu HIV proteázou.

Inhibice virů v druhém kritickém bodě, transkripčním postupu virové RNA na virovou DNA, poskytuje řadu běžných terapií používaných při léčbě AIDS. K této transkripci musí docházet aby došlo k reprodukci, jelikož virionové geny jsou kódovány v RNA a hostitelské buňky čtou pouze DNA. Zavedením léčiv, které blokují reverzní transkriptázu od dokončení tvorby virové DNA vede k zastavení replikace HIV-1.

Byla vyvinuta řada sloučenin, které ovlivňují replikaci virů k léčbě AIDS. Například nukleosidové analogy, jako 3'-azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2¹,3'-dideoxycytidin (ddC),

2¹,3'-dideoxythymidin (d4T), 2',3'-dideoxyinosin (ddl) a 2¹,3'-dideoxy-3¹-thiacytidin (3TC) se ukázaly být relativně účinné v zastavení replikace HIV ve stadiu reverzní transkriptázy (RT).

Aktivním oborem výzkumu je nalezení nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy. Například bylo nalezeno, že určité benzoxazinony a chinazolinony jsou aktivní při inhibici HIV reverzní transkriptáty, prevenci nebo léčbě infekce způsobené HIV a léčbě AIDS.

U.S. pat. 5 519 021 popisuje inhibitory reverzní transkriptázy, kterými jsou benzoxazinony obecného vzorce:

kde X je halogen, Z může být O.

EP patent 0 530 994 a WO 93/04047 popisují inhibitory reverzní transkriptázy, kterými jsou chinazolinony obecného vzorce A:

kde G jsou různé skupiny, R³ a R⁴ mohou být H, Z může být O, R^ muže být nesubstituovaný alkyl, nesubstituovaný alkenyl, nesubstituovaný alkinyl, nesubstituovaný cykloalkyl, nesubstituovaný heterocykl a případně substituovaný aryl a R mohou být různé skupiny zahrnující substituovaný alkyl.

WO 95/12583 rovněž popisuje inhibitory HIV reverzní transkriptázy obecného vzorce A. V této publikaci G jsou různé skupiny, R³ a R⁴ mohou být H, Z může být 0, R² je substituovaný alkenyl nebo substituovaný alkinyl, a R¹ je cykloalkyl, alkinyl, alkenyl a kyano. WO 95/13273 znázorňuje asymetrickou syntézu jedné ze sloučenin 95/12583, (S)-(-)-6-chlor-4-cyklopropyl-4-dihydro-4-((2-pyridyl)ethinyl)-2(1H)-chinazolinon.

Syntetické postupy pro přípravu chinazolinonů podobných těm, které jsou popsány shora jsou v následujících odkazech: Houpis a kol., Tetr. Lett. 1994, 35(37), 6811-6814; Tucker a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444; a Huffman a kol., J Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594.

DE 4 320 347 popisuje chinazolinony obecného vzorce:

kde R je fenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh. Sloučeniny tohoto druhu nejsou považovány za součást • · předkládaného vynálezu.

I přes současný úspěch inhibitorů reverzní transkriptázy, bylo zjištěno, že pacienti s HIV se můžou stát odolnými vůči jednomu inhibitoru. Proto je žádoucí vyvinout další inhibitory pro potlačení HIV infekce.

Podstata vynálezu

Jedním předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové inhibitory reverzní transkriptázy.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nový způsob léčení HIV infekce, který obsahuje podávání hostiteli, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podávání hostiteli, který to potřebuje, terapeuticky účinné kombinace (a) jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu a (b) jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázi a inhibitorů HIV proteázy.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutické prostředky s inhibični aktivitou reverzní proteázy, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli.

Dalším předmětem podle předloženého vynálezu je poskytnout způsob inhibice HIV přítomného ve vzorku tělesné kapaliny, které zahrnuje léčení vzorku tělesné tekutiny účinným množstvím sloučeniny podle předloženého vynálezu.

• · · · • · · · · • · · · • · ··· · · ·

Dalším předmětem předloženého vynálezu je kit nebo kontejner obsahující alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu v množství účinném pro použití jako standardu nebo reagentu v testech nebo zkouškách pro stanovení schopnosti potenciálního terapeutika inhibovat HIV reverzní transkriptázu, HIV růst nebo oboj í.

Toto a další předměty, které budou zjevné během následujícího podrobného popisu byly dosaženy na základě vynálezcova zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I:

H

I kde R , R , R a R mají vyznám definovaný shora, jejich stereoisomerické formy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou účinné jako inhibitory reverzní transkriptázy.

[1] V prvním provedení předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny obecného vzorce I:

nebo jejich stereoisomer nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:

R¹ je C-j__₃ alkyl substituovaný 1 až 7 atomy halogenu;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl substituovaný 1-2 R⁴, C2_5 alkenyl substituovaný 1-2 R⁴ a C2_5 alkinyl substituovaný 1 R⁴;

• ·

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, OH, C1_4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

O alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₃_₅ cykloalkyl substituovaný 0-2 R , fenyl, substituovaný 0-5 R a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-2 R ;

R³ a R^3a jsou nezávisle vybrány z H a C-j__₃ alkylu;

R⁶ je nezávisle vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, C-j__₄alkyl, C-_L_₄ alkoxy a NR³R^3a;

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje Ο₄_₂ alkyl a C₄_₃ alkoxy

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₃_₅ cykloalkyl, a C_1-3 alkyl; a n je vybráno zO, 1, 2, 3, a 4.

[2] Ve výhodném provedení, předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde:

R je C^_₃ alkyl substituovaný 1 až 7 atomy halogenu;

R l^e vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₅ alkyl substituovaný 1 R⁴ a C2_5 alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C2_c; alkinyl substituovaný 1 R⁴;

o

R každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄alkyl, OH, C₁_₄ alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, CN, • * · · · • · • ·

C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₃_₃ cykloalkyl substituovaný 0-2 R³, fenyl, substituovaný 0-2 R³ a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-1 R ;

R⁵ a R^5a jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂H^ ;

r6 j_e vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H^,

OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃, a ^OC2^H5'·

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, cyklopropyl, CH₃ a ^c2^h5^{; a} n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3.

[3] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde:

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃ a C₂F₅;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₂_₃ alkyl substituovaný IR⁴, C2_2 alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C2-₃ alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C2_3 alkyl, OH, 02_3 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

• · ··· · · ·· · • · · · · · · • · · · ··· ··· alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R³ a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₃_^ cykloalkyl substituovaný 0-2 R , fenyl, substituovaný 0-2 R a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-1 R ;

R⁵ a R^5a jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂H₅;

R⁶ je vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, ^C2^H5'

OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃, a OC₂H₅;

R° je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CH₃ a C₂H₅; a n j e vybráno z 0, l, 2 a 3.

[4] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce I, kde:

R¹ je CF₃;

η ,

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₃ alkyl substituovaný IR⁴, C2_3 alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C2_₃ alkinyl substituovaný 1 R⁴ ;

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-3 alkyl, OH, C1_3 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R a jsou • ·

- 10 připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl substituovaný 0-1 R , fenyl substituovaný 0-2 R , a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 *3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-1 R kde heterocyklický systém je vybrán ze souboru, který zahrnuje 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, a 2-imidazolyl;

R⁵ a R^5a jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂H₅;

£

R je vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH^, C₂H₅, OCH^, a OC₂H₅;

Q ,

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CH^ a C₂H^; a n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3.

[5] Další výhodné provedení zahrnuje sloučeninu obecného vzorce Ia

[6] Další výhodné provedení zahrnuje sloučeninu obecného vzorce Ib:

♦ * ♦

[7] V dalším výhodném provedení je sloučenina obecného vzorce I vybrána ze souboru, který zahrnuje:

( + /-)-6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-6-Chlor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-6-Chlor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /- ) -4-Cyklopropylethinyl-6-methoxy-4-trif luormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-6-Methoxy-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-6-Methoxy-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) -4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trif luormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) - 5,6-Dif luor-4- (2-pyridyl) ethinyl-4-trif luormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-5,6-Difluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

- 12 (+/-)-4-Cyklopropylethinyl-6-fluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-6-Fluor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) -6-Fluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) -6-Fluor-4-(2'-2-pyridyl)ethyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /- ) - 6-Fluor-4-fenylethyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(-/ -) -6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+ /- ) -6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+)-4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(-)-4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + ) -4-E-Cyklopropylethenyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2(1H)-chinazolinon; a (-) -6-Chlor-4-E-Cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

• « k « • · • · · · · «·« ···· · · » · * ···« · * · · · · · • # · » · · ·· ···*♦· ··· · · « ·· • · ·»· · ·» ·· ·· ··

- 13 [8] Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce II:

nebo její stereoizomer nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:

R² je C=C-R^4a;

R³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, OH, alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, N0₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷a NHC(O)NR⁵R^5a ;

R^4a je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, terč.butyl a i-pentyl;

R a R 3sou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H ^{a c}i-3 ^a3-kyi<·

R^ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, alkyl, alkoxy a NR⁵R^5a;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje 0_1-3 alkyl a C₄_₃alkoxy;

R° je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₃_₅ cykloalkyl, a C-l_3 alkyl; a n j e vybráno z 0, 1, 2, 3 , 4.

[9] V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje novou fr · * · fr t < ··«· a * « » ··«·· ·»· · * » · • · · · · » · · • · fr » · * « » • fr · · « · · · » * «» « ·

- 14 sloučeninu obecného vzorce II, kde

R² je C=C-R^4a;

R³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, OH, C4_4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶ a NHC(O)R⁷;

_R5 _{a R}5a j_sou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, CH₃ a C₂H₅;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H₅OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃ a OC₂H₅;

Q ,

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, cyklopropyl, CH₃ a C₂H^; a n j e vybráno z 0, 1 a 2.

[10] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce Ha

[11] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce lib •· ····

9 9·· »9 · · · ·

9· ··* • · · · «- » • » P · · ► » 999 * » » · ·

9 « « ·· · *

[12] V dalším výhodném provedení je sloučenina obecného vzorce II vybrána ze souboru, který zahrnuje:

( + /- ) -6-Chlor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)- 6-Chlor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+ /- ) -4 -1sopropylethinyl- 6-methoxy-4 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -chinazolinon,· (+/- ) - 5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /- ) - 5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) - 5,6-Difluor-4-isopentyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /- ) -6-Fluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) -6-Fluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( -) - 5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

- 16 ( + )- 5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(-)-5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon; a (+)-5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ve třetím provedení poskytuje předkládaný vynález nový farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Ve čtvrtém provedení poskytuje předkládaný vynález nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podání hostiteli, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli.

V pátém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob léčení HIV infekce, který zahrnuje podávání, v kombinaci, hostiteli, který potřebuje takové léčení, terapeuticky účinného množství:

(a) sloučeniny obecného vzorce I nebo II; a (b) alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy.

V dalším výhodném provedení, inhibitor reverzní transkriptázy je vybrán ze souboru, který zahrnuje AZT, 3TC, ddl, ddC, d4T, delavirdin, TIBO deriváty, BI-RG-587, nevirapin, L-697,661,

LY 73497, Ro 18,893, lovirid, trovirdin, MKC-442 a HBY 097 a inhibitor proteázy je vybrán ze souboru, který zahrnuje • ·

- 17 saquinavir, ritonavir, indinavir, VX-478, nelfinavir, KNI-272, CGP-61755, U-140690 a ABT-378.

V ještě výhodnějším provedení je inhibitor reverzní transkriptázy vybrán ze souboru, který zahrnuje AZT a 3TC a inhibitor proteázy je vybrán ze souboru, který zahrnuje saquinavir, ritonavir, nelfinavir a indinavir.

V ještě výhodnějším provedení je inhibitor reverzní transkriptázy AZT.

V dalším výhodnějším provedení je inhibitor proteázy indinavir.

V šestém provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutický kid použitelný k léčení HIV infekce, který zahrnuje terapeuticky účinného množství:

(a) sloučeniny obecného vzorce I nebo II; a (b) alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jednom nebo více sterilních kontěj nerech.

V sedmém provedeni předkládaný vynález poskytuje nový způsob inhibice HIV přítomného ve vzorku tělesné kapaliny, které zahrnuje léčení vzorku tělesné tekutiny účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

V osmém provedeni předkládaný vynález poskytuje nový kit nebo kontejner obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo II v množtví účinném pro použití jako standardu nebo reagentu v testech nebo zkouškách pro stanovení schopnosti potenciálního terapeutika inhibovat HIV reverzní transkriptázu, HIV růst nebo obojí.

Definice • · • · · ·

- 18 Následující termíny a výrazy, které se zde užívají, mají uvedené významy. Je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, a mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Je velmi dobře známo ze stavu techniky, jak připravit opticky aktivní formy, jako např. rezolucí racemických forem, nebo syntézou, z opticky aktivních výchozích materiálů. Možné jsou všechny chirální, diastereomerické, racemické formy a všechny geometrické isomerní formy struktury, pokud není specifická stereochemie nebo isomerní forma indikována konkrétně.

Aplikace způsobu podle vynálezu v praxi se předpokládá alespoň v multigramovém měřítku, v kilogramovém měřítku, v multikilogramovém měřítku, nebo v průmyslovém měřítku. Multigramovým měřítkem se v tomto textu rozumí měřítko, při kterém se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství 10 g nebo více, výhodněji nejméně 50 g nebo více, a ještě výhodněji nejméně 100 g nebo více. Multikilogramovým měřítkem se v tomto textu rozumí, že se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství větším než 1 kg. Průmyslovým měřítkem se rozumí měřítko odlišné od měřítka laboratorního, a v tomto měřítku výroba produkuje množství produktu, které je dostatečné bud' pro klinické zkoušky nebo pro distribuci ke spotřebitelům.

Jak se zde používá alkyl označuje nasycenou uhlovodíkovou alifatickou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku. Příklady alkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl a sek.pentyl. Haloalkyl označuje nasycenou uhlovodíkovou alifatickou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku, která je substituována 1 nebo více atomů halogenu (například -C_VF_W, kde v je 1 až 3 a w je 1 až • · · · • ·

- 19 (2v+l)). Příklady haloalkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, trifluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl a pentachlorethyl. Alkoxy znamená alkylovou skupinu s indikovaným počtem atomů uhlíku připojenou přes atom kyslíku. Příklady alkoxy zahrnují, nikoliv však s omezením, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy a sek.pentoxy. Cykloalkyl označuje nasycenou cyklickou skupinu, jako je cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl. Alkenyl označuje uhlovodíkové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem a jednou nebo více nenasycenými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilní poloze řetězce, jako je ethenyl, propenyl apod. Alkinyl označuje uhlovodíkové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem a jednou nebo více trojnými vazbami uhlík-uhlik, které se mohou nacházet v kterékoliv stabilní poloze řetězce, jako je ethinyl, propinyl apod.

Halo nebo halogen jak se zde používá označuje fluor, chlor, brom a jod. Opačně nabitý ion představuje malou, negativně nabitou částici, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.

Jak se zde používá, aryl nebo aromatický zbytek označuje aromatickou část obsahující specifický počet atomů uhlíku, jako je fenyl nebo naftyl. Jak se zde používá, karbocykl nebo karbocyklický zbytek označuje jakýkoliv stabilní 3- až 5-členný monocyklický kruh, který může být nasycený nebo částečně nenasycený. Příklady takových karbocyklů zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenyl, naftyl, indanyl, adamantyl nebo tetrahydronaftyl (tetralin).

Jak se zde používá, heterocykl nebo heterocyklický systém označuje stabilní 5- nebo 6- členný monocyklický heterocyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený (aromatický) a který obsahuje atomy uhlíku a

- 20 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle ze souboru, který zahrnuje N, O a S. Heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány. Heterocyklický kruh může být připojen ke své zavěšené skupině kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, který vede ke stabilní struktuře. Heterocyklické kruhy zde popsané mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je výsledná sloučenina stabilní. Jestliže je specificky uvedeno, dusík v heterocyklu může být kvarternizován. Je výhodné, aby v případě, kdy je celkový počet atomů S a O v heterocyklu vyšší než 1, tyto heteroatomy nebyly v sousedních polohách. Je výhodné, když celkový počet S a O atomů v heterocyklu nebyl vyšší než 1. Jak se zde používá, výraz aromatický heterocyklický systém označuje stabilní 5- až 6- členný monocyklický heterocyklický aromatický kruh, který se skládá z atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomů nezávisle vybraných z N, 0 a S. Je výhodné, když celkové číslo atomů S a O v aromatickém heterocyklu není větší než 1.

Příklady heterocyklů zahrnují, nikoliv však s omezením 2-pyrrolidonyl, 2H-pyrrolyl, 4-piperidonyl,

6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperdinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl,

6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl,

1.2.4- thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl,

1.2.4- triazolyl, 1,2,5-triazolyl a 1,3,4-triazolyl. Výhodné heterocykly zahrnují, nikoliv však s omezením, pyridinyl, · 0 · 0 0 0 · · «000 • 0 · · · ♦ · « 0 0 · •00 ·· · <

- 21 furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a oxazolidinyl. Rovněž jsou zahrnuty kondenzované cyklické a spirosloučeniny obsahující například shora uvedené heterocykly.

Jak se zde používá, inhibitor HIV reverzní transkriptázy označuje oba, nukleosidové a nenukleosidové, inhibitory HIV reverzní transkriptázy (RT) . Příklady nukleosidových RT inhibitorů zahrnují, ale neomezují se na ně, AZT, ddC, ddl, d4T, a 3TC. Příklady nenukleosidových RT inhibitorů zahrnují, ale neomezují se na ně, delavirdin (Pharmacia und Upjohn U90152S), deriváty TIBO, BI-RG-587, nevirapin (Boehringer Ingelheim), L-697, 661, LY73497, Ro 18,893 (Roche), loviridin (Janssen), troviridin (Lilly), MCK-442 (Triangle) a HBY 097 (Hoechst).

Jak se zde používá, inhibitor HIV proteázy označuje sloučeniny, které inhibuji HIV proteázu. Příklady zahrnují, ale neomezují se na ně, saquinavir (Roche, Ro31-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639),

VX-478 (Vertex/Glaxo Wellcome), nelfinavir (Agouron,

AG-1343), KNI-272 (Japan Energy), CGP-61755 (Ciba-Geigy), U140690 (Pharmacia und Upjohn) a ABT-378. Další příklady zahrnují cyklické proteázové inhibitory popsané ve W093/07128, WO 94/19329, WO 94/22840, a PCT přihlášce č. US96/03426.

Jak se zde používá, označuje termín farmaceuticky přijatelné soli deriváty popsaných sloučenin, kde je výchozí látka modifikována převedením na své kyselé nebo bázické soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale neomezují se na ně, soli minerálních nebo organických kyselin a bázickými zbytky, jako jsou aminy; alkalické nebo organické soli kyselých zbytků, jako jsou karboxylové kyseliny; a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli kvarterních amonných solí výchozích látek,

- 22 vytvořených například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například zahrnují tyto běžné netoxické soli takto odvozené z anorganických kyselin, jako je chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobné; a soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová,

2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, oxalová 2hydroxyethansulfonová, a podobné.

Farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu mohou být syntetizovány z výchozí látky, která obsahuje bázickou nebo kyselou část, běžnými chemickými postupy. Obecně mohou být tyto soli připraveny reakcí volných kyselinových nebo bázických forem těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím příslušné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi dvou; obecně nevodného media, jako je ether, ethylacetat, ethanol, isopropanol, nebo je výhodný acetonitril. Seznam vhodných solí je možno nalézt v Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, jeho popis je zde uveden jako odkaz.

Sousloví farmaceuticky přijatelný se zde používá k označení těch sloučenin, materiálů, kompozicí a/nebo dávkových forem, které jsou, podle lékařského mínění, vhodné pro užití v kontaktu s lidskou tkání i zvířat, bez nadměrné toxicity, dráždění, alergické odezvy, nebo jiných problémů nebo komplikací, odpovídajících přiměřenému poměru zisku/riziku.

Proléčivo je uvažováno, že zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují účinné výchozí léčivo vzorce

- 23 (I) nebo (II) nebo jiných vzorců nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu in vivo, když je takové proléčivo podáváno savci. Proléčiva sloučeniny podle předloženého vynálezu, například vzorce (I), jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že se modifikované látky rozštěpí, buď rutinní manipulací, nebo in vivo, na výchozí látku. Proléčiva zahrnují sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde je hydroxyskupina nebo aminoskupina vázána na jinou skupinu tak, že když se proléčivo podá savci, rozštěpí se za tvorby volného hydroxylu nebo aminu. Příklady proléčiv zahrnují, ale neomezují se na ně, acetátové, formiátové nebo benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách podle vynálezu.

Stabilní sloučenina a stabilní struktura označují sloučeninu, která je dostatečně pevná, aby přežila izolaci z reakční směsi na vhodný stupeň čistoty, a formulaci na účinné terapeutické činidlo. Podle předloženého vynálezu se uvažuje pouze se stabilními sloučeninami.

Substituovaný označuje, že jeden nebo více vodíků na atomu, uvažovaném k vyjádření použitím substituovaný, se nahradí výběrem z označené skupiny /skupin, s tím, že není překročeno normální mocenství označeného atomu, a že výsledkem substituce je stabilní sloučenina, Když je substituentem ketoskupina (tedy =0), potom jsou nahrazeny na atomu dva vodíky.

Termínem terapeuticky účinné množství se míní, že zahrnuje množství sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo množství kombinace nárokovaných sloučenin, které je schopné účinně inhibovat HIV infekci nebo léčit symptomy HIV infekce v hostiteli. Kombinace sloučenin je přednostně synergická kombinace. Synergie, jak je popsána například Chou a Talalay, ······ · · · ··

··· ··· · · «· ··· ··· ·· · · · ·

- 24 Adv. Enzyme Regul. 22:75-55 (1984), nastává, když účinek (v tomto případě inhibice HIV replikace) sloučenin, když se podávají v kombinaci, je vyšší, než aditivní účinek sloučenin, když se podávají samotné jako jednotlivé látky. Obecně je synergický účinek nej jasněji demonstrován při suboptimálních koncentracích sloučenin. Synergie může být i v termínech nižší cytotoxicity, zvýšeného protivirového účinku, nebo některého jiného výhodného účinku kombinace ve srovnání se samostatnými složkami.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit řadou způsobů velmi dobře známých odborníkům v organické syntéze. Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit za použití způsobů popsaných dále, společně se syntetickými metodami známými v organické chemii nebo jejich variacemi, jak je uznáváno odborníkem. Výhodné způsoby zahrnují, nikoliv však s omezením, způsoby uvedené dále. Každý z uvedených odkazů je zde začleněn jako odkaz.

Schéma 1

Schéma 1 ilustruje způsob přípravy ketoanilinů z příslušně substituovaných 2-aminobenzoových kyselin. Kyselina se převede na svůj N-methoxy-N-methyl amidový derivát, který potom může být vytěsněn za získání R¹-substituovaného ketonu. Ketoaniliny jsou užitečnými meziprodukty pro nárokované

• · · · • · · • · · · · · · • · ·· · · · ··· • · · · · ··· ·· ·· ·· sloučeniny podle vynálezu.

Schéma 2

Schéma 2 popisuje další způsob přípravy ketoanilinů ze vhodně substituovaného anilinu. Po jodaci a chránění aminu se může zavést trifluormethylová skupina za použití silné báze a trifluoracetátu. Odstranění chránící skupiny poskytuje ketoanilin. Další způsoby přípravy ketoanilinů jsou odborníkům známé, například Houpis a kol., Tetr. Lett.1994 35(37), 6811-6814, uváděné zde jako odkaz.

Schéma 3 .COOH

NH₂

HN(CH₃)OCH₃ *>

R· ,CON(OCH₃)CH₃ nh₂

THF

N(H)Tr

N(H)Tr • · • · • · · 4 » · · • · · · » · 4 » · 4 • · · · ·

- 26 Další způsob přípravy 2-trifluoracetylanilinů je uveden ve schématu 3. Po vytvoření chráněného anilinu se amid redukuje a přidá se trifluormethylová skupina. Oxidace oxidačním činidlem, jako je Mn02 poskytuje užitečný meziprodukt.

Schéma 4

Za použití obecné metody popsané ve schématu 4 se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu. Ketoanilin 1, který se může připravit metodou popsanou ve schématech 1 a 2 se zpracuje trimethylsilylisokyanátem v suchém tetrahydrofuranu v přítomnosti dimethylaminopyridinu a potom tetrabutylamoniumfluoridem a získá se hydroxymočovina 2 . Hydroxymočovina 2 se potom dehydratuje s dehydratačním činidlem, jako je 4A molekulární síto v toluenu nebo xylenech pod zpětným tokem a získá se ketimin 3. Potom se zavede substituovaná acetylenická skupina R² zpracováním ketiminu 3 • ·

- 27 s lithiumacetylidem, který se připravil v oddělené nádobě reakcí odpovídajícího substituovaného acetylenu s n-butyllithiem v suchém tetrahydrofuranu a získá se 4,4-disubstituovaný 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon 4, sloučenina obecného vzorce I. Acetylenová vazba sloučeniny 4 se může redukovat například katalytickou hydrogenací za získání odpovídající alkenylové skupiny (neukázána) nebo nasycené sloučeniny 5.

Další skupiny R se také mohou zavést pnrao reakci ímmu 3 s

9 lithiátem R^zLi nebo Grignardovým činidlem R MgX v přítomnosti nebo nepřítomnosti Lewisova kyselého katalyzátoru, jako je BF^ etherát. Viz. také Huffman a kol., J. Org. Chem. 1995,

60, 1590-1594, jejichž obsah je zde uváděn jako odkaz.

V některých případech může jeden enantiomer sloučeniny vzorce I nebo II vykazovat vyšší aktivitu ve srovnání s jiným. Je-li to žádoucí, oddělení racemického materiálu může být provedeno HPLC za použití chirální kolony, jak je popsáno v příkladech 27-34 (schéma 4) nebo rozštěpením za použití štěpícího činidla, jako je kafrový chlorid jak je uvedeno v Thomas J Tucker, a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444. Chirální sloučenina obecného vzorce I může být také přímo syntetizována za použití chirálního katalyzátoru nebo chirálního ligandu, například Mark A Huffman a kol., J. Org. chem. 1995, 60, 1590-1594.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Zkratky použité v příkladech jsou definovány následovně:

° C pro stupně Celsia, d pro dublet, dd pro dublet dubletu, eq pro ekvivalent nebo ekvivalenty, g pro gram nebo gramy, mg miligram nebo miligramy, ml pro mililitr • ·

- 28 nebo mililitry, H pro vodík nebo vodíky, hod pro hodinu nebo hodiny, m pro multiplet, M pro molární, min pro minutu nebo minuty, MHz pro megahertz, MS pro hmotovou spektroskopii, nmr nebo NMR pro spektroskopii nukleární magnetické rezonance, t pro triplet, TLC pro chrmatografii v tenké vrstvě, EDAC pro hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-ethylkarbodiimidu, DIPEA pro diisopropylethylamin, TBAF pro tetrabutylamoniumfluorid, LAH pro lithiumaluminiumhydrid a TEA pro triethylamin.

Příklad 1

Příprava ( + /-) -6-chlor-4-cyklopropylethyinyl-4-trifluormethyl -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = cyklopropyl)

Stupeň 1. Příprava ΙΙ-a z I-a

K roztoku sloučeniny I-a (4,55 g, 20,2 mmol) v bezvodém THF (40 ml) se přidá dimethylaminopyridin (0,25 g, 2,02 mmol) a trimethylsilylisokyanát (6,05 g, 7,11 ml, 52,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 16 hodin a potom se přidá tetrabutylamoniumf luorid (21 ml 1 M roztoku v THF) . Hustá kaše se zředí dalším THF (20 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodin. THF se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se převede do EtOAc (100 ml) a • · · «

- 29 promyje se následně s 1 N HC1 (70 ml) , nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (70 ml) a nasyceným vodným NaCl (50 ml) . Organická fáze se suší nad MgS0₄, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku a získá se světle žlutá pevná látka.

Světle žlutá barva se odstraní triturací s hexany a získá se Ha (5,09 g, 94 %) jako bílá pevná látka: -^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,06 (br s, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,40 (br s, 1 Η) , 7,34 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 Η) , 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -86,33, -86,35; IR (pelety KBr) 1724, 1678, 1398, 1198, 1174 cm'¹; MS (Cl) m/e 266 (MH⁺, 100).

Stupeň 2. Příprava IlI-a z Il-a.

Suspenze Il-a (5,09 g, 19,1 mmol) v toluenu (150 ml) obsahující 4 A molekulární síta (přibližně 100 mg) se zahřívá pod zpětným tokem 16 hodin. Výsledný čirý žlutý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vysrážené pevné látky se rozpustí v acetonu a molekulární síta se odstraní vakuovou filtrací. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a trituruje se s hexany a získá se IlI-a (4,25 g, 89 %) jako žlutá pevná látka: -^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,86-7,82 (m, 2 Η), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -67,88.

Stupeň 3. Příprava IV-a z lila.

Roztok cyklopropylacetylenu (13,0 ml 30% hmotn. roztoku ve směsi toluenu/THF/hexany, 59,0 mmol) v bezvodém THF(118 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se s n-BuLi (32,8 ml 1,6 M roztoku v hexanech, 52,4 mmol) a ohřeje na 0 °C v ledové lázni a nechá se stárnout po dobu 0,5 hodiny. K roztoku IlI-a (3,12 g, 12,6 mmol) v bezvodém THF (66 ml) při -78 °C se přidá v průběhu přibližně 10 minut lithiumacetylid. K této směsi se přidá etherát fluoridu boritého (0,89 g, 0,80 ml, 6,28 mmol) a následuje odstranění chladící lázně. Teplota reakční směsi se nechá dosáhnout teploty místnosti a směs se míchá při této teplotě po dobu 4 hodin a potom se ochladí 1 M kyselinou citrónovou (100 ml). Směs se koncentruje za sníženého tlaku na 1/2 původního objemu, zředí se EtOAc (200 ml), vodná fáze se odstraní a organická fáze se následně promyje nasyceným vodným NaHCO₃ (100 ml), a nasyceným vodným NaCl (100 ml). Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (3% MeOH/CH₂Cl) a získá se hustý žlutý olej, ze kterého se získá krystalická sloučenina IV-a (R⁴ = cyklopropyl) (3,85 g, 97 %) jako bílá pevná látka: teplota tání 86,6 až 88 °C; 1H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,95 (br s, 1 H) , 7,51 (br s, 1 H) , 7,43 (br s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,49-1,41 (m, 1 H),

0,93-0,82 (m, 1 H), 0,77-0,74 (m, 1H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,96; IR (pelety KBr) 1696, 1172 cm^-4; MS (Cl) m/e vypočteno pro C14H10ClF3N2O: 315,051201, nalezeno 315,051626; 315 (MH⁺, 51), 332 (M+NH4⁺, 100); vypočtená analýza pro C₁₄H₁₀N₂ClF₃O.0,5H₂O: C, 52,68; H, 3,32; N, 8,78; nalezeno: C, 52,61; H, 3,35; N, 8,28.

Příklad 2

Příprava (+/-)-6-chlor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = isopropyl)

Roztok IlI-a (50 mg, 0,201 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 3-methyl-1-butinu (62 mg, 93 ml, 0,905 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (35% EtOAc/hexany) a získá se 26 mg (41 %) žádaného produktu: ⁴H NMR (300 MHz) δ 9,08 (br s, 1 H), 7,59 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m,

H), 1,20 (dd, J = 6,6 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,5; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^ci4^Hi2^C4F3^N2°^: 317,066851, nalezeno 317,069433; 317 (MH⁺, 43), 334 (M+NH₄ ⁺, 100).

• ·

- 31 Příklad 3

Příprava ( + /-) -6-chlor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-pyridyl)

Roztok IlI-a (100 mg, 0,402 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 2-ethinylpyridinu (0,19 g,

I, 81 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 85 mg (60 %) žádaného produktu: teplota tání 105 ⁰ C rozklad; ¹H NMR (300 MHz) δ 9,14 (br S, 1 H) , 8,64 - 8,61 (m, 1 H) , 7,89-7,84 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 2H),

7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,48; IR (pelety KBr) 1704, 1430, 1186 cm“¹; MS (Cl) m/e vypočteno pro C-^gH^ClFgN^O: 352,046450, nalezeno 352,046956; 352 (MH⁺, 100) Analýza vypočtená pro C^gHgClF^N^O.0,125 H₂O: C, 54,3; H, 2,56; N, 11,9; nalezeno: C, 54,71; H, 3,03; N,

II, 3.

Příklad 4

Příprava ( + /-) -6-chlor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = ethyl)

Roztok IlI-a (100 mg, 0,402 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 1-butinu (109 mg,

2,01 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 79 mg (65 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,05 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 2 H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,36-2,32 (m, 2 H) , 2,18-1,13 (m, 3 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,99; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^C13^H10^C1F3^N2^O: 303,051201, nalezeno 303,051882; 303 (MH⁺,

55), 320 (M+H⁺, 100).

• · ·

- 32 Příklad 5

Příprava (+/-)-6-chlor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = fenyl)

Roztok IlI-a (100 mg, 0,402 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od fenylacetylenu (185 mg,

1,81 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 54 mg (38 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 H), 7,74 (br s, 1 H), 7,67 (br s, 1 H), 7,62-7,58 (m, 2 H), 7,48-7,40 (m, 4 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,67; IR (pelety KBr) 1696, 1186 cm’·'·; MS (Cl) m/e vypočteno pro C27H11C1F3N20: 351,051201, nalezeno 351,051704; 351 (MH⁺, 51), 368 (M+NH4⁺, 100);

Analýza vypočtená pro C₁₇H₁qC1F₃N₂O.0,25H₂0: C, 57,48; H, 2,98; N, 7,89; nalezeno: C, 57,00; H, 3,03; N, 7,48.

Příklad 6

Příprava (+/-)-4-cyklopropylethinyl-6-methoxy-4-trifluormethyl -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = cyklopropyl)

Stupeň 1. Příprava VI-a z V-a.

• ·

- 33 Roztok V-a (0,50 g, 2,28 mmol) se zpracuje s dimethylaminopyridinem a trimethylsilylisokyanátem jak je popsáno ve stupni 1 příkladu 1 a získá se 0,58 g (97 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,81 (br s, 1 Η), 7,17 (br s, 1 Η), 7,11 (br s, 1 Η), 7,00-6,92 (m, 2 Η), 6,83 (s, 1 Η), 3,76 (s, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -85,99.

Stupeň 2. Příprava VII-a z VI-a.

Roztok Vl-a (0,58 g, 2,21 mmol) se zahřívá v toluenu pod zpětným tokem jak je popsáno ve stupni 2 příkladu 1 za získání 0,50 g (93 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,52 (br s, 2 Η), 7,27 (s, 1 Η), 3,90 (s, 3H);

¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -68,08.

Stupeň 3. Příprava VlII-a z VlI-a.

Roztok VlI-a (100 mg, 0,410 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od cyklopropylacetylenu (0,41 ml 30 % hmotn. roztoku ve směsi toluen/THF/hexany, 1,85 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl2) a získá se 103 mg (81 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,77 (br s,

Η), 7,29 (br s, 1 Η), 7,06 (br s, 1 Η), 6,99-6,90 (m, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 1,46-1,38 (m, 1 Η), 0,91-0,85 (m, 2 Η), 0,79-0,72 (m, 2H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,61; MS (Cl) m/e vypočteno pro C-^H-^F^^C^: 311,100738, nalezeno 311,099970; 311 (MH⁺, 100).

Příklad 7

Příprava (+/-)-4-isopropylethinyl-6-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = isopropyl)

Roztok VlI-a (100 mg, 0,410 mmol) se zpracuje

- 34 s lithiumacetylidem odvozeným od 3-methyl-l-butinu (126 mg, 0,19 ml, 1,85 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 30 mg (24 %) žádaného produktu: teplota tání 228-229 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,72 (br s, 1 Η), 7,27 (br s, 1 Η), 7,10 (br s, 1 Η), 7,00-6,91 (m, 2H), 3,77 (s, 3 Η), 2,73-2,67 (m, 1 Η), 1,20 (dd, J =

7,0, 1,5 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,71; IR (pelety KBr) 1696, 1428, 1190, 1176 cm'¹; MS (Cl) m/e -vypočteno pro ^: 313,116388, nalezeno 313,115871;

313 (MH⁺, 100), 330 (M+NH₄ ⁺, 15); Analýza vypočtená pro ^C15^H15^F3^N2°2 ^{: C}' ⁵⁷-⁶⁹-· ^H- ⁴/⁸⁴; N, 8,97; nalezeno C, 57,74;

H, 5,01; N, 8,57.

Příklad 8

Příprava (+ /-)-6-methoxy-4 -(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-pyridyl)

Roztok VlI-a (100 mg, 0,410 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 2-ethinylpyridinu (0,19 g,

I, 85 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 56 mg (39 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,81 (br s, 1 Η), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 Η), 7,88-7,82 (m, 1 Η), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,61 (br s, 1 Η) , 7,46-7,42 (m, 1 Η) , 7,23 (br s, 1 Η) , 7,06-6,97 (m, 2 Η) , 3,79 (s, 3 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,13; IR (pelety KBr) 1698, 1518, 1464, 1430, 1244, 1208, 1184 cm'¹;

MS (Cl) m/e vypočteno pro C],7^H13^F3^N3^O2^: 348,095987, nalezeno 348,095629; 348 (MH⁺, 100); Analýza vypočtená pro ^C17^H12^F3^N3°2-°'^25C3^H6^{O: C}' ^5θ,92; H, 3,76; N, 11,61;

nalezeno: C, 59,38; H, 4,04; N, 11,35.

Příklad 9

Příprava (+/-)-6-methoxy-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonů (R⁴ = fenyl)

Roztok VlI-a (100 mg, 0,410 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od fenylacetylenu (0,19 g,

1,85 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (2,5% MeOH/C^C^) a získá se 34 mg (24 %) žádaného produktu: teplota tání 206,2 až 207,7 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-d_g) δ 8,85 (br s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 3 H), 7,49-7,39 (m, 3 H), 7,21 (br s, 1 H), 7,05-6,96 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d₆) δ -82,32; IR (pelety KBr) 1696, 1516, 1430, 1236, 1204, 1184, 1128 cm'¹; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^C18^H14^F3^N2°2^: 347,100738, nalezeno 347,101482; 347 (MH⁺,

100), 364 (M+NH₄ ⁺, 48); Analýza vypočtená pro Ci8^Hi3^F3^N2°2^:

C, 62,43; H, 3,78; N, 8,10; nalezeno: C, 62,35; H, 3,58; N, 7,83.

Příklad 10

Příprava (+/-)-4-cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonů (R⁴ = cyklopropyl)

XH-a

XlII-a

Stupeň 1. Příprava X-a z IX-a

Roztok IX-a (6,46 g, 28,7 mmol) se zpracuje dimethylaminopyridinem a trimethylsilylisokyanátem jak je popsáno ve stupni 1 příkladu 1 a získá se 6,74 g (88 %) žádaného produktu: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,13 (br s,

H), 7,45-7,32 (m, 2 H), 7,18 (br s, 1 H), 6,85 - 6,80 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -86,6 (d, 17,2, 3), -137,52-137,68 (m, 1), -148,47-148,59 (m, 1).

Stupeň 2. Příprava ΧΙ-a z X-a

Roztok X-a (6,74 g, 25,1 mmol) se zahřívá v xylenech při zpětném toku jak je popsáno ve stupni 2 příklad 1 náhradou toluenu xyleny a získá se 6,3 g (100 %) žádaného produktu:

NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,92-7,83 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m,

H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -70,7 (d, 38,7, 3), -136,72 (s, 1), -146,47-146,57 (m, 1).

Stupeň 3. Příprava ΧΙΙ-a z Xl-a.

Roztok Xl-a (6,28 g, 25,1 mmol) se zpracuje s lithiuacetylidem odvozeným od cyklopropylacetylenu (24,9 ml 30% hmotn. roztok ve směsi toluen/THF/hexany, 0,113 mol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Vzniklý surový žlutý olej se rozpustí v acetonu a koncentruje se za sníženého tlaku za získání žluté pevné látky. Krystalizaci z acetonu se získá 5,98 g (75 %) žádaného materiálu: teplota tání 86,5 až 88,5 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,01 (br s, 1 H) , 7,46 (br S, 1 H) , 7,44-7,35 (m, 1 H) , 6,86-6,81 (m, 1 H) , 1,41 - 1,37 (m, 1 H), 0,90-0,83 (m, 1 H), 0,74-0,69 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 Mhz, aceton-dg) δ -83,3 (d, J = 12,9, 1), -136,04-136,23 (m, 1), -148,14-148,26 (m, 1); IR (pelety KBR) 1706, 1516, 1442, 1246, 1214, 1196 cm¹; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^c14^H10^F5^N2^O: 317,071329, nalezeno 317,070836; 317 (MH⁺, 100), 334 (M+NH₄ ⁺ , 62); Analýza vypočtená pro ^ci4^H9^F5^N2^{O: 53},17;

- 37 Η, 2,88; Ν, 8,87; nalezeno: C, 53,30; Η, 3,16; Ν, 8,53.

Příklad 11

Příprava (+/-)-5,6-difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = isopropyl)

Roztok X-a (7,24 g, 28,9 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 3-methyl-1-butinu (0,87 g, 13,3 ml, 0,130 mol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (2,5% MeOH/Ct^C^) a získá se žlutý olej. Krystalizací z acetonu se získá 6,77 g (74 %) žádaného produktu: teplota tání 79 až 80 °C; -^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,02 (br s, 1 Η), 7,50 (br s, 1 Η), 7,44-7,35 (m, 1 Η), 6,87-6,82 (m, 1 Η), 2,69-2,65 (m, 1 Η), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,4 (d, J = 12,9, 1), -135,79-135,94 (m,

1), -148,14-148,26 (m, 1); MS (Cl) m/e vypočteno pro ^C14^H12^F5^N2^O: 319,086979, nalezeno 319,087376; 319 (MH⁺, 100), 336 (M+NH₄ ⁺, 76).

Příklad 12

Příprava (+/-)-5,6-difluor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-pyridyl)

Roztok Xl-a (100 mg, 0,400 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 2-ethinylpyridinu (0,19 g, 1,80 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (4% MeOH/CT^C^) a získá se 83 mg (59 %) žádaného produktu: teplota tání 219 až 220 °C; ^XH NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,15 (br s, 1 Η) , 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 Η), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 Η), 7,47-7,42 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,8 (d, J = 12,9, 3),

-135,78-135,93 (m, 1), -147,86-147,98 (m, 1); IR (pelety KBr) » * • * * ·

- 38 1712, 1470, 1450, 1430, 1416, 1264, 1238, 1226, 1198, 1186 cm^-1; MS (Cl) m/e vypočteno pro Cig^H9^F5^N3^O: 354,066578, nalezeno 354,067821; 354 (MH⁺, 100).

Příklad 13

Příprava (+/-)-5,6-difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4~ dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-ethyl)

Roztok Xl-a (100 mg, 0,400 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od 1-butinu (97 mg, 1,80 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/C^C^) a získá se 69 mg (57 %) žádaného produktu: teplota tání 191 až 194 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,03 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H),

7,45-7,35 (m, 1 H), 6,87-6,82 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 2 H), 1,20-1,15 (m, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,3 (d,

J = 12,9, 3), -135,79-135,98 (m, 1), -148,16-148,29 (m, 1);

IR (pelety KBr) 1704, 1686, 1518, 1444, 1244, 1210, 1192,

1172 cm¹; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^ci3^Hio^F5^N2^{0: 305}/°⁷¹329, nalezeno 305,071146; 305 (MH⁺, 100); Analýza pro C-^HgFg^O:

C, 51,33; H, 2,98; N, 9,22; nalezeno: C, 51,00; H, 2,79; N, 8,99.

Příklad 14

Příprava (+/-)-5,6-difluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = fenyl)

Roztok Xl-a (100 mg, 0,400 mmol) se zpracuje s lithiumacetylidem odvozeným od fenylacetylenu (0,18 g,

0,20 ml, 1,80 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1.

Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/C^C^) a získá se 92 mg (65 %) žádaného produktu: NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,14 (br ε, 1 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 4 H) , 6,92-6,87 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 • ·

- 39 MHz, aceton-dg) δ -83,0 (d, J = 12,9, 3), -136,08-136,27 (m, 1), -147,87-148,00 (m, 1); MS (Cl) m/e vypočteno pro ^C17^H10^F5^N2^O: 353,071329, nalezeno 353,071716; 353 (MH⁺, 42), 370 (M+NH₄ ⁺, 100).

Příklad 15

Příprava ( + /-) - 5,6-difluor-4-isopentyl-4-trifluormethyl-3,4dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ ~ isopropyl)

Příprava ΧΙΙΙ-a z Xll-a.

Roztok ΧΙΙΙ-a (R⁴ = isopropyl) (26 mg, 82 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku (35 mg) pod H₂ (1 atm.) po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odstraní vakuovou filtrací přes celit a filtrační koláč se promyje EtOAc. Spojené filtráty se koncentrují za sníženého tlaku a získá se 26 mg (100 %) žádaného materiálu. Žádné další čištění není nezbytné: ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,88 (br s, 1 H), 7,41-7,31 (m, 1 H), 6,89-6,81 (m, 2 H), 2,55-2,50 (m, 1 H) , 1,64-1,45 (m, 2 H) , 1,06-1,02 (m, 1 H) , 0,89 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,22 (d, J = 12,1, 3), -138,97-139,13 (m, 1), -148,46-148,58 (m,

1); IR (pelety KBr) 1700, 1678, 1518, 1438, 1252, 1188, 1172 cm'¹; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^<314H1gFgN20: 323,118280, nalezeno 323,116703; 323 (MH⁺, 100), 340 (M+NH4⁺, 57).

Příklad 16

Příprava ( + /- ) -4-butyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = ethyl)

Roztok ΧΙΙΙ-a (R⁴ = ethyl) (20 mg, 66 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku pod H₂ podle postupu popsaném v příkladu 15. Čištěním HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) se získá 12 mg (56 %) žádaného produktu: ⁴H NMR » · · · · ·

- 40 (300 MHz, aceton-dg) δ 8,89 (br s, 1 Η), 7,41-7,32 (m, 1 Η), 6,86-6,81 (m, 2 Η) , 2,57-2,47 (τη, 1 Η) , 1,56 - 1,15 (m, 5 H) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,19-83,24 (m, 1), -139,14 (s, 1), -148,49-148,62 (m, 1); MS (Cl) m/e vypočteno pro C13H14F5N2O: 309,102629, nalezeno 309,103555; 309 (MH⁺, 100), 326 (M+NH4⁺, 62).

Příklad 17

Příprava (+/-)-4-cyklopropylethinyl-6-fluor-4-trifluormethyl -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = cyklopropyl)

Stupeň 1. Příprava XV-a z XlV-a.

Roztok XlII-a (3,07 g, 14,8 mmol) se zpracuje s dimethylaminopyridinem a trmethylsilylisokyanátem jak je • · ·

- 41 popsáno ve stupni 1 příkladu 1 a získá se 2,81 g (76 %) žádaného produktu.

Stupeň 2. Příprava XVI-a z XV-a.

Roztok XV-a (6,74 g, 25,1 mmol) se zahřívá v toluenu při zpětném toku jak je popsáno ve stupni 2 příkladu 1 za získání 0,73 g (94 %) žádaného produktu.

Stupeň 3. Příprava XVII-a z XVI-a.

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od cyklopropylacetylenu (1,43 ml 30% roztoku ve směsi toluen/THF/hexany 1,94 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 44 mg (34 %) žádaného produktu: teplota tání 155 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,86 (br s, 1 Η), 7,36 (br s, 1 Η), 7,30-7,27 (m, 1 Η), 7,22-7,15 (m, 1 Η), 7,04-6,99 (m, 1 Η), 1,47-1,42 (m, 1 Η), 0,90-0,87 (m, 2 Η), 0,76-0,75 (m, 2 Η), ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,86, -123,36-123,44; MS (Cl) m/e vypočteno pro C₁₄H₁₁F₄N₂O: 299,080751, nalezeno 299,079976; 299 (MH⁺, 100).

Příklad 18

Příprava (+/-)-6-fluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonů (R⁴ = isopropyl)

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od 3-methyl-1-butinu (0,13 g,

0,20 ml, 1,94 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 24 mg (18 %) žádaného produktu: teplota tání 158 °C; ⁴H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,07 (br s, 1 Η) , 7,60 (br s, 1 Η), 7,32-7,30 (m, 1 Η), 7,24-7,16 (m, 1 Η), 7,05-6,99 (m, 1 Η), 2,77-2,67 (m, 1 Η), 1,20 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,95, -123,41-123,49; MS (301) m/e vypočteno pro C₁₄H₁₃F₄N₂O: 301,096401, nalezeno 301,096235; 301 (MH⁺, 100).

Příklad 19

Příprava ( + /-)-6-fluor-4- (2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-pyridyl)

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od 2-ethinylpyridinu (0,20 g,

1,94 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 65 mg (45 %) žádaného produktu: teplota tání 155 °C; ^H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,02 (br s, 1 Η), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1 Η), 7,87-7,78 (m, 2 Η), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,45-7,41 (m, 2 Η), 7,26-7,20 (m, 1 Η), 7,09-7,05 (m, 1 H)_; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-d6) δ -82,36, -122,94-123,02; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^ci6^Hl0^F4^N3^O: 336,076000, nalezeno 336,074156; 336 (MH⁺, 25).

Příklad 20

Příprava (+/-)-6-fluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = ethyl)

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od 1-butinu (0,10 g, 1,94 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 40 mg (33 %) žádaného produktu: teplota tání 190 °C; -*-H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,86 (br s, 1 Η), 7,38 (br s 1 Η), 7,34-7,31 (m, 1 Η), 7,22-7,16 (m, 1 Η), 7,05-7,00 (m, 1 Η), 2,04-2,01 (m, 2 Η), 1,19-1,14 (m, 3 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -75,392, -123,42-123,50; MS (Cl) m/e vypočteno pro ^C13^H11^F4^N2^O: 287,080751, nalezeno 287,080740; 287 (MH⁺, 100).

Příklad 21

Příprava ( + /-) -6-fluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = fenyl)

Roztok XVI-a (100 mg, 0,431 mmol) se zpracuje lithiumacetylidem odvozeným od fenylacetylénu (0,20 g, 0,21 ml, 1,94 mmol) podle postupu stupně 3 příkladu 1. Výsledný surový materiál se čistí HPLC (2,5% MeOH/CH₂Cl₂) a získá se 41 mg (28 %) žádaného produktu·, teplota tání 107 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,00 (br s, 1 H) , 7,69 (br s, 1 H) , 7,63-7,59 (m, 2 H) , 7,50-7,40 (m, 4 H) , 7,27-7,20 (m, 1 H) , 7,10-7,05 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,56, -122,99-123,07; MS (Cl) m/e vypočteno pro C17H22F4N20: 335,080751, nalezeno 335,082057; 335 (MH⁺, 74), 352 (M+NH4⁺, 100) .

Příklad 22

Příprava (+/-)-6-fluor-4-isopentyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = isopropyl)

Příprava XVIII-a ze XVII-a

Roztok XVII-a (R⁴ = isopropyl) (26 mg, 87 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku pod H2 podle postupu příkladu 15 a získá se 15 mg (58 %) žádaného produktu. Žádné další čištění není nezbytné: teplota tání 179 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,02-6,97 (m, 2 H) , 6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 2 H) , 1,92-1,82 (m, 2 H) , 1,52-1,45 (m, 1 H), 0,88-0,79 (m, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,60, -123,72-123,84; MS (Cl) m/e vypočteno pro C14H₁₇F₄N₂O: 305,127707, nalezeno 305,126790; 305 (MH⁺, 100) .

- 44 Příklad 23

Příprava (+/-)-6-fluor-4-(2¹-2-pyridyl)ethyl-4-trifluormethyl -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = 2-pyridyl)

Roztok XVII-a (R⁴ = 2-pyridyl) (33 mg, 99 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku pod H₂podle postupu příkladu 15 a získá se 10 mg (30 %) žádaného produktu. Žádné další čištění není nezbytné: teplota tání 88 °C; ⁴Η NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,63 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,20-7,13 (m, 3 H),

7,04-6,98 (m, 1 H) , 6,83-6,79 (m, 1 H) , 2,84-2,78 (m, 1 H), 2,68-2,48 (m, 2 H), 2,27-2,06 (m, 1 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,58, -123,26-123,34; MS (Cl) m/e vypočteno pro C₁₆H₁₄F₄N₃O: 340,107300, nalezeno 340,107719; 340 (MH⁺, 100) .

Příklad 24

Příprava (+/-)-4-butyl-6-fluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = ethyl)

Roztok XVII-a (R⁴ = ethyl) (24 mg, 84 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku pod H2 podle postupu příkladu 15 a získá se 24 mg (100 %) žádaného produktu. Žádné další čištění není nezbytné: teplota tání 198 °C; ^ΤΗ NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,03-6,97 (m, 2 H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,30-1,19 (m, 3 H), 0,97-0,80 (m, 4 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,692, -123,78-123,86; MS (Cl) m/e vypočteno pro £!3Η15Ε₄Ν₂Ο: 291,112051, nalezeno 291,112227; 291 (MH⁺, 100) .

Příklad 25

-- ·» · · ··. · · · · • · · · · · • I * ··· ·♦·

Příprava ( + /-) -6-fluor-4-fenylethyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = fenyl)

Roztok XVII-a (R⁴ = fenyl) (30 mg, 90 mmol) v ethanolu (1 ml) a EtOAc (0,5 ml) se zpracuje 10% Pd na uhlíku pod H2 podle postupu příkladu 15 a získá se 20 mg (67 %) žádaného produktu. Žádné další čištění není nezbytné: teplota tání 98 °C; ⁴Η NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 7,18-6,99 (m, 7 Η) , 6,84-6,79 (m, 1 Η) , 2,68-2,60 (m, 1 Η), 2,48-2,12 (m, 3 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,67, -123,24-123,32; MS (Cl) m/e vypočteno pro C^7H-j_₅F₄N₂O : 339,112051, nalezeno 339,110781; 339 (MH⁺, 100).

Příklad 26

Příprava (+/-)-6-fluor-4-methylpropargyl-4-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2(1H)-chinazolinonu (R⁴ = methyl)

Příprava ΧΙΧ-a z XVI-a

Roztok 2-butinu (94 mg, 1,75 mmol) v bezvodém THF (3,5 ml) se ochladí na 0 °C, zpracuje se n-BuLi (0,97 ml 1,6 M roztoku v hexanech, 1,55 mmol) a nechá se stárnout 0,5 hodin. K roztoku XVI-a (90 mg, 0,388 mmol) v bezvodém THF (1,9 ml) se při teplotě -78 °C přidá v průběhu 5 minut lithiový anion a potom etherát fluoridu boritého (25 ml, 0,194 mmol). Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se ochladí přidáním 1 M kyseliny citrónové (10 ml), zředí se s EtOAc (50 ml) fáze se rozdělí, organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným NaHCO₂ (2 0 ml) a nasyceným vodným NaCl (20 ml) . Vzniklý materiál se čistí HPLC (2,5% ΜθΟΗ/ΟΗ₂Ο1₂) a získá se 10 mg (9 %) žádaného produktu: teplota tání 181 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,91 (br s, 1 Η) , 7,27 (d, 8,4 Η), 7,18-7,08 (m, 1 Η), 7,02-6,97 (m, 2 Η) , 3,29 (dd, J = 16,8, 2,6 Hz, 1 Η) , 3,00 (dd, J = 16,8, 2,2 Hz, 1 Η), 1,61-1,59 (m, 3 H); ¹⁹F NMR • · · · · · • · · · · • · • · • · · · ·

- 46 (282 MHz, aceton-dg) δ -81,86, -123,69-123,70; MS (Cl) m/e vypočteno pro C₁₃H₁₁F₄N₂O: 287,080751, nalezeno 287,080340; 287 (MH⁺, 75), 304 (M+NH₄ ⁺, 100).

Schéma 4: Chirální rozdělení

R³	Sloučenina	R³	Sloučenina	R³	Sloučenina
6-C1	IV-a	6-C1	IV-b	6-C1	IV-c
6-MeO	VlII-a	6-MeO	VlII-b	6-MeO	VIII-C
5,6-diF	Xll-a	2,6-diF	Xll-b 5	,6-diF	XII-C
6-F	XVII-a	6-F	XVII-b	6-F	XVII-c

Příklady 27 a 28

Příprava (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 27) a (+)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 28)

Rozdělení IV-b,c od IV-a (R⁴ = cyklopropyl).

Chirální HPLC využívající chirální OD kolonu, 3 % isopropanolu, 5 % CH₂C1₂ a 92 % hexanů při okolní teplotě, s rychlostí průtoku 1,0 ml/min a detekcí při 250 nm poskytuje rozdělení IV-b od IV-c s enantiomerním přebytkem 99 % respektive 99,4 %. IV-b: teplota tání 106 až 109 °C; [a]_D ²⁵

-60,34° (c=0,274, MeOH). IV-C: teplota tání 105 až 107 °C; [a]_D ²⁵ +58,33 ⁰ (c=0,288, MeOH).

Příklady 29 a 30

- 47 Příprava (+)-4-cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3 , 4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 29) a (-) -4-cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 30)

Rozdělení XII-b,c od ΧΙΙ-a (R⁴ = cyklopropyl).

Chirální HPLC využívající kolonu Chiralpak AD, 5 % vody a 95 % methanolu při okolní teplotě, s rychlostí průtoku 0,8 ml/min a detekcí při 250 nm poskytuje rozdělení ΧΙΙ-b od XII-c s enantiomerním přebytkem 100 % respektive 99 %. XII-b: teplota tání 187 °C; [«Iq²⁵ +1,46° (c=0,274, MeOH).

XII-C: teplota tání 187,5 až 188,8 °C; [a]_D ²⁵ -1,45 ⁰ (c=0,278, MeOH).

Příklady 31 a 32

Příprava (-)-5,6-difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 31) a (+)-5,6-difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 32)

Rozdělení XII-b,c od ΧΙΙ-a (R⁴ = isopropyl)

Chirální HPLC využívající kolonu Chiralpak AD, 5 % vody a 95 % methanolu při okolní teplotě, s rychlostí průtoku 0,5 ml/min a detekcí při 250 nm poskytuje rozdělení ΧΙΙ-b od XII-c s enantiomerním přebytkem 100 % respektive 99 %. Xll-b: teplota tání 155 °C; [α]_β ²⁵ -2,14° (c=0,280, MeOH). XII-C:

teplota tání 98 °C; [a)_D ²⁵ +4,45 ° (c=0,292, MeOH).

Příklady 33 a 34

Příprava (-)-5,6-difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 33) a (+)-5,6-

• · ·

- 48 -difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonu (příklad 34)

Rozdělení XII-b,c od ΧΙΙ-a (R⁴ = ethyl)

Chirální HPLC využívající kolonu AS, 20 % ethanolu a 80 % hexanů při teplotě okolí s rychlostí průtoku 1,0 ml/rain a detekcí při 250 nm poskytuje rozdělení ΧΙΙ-b od XII-c s enantiomerním přebytkem 100 % respektive 99 %. XII-b: teplota tání 165 až 167 °C. XII-c: teplota tání 157 až 159 °C.

Příklady 35 a 36

Příprava 5,6-difluor-4-(2-hydroxyethyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 35) a 5,6difluor-4-(l-hydroxyethyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu (příklad 36)

Př. 35 CH₂CH₂OTBS

Př. 36 CH(OTBS)CH₃

H

Sloučenina

CH₂CH₂OH

CH(OH)CH₃

Př. 35 Př. 36

- 49 Ke kaši ketiminu (300 mg, 1,20 mmol) v bezvodém THF (11 ml) se při teplotě -78 °C postupně přidá předem ochlazený (0 °C) roztok silyl chráněného lithiumacetylidu (5,40 mmol) a BF₃,OEt₂ (0,60 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se ochladí přidáním 1 M kyseliny citrónové a zředí s s EtOAc. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou, nasyceným NaHCO^ a nasyceným vodným NaCl. Organické extrakty se suší nad MgSO₄, filtrují a koncentrují. Materiál se čistí HPLC chromatografií (41,4 mm kolona Rainin Dynamax^R užívající oxid křemičitý, 25 ml/min): 2,5% MeOH/CH₂Cl₂ po dobu 24 minut, zvýšení na 30% MeOH/CH₂Cl₂v průběhu 4 minut, 30% MeOH/C^C^ po dobu 10 minut a zpětně 2,5% MeOH/CH₂Cl2 během 2 minut. Výtěžek chráněných meziproduktů činí 47 % respektive 32 %.

Příklad 35-meziprodukt. Teplota tání 62,9 až 64 °C; 1H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,98 (br s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) , 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,17, -135,16--135,31, -148,09--148,22,- MS (Cl) vypočteno pro C_igH2₄F₅N₂O₂Si: m/z 435,152723, nalezeno 435,151149,- 435 (MH⁺, 94), 452 (M⁺ NH₄ ⁺, 100); Analýza vypočteno pro C-^^jFg^C^Si: C, 52,52; H, 5,35; N, 6,46; nalezeno: C, 52,65; H, 5,29; N, 6,31.

Příklad 36-meziprodukt. 'H NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 8,96 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 6,79-6,74 (m, 1 H), 4,61 (q, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,78 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -82,88--82,95, -135,20--135,42, -148,06--148,23,MS (Cl) vypočteno pro C19H24F5N2O2Si: m/z 435,152723, nalezeno 435,152927; 435 (MH⁺, 51), 452 (M+NH4⁺, 100);

Analýza vypočteno pro C_igH2₃F₅N₂O₂Si: C, 52,52; H, 5,35,- N, 6,46; nalezeno: C, 52,54; H, 5,34; N, 6,69.

K roztoku chráněného meziproduktu příkladu 35 (0,56 mmol) v

• · • ··· • · • · > ···

- 50 THF (1,1 ml) se přidá TBAF (0,62 ml 1,0 M roztok v THF). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, zředí se EtOAc, promyje se 1 N HCI, nasyceným vodným NaHCO^ a nasyceným vodným NaCl. Organické extrakty se suší nad MgS0₄, filtrují se a koncentrují. Materiál se čistí HPLC chromatografií (41,4 mm kolona Rainin Dynamax^R užívající oxid křemičitý, 25 ml/min) : 2,5% MeOH/CH₂Cl₂ po dobu 24 minut, zvýšení na 30% MeOH/CH₂Cl₂ v průběhu 4 minut, 30% MeOH/CH₂Cl₂po dobu 10 minut a zpětně 2,5% MeOH/CH₂Cl₂ během 2 minut. Výtěžek z příkladu 35 se izoluje a činí 82 %.

Příklad 35. Teplota tání 190 až 192 °C; ^ΤΗ NMR (300 MHz, aceton-dg) δ 9,05 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 7,45-7,36 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 1 H), 3,68-3,64 (m, 2 H), 2,50 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,3, -135,68--135,88, -148,10--148,22,- MS (Cl) vypočteno pro ^ci3^Hio^F5^N2°2^{: m}/^{z 32}l/°⁶⁶²⁴⁴- nalezeno 321,066479,- 321 (MH⁺, 100); Analýza vypočteno pro ^C13^H9^F5^N2°2^{: C}- 48,76; H, 2,83; N, 8,76; nalezeno: C, 49,05; H, 3,23; N, 8,38.

Sloučenina příkladu 36 se připraví analogickým způsobem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 88% výtěžku. Teplota tání 190 až 191 °C; ¹H NMR (300 MHz, axceton-dg) δ 9,06 (br s, 1 H), 7,56 (br s, 1 H) , 7,46-7,37 (m, 1 H), 6,88-6,83 (m,

H) , 4,58-4,57 (m, 2 H) , 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 3 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) δ -83,15, -135,40, -135,60,

-148,08--148,20,- MS (Cl) vypočteno pro ⁽²43H₁qF₅N₂O₂ : m/z 321,066244, nalezeno 321,065983; 321 (MH⁺, 58), 338 (M⁺ NH₄ ⁺ , 100); Analýza vypočtena pro C-^HgFg^Č^ : C, 48,76; H, 2,83;

N, 8,76; nalezeno: C, 48,84; H, 2,76; N, 8,63.

Příklad 37

Příprava (+)-4-E-cyklopropylethenyl-5,6-difluor-4trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu » · · » · · : r···.

»· ·· · ·» » • · • · • * • » ·

• ♦

- 51 K roztoku Xll-b {200 mg, 0,632 mmol) v bezvodém THF (1,3 ml) se při teplotě místnosti přidá lithiumaluminiumhydrid (1,3 ml 1,0 M roztok v THF). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se ochladí přidáním 10% NaOH (3 ml) a vody (3 ml). Směs se zředí s EtOAc (30 ml) a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje nasyceným vodným NaCl, suší se nad MgS0₄, filtruje a koncentruje. Sloučenina uvedená v názvu se čistí HPLC (41,4 mm kolona Rainin Dynamax^Ružívající oxid křemičitý, 60 A) : 2,5% MeOH/CH2Cl2 po dobu 24 minut, zvýšení na 3 0% ΜθΟΗ/0Η2012 v průběhu 4 minut, 30% MeOH/CH2Cl2 po dobu 10 minut a zpětně 2,5% MeOH/CH2Cl2 během 2 minut. Teplota tání 80 až 83 °C; ¹H NMR (300 MHz, aceton-d6) d 9,07 (br s, 1 Η), 7,33 (q, J=8,8 Hz, 1 Η), 6,94 (br s, 1 Η), 6,84-6,79 (m, 1 Η), 6,27 (dd, J=15,6, 7,5 Hz, 1 Η) , 5,67 (dd, J = 15,2, 9,4 Hz, 1 Η) , 1,65-1,56 (m, 1 Η) , 0,80-0,71 (m, 2 Η), 0,50-0,42 (m, 2 H) ; ¹⁹F NMR (282 MHz, aceton-dg) d -82,68, -135,05, -148,49; MS (Cl) vypočteno pro ^C14^H12^F5^N2^{O: m}/^z 319,086979, nalezeno 319,087755; MH⁺, 100); [alj-,20 +72,77° (c=0,382, MeOH); Analýza vypočtena pro ^C14^Hll^F5^N2^{0: C}' ⁵²'⁸⁴-· 3,48; N, 8,80; nalezeno: C, 53,02;

H, 3,48; N, 8,61.

Příklad 38

Příprava (-)-6-chlor-4-E-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví jak je popsáno v příkladu 37 (vychází se z IV-b), s tím, že čištěni bylo provedeno za použití kolony Chiralcel OD, při průtoku 1,5 ml/min v 0,5 % EtOH 20 % CH₂Cl₂/79,5 % hexany. Teplota tání až 89 °C; NMR (300 MHz, aceton-dg) d 9,08 (br s, 1 Η),

7,40-7,25 (m, 2 Η) , 7,04-6,90 (m, 2 Η) , 6,28-6,18 (m, 1 Η) ,

5,64-5,52 (m, 1 Η), 1,68-1,55 (m, 1 Η), 0,83-0,71 (m, 2 Η),.

0,53-0,41 (m, 2 H);

F NMR (282 MHz, aceton-dg) d -81,67; MS ·« ···· * * • · *· ··· «

» *

- 52 (Cl) vypočteno pro C₁₄H₁₃C1F₃N₂O: m/z 317,066851, nalezeno 317,065857; 317 (MH⁺, 100); [o?3_D ²⁰ -6,81° (c = 0,382, MeOH);

Analýza vypočtena pro C^H-^CIF-^O. 0,27 C₃HgO: C, 53,52; H, 4,13; N, 8,43; nalezeno: C, 53,90; H, 4,07; N, 8,80.

Př. #	R³	R¹	R²	R⁸	t.'t. (°C)	Hmot. . . · . spektr.
1	6-C1	cf₃	C=C-cycPr	H	86.6- 88	332 (M+NH₄ ⁺)
2	6-Cl	cf₃	CeC-iPr	H	180	334 (M+NH₄ ⁺)
3	6-Cl	cf₃	CsC-2-Pyridyl	H	105	352 (MH⁺)
4	6-Cl	cf₃	C=C-Et	H	217- 219	303 (MH⁺)
5	6-Cl	cf₃	CsC-Ph	H	104- 107	368 (M+NH₄ ⁺)
6	6-MeO	cf₃	C=C-cycPr	H	208	311 (MH⁺)
7	6-MeO	cf₃	C=C-iPr	H	228- 229	313 (MH⁺)
8	6-MeO	cf₃	ChC-2-Pyridyl	H	97-98	348 (MH⁺)
9	6-MeO	cf₃	C^C-Ph	H	206.2- 207.7	347 (MH+)
10	5,6-diF	cf₃	C=C-cycPr	H	101 dec.	317 (MH⁺)
11	5,6-diF	cf₃	C^c-iPr	H	79-80	319 (MH⁺)
12	5,6-diF	cf₃	C=c-2-Pyridyl	H	219- 220	354 (MH⁺)
13	5,6-diF	cf₃	C=C-Et	H	191- 194	305 (MH⁺)
14	5,6-diF	cf₃	CsC-Ph	H	215- 217	370 (M+NH₄ ⁺)
15	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	192- 193	323 (MH⁺)
16	5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H		309 (MH⁺)
17	6-F	cf₃	CsC-cycPr	H	155	299 (MH⁺)
18	6-F	cf₃	CC-iPr	H	158	301 (MH⁺)
19	6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H	155	336 (MH⁺)
20	6-F	cf₃	C=C-Et	H	190	287 (MH⁺)
21	6-F	cf₃	C=C-Ph	H	107	352 (M+NH₄ ⁺)
22	6-F	cf₃	CH₂CH₂CH{CH₃)₂	H	179	305 (MH⁺)

• · ·-· · · • · ·

23	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-pyridyl	H	88	340 (MH⁺)
24	6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	H	198	291(MH⁺)
25	6-F	cf₃	CH₂CH₂Ph	H	98	339 (MH*)
26	6-F	cf₃	CH₂C=C-CH₃	H	181	304 (M+NH₄ ⁺)
27(-)	6-C1	cf₃	C^C-cycPr	H	106- 109	313 (Μ)
28( + )	6-Cl	cf₃	CsC-cycPr	H	105- 107	313 (Μ)
29 ( + )	5,6-diF	cf₃	C^C-cycPr	H	187	315 (Μ)
30(-)	5,6-diF	cf₃	CsC-cycPr	H	188- 189	315 (M-)
31(-)	5,6-diF	cf₃	CsC-iPr	H	155	317 (M-)
32 ( + )	5,6-diF	cf₃	C=C-iPr	H	98	317 (M-)
33(-)	5,6-diF	cf₃	CsC-Et	H	165- 167	303 <M)
34 ( + )	5,6-diF	cf₃	C=C—Et	H	157- 159	303 (Μ)
35	5,6-diF	cf₃	CsCCH₂CH₂OH	H	190- 192	321 (MH⁺)
36	5,6-diF	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H	190- 191	338 (M+NH₄ ⁺)
37 ( + >	5,6-diF	cf₃	C=C-cycPr (E)	H	80-83	319 (MH⁺)
38(-)	6-Cl	cf₃	C=C-cycPr (E)	H	87-89	317 (ΜΗ*)

* Pokud není uvedeno jinak, stereochemie je (+/-) • ·

- 55 Př. #

21 22

R³

6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-Cl 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-Cl 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1

R² cf₃ c=cch₂ch₂oh

CF₃ c=C-CH{OH)Me

CF₃ CsC-(2-Cl)Ph

CF₃ c=C-(3-Cl)Ph

CF₃ c=C-(4-Cl)Ph

CF₃ C=C-(2-F)Ph

CF₃ CeC-(3-F)Ph

CF₃ C=C-(4-F)Ph

CF₃ C=C-(2-OH)Ph

CF₃ C=C-(3-OH)Ph

CF₃ CsC-(4-OH)Ph

CF₃ CsC-(2-OMe)Ph

CF₃ C=C-(3-OMe)Ph

CF₃ CsC-(4-OMe)Ph

CF₃ C=C-(2-CN)Ph

CF₃ c=C-(3-CN)Ph

CF₃ c=C-(4-CN)Ph

CF₃ C=C-{2-NO₂)Ph

CF₃ C^C-(3-NO₂)Ph

CF₃ C=C-(4-NO₂)Ph

CF₃ C=C-(2-NH₂)Ph

CF₃ CsC-(3-NH₂)Ph

CF₃ CsC-{4-NH₂)Ph

CF₃ C=C-(2-NMe₂)Ph ^cf3 C=C-(3-NMe₂)Ph

CF₃ C=C-(4-NMe₂)Ph

CF₃ CsC-3-Pyridyl

CF₃ CsC-4-Pyridyl

R⁸

H

H . H

H

H • ·

	- 56	• · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·	• · · • · · · • · · • · · • · · • · · · ·
6-C1	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-C1	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-Cl	cf₃	C=C-2-thi enyl	H
6-C1	cf₃	CsC-3-thienyl	H
6-Cl	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
6-Cl	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
6-Cl	cf₃	CsC-4-isoxazolyl	H
6-Cl	cf₃	C==C-2 -imidazolyl	H
6-Cl	cf₃	C=CCH₂CH₂OH	H
6-Cl	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-C1)Ph	H'
6-Cl	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-NO₂) Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(2-NMe₂) Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H

6-C1	CF₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-Cl	^cf3	C=C-4-Pyridyl	H
6-C1	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-C1	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-C1	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-C1	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-C1	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
6-C1	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
6-C1	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
6-C1	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
6-C1	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-CH(OH)Me	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂—(2-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H

• ·

6-Cl	CF₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
6-C1	cf₃	CH₂CH₂- (2 -NMe₂) Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂ - (3-NMe₂) Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2 - f urany 1	H
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-3 - f uranyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-furanyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-ťhienyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2 -oxazolyl	H
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-2 - thiazolyl	H '
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
6-Cl	cf₃	C=c-cycPr	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-C1	cf₃	C^C-4-Pyridyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
6-Cl	cf₃	O=C-2-thienyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-C1	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
6-Cl	CF₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃

• · • ·

6-C1	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-2 -Pyridyl	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂ CH₂-2 - f ur any 1	ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂ -2 - thienyl	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-C1	cf₃	CC-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-f uranyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C^C-2-thienyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂—Ph	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂ ~2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2 - f uranyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3 - f uranyl	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂ -2-thienyl	ch₂ch₃

• · · · «·· · · · · *··· • ···· ·· · · ·· · • · · · · · ·· ······ ··· ··· ··

	- 60	• · · · ·	• · · · ·
6-C1	cf₃	CH2CH2-3 - thienyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	c=cch₂ch₂oh	H
6-MeO	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
6-MeO	CF₃	C=C-(4-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	CsC-(2-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-{2-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	CsC-(4-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NMe₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CsC-(4-NMe₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-MéO	cf₃	C=e-4-Pyridyl	H
6-MeO	CF₃	C=C-2-f uranyl	H
6-MeO	CF₃	C^c-3 - f uranyl	H
6-MeO	cf₃	CeC-2-thienyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-MeO	cf₃	CsC-2-oxazolyl	H

	• · · · · · • · » • · · · · • · · · • · · • · · · · - 61 -	• · · * · · · • · · • · · * · · • · · · ·
6-MeO	cf₃	ChC-2-thiazolyl	H
6-MeO	cf₃	C^C-4-isoxazolyl	H
6-MeO	cf₃	C==c-2-imidazolyl	H
6-MeO	cf₃	C=CCH₂CH₂OH	H
6-MeO	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NO₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(2-NMe₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-2-thienyl	H

• · • · • · · · ·

6-MeO	CF₃	C=C-3-thienyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2CH2CH2OH	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-CH (OH)Me	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2-(4-F)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-OMe)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂- (4-OMe) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2-(2-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2- (2-NO₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂- (3-NO₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2- (4-NO₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2-(2-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
6-MeO	cf₃	CH2CH2- (2-NMe₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂- (3 -NMe₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H

• · · ·

6-MeO	CF₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂ -3 - f uranyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂ -4 - f uranyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2 - thiazolyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
6-MeO	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-2-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	ChC-3-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-thi enyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-3 -Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2 - f uranyl	ch₃

• « «I · • * • ·

6-MeO	^cf3	CH₂CH₂-3-f uranyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂ CH₂-2-thi enyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-cycPr	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C^C-Ph	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=c-2-thienyl	ch₂ck₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-furany1	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₂ch₃
6-MfeO	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2 - Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH2CH2-3 - Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	CH2CH3
6-MeO	cf₃	CH2CH2-3 - f uranyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H

» Μ · • * · ··· . _φ• · ··· ··· · » 9 · ··

5,6-diF	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(2-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(2-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(3-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5,6-diF	CF₃	CsC-(4-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(3-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(2-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(3-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CsC-3-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-2-furanyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-3-f uranyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-2-thieny1	H
5,6-diF	cf₃	CsC-3 - thienyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-2-oxazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-2-thiazolyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-2-imidazolyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H

• ·

5,6-diF	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5,6-diF	cf₃	C=C-2- imidazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-CH(OH)Me	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-Ph .	H

• · w » · · « · >

• · · · · • · * · • · · • · li» • ·» kt · * • · · t · · « « · · • « · » ·

5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CK₂-(3-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂₎Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-{4-NMe₂)Ph	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3 - f uranyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-thiazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H

• · • « Μ··· * · · • »· · • ··» · · « · · * ·

5,6-diF	cf₃	CH2CH2-2-imidazolyl	H
5,6-diF	cf₃	CsC-cycPr	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CsC-3-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CsC-4-Pyridy1	ch₃
5,6-diF	cf₃	CeC-2-furanyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CeC-3-furanyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=c-2-thienyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-furany1	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2-2-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2-3-Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2 - 4 - Pyridyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2 CH2 - 2 - f uranyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2-3 -f uranyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂ CH₂ - 2 - thi eny 1	ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂ CH₂ - 3 - thi enyl	ch₃
5,6-diF	cf₃	C^c-cycPr	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CsC-Ph	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	OC-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C==C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C^C-3-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃

• 4 • · « · • · • · · • · · · · • 4 · · • · · · · · » ··· · · ·· · • · · · · · · 4 4 4« 4 · · 444 • 4 4 · · · · 4 4 ·· ··

5,6-diF	CF₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-4-Pyridyl	CH2CH3
5,6-diF	cf₃	C=C-2-furanyl	CH₂CH₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-3-thieny1	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2 - 2 - Pyr idy 1	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH2CH2-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3-f uranyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-3 - thieny 1	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=c-(2-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
'5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5,6-dici	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C_(4-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5,6-dici	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CC-(2-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CeC-(3-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H

• · • «

4» · · • · · · « • · ··· ··· • · ♦ • · · · » ·

5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(3-NO₂)ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(4-NO₂)ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(2-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(3-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	CF₃	CsC-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-3-Pyridyl	H
5,6-dici	cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-2-furanyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-3-furany1	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-2-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-3-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-2-oxazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-2-thiazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=c-4-isoxazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	CsC-2-imidazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5, 6-diCl	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H

• · • · • · · • · · · · • · · • · ·

5,6-diCl	CF₃	C=C-(2-NO₂) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=c-(3-NO₂) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
5,6-dici	cf₃	C=c-(3-NH₂) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(3-NMe₂) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-furany1	H '
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-CH (OH)Me	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
5,6-diCl	CF3	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂- (3-OH) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂- (4-OH) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂- (2-OMe) Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂- (3-OMe) Ph	H

• ·

5,6—diCl	CF₃	CH2CH2-(4-OMe)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	CF₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-diCl	CF₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2 - f uranyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂ CH₂ - 3 - f ur any 1	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH2CH2-3-thienyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-thiazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
5,6-dici	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
5,6-diCl	cf₃	C^C-cycPr	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	CF₃	CsC-3-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	O=C-2-furanyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃

• · v · • ·

5,6-diCl	CF₃	C=C-3-Pyridyl	CH₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-furany1	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CK₂-4 -Pyridyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2 - f urany 1	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3 -furany1	ch₃ .
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃
5,6-diCl	cf₃	CsC-cycPr	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C—4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	CF₃	CeC-2-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C==C-3-f uranyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	Cs=c-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
5, 6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr'	ch₂ch₃

• ·

5,	6-diCl	CF₃	CH₂CH₂-Ph	ch₂ch₃
5,6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	CH2CH3
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-furany 1	ch₂ch₃
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	ch₂ch₃
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₂ch₃
5,	6-diCl	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃
	6-F	cf₃	ChCCH₂CH₂OH	H
	6-F	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
	6-F	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
	6-F	cf₃	CsC-(4-Cl)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-{2-F)Ph	H
	6-F	cf₃	CC-(3-F)Ph	H
	6-F	cf₃	CsC-(4-F)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
	6-F	cf₃	CeC-(3-OH)Ph	H
	6-F	cf₃	CsC-(4-OH)Ph	H
	6-F	cf₃	C^c-(2-OMe)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
	6-F	cf₃	C^C-(3-CN)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
	6-F	cf₃	CeC-(2-NMe₂)Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(3-NMe₂) Ph	H
	6-F	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H

• · « ·

675	6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
676	6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
677	6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
678	6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
679	6-F	cf₃	Cs=C-2-thienyl	H
680	6-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
681	6-F	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
682	6-F	cf₃	CHC-2-thiazolyl	H
683	6-F	cf₃	C==C-4 -isoxazolyl	H
684	6-F	cf₃	CsC-2-imidazolyl	H
685	6-F	cf₃	c=cch₂ch₂oh	H
686	6-F	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
687	6-F	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H '
688	6-F	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
689	6-F	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
690	6-F	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
691	6-F	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
692	6-F	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
693	6-F	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
694	6-F	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
695	6-F	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
696	6-F	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
697	6-F	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
698	6-F	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
699	6-F	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
700	. 6-F	CF₃	C=C-(3-CN)Ph	H
701	6-F	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
702	6-F	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
703	6-F	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
704	6-F	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
705	6-F	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
706	6-F	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
707	6-F	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
708	6-F	cf₃	C=C- {2 -NMe₂) Ph	H

• ·

6-F	CF₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H .
6-F	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-F	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-F	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
6-F	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
6-F	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
6-F	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-CH (OH)Me	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe) Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂- (3-OMe) Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN) Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN) Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂) Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H

• · ·«· · * · » · ····« · · · · • · ·· · · ·· · · ·

743	6-F	_ 77 - ·..· ...· ·..·	• • · H
^cf3	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph
744	6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂) Ph	H
745	6-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-NMe₂) Ph	H
746	6-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂) Ph	H
747	6-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-NMe₂) Ph	H
748	6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
749	6-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
750	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	H
751	6-F	cf₃	CH2CH₂-3-furanyl	H
752	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
753	6-F	cf₃	CH₂ CH₂-3-thienyl	H
754	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
755	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thiazolyl	H '
756	6-F	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
757	6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
758	6-F	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
759	6-F	cf₃	CsC-iPr	ch₃
760	6-F	cf₃	C^C-Pr	ch₃
761	6-F	cf₃	O€-Bu	ch₃
762	6-F	cf₃	CsC-iBu	ch₃
763	6-F	cf₃	CsC-tBu	ch₃
764	6-F	cf₃	C=C-Et	ch₃
765	6-F	cf₃	C=C-Me	ch₃
766	6-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
767	6-F	cf₃	C^c-2-Pyridyl	ch₃
768	6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
769	6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
770	6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
771	6-F	cf₃	C=c-3-furanyl	ch₃
772	6-F	cf₃	C^C-2-thienyl	ch₃
773	6-F	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₃
774	6-F	cf₃	C=C-cycPr	CH₃
775	6-F	cf₃	C=C-iPr	ch₃
776	6-F	cf₃	C=C-Pr	ch₃

• ·

	- 78	• · ··· «··	• · · ·
6-F	CF₃	C=C-Bu	ch₃
6-F	cf₃	C=C-iBu	ch₃
6-F	cf₃	C=C-tBu	ch₃
6-F	cf₃	C=C-Et	ch₃
6-F	cf₃	C=C-Me	ch₃
6-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-4-Pyriayl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
6-F	cf₃	CH₂ CH₂-4-Pyridy1	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-3 - f uranyl	ch₃
6-F	cf₃	CH₂ CH₂ - 2 -1 hi eny 1	ch₃
6-F	cf₃	CH₂ CH₂-3 -thienyl	ch₃
6-F	cf₃	CsC-cycPr	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CsC-3 - Pyr idyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CsC-2-f uranyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	Cs=C-3 - f uranyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-thi enyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CsC-3 -thi enyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃

• · • »

		79 - ·· ··· ···	• · · »
6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C-C-3-thienyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH2CH₂-cycPr	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH2-Ph	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH2CH2-2 -furanyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH2CH2-3-furanyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	C=C-cycPr	H
5-C1	cf₃	CaCCH₂CH₂OH	H
5-C1	cf₃	CeC-CH(OH)Me	H
5-C1	cf₃	CeC-Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5-C1	cf₃	CsC-(4-Cl)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
5-Cl	cf₃	CsC-(2-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	CsC-(4-OH)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5-C1	cf₃	OC-(4-OMe)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5-Cl	CF₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	CsC-{4-CN)Ph	H

• ·

5-C1	CF₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	CsC-{3-NO₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	O=C-(4-NH₂) Ph	H
5-C1	cf₃	C=C- (2-NMe₂) Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-C1 _x	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-f uranyl	H
5-C1	cf₃	C=c-3-f uranyl	H
5-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5-C1	cf₃	C=C-3 - thienyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5-C1	cf₃	Cs=C-2- thiazolyl	H
5-C1	cf₃	CsC-4-isoxazolyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2- imidazolyl	H
5-C1	cf₃	C=C-cycPr	H
5-C1	cf₃	C=CCH₂CH₂OH	H
5-C1	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
5-C1	cf₃	C=C-Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-F)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H

• · • · • ·

5-C1	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5-C1	cf₃	C=c-(3-OMe)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-NO₂) Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(3-NO₂) Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(4-NO₂) Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-NH₂) Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5-C1	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-C1	CF₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	C.=C-4-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5-C1	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5-C1	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5-Cl	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5-Cl	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-CH(OH)Me	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-C1)Ph	H

• · · · • ·

5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
5-C1	CF₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe)Ph	H
5-C1	CF₃	CH₂CH₂-(3-OMe)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-(4-NMe₂) Ph	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-3 - f uranyl	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-2-thiazolyl	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
5-Cl	cf₃	C^C-cycPr	ch₃
5-C1	cf₃	CBC-Ph	ch₃

• · · ·

	- 83	• · · · · • · · · • · · • · · · ·	• · · • · · · • · · • · · · ·
5-C1	^cf3	CsC-2-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	CsC-4-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	CsC-2-furanyl	ch₃
5-Cl	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₃
5-C1	cf₃	CsC-2-thienyl	ch₃
5-C1	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-C1	CF₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5-C1	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5-C1	cf₃	C=C-3-thienyl.	ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-2-furany 1	ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
5-C1	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃
5-C1	cf₃	CsC-cycPr	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	CsC-Ph	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	CsC-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CsC-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-C1	CF₃	CsC-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CsC-2-furanyl	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	CsC-2-thienyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CsC-3-thienyl	ch₂ch₃

	• · · · · · '· · * • · · · · - 84 - : : : · • · · · ·	• · · • · · · • · · • · · · • · · • · · · ·
5-Cl	CF₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂ CH₂ - 2 - f urany 1	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3 - f urany 1	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₂ch₃
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CsC-cycPr	H
5-F	cf₃	CsCCH₂CH₂OH	H
5-F	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
5-F	cf₃	CsC-Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(3-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(4-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(2-F)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(4-F)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(2-OH)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(3-OH)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-{4-OH)Ph	H
5-F	cf₃	C=e-(2-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(3-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-(4-OMe)Ph	H

• · • · • ·

- 85 P

5-F	cf₃	CsC-(2-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	CsC-{3-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	G=C-(2-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-f uranyl	H
5-F	cf₃	CsC-3-f uranyl	H
5-F	cf₃	C=sC-2-thi enyl	H
5-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5-F	cf₃	CsC-4-isoxazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-cycPr	H
5-F	cf₃	C=CCH₂CH₂OH	H
5-F	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
5-F	cf₃	C=C-Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-F) Ph.	H

5-F	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-NO₂) Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NO₂) Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-NH₂)Ph	K
5-F	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5-F	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
5-F	cf₃	CH2CH2CH2CH2OH	H
5-F	CF₃	CH₂CH₂-CH (OH)Me	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂Ph	H

• 0 0 00« 0 0 0 · 0 0 0 0 · f 0 0 · · 0 0 · · • 0 0 0« 00 0 0 » 0 0 0 0 00 00 00 ··»··· • 00 000 0·

000 000 00 00 00

5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-OH)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-OH)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-OH)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-CN)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-CN)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-CN)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂- (2-NMe₂) Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph	H
5-F	CF₃	CH₂CH₂- (4-NMe₂) Ph	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5-F	^cp3	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-4 - Pyr idy 1	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2 -thienyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂ -3 - thienyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂ -2 - oxazolyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂ -2 - thiazolyl	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H

» ·

5-F	cf₃	CH₂CH₂-2 -imidazolyl	H
5-F	cf₃	CsC-cycPr	ch₃
5-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5-F	cf₃	OC-2-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	CeC-3-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	OC-2-f uranyl	ch₃
5-F	cf₃	CsC-3-f uranyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5-F	cf₃	C^C-3-thienyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-F	^cf3	C=C-2-f uranyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-furany1	ch₃
5-F	CF₃	C=C-2 - thienyl	ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2 - f uranyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3 - f urany 1	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3 -thienyl	ch₃
5-F	cf₃	C^C-cycPr	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C—Ph	CH2CH3
5-F	cf₃	OC-2 -Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CeC-4 - Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CsC-2-f uranyl	CH2CH3

5-F	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-3 -thi enyl	CH2CH3
5-F	cf₃	C=C-cycPr	CH₂CH₃
5-F	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	CH2CH3
5-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH2CH2~cycPr	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH2CH2 -3 - f uranyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH2CH2-2-thienyl	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C^c-cycPr	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Ph	H
5-Cl,6-F	CF₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CeC-3-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CeC-4-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	ChC-2-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CsC-3-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-cycPr	H
5-Cl,6-F	CF₃	C=C-Ph	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H

• · ···· • · • ·

5-Cl,6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5-C1,6-F	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH2CH2-cycPr	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH2-3-f uranyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
5-Cl,6-F	cf₃	CsC-cycPr	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CsC-Ph	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C==C-4-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C^C-3-furanyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=c-2-thienyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-thieny1	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-2 - f uranyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-f uranyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C'-2-thienyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH2-cycPr	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH2-Ph	ch₃

·· ···· • · · «· · · * · ·

	- 91	• · · · · » ·· ··· »· · ·*	• ·
1219	5-C1,6-F	cf₃	CH2CH2-2-Pyridyl	CH₃
1220	5-C1,6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
1221	5-C1,6-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
1222	5-C1,6-F	cf₃	CH₂ CH₂ - 2 - f ur any 1	ch₃
1223	5-C1,6-F	cf₃	CH₂CH₂-3 -f uranyl	ch₃
1224	5-C1,6-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
1225	5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃
1226	5-F,6-Cl	cf₃	CsC-cycPr	H
1227	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-Ph	H
1228	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
1229	5-F,6-Cl	cf₃	C^c-3-Pyridyl	H
1230	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
1231	5-F,6-Cl	cf₃	CsC-2-furanyl	H '
1232	5-F,6-Cl	cf₃	CsC-3-furanyl	H
1233	5-F,6-Cl	cf₃	C=c-2-thienyl	H
1234	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	H
1235	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-cycPr	H
1236	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-Ph	H
1237	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
1238	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
1239	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
1240	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	H
1241	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-furanyl	H
1242	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	H
1243	5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	H
1244	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
1245	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
1246	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
1247	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
1248	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂ CH₂ - 4 - Pyridyl	H
1249	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	H
1250	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂ CH₂ - 3 - f urany 1	H
1251	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2 - thienyl	H
1252	5-F,6-Cl	cf₃	CH₂ CH₂ - 3 - thi enyl	H

• ·· ·· ·· · · · · · • · · · ' » ·· ·· ····

	- 92	• · · » · · - ·· ··· ·*· ··	··
5-F,6-Cl	CF₃	CsC-cycPr	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C^c-Ph	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CsC-2-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CsC-3 -thi enyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-furany1	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3 -Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-4 - Pyridyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3-f uranyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
5-F,6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-3 - thienyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-cycPr	H
6-Cl,8-F	cf₃	Č=C-Ph	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3 - f uranyl	H

	- 93	• · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · _ · · · · ·	• · · • · · · • · · • » · · • 0 · • · · · ·
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-cycPr	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Ph	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-3 -Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂ -2 - f uranyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂ CH₂ - 3 - f ur any 1	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-cycPr	CH₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-3-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-4-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2 - f urany 1	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-furany1	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃

• · • · · ·

	- 94	• · · · · • · · · _ · « · • · · · ·	• « • · • • · · · ·
6-Cl,8-F	CF3	C=C-2-furanyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-3-furanyl	CH₃
6-C1,8-F	cf₃	C=C-2-thienyl	CH3
6-C1,8-F	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
6-C1,8-F	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
6-C1,8-F	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
6-C1,8-F	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	CH3
6-C1,8-F	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃'
6-CH3	cf₃	C=C-cycPr	H
6-CH3	cf₃	CsC-Ph	H
6-CH3	CF3	CsC-2-Pyridyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-CH3	cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
6-CH3	cf₃	CsC-2-furanyl	H
6-CH3	cf₃	CsC-3-furanyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-CH3	cf₃	CsC-3-thienyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-cycPr	H
6-CH3	cf₃	C=C-Ph	H
6-CH3	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-CH3	CF₃	C=C-2-furanyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-CH3	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂-Ph '	H
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H

• · · · • · • · • ·

	- 95	• · · · · • · · · • · · _ · · · « ·	• · · • · · • · · • · · · ·
6-CH₃	cf₃	CH2CH2-3-Pyridyl	H
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	H
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	H
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
6-CH₃	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-CH₃	cf₃	CsC-Ph	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CsC-3-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CsC-4-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₃'
6-CH₃	cf₃	C=C-2-thi enyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-Ph	ch₃
6-CH₃	cf₃	C-C-2-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH2-cycPr	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-2 - f uranyl	ch₃
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂-3 -f uranyl	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-2 - thi eny 1	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-3- thi enyl	ch₃
6-COCH₃	cf₃	C=C-cycPr	H

• · • · · ·

6-COCH₃	^CF3	C=C~Ph	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-2- furanyl	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-3 - f uranyl	H
6-COCH₃	cf₃	C^C-2-thienyl	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-NH₂	cf₃	C^c-cycPr	H
6-NH2	cf₃	CsC-Ph	H
6-NH₂	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	CsC-4 -Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-2 - furanyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C—2-thienyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-NMe₂	cf₃	CsC-cycPr	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-Ph	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C—4-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C^c-2-furanyl	H
6-NMe₂	cf₃	CssC-3 - furanyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-2 - thi eny 1	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-3-thienyl	H
7-C1	cf₃	CsC-cycPr	H
7-Cl	cf₃	C=C-Ph	H
7-Cl	cf₃	CC-2-Pyridyl	H
7-C1	cf₃	C=c-3 -Pyridyl	H
7-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
7-Cl	cf₃	CsC-2 - furanyl	H
7-Cl	cf₃	CsC-3 - furanyl	H
7-Cl	cf₃	C=C- 2 - thi eny 1	H

• · · ·

7-C1

5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5, 6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5.6- OCH₂O5.6- 0CH₂O5.6- OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH2O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH2O5,6-OCH2O5,6-OCH₂O5,6-OCH2O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O5,6-OCH₂O-

cf₃	CsC-3-thienyl	H
cf₃	CsC-cycPr	H
cf₃	c=cch₂ch₂oh	H
cf₃	CsC-CH(OH)Me	H
cf₃	CsC—Ph	H
cf₃	C=c-(2-Cl)Ph	H
cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
cf₃	CsC-(4-Cl)Ph	H
CF₃	CsC-(2-F)Ph	H
cf₃	CsC-(3-F)Ph	H
CF₃	C=C-(4-F)Ph	H
cf₃	CsC-(2-OH)Ph	H
cf₃	CsC-(3-OH)Ph	H
cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
cf₃	CsC- (2-OMe) Ph	H
cf₃	C=c-(3-OMe)Ph	H
cf₃	CsC-(4-OMe)Ph	H
CF₃	CsC-(2-CN)Ph	H
cf₃	CsC-(3-CN)Ph	H
cf₃	CsC-(4-CN)Ph	H
cf₃	C=C-(2-NO₂)Ph	H
cf₃	CsC-(3-NO₂)Ph	H
cf₃	C=C-(4-NO₂)Ph	H
cf₃	CsC-(2-NH₂)Ph	H
cf₃	CsC-(3-NH₂)Ph	H
cf₃	CsC-(4-NH₂)Ph	H
CF₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
CF₃	CsC-(3-NMe₂)Ph	H
cf₃	CsC-(4-NMe₂)Ph	H
CF₃	CsC-2-Pyridyl	H
cf₃	CsC-2-Pyridyl	H
cf₃	CsC-3-Pyridyl	H
cf₃	CsC-4-Pyridyl	H
cf₃	CsC-2 -f uranyl	H

	- 98	• · · · · · » · · • · · · · • · · · • · * • · · · ·	• · · • · « • * • «' • 1' • · · · ·
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-furany1	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-2-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CaC-3-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5,6-OCH₂0-	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C==C-2 -imidazolyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-cycPr	H
6-COCH3	cf₃	C=C-Ph	H
6-COCH3	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-3-f uranyl	H
6-COCH3	CF₃	C=C-2-thienyl	H
6-COCH3	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-cycPr	H
6-NH₂	cf₃	C=C-Ph	H
6-NH₂	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-furanyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-NH₂	cf₃	C=C-3-thienyl	H
6-NMe₂	CF₃	C=C-cycPr	H
6-NMe₂	CF₃	C=C-Ph	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-2-furanyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-3-f uranyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-2-thienyl	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-3-thienyl	H

• · · ·

	- 99	• · · · · · · · • · * • · · · ·	• a · • a · • a- · • · · · ·
7-Cl	CF₃	C=C-cycPr	H
7-Cl	cf₃	C=C-Ph	H
7-Cl	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
7-Cl	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
7-Cl	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
7-Cl	cf₃	C=C-2-furany1	H
7-C1	cf₃	C=C-3-furanyl	H
7-C1	cf₃	C=C-2-thienyl	H
7-C1	CF₃	C=C-3-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-cycPr	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=CCH₂CH₂OH	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-CH(OH)Me	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-Ph	H
5,6-OCH₂O-	CF₃	C=C-(2-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(4-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	CF₃	C=C-(4-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-OH)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-OH)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(4-OH)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-OMe)Ph	H
5,6-OCH₂O-	CF₃	C=C-(3-OMe)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(4-OMe)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-CN)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-CN)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(4-CN)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C~{2-NO₂) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-NO₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C- (4-NO₂) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-NH₂) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(3-NH₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(4-NH₂)Ph	H

• · .

- 100 -

5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-0CH₂O-	cf₃	C=C-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-0CH₂O-	cf₃	C=C-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-4-Pyridyl	H
5,6-0CH₂O-	cf₃	C=C-2-furanyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-furanyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-oxazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-thiazolyl	H
5,6-0CH₂O-	cf₃	C=C-4-isoxazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-imidazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-CH (OH) Me	H
5,6-0CH₂O-	cf₃	CH₂CH₂Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(2-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-Cl)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(2-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-F)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (2-OH) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (3-OH) Ph	H
5, 6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (4-OH) Ph	H
5, 6-0CH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(2-OMe) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-OMe) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-OMe) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (2-CN) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (3-CN) Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂- (4-CN) Ph	H

• · • ·

	- 101 - *· · “’· · • · · • · · · · ·	• · • · • · • · ·
5,6-OCH₂O- .	cf₃	CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-furanyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-oxazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-thiazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-4-isoxazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-imidazolyl	H
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-cycPr	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-Ph	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-2-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-4-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-3-furanyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CeC-2-thienyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-cycPr	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-Ph	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH2O-	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₃

102

5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-furanyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-cycPr	ch₃
5, 6-OCH₂O-	CF₃	CH₂CH₂-Ph	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3 -Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-f uranyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3-furanyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-thienyl	ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-3-thienyl	ch₃ '
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CsC-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	OC-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C^c-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C^C-2-furanyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=c-3-furanyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-thienyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-cycPr	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-Ph	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-4-Pyridyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-furanyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂0-	cf₃	C=C-3-furany1	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-2-thienyl	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	C=C-3 - thienyl	CH2CH3
5,6-OCH₂O-	cf₃	ČH₂CH₂-cycPr	ch₂ch₃
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-Ph	CH2CH3
5,6-OCH₂O-	cf₃	CH₂CH₂-2-Pyridyl	ch₂ch₃

1627	5,6-OCH₂O-	cf₃
1628	5,6-OCH₂O-	cf₃
1629	5,6-OCH₂O-	cf₃
1630	5,6-OCH₂O-	cf₃
1631	5,6-OCH₂O-	cf₃
1632	5,6-OCH₂O-	cf₃

- 103

< · · · · · • · · — · · · ·« « · · · • · · • · · · ·	• · · • · · · • · * • · · · • · · • · · · ·
CH₂CH₂-3 -Pyridyl	ch₂ch₃
CH₂CH₂-4-Pyridyl	ch₂ch₃
CH₂CH₂-2 - f uranyl	ch₂ch₃
CH₂CH₂-3 - f uranyl	ch₂ch₃
CH₂CH₂-2 - thienyl	ch₂ch₃
CH₂CH₂-3-thienyl	ch₂ch₃

* Pokud není uvedeno jinak, stereochemie je (+/-) • · ·

- 104

Tabulka 3 *

Η

R³	R¹	R²	R⁸
6-C1	cf₃	C=C-Pr	H
6-C1	cf₃	C=C-Bu	H
6-C1	cf₃	C^C-iBu	H
6-C1	cf₃	C=C-tBu	H
6-C1	cf₃	C=C-Me	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H
6-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
6-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
6-Cl	cf₃	ch₂c=c-ch₃	H
6-Cl	cf₃	CH₂CsC-CH₂CH₃	H
6-Cl	cf₃	CsC-iPr	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Pr	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Bu	ch₃
6-Cl	cf₃	CsC-iBu	ch₃
6-Cl	cf₃	CsC-tBu	ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Et	ch₃
6-Cl	cf₃	CsC-Me	ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂ChC-CH₃	ch₃
6-Cl	CF₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	ch₃
6-C1	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)2	ch₃
6-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-Cl	cf₃	CsC-iPr	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Pr	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Bu	ch₂ch₃

• · • »

- 105 -

6-Cl	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-tBu	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CeC-Et	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	C=C-Me	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	ch₂c=c-ch₃	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CeC-CH₂CH₃	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃) ₂	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
6-Cl	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C^C-Pr	H
6-MeO	cf₃	CeC-Bu	H
6-MeO	cf₃	CsC-iBu	H
6-MeO	cf₃	CsC-tBu	H
6-MeO	cf₃	CsC-Et	H
6-MeO	cf₃	C=C-Me	H
6-MeO	cf₃	ch₂c=c-ch₃	H
6-MeO	cf₃	CH₂C==C-CH₂CH₃	H
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₂ch₃	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
6-MeO	cf₃	CH₂ChC-CH₃	H
6-MeO	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	H
6-MeO	cf₃	C=C-iPr	ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-Pr	ch₃
6-MeO	cf₃	OC-BU	ch₃
6-MeO	cf₃	C^C-iBu	ch₃
6-MeO	cf₃	CsC-tBu	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Et	ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Me	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂C=C-CH₃	. ch₃
6-MeO	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	ch₃

	• · • · - 106 - : : • ·	···· · ·* _e ···» · · · í.· . · · · ” · : • · · · ·· ··«» ··· • * · · · · «·· ··· ·· ·· ♦ ·
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃) 2	ch₃
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-MeO	cf₃	OC-iPr	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Pr	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-Bu	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C=C-tBu	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	C^c-Et	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	OC-Me	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CsC-CH₃	ch₂ck₃
6-MeO	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
6-MeO	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-Pr	H
5,6-diF	cf₃	C=C-Bu	H
5,6-d.iF	cf₃	CsC-iBu	H
5,6-diF	cf₃	C=C-tBu	H
5,6-diF	cf₃	ΟξΌ-Μθ	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CsC-CH₃	H
5,6-diF	cf₃	ch₂coch₂ch₃	H
5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₂ch₃	H
5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-tBU	H
5,6-diF	cf₃	C=c-iPr	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-Pr	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-BU	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-iBu	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-tBu	ch₃
5,6-diF	cf₃	C=C-Et	ch₃
5, 6-diF	cf₃	C=C-Me	ch₃

• · • · · 0

97	5,6-diF	CF₃.	CsC-Ph	ch₃
98	5,6-diF	cf₃	CH₂CeC-CH₃	ch₃
99	5,6-diF	cf₃	CH₂CsC-CH₂CH₃	ch₃
100	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂CH (CH₃) ₂	ch₃
101	5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₃
102	5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
103	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
104	5,6-diF	cf₃	C=C-iPr	ch₂ch₃
105	5,6-diF	cf₃	OC-Pr	ch₂ch₃
106	5,6-diF	cf₃	C=C-Bu	ch₂ch₃
107	5,6-diF	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
108	5,6-diF	cf₃	CsC-tBu	ch₂ck₃
109	5,6-diF	cf₃	C=C-Et	ch₂ch₃
110	5,6-diF	cf₃	C=C-Me	ch₂ch₃
111	5,6-diF	cf₃	ch₂c=c-ch₃	ch₂ch₃
112	5,6-diF	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	ch₂ch₃
113	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃) ₂	ch₂ch₃
114	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₂ch₃
115	5,6-diF	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
116	5,6-diF	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
117	6-F	cf₃	C=C-Pr	H
118	6-F	cf₃	C=C-Bu	H
119	6-F	cf₃	ChC-íBu	H
120	6-F	cf₃	CsC-tBu	H
121	6-F	cf₃	C=C-Me	H
122	6-F	cf₃	CH₂C=C-CH₂CH₃	H
123	6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃	H
124	6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₃	H
125	6-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
126	6-F	cf₃	CsC-iPr	ch₃
127	6-F	cf₃	C=C-Pr	ch₃
128	6-F	cf₃	C=C-Bu	ch₃
129	6-F	cf₃	CeC-iBu	ch₃
130	6-F	cf₃	OC-tBu	ch₃

• · · ·

- 108 -

6-F	cf₃	C=C-Et	ch₃
6-F	cf₃	C=C-Me	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CsC-CH₃	ch₃
6-F	cf₃	ch₂c^c-ch₂ch₃	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₃	ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-F	cf₃	C=c-iPr	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Pr	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Bu	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-tBu	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Et	ch₂ch₃
6-F	cf₃	C=C-Me	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂C=C-CH₃	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂C£C-CH₂CH₃	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₂ch₃
6-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
6-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
5-C1	cf₃	C^C-iPr	H
5-C1	cf₃	C=C-Pr	H
5-C1	cf₃	C=C-Bu	H
5-C1	cf₃	C=C-iBu	H
5-C1	cf₃	C=C-tBu	H
5-Cl	cf₃	C=C-Et	H
5-Cl	cf₃	C=C-Me	H
5-C1	cf₃	CH₂C=C-CH₃	H
5-Cl	cf₃	CH₂C=C-CH₂CH₃	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH (CH₃) 2	H
5-C1	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	H
5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH₃	H

- 109 -

165	5-Cl	cf₃	CH₂CH2-tBu	H
166	5-Cl	cf₃	C=C-iPr	CH₃
167	5-Cl	cf₃	C=C-Pr	ch₃
168	5-Cl	cf₃	CsC-Bu	ch₃
169	5-Cl	cf₃	C=C-iBu	ch₃
170	5-Cl	cf₃	C=C-tBu	ch₃
171	5-Cl	cf₃	C=C-Et	ch₃
172	5-Cl	cf₃	C=C-Me	ch₃
173	5-Cl	cf₃	ch₂c=c-ch₃	ch₃
174	5-Cl	cf₃	CH₂ChC-CH₂CH₃	ch₃
175	5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH (CH₃) 2	ch₃
176	5-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₃
177	5-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
178	5-Cl	cf₃	CK₂CH2~tBu	ch₃
179	5-Cl	cf₃	CsC-iPr	ch₂ch₃
180	5-Cl	cf₃	C=C-Pr	ch₂ch₃
181	5-Cl	cf₃	C=C-Bu	ch₂ch₃
182	5-Cl	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
183	5-Cl	cf₃	C=C-tBu	ch₂ch₃
184	5-Cl	cf₃	CsC-Et	ch₂ch₃
185	5-Cl	cf₃	C=C-Me	ch₂ch₃
186	5-Cl	cf₃	CH₂C=C-CH₃	ch₂ch₃
187	5-Cl	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	CH2CH3
188	5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)2	ch₂ch₃
189	5-Cl	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₂ch₃
190	5-Cl	cf₃	ch₂ch₂ch₃	CH2CH3
191	5-Cl	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
192	5-F	cf₃	C=c-iPr	H
193	5-F	cf₃	C=C-Pr	H
194	5-F	cf₃	C=C-Bu	H
195	5-F	cf₃	C=C-iBu	H
196	5-F	cf₃	C=C-tBu	H
197	5-F	cf₃	CsC-Et	H
198	5-F	cf₃	C=C-Me	H

* · » · · · · · » « « • ·»·· ·· · · -9 · • · ·· ·· · · * « .. * 9 9 • · · ··· ι» ·

- 110 - ............ ··

5-F	CF₃	ch₂c=c-ch₃	H
5-F	cf₃	CH₂C=C-CH₂CH₃	H
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₂ch₃	H
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch(ch₃)₂	H
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
5-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
5-F	cf₃	CeC-iPr	ch₃
5-F	cf₃	C=C-Pr	ch₃
5-F	cf₃	C=C-Bu	ch₃
5-F	cf₃	C=C-iBu	ch₃
5-F	cf₃	C=C-tBu	ch₃
5-F	cf₃	C^C-Et	ch₃
5-F	cf₃	CsC-Me	ch₃
5-F	cf₃	CH₂C=C-CH₃	ch₃
5-F	cf₃	CH₂C=C-CH₂CH₃	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)2	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₃
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
5-F	cf₃	C=C-iPr	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-Pr	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CssC-Bu	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C-iBu	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CsC-tBu	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C=C—Et	ch₂ch₃
5-F	cf₃	C^C-Me	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CsC-CH₃	ch₂ch₃
5-F	CF₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂CH{CH₃)₂	ch₂ch₃
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
5-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₂ch₃
5-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₂ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-iPr	H

- 111 -

5-Cl,6-F	CF₃.	Csc-Pr	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Bu	H
5-C1,6-F	cf₃	C=C-iBu	H
5-C1,6-F	cf₃	C=C-tBu	H
5-Cl,6-F	cf₃	CeC-Et	H
5-Cl,6-F	cf₃	CeC-Me	H
5-Cl,6-F	cf₃	ch₂c=c-ch₃	H
5-Cl,6-F	cf₃	ch₂c=c-ch₂ch₃	H
5-Cl,6-F	cf₃	ch₂ch₂ch(ch₃)₂	H
5-Cl,6-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
5-Cl,6-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-iPr	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Pr	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Bu	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=c-iBu	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CsC-tBu	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	C=C-Et	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CsC-Me	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂C=C-CH₃	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂C5C-CH₂CH₃	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	ch₃
5-C1,6-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
5-Cl,6-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-iPr	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Pr	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Bu	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-iBu	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-tBu	H
6-Cl,8-F	cf₃	OC-Et	H
6-Cl,8-F	cf₃	C=C-Me	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂C^C-CH₃	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂ChC-CH₂CH₃	H

- 112 ·· ···· • ·* ·· · · • ·* * · · • · · » · • - · » ··· ··· »· ·· *

• · · ··

6-Cl,8-F	cf₃.	CH2CH2CH (CH3) 2	H
6-Cl,8-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH2CH2CH3	H
6-Cl,8-F	cf₃	CH2CH2-tBu	H
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-iPr	CH3
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-Pr	CH3
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-Bu	CH3
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-iBu	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-tBu	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-Et	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CsC-Me	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CsC-CH₃	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CsC-CH₂CH3	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂CH(CH3)₂	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-Cl,8-F	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-CH3	cf₃	Csc-iPr	H
6-CH3	cf₃	CsC-Pr	H
6-CH3	cf₃	CsC-Bu	H
6-CH3	cf₃	CsC-iBu	H
6-CH3	cf₃	CsC-tBu	H
6-CH3	CF₃	CsC-Et	H
6-CH3	cf₃	CsC-Me	H
6-CH3	cf₃	CH₂CsC-CH3	H
6-CH3	cf₃	CH₂CsC-CH₂CH₃	H
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H
6-CH3	cf₃	ch₂ch₂ch₂ch₃	H
6-CH3	cf₃	ch₂ch₂ch₃	H
6-CH3	cf₃	CH₂CH₂-tBu	H
6-CH3	cf₃	CsC-iPr	CH3
6-CH3	cf₃	CsC-Pr	ch₃
6-CH3	cf₃	CsC-Bu	ch₃
6-CH3	cf₃	CsC-iBu	ch₃

• · • ·

- 113 -

6-CH₃	cf₃	C=C-tBu	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-Et	ch₃
6-CH₃	cf₃	C=C-Me	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂C=C-CH₃	ch₃
6-CH₃	cf₃	ch₂c^c-ch₂ch₃	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂CH{CH₃)₂	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	CK₃
6-CH₃	cf₃	ch₂ch₂ch₃	ch₃
6-CH₃	cf₃	CH₂CH₂-tBu	ch₃
6-COCH₃	cf₃	O=C-iPr	H
6-COCH₃	cf₃	CsC-Pr	H
6-COCH₃	cf₃	CsC-Bu	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-iBu	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-tBu	H
6-COCH₃	cf₃	C=C-Et	H
6-COCH₃	cf₃	CC-Me	H
6-NH₂	cf₃	C=C-iPr	H
6-NH₂	cf₃	C=C-Pr	H
6-NH2	cf₃	C^C-Bu	H
6-NH₂	cf₃	C=C-iBu	H
6-NH₂	cf₃	CsC-tBu	H
6-NH₂	cf₃	C^C-Et	H
6-NH₂	cf₃	C^C-Me	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-iPr	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-Pr	H
6-NMe₂	cf₃	CsC-Bu	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-iBu	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-tBu	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-Et	H
6-NMe₂	cf₃	C=C-Me	H
7-C1	cf₃	CsC-iPr	H
7-Cl	cf₃	C=C-Pr	H
7-C1	cf₃	C^C-Bu	H
7-Cl	cf₃	CsC-iBu	H

• · • · • · · · · · • · · • · · · · . · · *

- 114

335	7-Cl	cf₃.	C=C-tBu	H
336	7-C1	cf₃	CsC-Et	H
337	7-C1	cf₃	C=C-Me	H

* Pokud není uvedeno jinak, stereochemie je (+/-)

- 115 Využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční aktivitu k reverzní transkriptáze, zejména inhibiční účinnost k HIV. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční aktivitu k HIV reverzní transkriptáze a jsou proto vhodné pro léčení HIV infekce a spojených chorob. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční aktivitu k HIV reverzní transkriptáze a jsou účinné jako inhibitory HIV růstu. Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat růst virů nebo infekčnosti je demonstrována standardními zkouškami na růst virů nebo infekčnosti, například použitím testu popsaného dále.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro inhibici HIV v ex vivo vzorku obsahujícím HIV nebo předpokládaném, že byl vystaven HIV. Proto mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity k inhibici HIV přítomného ve vzorku tělesné tekutiny (například ve vzorku séra nebo semene), která obsahuje, nebo se předpokládá, že obsahuje, nebo byla vystavena vzniku HIV.

Sloučeniny poskytnuté tímto předloženým vynálezem jsou také vhodné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití v testech nebo zkouškách na stanovení schopnosti látky inhibovat replikaci virových klonů a/nebo HIV reverzní transkriptázy, například ve farmaceutických výzkumných programech. Proto mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity v těchto testech jako kontrolní nebo referenční sloučeniny a jako standardy kontroly kvality. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být uloženy v komerčním kitu nebo kontejneru pro použití takového standardu nebo referenční sloučeniny.

Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují specifičnost k HIV reverzní transkriptáze, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné také jako • · • · ·

- 116 diagnostické látky v diagnostických zkouškách pro detekci HIV reverzní transkriptázy. Proto inhibice reverzní transkriptázové aktivity ve zkoušce (jak je zde popsaná zkouška) sloučeninou podle předloženého vynálezu může indikovat přítomnost HIV proteázy a HIV virů.

Jak se zde používá, znamená ^g mikrogram, mg znamená miligram, g označuje gram, μΐ označuje mikrolitr, ml označuje mililitr, 1 označuje litr, nM označuje nanomolární, μΜ označuje mikromolární, mM označuje milimolární, M označuje molární a nm označuje nanometr. Sigma je označení pro Sigma-Aldrich Corp. ze St. Louis, MO.

Zkouška na HIV RNA

DNA plasmidy a in vitro RNA transkripty

Plasmid pDAB 72 obsahující obě sekvence gag a pol z BH10 (bp 113-1816) klonovaný na PTZ 19R byl připraven podle Erickson-Viitanea a kol., AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577. Plasmid byl linearizován BAM HI před generováním in vitro RNA transkriptů použitím kitu Riboprobe Gemini II (Promega) s T7 RNA polymerázou. Syntetizovaná RNA byla purifikována zpracováním s RNAzou bez DNAzy (Promega) extrakcí fenol-chloroformem a vysrážením ethanolem. RNA transkripty byly rozpuštěny ve vodě a uskladněny při -70 °C. Koncentrace RNA byly stanoveny z Α₂₆₀Sondy:

Biotinylované záchytné sondy byly purifikovány HPLC po syntéze na Applied Biosystems (Foster City, CA) DNA syntetizéru přidáním biotinu na 5' terminální konec oligonukleotidu použitím biotin-fosforamiditové reakční látky od Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287. Gag biotinylovaná záchytná sonda (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') byla • · : :· . . . . ........

··· .·· ·· ·· · ·· ··· ·· ·· ··

- 117 komplementární k nukleotidům 889-912 z HXB2 a pol biotinylovaná záchytná sonda (5'-biotin-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3') byla komplementární k nukleotidům 2374-2395 z HXB2. Alkalické fosfatázové konjugované oligonukleotidy použité jako receptorové sondy byly připraveny v Syngene (San Diego, CA). Pol reporterová sonda (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') byla komplementární k nukleotidům 2403-2425 z HXB2). Gag reporterová sonda (5'-CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') byla komplementární k nukleotidům 950-973 HXB2. Všechny pozice nukleotidů jsou z GenBank Genetic Sequence Data Bank, jak jsou dostupné přes Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package (Deverau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387). Reportérové sondy byly připraveny jako 0,5 μΜ zásobní roztoky ve 2 X SSC (0,3 M NaCl, 0,03 M citrát sodný), 0,05 M Tris pH 8,8, 1 mg/ml BSA. Biotinylované záchytné sondy byly připraveny jako 100 μΜ zásoby ve vodě.

Streptavidinem potažené desky:

Streptavidinem potažené desky byly získány od Du Pont Biotechnology Systems (Boston, MA).

Zásobní buňky a viry:

Buňky MT-2 a MT-4 byly uchovávány v RPMI 1640 doplněném 5% fetálním telecím sérem (FCS) pro MT-2 buňky nebo 10% FCS pro MT-4 buňky, 2 mM L-glutaminu a 50 ^g/ml gentamycinu, vše od Gibco. HIV-1 RF byl propagován v MT-4 buňkách ve stejném médiu. Zásoby virů byly připraveny přibližně 10 dní po akutní infekci MT-4 buněk a uskladněny jako podíly při -70 °C.

Zásoby infekčních titrů HIV-1 (RF) byly 1-3 x 10⁷ PTJ (plak tvořících jednotek)/ml, jak se naměří testem na plak na MT-2 buňkách (viz dále). Každý podíl zásobních virů použitých pro infekci byl ponechán roztát pouze jednou.

• · • ·

- 118 Pro hodnocení protivirové účinnosti byly buňky, které měly být infikovány, subkultivovány jeden den před infekcí. V den infekce byly buňky resuspendovány na 5 x 10⁵ buněk/ml v RPMI 1640, 5% FCS pro rozsáhlé infekce nebo na 2 x 10⁶/ml v modifikovaném orlím mediu od Dulbecco s 5% FCS pro infekci mikrotitračních desek. Byly přidány viry a kultivace pokračovala po 3 dny při 37 °C.

Test HIV RNA:

Buněčné lyzáty nebo purifikovaná RNA ve 3M nebo 5 M GED byly smíseny s 5 M GED a záchytnou sondou na finální 3M koncentraci guanidinium-isothiokyanátu a finální 30 nM koncentraci biotin-olignukleotidu. Hybridizace se prováděla v utěsněných 96ti prohlubňových kultivačních deskách s U-dnem (Nunc nebo Costar) po 16 až 20 hodin při 37 °C. RNA hybridizační reakční směsi byly trojnásobně zředěny deionizovanou vodou na finální koncentraci guanidinium-isothiokyanátu 1 M a podíly (150 μΐ) byly přeneseny na streptavidinem potažené prohlubně mikrotitračních desek. Vázání záchytné sondy a záchytná sonda-RNA hybrid na imobilizovaný streptavidin bylo ponecháno probíhat po 2 hodiny při teplotě místnosti a potom byly desky promyty 6krát promývacím pufrem desek ELISA od DuPont (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok (PBS) , 0,5% Tween 20). Druhá hybridizace reportérové sondy na imobilizovaném komplexu záchytné sondy a hybridizace cílové RNA se prováděla v promytých streptavidinem potažených prohlubních přidáním 120 μΐ hybridizačního koktejlu obsahujícího 4 X SSC, 0,66 % Triton X 100, 6,66% deionizovaného formamidu, 1 mg/ml BSA a 5 nM reportérové sondy. Po hybridizaci po jednu hodinu při 37 °C byla deska opět 6krát promyta. Aktivita imobilizované alkalické fosfatázy byla stanovena přidáním 100 μΐ 0,2 mM 4-methylumbelliferylfosfátu (MUBP, JBL Scientific) v pufru δ (2,5 M diethanolamin pH 8,9 (JBL Scientific), 10 mM MgCl₂, 5 mM dihydrátu octanu zinečnatého a 5 mM N-hydroxyethyl-ethylen-diamin-trioctové kyseliny). Desky byly inkubovány při 37

119

°. Byla měřena fluorescence při 450 nM použitím mikrodeskového fluorometru (Dynateck) excitací při 365 nM.

Hodnocení sloučenin v buňkách MT-2 infikovaných HIV-1 v mikrodeskách

Hodnocené sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a zředěny v kultivačním mediu na dvakrát nejvyšší koncentraci, která se má testovat a maximální DMSO koncentraci 2 %. Další řada trojnásobných ředění sloučeniny v kultivačním mediu byla prováděna přímo v mikrotitračních deskách s U dnem (Nunc). Po zředění sloučeniny byly přidány MT-2 buňky (50 μΐ) na finální koncentraci 5 x 10^ na ml (1 x 10^ na prohlubeň) . Buňky byly inkubovány se sloučeninami po 30 min. při 37 °C v C0₂inkubátoru. Pro zjištění protivirové aktivity bylo přidáno do kultivačních nádobek, obsahujících buňky a naředění testovaných sloučenin, příslušné zředění HIV-l (RF) virové zásoby (50 μΐ) . Finální objem v každé prohlubni byl 200 μ!. Osm prohlubní na desku bylo ponecháno neinfikovaných 50 μΐ media přidaného namísto virů, zatímco osm prohlubní bylo infikováno za nepřítomnosti jakékoliv protivirové sloučeniny. Pro zkoumání toxicity sloučeniny byly kultivovány paralelní desky bez virové infekce.

Po 3 dnech kultivace všech při 37 °C ve zvlhčené komoře uvnitř CO₂ inkubátoru bylo odebráno z HIV infikovaných desek 25 μΐ media/prohlubeň. Do usazených buněk bylo přidáno 37 μΐ 5 M GED obsahujícího biotinylovanou záchytnou sondu, a zbývající medium do každé prohlubně na finální koncentraci 3 M GED a 30 nM záchytné sondy. Hybridizace záchytné sondy na HIV RNA v buněčném lyzátu se prováděla ve stejné mikrodeskové prohlubni, jako byla použita pro kultivaci virů utěsněním desky těsnícím prostředkem pro utěsnění desky (Costar) a inkubací po 16 až 18 hodin ve 37 °C inkubátoru. Potom byla do každé prohlubně přidána destilovaná voda ke zředění hybridizační reakční směsi trojnásobně a 150 μΐ této zředěné • · • · • · « · · ·

- 120 směsi bylo přeneseno na streptavidinem potaženou mikrotitrační desku. HIV RNA byl kvantifikován, jak je popsáno výše. Standardní křivka, připravená přidáním známých množství pDAB 72 in vitro RNA transkriptu do prohlubní obsahujících lyžované neinfikované buňky, probíhala každou mikrotitrační deskou, aby se stanovilo množství virové RNA vyrobené během infekce.

Aby se standardizovalo virové inokulum použité při zkoumání sloučeniny z hlediska protivirové aktivity, bylo vybráno ředění virů, které dospělo do hodnoty IC_9Q (koncentrace sloučeniny požadovaná pro redukci hladiny HIV RNA o 90 %) pro dideoxycytidin (ddC), 0,2 gg/ml. Hodnoty ICg₀ jiných protivirových sloučeniny, více či méně silnějších, než je ddC, byly reprodukovatelné použitím řady zásob HIV-1 (RF), pokud tento postup následoval. Tato koncentrace virů odpovídala asi 3 x 10⁵ PTJ (plak tvořících jednotek, měřeno testem na plak na MT-2 buňkách) na testovací prohlubeň a typicky produkovala přibližně 75 % maximální hladiny virové RNA dosažitelné virovým inokulem. Pro test HIV RNA byly stanoveny hodnoty IC^q z procentického snížení čistého (net) signálu (signál ze vzorků infikovaných buněk minus signál ze vzorků neinfikovaných buněk) v RNA testu vztaženo na čistý (net) signál z infikovaných neošetřených buněk na stejné kultivační desce (průměr z osmi prohlubní). Platné provedení jednotlivé infekce a testů RNA zkoušek bylo posuzováno podle tří kritérií. Bylo požadováno, aby měla virová infekce v RNA testu signál ekvivalentní nebo větší než je signál vytvořený 2 ng pDAB in vitro RNA transkriptu. Hodnota IC^q u ddC, stanovená v každé řadě testů, by měla být mezi 0,1 a 0,3 ^g/ml. A nakonec, hodnota plata virové RNA produkované účinným inhibitorem proteázy by měla být menší než 10 % z hodnoty dosažené v neinhibované infekci.

Sloučenina je považována za aktivní, jestliže bylo její IC^q stanoveno jako nižší než 20 μΜ.

• · ·

- 121 Při testování protivirového působení byly všechny manipulace v mikrotitračních deskách následovaných výchozím podáním 2X koncentrovaného roztoku sloučeniny do jednotlivé řady prohlubní, prováděny použitím Perkin Elmer/Cetus ProPette.

Vazby proteinů a rezistence mutantů

Za účelem charakterizace analogů NNRTI na jejich klinický účinný potenciál byl zkoumán účinek proteinů v plazmě na antivirovou sílů a míru antivirové síly proti divokému typu a mutantním variacím HIV, které zavádějí změny aminokyselin ve známých vazebných místech pro NNRTI. Racionální pro tuto testovací strategii je dvojí:

1. Mnohá léčiva jsou extenzivně vázána k proteinům plazmy. Ačkoliv je vazebná afinita pro většinu léčiv pro hlavní složky lidské plazmy, zejména lidský sérový albumin (HSA) nebo glykoprotein alfa-l-kyselinu (AAG) nízká, tyto hlavní složky jsou přítomné v krvi ve vysoké koncentraci. Pouze volné nebo nevázané léčivo je schopné proniknout infikovanou buněčnou membránu k interakci s cílovým místem (tj. HIV-1 reverzní transktriptázou, HIV-RT). Proto účinek dodaný HSA+AAG antivirové síle v tkáňové kultuře mnohem blíže zobrazuje sílu dané sloučeniny v klinickém uspořádání. Koncentrace sloučeniny požadovaná k 90% inhibici replikace virů, jak je měřena pomocí citlivé detekční metody založené na virové RNA je označena IC90. Potom se počítá násobek zvýšení u zdánlivé IC90 pro testované sloučeniny v přítomnosti přidaných množství HSA a AAG, které zobrazují in vivo koncentrace (45 mg/ml HSA, 1 mg/ml AAG) . Čím je nižší násobek zvýšení, tím více bude sloučenina schopná vzájemně reagovat s cílovým místem.

2. Kombinace vysoké rychlosti virové replikace v infikovaném jedinci a slabá výstižnost výsledků virální RT vede k produkci kvazi-odrůd nebo směsi odrůd HIV v infikovaném • · ♦ » 9 99 9 · • · * * • » · · · • · · ·

9 999 » • v ·· t t · • · · • · · * · • · t ·» · ·

- 122 jednotlivci. Tyto odrůdy budou zahrnovat hlavně divoký typ ale také mutantní varianty HIV a rozměr daného mutantu bude zobrazovat jeho relativní způsobilost a replikační rychlost. Jelikož mutantní varianty zahrnují mutanty se změnami v aminokyselinové sekvenci virové RT pravděpodobně dříve existující v infikovaných kvazi-druzích jednotlivců, celková síla pozorovaná u klinických uspořádání bude zobrazovat schopnost léčiva inhibovat nejen divoký typ HIV-1, ale mutantní varianty jako celek. Připravili jsme ve známém genetickém pozadí, mutantní varianty HIV-1, které nesou aminokyselinové substituce v polohách, u kterých se předpokládá, že mohou být zahrnuty v NNRTI vazbách a měřili schopnost testovaných sloučenin inhibovat replikaci těchto mutantních virů. Koncentrace sloučeniny požadovaná pro 90% inhibici replikace virů měřená pomocí citlivé detekční metody založené na virové RNA je označena IC90. Je žádoucí mít sloučeninu, která má vysokou účinnost proti řadě mutantů.

Dávkování a složení:

Protivirové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány jako léčivo na virové infekce jakýmkoliv způsobem, který zajišťuje kontakt látky s místem působení látky, tj . virovou reverzní transkriptázou, v těle savce. Mohou být podávány jakýmikoliv běžnými postupy možnými pro použití ve spojení s farmaceutiky, bud' jako samostatná terapeutická látka nebo v kombinaci terapeutických látek. Mohou být podávány samotné, ale přednost se dává podávání s farmaceutickým nosičem vybraným na základě zvolené cesty podávání a standardní farmaceutické praxe.

Dávka podávání se bude samozřejmě měnit v závislosti na mnoha faktorech, jako jsou farmakodynamické charakteristiky konkrétní látky a její druh a cesta podání; věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce; povaha a rozsah symptomů, druh dalšího léčení; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Denní • · · · · * ·* ·· λ »9« ·♦

- 123 -

dávka účinné látky je přijatelná od asi 0,001 do asi 1000 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž preferovaná dávka je asi 0,1 až 30 mg/kg.

Dávkové formy prostředků vhodných pro podávání obsahují od asi 1 mg do asi 100 mg účinné látky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná látka obvykle přítomna v množství kolem 0,5 až 95 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Účinná složka může být rovněž podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Může být rovněž podávána parenterálnš ve sterilních kapalných dávkových formách.

Želatinové kapsle obsahují účinnou složku a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Pro přípravu lisovaných tablet mohou být použita obdobná ředidla. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyráběny jako produkty s postupným uvolňováním, které zajišúují kontinuální uvolňování léčiva v rozpětí hodin. Lisované tablety mohou být potažené cukrem nebo potažené filmem, aby se zamaskovala jakákoliv nepříjemná chutí a tableta byla chráněna před vlivem vzduchu, nebo entericky potažené pro selektivní dezintegraci v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barviva a ochucovadla ke zvýšení přijatelnosti pro pacienta.

Obecně jsou vhodnými nosiči pro parenterální roztoky voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza), a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podání obsahují přednostně ve vodě rozpustné soli účinné látky, vhodné stabilizující látky, a, pokud je to nezbytné, pufrovací látky. Antioxidační látky, jako je ► · · · · I

- 124 hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, bud' jednotlivě nebo v kombinaci, jsou vhodnými stabilizačními látkami. Rovněž se používají kyselina citrónová a její soli a EDTA sodný. Dále mohou parenterální roztoky obsahovat konzervační látky, jako je benzalkonium chlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington¹s

Pharmaceutical Sciences, supra, standardním odkazového textu v této oblasti techniky.

Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být doloženy následovně:

Kapsle

Velký počet jednotkových kapslí lze připravit plněním standardních dvoukusových tvrdých želatinových kapslí, každá se 100 mg práškové účinné složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy, a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Směs účinné látky v poživatelném oleji, jako je sojový olej, olej bavlníkových semen nebo olivový olej, může být připravena a vstřikována prostřednictvím pozitivního vytlačovacího čerpadla do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg účinné složky. Kapsle se potom omyjí a suší.

Tablety

Velký počet tablet lze připravit běžnými postupy tak, že dávkovou jednotkou je 100 mg účinné látky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Ke zlepšení chutnosti a postupné absorpci mohou být naneseny • · • · • ·

- 125 přískušné povlaky.

Suspenze

Vodná suspenze může být připravena pro orální podání tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemně dělené účinné látky, 200 mg karboxymethylcelulózy sodné, 5 mg benzoátu, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P, a 0,025 mg vanilinu.

Injekční roztoky

Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání lze připravit smícháním 1,5 % hmotn. účinné látky v 10% obj. propylenglykolu a vodě. Roztok je sterilizován běžně používanými technikami.

Kombinace složek (a) a (b)

Každá složka léčebné látky podle tohoto vynálezu může být nezávisle v jakékoliv dávkové formě, jako jsou ty popsané výše, a rovněž může být podávána různými postupy, jak je popsáno výše. V následujícím popisu je třeba složku (b) chápat tak, že reprezentuje jednu nebo více látek, jak byly popsány výše. Proto, pokud složky (a) a (b) mají být zpracovány stejně nebo nezávisle, každá látka složky (b) může být zpracována stejně nebo nezávisle.

Složky (a) a (b) podle předloženého vynálezu mohou být formulovány společně, v jednotlivé dávkové jednotce (to jest společně kombinovány v jedné kapsli, tabletě, prášku, kapalině atd.) jako kombinační produkt. Pokud nejsou složka (a) a (b) formulovány společně do jednotlivé dávkové formy, složka (a) může být podávána ve stejnou dobu, jako složka (b), nebo v jakémkoliv pořadí; například složka (a) podle tohoto vynálezu může být podána první, následuje podání složky (b), nebo mohou být podávány v opačném pořadí. Pokud složka (b) • · • · · · · * • · · · · · ·

- 126 obsahuje více než jednu látku, například jeden RT inhibitor a jeden inhibitor proteázy, mohou být tyto účinné látky podávány dohromady nebo v jakémkoliv pořadí. Pokud se nepodávají ve stejnou dobu, přednostně probíhá podávání složek (a) a (b) v rozmezí menším než kolem jedné hodiny od sebe. Výhodně je cesta podávání složky (a) a složky (b) orální. Termíny orální látka, orální inhibitor, orální sloučenina, nebo podobně, jak se zde používají, označují sloučeniny, které mohou být podávány orálně. Ačkoliv je výhodné, aby byly obě složky (a) a (b) podávány stejnou cestou (to jest například orálně), pokud je to žádoucí, mohou být podávány každá různými cestami (to jest například, jedna složka kombinačního produktu může být podávána orálně a druhá složka může být podávána intravenózně) nebo dávkovými formami.

Lékařský praktik, jakožto odborník ve stavu techniky bude předpokládat, že se dávka při kombinační terapii podle vynálezu mění v závislosti na různých faktorech, jako jsou farmakodynamické charakteristiky konkrétní látky a její typ a cesta podání, věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, druh ostatního léčení, frekvence léčení a požadovaný účinek, jak je popsáno výše.

Vlastní dávkování složek (a) a (b) podle předloženého vynálezu bude pro lékařského praktika znalého dané oblasti na základě daného popisu snadno zjistitelné. Jako obecný návod lze uvést typické denní dávkování, které může být kolem 100 miligramů až asi 1,5 gramu každé složky. Pokud složka (b) označuje více než jednu sloučeninu, potom může být typické denní dávkování kolem 100 miligramů až asi 1,5 gramu každé látky ze složky (b). Jako obecný návod, pokud jsou sloučeniny složky (a) a složky (b) podávány v kombinaci, potom může být dávkové množství každé složky zredukováno asi 70 až 80% vzhledem k obvyklému dávkování složky, když je podávaná samotná jako jednotlivá látka pro léčení infekce HIV.

• · • ·

- 127 Kombinační produkty podle předloženého vynálezu mohou být formulovány tak, že ačkoliv jsou účinné složky kombinovány do jedné dávkové jednotky, je fyzický kontakt mezi účinnými složkami minimální. Aby se minimalizoval kontakt, například když je produkt podáván orálně, má být jedna účinná složka entericky potažena. Enterickým potažením jedné z účinných složek je možné nejen minimalizovat kontakt mezi kombinovanými účinnými složkami, ale také je možné regulovat uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, že jedna z těchto složek není uvolňována v žaludku, ale spíše se uvolňuje ve střevech.

Jiné provedení tohoto vynálezu, kde je požadováno orální podávání, poskytuje kombinační produkt, kde je jedna nebo více účinných složek potažena materiálem s pozvolným uvolňováním, který způsobuje postupné uvolňování v gastrointestinálním traktu a rovněž slouží k minimalizaci fyzického kontaktu mezi kombinovanými účinnými složkami. Dále může být složka s pozvolným uvolňováním přídavně entericky potažena tak, že k uvolňování této složky dochází pouze ve střevech. Ještě další pojetí je zahrnuto ve formulování kombinačního produktu, v němž jedna složka je potažena polymerem s nepřetržitým a/nebo enterickým uvolňováním, a druhá složka je potažena polymerem, jako je hydroxymethylcelulóza s nízkou viskozitou nebo jiné vhodné materiály znám ve stavu techniky, aby se více oddělily účinné složky. Polymerní povlak slouží k tomu, aby vytvořil bariéru proti vzájemnému působení s jinou složkou. V každém složení, kde je zabráněno kontaktu mezi složkami (a) a (b) prostřednictvím povlaku nebo nějakého jiného materiálu může být také zamezeno kontaktu mezi jednotlivými látkami složky (b) .

Dávkové formy kombinačních produktů podle předloženého vynálezu, kde jedna entericky potažená účinná složka může být • · ·

- 128 ve formě tablet, tak, že entericky potažená složka a další účinná složka jsou smíseny dohromady a potom slisovány do tablety, nebo tak, že entericky potažená složka je slisována do jedné tabletové vrstvy a další účinná složka je slisována do další vrstvy. Popřípadě k tomu, aby se dále oddělily dvě vrstvy, může být přítomna jedna nebo více vrstev placeba, takže mezi vrstvami účinných složek je vrstva placeba. Dále, dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou být ve formě kapslí, kde jedna účinná složka je slisována do tablety nebo do formy více mikrotablet, částic, granulí, které jsou potom entericky potaženy. Tyto entericky potažené mikrotablety, částice, granule jsou pak vloženy do kapsle nebo slisovány do kapsle během granulace další účinné složky.

Tyto, stejně jako další postupy k minimalizování kontaktu mezi složkami kombinačních produktů podle předloženého vynálezu, kdy jsou podávány v jednotkové dávkové formě nebo podávány v oddělených formách, ale ve stejnou dobu nebo souběžně stejným způsobem, jsou pro odborníka v dané oblasti na základě uvedeného popisu snadno představitelné.

Farmaceutické kity vhodné pro léčení HIV infekce, které zahrnují terapeuticky účinné množství farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu ze složky (a) a jednu nebo více sloučenin ze složky (b), v jednom nebo více sterilních zásobnících/kontejnerech, jsou také v rozsahu předloženého vynálezu. Sterilizace kontejneru se může provádět běžným sterilizačním postupem velmi dobře známým ze stavu techniky. Složka (a) a složka (b) může být ve stejném sterilním kontejneru nebo v oddělených sterilních kontejnerech.

Sterilní kontejnery s materiály mohou zahrnovat samostatné kontejnery, nebo jeden nebo více vícedílných kontejnerů, jak je potřeba. Složka (a) a složka (b) mohou být oddělené nebo fyzicky spojené do jednotlivé dávkové formy nebo jednotky, jak je popsáno shora. Tyto kity mohou dále zahrnovat, pokud je to vhodné, jednu nebo více různých běžných složek

- 129 -

farmaceutických křtů, jako je například jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, další nádobky pro míchání složek, atd., jak je pro odborníka ze stavu techniky nasnadě. Instrukce, buď jako letáky nebo jako nálepky, které uvádějí množství složek, jaké se má podávat, návody na podávání a/nebo návody na míchání složek, mohou být rovněž součástí kitu.

Samozřejmě je vzhledem k výše uvedenému popisu možná řada modifikací a variací předloženého vynálezu. Je tudíž zřejmé, že v rozsahu připojených patentových nároků může být vynález prakticky proveden i jinak, než je konkrétně uvedeno zde.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I:

nebo její stereoisomer nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

R¹ je C-]__3 alkyl substituovaný 1 až 7 atomy halogenu;

R² j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl substituovaný 1-2 R⁴ , C2_^ alkenyl substituovaný 1-2 R⁴ a C2_5 alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, OH, C-L_4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R³ a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C·^ cykloalkyl substituovaný 0-2 R³, fenyl substituovaný 0-5 R³ a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-2 R³;

r5 a R^5a jsou nezávisle vybrány z H a C-^-^ alkylu;

R® je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, C₄_₄ alkyl, C_1-4 alkoxy a NR⁵R^5a;

- 131 - ·· ··· ··· ··

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₃ alkyl a C₄_₃ alkoxy

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₃_₅ cykloalkyl, a ^cl-3 alkyl; a n je vybráno zO, 1, 2, 3, a 4.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:

r! je C_1-3 alkyl substituovaný 1 až 7 atomy halogenu;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₅ alkyl substituovaný l R⁴ a C2_5 alkenyl substituovaný l R⁴ a C2_5 alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R⁸ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C^_4 alkyl, OH, 0±_4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, N02, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₃_₅ cykloalkyl substituovaný 0-2 R , fenyl substituovaný 0-2 R a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z 0, N, S, substituovaný s 0-1 R ;

R⁸ a R^8a jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂H₃;

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H₅,

OCH₃, 0C₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃, a 0C₂H₅;

• · • · · · · · · ···· ····· ··· ···· • · · · · · ·· ······ ··· · · · · > ·· ··· ··· ·· ·· · ·

- 132 R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, cyklopropyl, CH₃ a ^C2^H5- ^a n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde:

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃ a

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₃ alkyl substituovaný IR⁴, C2_3 alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C2_3 alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_3 alkyl, OH, 01-3 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R³ a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje C₃_₃ cykloalkyl substituovaný 0-2 R³, fenyl substituovaný 0-2 R³ a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-1 R ;

R a R jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂Hg;

R⁸ je vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H^,

OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃, a OC₂H₅;

O .

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CH₃ a C₂H₅; a • · • ·

- 133 - n je vybráno z 0, 1 a 2.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde:

R¹ je CF₃;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₃ alkyl substituovaný IR⁴, C2_3 alkenyl substituovaný 1 R⁴ a C2_₃ alkinyl substituovaný 1 R⁴;

R³ každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_3 alkyl, OH, C1_3 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷ a NHC(O)NR⁵R^5a ;

• 7 alternativně, pokud jsou přítomné dva substituenty R a jsou připojené k sousedním atomům uhlíku, pak mohou spolu tvořit skupinu -OCH₂O-;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl o . 7 substituovaný 0-1 R , fenyl substituovaný 0-2 R^J, a 5-6 členný heterocyklický systém obsahující 1-3 heteroatomy vybrané z O, N, S, substituovaný s 0-1 R³, kde heterocyklický systém je vybrán ze souboru, který zahrnuje 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, a 2-imidazolyl;

r5 a R^5a jsou nezávisle vybrány z H a CH₃ a C₂H₅;

R⁶ je vybrán z souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H^,

OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅;

• · • ·

- 134 R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CH^ a C₂H₅; a nje vybráno z 1 a 2.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde sloučenina má vzorec Ia:
6. Sloučenina podle nároku 4, kde sloučenina má vzorec lb:
7. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

(+/-)-6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-6-Chlor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)- 6-Chlor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-4-Cyklopropylethinyl-6-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-6-Methoxy-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

- 135 (+/-)-6-Methoxy-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-5,6-Difluor-4-(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-5,6-Difluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-4-Cyklopropylethinyl-6-fluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+ /-)- 6-Fluor-4 -(2-pyridyl)ethinyl-4-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-6-Fluor-4-fenylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-6-Fluor-4-(2'-2-pyridyl)ethyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)- 6-Fluor-4-fenylethyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(-)-6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+)-6-Chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+)-4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

• · • ·

- 136 (-)-4-Cyklopropylethinyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+)-4-E-Cyklopropylethenyl-5,6-difluor-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon; a (-)-6-Chlor-4-E-Cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2(1H)-chinazolinon,· nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Sloučenina obecného vzorce II:

nebo její stereoizomer nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

R² je C=C-R^4a;

o

R^J je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, OH, C₄_₄ alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, N0₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷a NHC(O)NR⁵R^5a ;

R^4a je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, terč.butyl a i-pentyl;

R⁵ a R^5a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H a ^cl-3 ^al^yl;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, C_1-4 alkyl, C₄_₄ alkoxy a NR⁵R^5a;

137 • · ·«·« · ·· ·· · · ··* · · · · ··· • · · · · · • · · · · ··· »· ··

R⁷ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₂_₃ alkyl a C-|__₃alkoxy;

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₃_₅ cykloalkyl, a ^cl-3 ^a n j e vybráno z 0, 1, 2, 3, 4.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde

R² je C=C-R^4a;

R³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, OH, C4_4 alkoxy, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO2, CN, C(O)R⁶ a NHC(O)R⁷;

R^4a je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, terč.butyl a i-pentyl;

R⁵ a R^5a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, CH₃ a C₂H₅;

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, CH₃, C₂H₅OCH₃, OC₂H₅ a NR⁵R^5a;

R⁷ 3^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, C₂Hg, OCH₃ a OC₂H₅;

R⁸ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, cyklopropyl, CH₃ a C₂Hg' ^a n j e vybráno z 0, 1 a 2.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde sloučenina má obecný vzorec Ha.

» · • ·

- 138 -
11. Sloučenina podle nároku 9, kde sloučenina má obecný vzorec lib.
12. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

( + /-)-6-Chlor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)- 6-Chlor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-4-Isopropylethinyl-6-methoxy-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-) -5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + /-)-5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-5,6-Difluor-4-isopentyl-4-trifluormethyl-3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

- 139 • · · · · · • · · • · · · • · · · • · 9

9 · · « * • · · · · · • · · · · · • · · · · a

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 »· 99 99 ( + /-)-6-Fluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(+/-)-6-Fluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

(-)-5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( + )- 5,6-Difluor-4-isopropylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

( -)-5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon; a (+ )-5,6-Difluor-4-ethylethinyl-4-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje: farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Způsob léčení HIF infekce, vyznačující se tím, že se hostiteli podá v případě potřeby takové léčby terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
15. Způsob léčení HIF infekce, vyznačující se tím, že se hostiteli podá v případě potřeby takové léčby v kombinaci terapeuticky účinné množství:

a) sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 nebo její stereoisomerních forem, směsí stereoisomerních forem nebo

- 140 • · 9 9 9· ► · .

I · · ♦ · její farmaceuticky přijatelné soli; a

b) alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny skládající se z inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že inhibitor reverzní transkriptázy je vybrán ze souboru zahrnující AZT, 3TC, ddi, ddC, d4T, delavirdin, deriváty TIBO, BI-RG-587, nevirapin, L-697, 661, LY 73497, Ro 18 893, lovirid, trovirdin, MKC-442 a HBY 097 a inhibitor proteázy je vybrán ze souboru zahrnující sequinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, KNI-272, CGP-61755,

U-140690 a ABT-378.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitor reverzní transkriptázy je vybrán ze souboru zahrnující AZT a 3TC a inhibitor proteázy je vybrán ze souboru zahrnující saquinavir, nelfinavir, ritonavir a indinavir.
18. Farmaceutický kit užitečný pro léčbu HIV infekce, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství:

a) sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 nebo jejích stereoisomerních forem, směsí stereoisomerních forem nebo její farmaceuticky přijatelné soli; a

b) alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny skládající se z inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitorů HIV proteázy v jednom nebo více sterilních kontejnerech.