JPH05170740A - Ｈｉｖ逆転写酵素のヒドロキシル化阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の提供 【構成】 一般式（Ｉ）で表わされる化合物または医薬
的に許容されるそれらの塩またはエステル、該化合物の
製造方法、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の有効量を含
んでなる、ＨＩＶの感染を予防し又はＨＩＶによる感染
を処置するのに有用な組成物。 ［式中、ＸはＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ（但しｍ＝０，１，
２）、ＣＯ、Ｃ（ＯＲ）Ｈ等；ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ_ｘ；ｎ
は０，１，２，３，４；ＲはＨ、ＣＨ_３等；Ｒ_ｘはＨ、
ＣＨ_３等；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、
ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３等であり；又Ｒ_１と
Ｒ_４あるいはＲ_１とＲ_２とは一緒になってシクロアルキ
ル環を形成してもよく；Ｒ_３、Ｒ_５はＨ、ＣＨ_３等であ
り； は２−ベンゾオキサゾリル、２−ピリジル等の複素環あ
るいはアリール環である］ 【効果】 本発明化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、Ｈ
ＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及びＡＩＤＳ及び／
またはＡＲＣの治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
でコードされる逆転写酵素を阻害する化合物に関する。
本化合物はＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及び後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有益である。
本発明は本化合物を含む医薬組成物及びＡＩＤＳ並びに
ＨＩＶ細菌感染の治療用の他の薬剤と一緒にあるいは一
緒でない本化合物の使用方法にも関する。

【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称され
るレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不
全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢及び末梢神経系の変性
を含む複合疾患の病因である。このウイルスは以前には
ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−III 、またはＡＲＶとして知られて
いた。レトロウイルス複製の共通する特徴は、ウイルス
複製において必要な工程である、ＨＩＶ配列のＤＮＡコ
ピーを産生するウイルスコード逆転写酵素によるＲＮＡ
ゲノムの逆転写である。いくつかの化合物は逆転写酵素
阻害剤並びにＡＩＤＳ及び類似な疾患の治療に有用な薬
剤、例えばアジドチミジンあるいはＡＺＴとして知られ
ている。ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は一つのオープ
ン読み取り枠でポル遺伝子の存在を示す〔Ｒａｔｎｅ
ｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７
（１９８５）〕。アミノ酸配列相同性はポル配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼを
コードする証拠を示している〔Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔａ
ｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏ
ｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３
１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２９，３５１（１９８
７）〕。本出願人は本発明化合物がＨＩＶ逆転写酵素阻
害剤であることを示している。この阻害作用は、ＡＭ
Ｖ、ＭＭＬＶあるいはＳＩＶの逆転写酵素をほとんどま
たはまったく阻害しないので非常に特異的である。更
に、本発明化合物は有効性を示すために生物活性化を必
要としない。本化合物は一般にＡＺＴよりも強力であ
る。

【０００３】本出願人はピリジノン環のある位置の水酸
化は、代謝産物及びＨＩＶ逆転写酵素の強力な阻害剤の
両者を有する化合物の有利な点を与えることを発見し
た。本発明の親化合物のいくつかはＨＩＶ逆転写酵素阻
害剤 Ｌ−６９６０４０の生物変換体である。生物変換
させる微生物はアクチノプラナセテｓｐ．（Ａｃｔｉｎ
ｏｐｌａｎａｃｅｔｅ ｓｐ．）（メルク カルチャー
コレクション ＭＡ−６５５９）ＡＴＣＣ Ｎｏ．５
３７７１である。本出願人は種々の類縁体を合成した。

【０００４】ここで定義した化合物を開示する。これら
の化合物は、化合物自身、製薬上許容される塩（適切な
場合）、医薬組成物の活性成分として、他の抗菌剤、抗
感染剤、免疫調節剤、抗生物質あるいはワクチンと組み
合わせてあるいは組み合わせず、ＨＩＶ逆転写酵素の阻
害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及びＡＩＤＳ
及び／またはＡＲＣの治療において有用である。ＡＩＤ
Ｓの治療方法、ＨＩＶ感染の予防方法、及びＨＩＶ感染
の治療方法も開示する。

【０００５】本発明はＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ
感染の予防あるいは治療及び後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）の治療における式Ｉの化合物、その組み合わ
せ、あるいはその製薬上許容される塩に関する。本発明
化合物は式Ｉの化合物であり、ＨＩＶ逆転写酵素阻害
剤、Ｌ−６９６０４０、の生物変換された生成物を含
む。

【０００６】式Ｉの化合物は次の構造式すなわち

【化３９】

【０００７】〔式中、Ｒ₁ またはＲ₂ または両方は少な
くとも１回ＯＨで置換され、ＸはＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（−
Ｒ）Ｈ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（−ＯＲ）Ｈ、Ｃ
Ｈ₂ Ｃ（−ＯＨ）Ｈ、ＣＨ₂ Ｃ＝Ｏ、ＲＣ＝ＣＲ、ＮＣ
（＝Ｏ）Ｒ、ＮＣＨ ₂ ＣＯ₂ Ｒ、Ｎ（−Ｒ）Ｓ＝Ｏ、Ｎ
（−Ｒ）ＳＯ₂ またはＮ（−Ｒ）Ｃ＝Ｏ（ここでＲは
Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8 アルケニルまたはＣ_3-8 シ
クロアルキルである）であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ_X
（ここでＲ_X はＨまたはＣ_1-8 アルキルである）であ
り、ｎは０〜４であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は同じか
または異なり、独立して、（ｉ）Ｈ、（ii）Ｃ_1-8 アル
キル、Ｃ_1-8 アルケニル、Ｃ_3-8 シクロアルキル（これ
らのいずれかは、置換されてないか、またはＣ_1-3 アル
コキシ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4 アルキル）
アミノ、Ｃ_1-3 アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、オ
キソ、カルボニル、アミノカルボニルまたはオキシミド
の１または２個、またはハロの１〜５個で置換され
る）、（iii ）Ｃ_1-5 アルキルチオ、（iv） Ｃ_1-5 ア
ルキルスルフィニル、（ｖ） Ｃ_1-5 アルキルスルホニ
ル、（vi） Ｃ_1-5 アルコキシ、（vii ）Ｃ_1-5 アルコ
キシカルボニル、（viii) シアノ、または(ix) アリ
ールであり、またはＲ₁ とＲ₄ は一緒に５〜７個の構成
原子を含むシクロアルキル環を形成してよく、またはＲ
₁ とＲ₂ は一緒に５〜７個の構成原子を含むシクロアル
キル環を形成してもよく、およびＲ₃ またはＲ₅ は、同
じかまたは異なり、独立して、（ｉ） Ｈ、（ii） Ｃ
_1-8 アルキル、（iii ）Ｃ_1-8 アルケニル、（iv） Ｃ
_3-8 シクロアルキルであり、

【化４０】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
ていないか、または（ｉ）置換されてないかまたは１個
以上のＡで置換されるＣ_1-6 アルキル（ここでＡはハ
ロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-4 アルキル、アミ
ノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミ
ノまたはアリールである）、（ii） 置換されてないか
または１個以上のＡで置換されるＣ_1-6 アルケニル、
（iii ）置換されてないかまたは１個以上のＡで置換さ
れたＣ_3-6 シクロアルキル、（iv） 置換されてないか
または１個以上のＡで置換されるＣ_1-6 アルコキシ、
（ｖ） アリール、（vi） アミノ、（vii ）Ｃ_1-6 ア
ルキルアミノ、（viii）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、
（ix） アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、（ｘ） Ｃ_1-8 アル
キル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、（xi) ジ−（Ｃ_1-6
アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、(xii) Ｃ_1-6 アル
コキシカルボニル、(xiii) アミノカルボニル、(xiv)
Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、(xv) ジ（Ｃ_1-6
アルキル）アミノカルボニル、(xvi) Ｃ_1-6 アルキル
チオ、(xvii) Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、(xviii)Ｃ
_1-6 アルキルスルホニル、(xix) ヒドロキシ、(xx)
ハロ、(xxi) ＣＮ、または（xxii) ＮＯ₂ であり、た
だしヘテロ環はフタルイミドではない。〕を有するかま
たは医薬的に許容されるそれらの塩またはエステルを有
する。

【０００８】第１の実施態様は、式II

【化４１】 〔式中、ＸはＮＨまたはＣＨ₂ であり、ＺはＯまたはＳ
であり、ｎは１〜４であり、Ｒ₁ は（ｉ）置換されてな
いかまたはＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、オキソ、ヒドロキ
シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−アルキルア
ミノ、またはＣ_1-3 アルキルチオの１または２個で置換
されるＣ_1-8 アルキル、（ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ、
（iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ、またはＲ₂ はＨ、置換され
てないかまたはメトキシ、ヒドロキシル、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノまたはメチルチオの１または２個で
置換されるメチルまたはエチルであり、ただし、Ｒ₁ ま
たはＲ₂ の１つまたは両方は少なくとも１回ヒドロキシ
ルで置換され、Ｒ₃ はＨまたはＣ_1-8 アルキルであり、

【化４２】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
てないかまたは（ａ）Ｃ_1-6 アルキル、（ｂ）置換され
てないかまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換され
るＣ_{1- 6} アルコキシ、（ｃ）アミノ、（ｄ）Ｃ_1-6 アル
キルアミノ、（ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、
（ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、（ｇ）Ｃ_1-8 アルキル
−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、（ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキ
ル）アミノＣ_1-8 アルキル、（ｉ）ヒドロキシ、または
（ｊ）ハロの１個以上で置換され、ただし、ヘテロ環は
フタルイミドではない。〕で表わされる化合物または医
薬的に許容されるそれらの塩またはエステルである。

【０００９】第２の実施態様は、さらに式

【化４３】 〔式中、ＸはＮＨであり、ＺはＯまたはＳであり、ｎは
１〜４であり、Ｒ₁ は（ｉ）置換されてないかまたはＣ
_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4 アルキル
アミノ、Ｃ_1-4 −ジ−アルキルアミノまたはＣ_1-3 アル
キルチオの１または２個で置換されるＣ_1-8 アルキル、
（ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ、（iii ）Ｃ_1-3 アルコキ
シ、または（iv） ハロであり、Ｒ₂ はＨ、置換されて
ないかまたはメトキシ、ヒドロキシル、メチルアミノ、
ジメチルアミノまたはメチルチオの１または２個で置換
されるメチルまたはエチルであり、ただし、Ｒ₁ または
Ｒ₂ の１つまたは両方は少なくとも１回はヒドロキシル
で置換され、Ｒ₃ はＨまたはＣ_1-8 アルキルであり、

【化４４】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
ないかまたは（ａ）Ｃ_1-6 アルキル、（ｂ）置換されな
いかまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されるＣ
_1-6 アルコキシ、（ｃ）アミノ、（ｄ）Ｃ_1-6 アルキル
アミノ、（ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、（ｆ）ア
ミノ−Ｃ_1-8 アルキル、（ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ
−Ｃ_1-8 アルキル、（ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミ
ノＣ_1-8 アルキル、（ｉ）ヒドロキシル、または（ｊ）
ハロゲンの１個以上で置換され、ただし、ヘテロ環はフ
タルイミドではない。〕で表わされる化合物または医薬
的に許容されるそれらの塩またはエステルである。

【００１０】第３の実施態様は、Ｒ₁ は置換されないか
または１個以上のヒドロキシルで置換されるＣ_1-4 アル
キルであり、Ｒ₂ はＨ、ＣＨ₃ またはＣＨ₂ ＯＨであ
り、ただし、Ｒ₁ またはＲ₂ の一つまたは両方は少なく
とも１回ヒドロキシルで置換され、アリールは（ａ）置
換されないかまたはＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキ
シ、ハロゲンまたはヒドロキシルの１個以上で置換され
るナフチル、（ｂ）置換されないかまたはＣ_1-6 アルキ
ル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルの
１個以上で置換されるフェニル、または（ｃ）ビフェニ
ルである化合物に限定される。

【００１１】第４の実施態様は、ヘテロ環が置換されな
いかまたはＣ_1-2 アルコキシ、Ｃ_{1- 3} アルキルまたはヒ
ドロキシアルキルの１個以上で置換されるチエニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、置
換されないかまたはＣ_1-2 アルコキシで置換されるピリ
ジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、キノリニル、
置換されないかまたはＣ_1-2 アルコキシで置換される
５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、置換されな
いかまたはＣ_1-2 アルコキシで置換されるイソキノリニ
ル、置換されないかまたはＣ_1-6 アルキルまたはハロゲ
ンまたはヒドロキシルの１個以上で置換されるベンズイ
ミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズ
オキサゾリル、ナフト〔３，２−ｄ〕オキサゾリル、オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジル、クロモンまたはベン
ゾピリミジノンである第１の実施態様の化合物である。

【００１２】第５の実施態様は、さらに、ヘテロ環が置
換されないかまたはＣ_1-2 アルコキシまたはＣ_1-3 アル
キルの１個以上で置換される２−オキサゾリル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、置換されないかまたはＣ_1-2 ア
ルコキシで置換される２−ベンゾチエニル、２−キノリ
ニル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリニ
ル）、置換されないかまたはメチル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシルの１個以上で置換される２−ベンズイミダゾ
リル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジルまたは２−ベンズ
オキサゾリルである化合物に限定される。

【００１３】第６の実施態様は、さらに、ヘテロ環が２
−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル、２−メ
トキシ−５−エチル−６−メチル−３−ピリジル、３−
メトキシ−５，６−ジメチル−２−ピリジル、３−メト
キシ−５−メチル−６−エチル−２−ピリジル、２−ベ
ンズオキサゾリル、７−メチル−２−ベンズオキサゾリ
ル、４，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリル、７−
クロロ−２−ベンズオキサゾリル、４，７−ジクロロ−
２−ベンズオキサゾリル、４−フルオロ−２−ベンズオ
キサゾリルまたは４，７−ジフルオロ−２−ベンズオキ
サゾリルである化合物に限定される。

【００１４】第７の実施態様は、さらに、ヘテロ環が２
−メトキシ−５−エチル−６−メチル−３−ピリジル、
２−ベンズオキサゾリル、７−メチル−２−ベンズオキ
サゾリル、４，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリ
ル、７−クロロ−２−ベンズオキサゾリルまたは４，７
−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリルである化合物に限
定される。

【００１５】最も好ましい化合物は次の

【化４５】 ３−〔２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−
イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン、

【化４６】 ３−〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−イ
ル）メチルアミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン、または

【化４７】 ３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−３−イル）−メチル〕アミノ｝−５−エチル
−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
または医薬的に許容されるそれらのエステルを含む。

【００１６】他の好ましい化合物は、前駆物質Ｌ−６９
６，０４０からのＡＴＣＣ５３７７１により合成され、
そして構造式：

【化４８】 または医薬的に許容されるそれらのエステルを有する。

【００１７】生化学的形質転換菌は、アメリカンタイプ
カルチャーコレクション（ＡＴＣＣ５３７７１）に寄託
されたアクチ）プラナセテｓｐ．（Ａｃｔｉｎｏｐｌａ
ｎａｃｅｔｅ ｓｐ．）（メルクカルチャーコレクショ
ンＭＡ６５５９）である。

【００１８】本発明の化合物はまた次のものからなる。 ３−〔（ベンズオキサゾール−２−イル）メチルアミ
ノ〕−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔（ベンズオキサゾール
−２−イル）メチルアミノ〕−５−エチル−６−ヒドロ
キシ−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔２−
（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチ
ル−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、３−〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾール−２
−イル）メチルアミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシ
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔２−（ベン
ズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−（１−ヒド
ロキシエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン

【００１９】３−〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾ
ール−２−イル）メチルアミノ）〕−５−（１−ヒドロ
キシエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、３−〔２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール
−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−チオン、３−｛Ｎ−〔（２
−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−３−イ
ル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔（４，７−ジ
クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチルアミノ〕
−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン ３−〔２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００２０】３−〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾ
ール−２−イル）メチルアミノ〕−５−（１−ヒドロキ
シエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−５−（１−ヒド
ロキシエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール
−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔（４，７−ジ
クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ
−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル〕−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔（４，７−ジク
ロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ−
５−（１−オキソエチル）−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン、

【００２１】３−〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾ
ール−２−イル）メチル〕アミノ−５−〔１（Ｓ，Ｒ−
ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン、３−〔５−エチル−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン−３−イル）メチル〕アミノ−５−〔１（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシエチル〕−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン、５−エチル−３−〔２−（４−フルオ
ロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−６−ヒド
ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−
〔（５，６−ジメチル−３−メトキシピリジン−２−イ
ル〕メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−エチル−６−ヒ
ドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（３−メトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチ
ル〕アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００２２】５−エチル−３−｛Ｎ−〔（６−エチル−
３−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチ
ル〕アミノ｝−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（５，６−ジメチル−２−メ
トキシピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−５−エ
チル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−
〔（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−３−イル）メチル〕アミノ｝ピリジン−２（１
Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ−５，６−ト
リメチレン−ピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−
５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（６−メトキシ−インダン−
５−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００２３】３−｛Ｎ−〔（５−エチル−２−メトキシ
ピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、５
−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（２−
メトキシキノリン−３−イル）メチル〕アミノ｝ピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（３−メトキシ−
５，６−トリメチレン−ピリジン−２−イル）−メチ
ル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（３−メトキシ
−５−エチルピリジン−２−イル）メチル〕アミノ｝−
５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００２４】３−〔２−（４，７−ジフルオロベンズオ
キサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒ
ドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔Ｎ
−（４，５−ジメチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン、または医薬的に許容されるそれらの塩
またはエステル。

【００２５】本発明の化合物は、不斉中心を有してよく
又ラセミ化合物、ラセミ混合物として及び個々のジアス
テレオマーとして、本発明に含まれる全ての異性体の形
でもって見いだされてよい。又、置換基及び／又は変形
体の組み合わせは、もしそのような組み合わせが安定な
化合物中に結果として生ずるときのみ、許容される。

【００２６】何らかの変形体、例えばアリール、複素
環、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ などが何らかの構成内にもしくは
式Ｉ内に一度よりも多く生ずるならば、各々の存在にお
けるその定義は全ての他の存在においてその定義から、
独立している。又、置換基及び／又は変形体は、もしそ
のような組み合わせが安定な化合物中に結果として生ず
るときのみ、許容される。

【００２７】特記されているところを除いてここでの使
用として、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有す
る、枝わかれしたものと直鎖のものの両方の飽和脂肪族
炭化水素基を包含することを意図し、「アルコキシ」
は、酸素橋を通じて付加された、示された数の炭素原子
のアルキル基を示す。ここで使用されているような「ハ
ロゲン」又は「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及
びヨードを意味する。

【００２８】特記されている時は別として、ここでの使
用としては、「アリール」はあらゆる安定な、少なくと
も一つの環は芳香族である、各環内に七員までの、単
環、二環、三環炭素環であることを意味する。そのよう
なアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、ビフェニル、フェナントリル、アント
リル、あるいはアセナフチルが含まれる。

【００２９】特記されている以外でのここで使われてい
る用語「複素環」及び「複素環の」は、飽和又は不飽和
であるそして炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなる群から
選択される１乃至４個の複素原子とからなり窒素及び硫
黄複素原子は任意に酸化され、窒素複素原子は任意に四
級化される、安定な五員乃至七員単環若しくは安定な八
員乃至十一員二環若しくは安定な十一−十五員三環の複
素環を表し、上記にて定義される複素環にもベンゼン環
に融合した、二環基を含んでいる。複素環はいかなる複
素原子あるいは炭素原子に結合していてよく、安定な構
造の創造に由来する。このような複素環要素の例は、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピ
リジル、ピラジニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチアゾリル、未置換のあるいはひとつまたはそれ
以上のＣ_1-6 アルキルまたはハロゲンまたはヒドロキシ
で置換されたベンゾオキサゾリル、ナフス〔３．２−
ｄ〕オキサゾリル、オキサゾロ〔４．５−ｂ〕ピリジ
ル、クロモン、あるいはベンゾピリミジノンを包含す
る。複素環はフタルイミドを含まない。

【００３０】本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻
害、ヒト免疫不全ウイルスによる感染の防止あるいは治
療、及びエイズのような必然的な病理学上の状態に有用
である。エイズを治療することあるいはＨＩＶによる感
染を防止するあるいは治療することは含んでいるという
ことで定義されているが、限定はされず、ＨＩＶ感染の
状態の幅広い範囲：エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連複合
体）、ＨＩＶへの症候性の及び無症候性の両方で、そし
て実際のあるいは潜在性の表出を治療する。例えば、本
発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、咬
創、不慮の針での刺傷、あるいは手術中における患者に
対する血液のさらしなどによる推測されるＨＩＶへの過
去のさらしの後のＨＩＶへの感染の治療に有用である。

【００３１】本発明のアミノピリドン類（３）の有機合
成において、米国第３，７２１，６７６号の手段とプロ
トコルは、多くの中間体を製造するためには倣うことが
できる。この特許はこれらの目的のための参照によって
編入される。出願人は、以下に概説する、好ましい合成
の方法をここに提供する。

【００３２】３の合成における第一段階の３−ニトロピ
リドンは、ピペリジニウムアセテートなどの塩基の存在
においての

【化４９】 の同時縮合及び環化によって形成されてよい。ニトロア
セトアミドはＢｒｏｕｎｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３，１１３（１９５８）に従って調
製される。

【００３３】側鎖Ｒ₁ 及び／又はＲ₂ がヒドロキシル化
するとき、それらは２−ベンジルオキシなどのＯＨ−保
護基（Ｐ）を有する。Ｐ₁ 及びＰ₂ はしたがって：Ｐ₁
はＲ₁ −又はＰ−Ｒ₁ −；Ｐ₂ はＲ₂ −又はＰ−Ｒ₂ −
のように定義される。アミノピリドン環の５−位又は６
−位における側鎖上のヒドロキシ化を伴う３の合成はＲ
₁ 又はＲ₂ が保護されている化合物で行うことができ
る。

【００３４】第一段階の３−ニトロピリドン生成物はま
た３−未置換ピリドンの直接ニトロ化によっても調製で
きる。第一段階の３−ニトロピリドン生成物

【化５０】 は第二段階で、好ましくは例えばＨ₂ ガス及びエタノー
ルなどの溶媒中炭素触媒上Ｐｄの存在における触媒還元
（硫黄原子が存在しない場合）によって、

【化５１】 に還元される。例えばＯｋａｆｏｒ．Ｃ．Ｏ．ら、Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２０，１９９
（１９８３）参照。あるいは、第二段階（硫黄原子が存
在している場合）の還元は化学的手段、例えばＮａＳ
Ｈ，Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₄ ，Ｆｅ＋ＣａＣｌ₂ ，Ｈ₂ Ｓ，又は
Ｓｎ＋ＨＣｌによって行うことができる。塩化カルシウ
ムの存在中での鉄を用いた還元はＯｋａｆｏｒ，Ｃ，
Ｏ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，５９２（１９８
２）に記載されている。第三段階、本発明の化合物を生
じさせる製法の最終段階は、

【化５２】 がアルキルハライドによるアルキル化又はアルデヒドに
よる還元アルキル化によるカップリング反応を伴う。

【００３５】必要とされることとして、炭素上Ｐｄでの
水素化によるさらなる還元が、残留しているＯＨ−保護
基を除去するために行われる。

【００３６】ピリドン環と３−位に付加している複素環
若しくは芳香物との間にアルキレン橋を有するカルバ誘
導体（９）は、以下の方法によって作成されてよい。最
初のものは好ましい方法である。

【００３７】第一段階において、３−シアノ−２−（１
Ｈ）ピリジノンは、酢酸ピペリジウムや酢酸ピロリジン
などのような塩基の存在下での

【化５３】 の同時縮合及び環化によって調製される。得られる３−
シアノ−２−（１Ｈ）ピリドン

【化５４】 は、ピリドンをクロロピリジンに転換する従来の方法、
ホスフォラスペンタクロライト及び／又はＰＯＣｌ₃ の
存在下で加熱され、対応するクロロピリジン

【化５５】 を形成する。ＰＢｒ₃ は生成物５の対応するブロミン誘
導体を製造するのに有用である。生成物５はそれからア
ルコキシ保護基を付加するための求核置換に付される：

【化５６】 。例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドの存在
下での還元は

【化５７】 を与える。これはニトリルをアルデヒドに還元する従来
の方法である。７の合成のための他の還元試薬はリチウ
ムトリアルコキシアルミニウムハイドライドである。

【００３８】非常な低温での（好ましくは少なくとも−
１００℃）塩基の存在下でのアルキル置換アリール又は
アルキル置換複素環物による縮合は

【化５８】 をもたらす。条件は付加されるべき複素環によって変わ
るだろう。（下記の、ウィッティヒ接近はｎが１よりも
大きい場合に好適である。）アルコールの脱水素及び、
水素化がそのあと続く脱アルキル化は、本発明の化合物
に帰着し、ここでＸは、ＣＨ₂ である、

【化５９】 。脱アルキル化は熱の存在下でピリジンハイドロクロラ
イドにより典型的に行われる。脱水素は同じ反応内で起
こる必要はなく、通常の方法で別個に行われてよい。生
成物９を製造するための水素化のための標準の触媒はパ
ラジウムであるが、他の貴金属も又好適である。あるい
は、水素化はジイミド又はラネーニッケルで行うことが
できる。低温でのＢＣｌ₃ 若しくはＢＢｒ₃ は脱水素化
無しの脱アルキル化を行うのに有用である。脱アルキル
化は氷酢酸中ＫＩでも行うことができる。

【００３９】最終の第三段階における第２の他の変形は
ウィッティヒ接近である。ここではアルデヒド誘導体
（上記の生成物７）はアリール又は複素環と反応する。
各々は、アルキレントリフェニルホスフォランで置換さ
れる。得られた縮合物は不飽和アルキレン橋をもたら
し、それはそれから水素化されて、上記の生成物９をも
たらす。ウィッティヒ接近の有利点はｎが２以上、すな
わち、より長いアルキレン橋を伴っている、式９の化合
物の合成に好適であるということである。ｎ＝１の場合
が好適である。又、ウィッティヒ接近は、複素環上に不
安定な置換基特にハロゲンを有する式Ｉの化合物にとっ
て好適である。

【００４０】第三の、カルバ誘導体を製造する更に長い
方法も又存在する。簡単に言うと、ニトリル（４）は酸
で対応するカルボン酸へと加水分解される。それからア
ルコールへの３つの段階の転換が行われ、続いてアルデ
ヒド７へ酸化される。アリール／複素環の縮合はそれか
ら上述のような得られるアルデヒドで行われる。

【００４１】２−チオ誘導体（１１）は上記の生成物５
（若しくはそのＯＨ−保護されたアナログ）をｔ−ブチ
ルメルカプタンのような適当な試薬でチオール化するこ
とによって典型的に製造され、

【化６０】 を得る。この化合物はこの時点で２−位における硫黄の
ための保護基を有している。分子の残部は構成されるこ
とができる。そして、第一段階のように、熱によるピリ
ジンハイドロクロライドにおける脱アルキル化は

【化６１】 の形成をもたらす。ラウエソン試薬（ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）による直接チオール化は又、
２−チオ誘導体を調製するのに有用である。

【００４２】一つの方法がピリドン環（１２）の３−位
でのエーテル結合に役に立つ。上述の生成物１は３つの
工程において中間体１２

【化６２】 に変換される。ここですぐ後に水酸化ナトリウムのよう
な塩基の存在下でハロゲン化アリール又はハロゲン化複
素環物で縮合され、

【化６３】 を得、ピリジンハイドロクロライドで脱アルキル化し、

【化６４】 を得る。従来の方法論による変形はチオアナログ

【化６５】 の調製を許容する。脱アルキル化は氷酢酸中ＫＩと共に
加熱することによって好都合に達成される。

【００４３】ＡＴＣＣ寄託 本出願の米国出願日より前に、アクチノプラナセテ ｓ
ｐ．（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅｔｅ ｓｐ．）（メ
ルク社菌株コレクションＭＡ６５５９）はアメリカンタ
イプカルチュアコレクション（ＡＴＣＣ）（２０８５２
メリーランド州、ロックヴィル、パークローンドライブ
１２３０１）に寄託された。菌株アクセス番号は５３７
７１である。本寄託はＡＴＣＣにおいて３０年間保存さ
れ、本培養株に関わる特許が認可された場合には、入手
可能となる。寄託株を入手できるということが政府によ
り認められた特許権を侵害して本発明を実施する認可を
構成するものではないことは理解されなければならな
い。

【００４４】ＡＴＣＣ５３７７１の一般的特徴 形態学的、培養的、生物学的および生理学的特性を含め
た物理的特徴および分類を以下に簡単に記載する。これ
まで行なわれた分類学的解析に基づき、培養菌株は仮に
アクチノミセス目アクチノプラーネス科に分類された。
この菌株はトリプチケース−ソイ寒天（２８℃および３
７℃）、イーストマルツエキス寒天、グリセロールアス
パラギン寒天、無機塩澱粉培地、オートミール寒天。ツ
ァペックドックス、ツァペック液寒天、ペプトン寒天、
ペネット寒天（すべて２８℃）などの通常の培地で良く
生育する。形態−この菌株は分岐した直径０．２−０．
４ミクロンの糸状菌糸として生育する。コロニーは不透
明で台状であり、縁がぎざぎざである。コロニーのテク
スチュアはイーストマルツエキス培地ではゴム状である
が、他の培地上では菌糸の断片化が顕著でテクスチュア
はバター状になる傾向がある。コロニーの表面は外観上
粉状になる傾向がある。拡散性の色素は観察されない。
胞子嚢−胞子嚢は主として球状でサイズは直径４−２５
ミクロンの範囲である。胞子嚢は２１日で観察されるよ
うになり、グリセロールアスパラギン寒天培地では合体
する傾向がある。胞子は棹状で両端が丸く（０．７６×
１．９ミクロン）運動性はなく、１５０ミクロンにもお
よぶ分岐しない長い鎖として生じる。

【００４５】ＡＴＣＣ５３７７１の培養特性 イーストマルツエキス寒天培地（ＩＳＰ培地２） 栄養菌糸は無色から黄色であり、気菌糸は２４−７２時
間で形成され、鈍い淡黄色（ｂｕｆｆ）からローズピン
クで、外観は粉状である。裏面は黄褐色から赤味の茶色
である。 オートミール寒天培地（ＩＳＰ培地３） 栄養菌糸は無色から黄色であり、裏面は無色から黄褐色
である。気菌糸は無色で高度に断片化している。気菌糸
は外観は粉状で、白色から明るいローズベージュであ
る。 無機塩澱粉寒天培地（ＩＳＰ培地４） 気菌糸はまばらで明るい茶色である。栄養菌糸は無色で
高度に断片化している。培養７日までにコロニーの周囲
で澱粉の透明化がおこる。 グリセロールアスパラギン寒天培地（ＩＳＰ培地５） 栄養菌糸は無色から黄色であり、裏面は無色からシナモ
ンブラウンである。気菌糸は粉状で白色からローズピン
クである。 ペプチド−鉄−イーストエキス寒天培地（ＩＳＰ培地
６） 栄養菌糸は黄褐色である。気菌糸の生育は認められず、
メラノイド色素の生産もない。 チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地７） 栄養増殖は黄褐色で培養が古くなるにつれ濃い紫色にな
る。気菌糸はビロード状から艶消しのローズ−ベージュ
である。 ツァペックドックス寒天培地（ＩＳＰ培地８） 栄養増殖は黄褐色で、培養が古くなるにつれピンク味を
帯びる。気菌糸は短く、湿った外観を有しもつれてい
る。

【００４６】一般に化合物Ｌ−６９７，９１３およびＬ
−６９７，９１４およびその他の化合物はＡＴＣＣ５３
７７１株をＬ−６９６，０４０または他の適当な基質と
ともに、資化性の炭素および窒素源を含む栄養液体培地
で、好ましくは深部好気的条件（たとえば振とう培養、
深部培養など）で培養する（発酵を行なわせる）。液体
培地は培養開始時および終了（回収）時にｐＨが約７に
保たれていることが好ましい。これよりｐＨが高いと産
物の相当なあるいは全くの損失につながる。所望のｐＨ
は、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、モルホリ
ノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）などのバッファーを
用いるか、以下に述べる生産培地のような本来緩衝能を
有する栄養源を選択することで保つことができる。

【００４７】栄養培地中の好ましい炭素源はグルコー
ス、キシロース、ガラクトース、グリセリン、澱粉、デ
キストリンなどの炭水化物である。他の含まれることが
できる炭素源は、マルトース、ラムノース、ラフィノー
ス、アラビノース、マンノース、サリシン、コハク酸ナ
トリウムなどである。

【００４８】好ましい窒素源は、イーストエキス、肉エ
キス、ペプトン、グルテンミール、コットンシードミー
ル（部分的あるいは完全脱脂物）、カゼイン水解物、大
豆水解物、イースト水解物、コーンスチープリカー、乾
燥酵母、小麦胚芽、フェザーミール、粉末ピーナッツ、
ジスチラーズソリュブルなどであり、またアンモニウム
塩（たとえば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リ
ン酸アンモニウムなど）、尿素、アミノ酸などの無機お
よび有機窒素化合物である。

【００４９】炭素および窒素源は組み合わせて用いるこ
とが有利であるがその純水形で用いる必要はない。微量
の生育因子および無機栄養塩の相当量を含む純水度の低
いものも使用に適している。所望であれば、炭酸ナトリ
ウムもしくはカルシウム、リン酸ナトリウムもしくはカ
リウム、塩化ナトリウムもしくはカリウム、ヨウ化ナト
リウムもしくはカリウム、マグネシウム塩、銅塩、コバ
ルト塩などを培地の無機塩に加えてもよい。必要なら
ば、とくに培地の発泡がひどい場合は、流動パラフィ
ン、脂肪油、植物油、鉱物油、シリコーンを消泡剤とし
て加えてもよい。

【００５０】Ｌ−６９６，０４０は本出願中に記載され
るように合成化学的方法で得ることができる。Ｌ−６９
７，９１３およびＬ−６９７，９１４を大量に生産する
条件としては深部好気培養がこのましい。少量の生産に
はフラスコやボトル中での振とうあるいは表面培養が用
いられる。さらに、大規模タンクで生育させる場合は、
生産プロセスにおける生育ラグをさけるために微生物の
栄養増殖体を生産用タンクに接種するのに用いることが
好ましい。したがって、初めに比較的少量の培養培地に
斜面培地に生育した胞子あるいは菌糸を接種して栄養増
殖する微生物を調製し、この種培地とも呼ばれる接種済
培地を培養し、培養した栄養増殖菌を無菌的に大型タン
クに移す。接種菌を製造する発酵培地は通常接種前にオ
ートクレーブで滅菌される。培地のｐＨは通常オート−
クレーブ前に適当に酸または塩基を加え、好ましくは緩
衝液の形で約７．０に調整する。培養混合物の攪拌と通
気は様々な方法で行なわれる。攪拌はプロペラやこれに
類似の機械的攪拌装置で、またはファーメンターを回転
あるいは振とうすることで、または多様なポンプ装置
で、または無菌の空気を培地に通すことによって行なう
ことができる。発酵は通常約２０℃から４０℃、好まし
くは２５−３５℃の間の温度で、約１０時間から２０時
間の間行なわれるが、これは発酵条件と規模により変わ
る。好ましくは生産培養は約１７時間２７℃で、２２０
ｒｐｍで動くロータリーシェーカー上でインキュベート
するが、この際発酵培地のｐＨは回収時まで７．０に保
たれる。

【００５１】発酵を行なうのに好ましい培養／生産培地
は以下の培地を含む： 種培地Ａ ｇ／Ｌ デキストロース １．０ デキストリン １０．０ ビーフエキス ３．０ アルダミンｐＨ ５．０ ＮＺアミンタイプＥ ５．０ ＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ ０．０５ Ｋ₂ ＨＰＯ₄ ０．３７ ｐＨを７．１に調整 ＣａＣＯ₃ を０．５ｇ／Ｌで加える 変換培地Ｂ ｇ／Ｌ グルコース １０ ハイケースＳＦ ２ ビーフエキス １ コーンスチープリカー ３ ｐＨ７．０に調整 変換培地Ｃ ｇ／Ｌ マンニトール ５ クリセロール ５ ハイケースＳＦ ２ ビーフエキス １ コーンスチープリカー ３ ｐＨ７．０に調整

【００５２】生産されたＬ−６９７，９１３およびＬ−
６９７，９１４は、他の生物活性物質を回収するのに用
いられる常法により培地から回収することができる。生
産された物質は、培養菌糸および濾液中に見出される。
したがって、生産物は菌糸と濾液から単離精製でき、常
法すなわち培養液の濾過または遠心、減圧下での濃縮、
凍結乾燥、塩化メチレンやメタノールなどのような通常
の溶媒による抽出、ｐＨ調節、通常の樹脂（たとえば陰
イオンあるいは陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂
など）による処理、通常の吸着剤（たとえば活性炭、硅
酸、シリカゲル、セルロース、アルミナなど）による処
理、結晶化、再結晶化、などにより精製することができ
る。好ましい方法は溶媒抽出であり、特に塩化メチレン
を用いた抽出である。

【００５３】製 剤 本発明の化合物は非毒性であり、従来における薬学的に
許容しうるキャリア、アジュバント及び賦形剤を含有す
る単位投与量製剤中において経口的に、非経口的に（皮
下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射又は注入
技術を包含する）、吸入スプレーにより又は、直腸的に
投与することが可能である。従って、本発明によればさ
らにＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療方法及びそれらを治
療するための薬学的組成物を提供するものである。治療
は上記治療を必要とする患者へ薬学的キャリア及び本発
明の化合物の治療的に有効な量よりなる薬剤組成物を投
与することで構成される。

【００５４】これらの薬剤組成物は、経口的に投与可能
な懸濁物又は錠剤、鼻中スプレー、滅菌的注射製剤、例
えば滅菌的注射が可能な水性又は油性懸濁物又は坐薬の
形態として用いることが可能である。懸濁物として経口
的に投与される場合、これらの組成物は薬剤の調剤につ
いての当業者に既知の技術により製造され、既知のバル
クを分与するための微晶質セルロース、懸濁剤としての
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤とし
てのメチルセルロース及び甘味／香味剤を含有すること
が可能である。迅速に放出する錠剤として使用する場合
には、これらの組成物は従来既知の微晶質セルロース、
ジカルシウムホスフェート、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム及びラクトース、及び／又は他の賦形剤、結
合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を包含するこ
とが可能である。

【００５５】鼻中エアゾール又は吸入により投与する場
合には、これらの組成物は薬剤的製剤についての当業者
に既知の技術に従って製造され、従来既知のベンジルア
ルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリテ
ィーを増大させる吸収プロモーター、フルオロカーボ
ン、及び／又は他の溶解剤又は分散剤を用いて塩水中溶
液として製造することが可能である。注射可能な溶液又
は懸濁液は、従来既知の方法により調剤することが可能
であり、適切な非毒性であって非経口的に許容しうるマ
ンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガーズ
（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ）溶液又は等張塩化ナトリウム溶液
のごとき希釈剤又は溶媒、又は合成的モノー又はジグリ
セリドを包含する滅菌的であって低刺激の固定化油のご
とき適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、及びオレイン
酸を包含する脂肪酸を用いることにより調剤可能であ
る。

【００５６】坐薬の形態において直腸的に投与される場
合、これらの組成物は常温では固体であるが薬剤を放出
する直腸腔においては、液状化及び／又は溶解性である
ココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレ
ングリコールのごとき適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混
合することにより製造することが可能である。

【００５７】本発明の化合物は、分割投与において体重
１ｋｇ当り１〜１００ｍｇの投与量範囲でヒトへ経口的
に投与することができる。好ましい投与量範囲は分割投
与において体重１ｋｇ当り１〜１０ｍｇを経口投与する
ことである。他の好ましい投与量範囲は分割投与で体重
１ｋｇ当り１〜２０ｍｇを経口投与することである。し
かしながら一定の患者についての特定の投与レベル及び
投与回数は、用いられる特定の化合物の活性、その化合
物の作用の代謝的安定性及び長さ、年令、体重、健康
度、性別、ダイエット、投与の方法及び回数、排泄の速
度、薬剤コンビネーション、病状についての重度、及び
ホストの治療経験を包含する種々のファクターにより変
化し、依存することが理解される。

【００５８】本発明は、ＡＩＤＳの治療に有用な１又は
それ以上の薬剤とＨＩＶ逆転写酵素インヒビター化合物
のコンビネーションをも導くものである。例えば本発明
の化合物は、以下の表に示されるごときＡＩＤＳ抗ウイ
ルス剤、免疫調整剤（モデュレーター）、抗感染剤の有
効量と合体させることにより感染前後にかかわらず効果
的に投与することが可能である。

【００５９】 表 抗ウイルス剤 薬剤名 製造者 適応症 AL-721 エチジエン(Ethigen) ARC,PGL,HIV 陽性, （ロスアンジェルス，CA) AIDS β型組換えヒトイン トリトンバイオサイエンセス AIDS, カポジ肉腫, ターフェロン (Triton Biosciences) ARC (アルメダ, CA) アセマンナン カーリントンラブス ARC(免疫モデュレー (Acemannan) (Carrington Labs) ターも参照) (イルビング(Irving), TX) シトベン シンテックス(Syntex) 視力障害CMV (Cytovene) ガンシクロビル (パラアルト(Palo Alto),CA) 末梢CMV,細膜炎 (Ganciclovir) d4T ジデヒドロデオ ブリストル−マイヤーズ AIDS, ARC キシ−チミジン (ニューヨーク, NY) ddI ジデオキシイノ ブリストル−マイヤーズ AIDS, ARC シン (ニューヨーク, NY) ELIO エラン社(Elan Corp) HIV 感染 (免疫モデ PLC(ガイネスビル ュレータも参照) (Gainecville), CA) トリナトリウムホス アストラファーム. プロダクツ社 CMV 網膜炎, HIV 感 ホノホルメート (Astra Pharm.Praducts,Inc.) 染, 他のCMV 感染 (ウエストボロー、MA)

【００６０】 表つづき ジデオキシシチヂン ホフマンーラロチ AIDS, ARC ddC (Hoffman-La Roche) (ノトレイ(Nutley),NJ) ノバプレン ノバフェロンラブス社 HIV 抑制剤 (Novapren) (Novaferon Labs,Inc.) (アクロン(Ahron),OH) ダイアプレン社 (Diapren Inc.) (ロセビル(Roseville),MN, マーケター(marketer)) ペプチドT オクタペ ペニンスララブス AIDS プチド配列 (Peninsula Labs) (ベルモント, CA) ジドブジン バロースウエルカム AIDS, 進行,ARC, 小 (Zidovudine);AZT (Burroughs Wellcome) 児AIDS, カポジ肉 (ルチ．ハライアングルパーク) 腫, 無症候性HIV (Rsch.Triangle Park),NC) 感染, 軽度HIV 症 他の治療法との合 体ににおける神経 学的関連性、ヘル スチアリーカーに おける次感染予防 アンサマイシンLM427 アドリアラボラトリーズ ARC (Ansamycin) (Adria Laboratories) (ドウブリン(Dublin),OH) エルバモント(Erbamont) (スタンホード, CT)

【００６１】 表つづき デキストランサルフ ウエノファインケム．インド社 AIDS,ARC,HIV陽性, ェート (Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.) 無症候性 (大阪、日本) ピラゾールリバビリ ビラテク(Viratek/ICN) 無症候性HIV 陽性, ン(Virazole (マスタメサ, CA) LAS, ARC Ribavirin) α型インターフェロ バロースウェルカム カポジ肉腫, HIV(レ ン (ルチ. トライアングルパーク, トロヴィルとの組 NC) み合わせ) アシクロヴイル バロースウェルカム AIDS,ARC, 無症候性 HIV 陽性(AZTとの 組み合わせ) 免疫吸着カラムにお アドバンスドバイオセラピー AIDS,ARC いて、pH不安定α コンセプト(Advanced 型異常インターフ Bioterapy Conrepto) ェロンに中和する (ロックビル, MD) AS-101 ウイスーアイアーストラブズ AIDS (Wyeth-Ayerst Labs.) (フィラデルフィア, PA) ブロピリミン アップジョン 成人AIDS (カラマズー, MI) アセマンナン アーリントンラブズ社 AIDS,ARC (抗ウイル (イルビング, TX) ス剤も参照)

【００６２】 表つづき CL246,738 アメリカンシアナミド AIDS, (ピエールリバー,NY) カポジ肉腫 レダールラブズ (Lederle Labs) (ウエイン(Wayne),NJ) EL10 エラン社, PLC HIV 感染 (抗ウイル (ガイネスビル, GA) ス剤も参照) γ型インターフェロ ジエネンティック ARC(TNFC腫瘍壊死因 ン (エス.(S.) サンフランシスコ, 子との組み合わ CA) せ) 顆粒球マクロファー ジーンティックスインスティテ AIDS ジコロニー刺激因 ュート(Genetics Institute) 子 (カムプリッジ(Cambridge),MA) サンドズ(Sandoz) (イーストハノバー(East Hanover), NJ) 顆粒球マクロファー ホッチェスト−ラッセル AIDS ジコロニー刺激因 (Hoeschst-Roussel) 子 イムメックス(Immmex) (シアトル, WA) 顆粒球マクロファー シェーリング−プロー AIDS ジコロニー刺激因 (Schering-Plough) 子 (マジソン, NJ) AIDS(AZTとの組み合 わせ) HIV 核粒子免疫刺激 ローラー(Rorer) 漿液陽性HIV 剤 (エフティー.(Ft.)ワシントン, PA)

【００６３】 表つづき IL-2インターロイキ セタス(Cetus) AIDS(AZTとの組み合 ン-2 (エメリーシル(Emerycille), わせ) CA) IL-2インターロイキ ホスマンーラロチ AIDS,ARC,HIV(AZTと ン-2 (ノトレイ, NJ) の組み合わせ) イムメックス 免疫グロブリン静脈 カーターバイオロジカル 小児AIDS(AZTとの組 内 (ヒト) (バークレー，CA) み合わせ) IMREG-1 イムレグ(Imreg) AIDS, カポジ肉腫, (ニューオリンズ, LA) ARC, PGL IMREG-2 イムレグ AIDS, カポジ肉腫, (ニューオリンズ, LA) ARC, PGL イムチオールジエチ メリエクスインスティテュー AIDS, ARC ルジチオカルバメ ト(Merieux Institute) ート (マイアミ， ＦＬ） α−２型インターフェ シェーリングプロー カポジ肉腫,AZTと
の ロン (マジソン, NJ) の組み合わせ： AIDS メチオニン−エンケ INI ファーマシューティカル AIDS, ARC ファリン (シカゴ, IL) MTP-PEムラミル−ト チバガイギー社 カポジ肉腫 リペプチド (サミット, NJ) 顆粒球コロニー刺激 アムゲン(Amgen) AIDS,AZTとの組み合 因子 (トウサンドオークス わせ (Thousand Oaks), CA) rCD4組換え可溶性ヒ ジェネンティック AIDS, ARC トCD4 (エス. サンフランシスコ,CA)

【００６４】 表つづき rCD4-IgGハイブリッ AIDS, ARC ド 組換え可溶性ヒトCD4 バイオジエン AIDS, ARC (カムブリッジ, MA) α-2a 型インターフ ホフマンーラロチ カポジ肉腫, AIDS, ェロン (ノトレイ, NJ) ARC,AZT との組み 合わせ SK&F106528可溶性T4 スミスクライン＆フランス HIV 感染 インスティテュート (フィラデルフィア, PA) チモペンチン イムノバイオロジーリサーチ HIV 感染 インスティテュート (アンナンダル(Annandale),NJ) 腫瘍壊死因子TNF ジェネンティック ARC,γ型インターフ (エス．サンフランシスコ, CA) ェロンとの組み合 わせ

【００６５】 抗感染剤 製剤名 製造者 適応症 プリマクインをともな アップジョン PCP うシリンダマイシン (カラマズー, MI) フルコナゾール ファイザー クリプトコッカルメ （ニューヨーク, NY) ニンギティス (cryptoroccal meningitis) カンジダ症 パスティル(Pastille) スクイブ社 口腔カンジダ症の予 ニスタチン(Nystatin) (プリンストン,NJ) 防 パスティル オルニジル メレル ダウ PCP エフロルニチン (Merrell Dow) (Ornidyl Eflornithine) (シンシナティー,OH) メンタミジン リホメド PCP 治療 イセチオネート(IM&IV) (Lypho Mecl) (ロセモント(P.osemont),IL) ピリトレキシン バロースウェルカム PCP 治療 (Piritreexin) (ルチ．トライアングル パーク, NC) 吸入用ペンタミジン フィサンズコーポレーション PCP 予防 イセチオネート ズ (Fisons Corporation) (ベッドフォード, MA)

【００６６】 抗感染剤 スピラマイシン ホーン−ポクレンス クリプトスポリジ ファーマシューティラルズ (Cryptosporidial) (Phone-Poulenc 下痢 Pharmaceuticals) (プリンストン, NJ) イントラコナゾール ジャンセンファーム ヒストプラスマ症； R51211 (ピスカタウェイ クリプトコッカル (Piscataway), NJ) メニンギティス トリメトレキサート ワーナー−ランバート PCP (Trmetrexate)

【００６７】 その他 製剤名 製造者 適応症 組換えヒトエリスロポ オルトファーム社 重度貧血症関連及び イエチン （ラリタン(Raritan),NJ) AZT 治療 (Erythropoietin) メゲストロールアセテ ブリストル−マイヤーズ AIDSをともなう無食 ート(Mefestrol (ニューヨーク, NY) 欲関連の治療 Acetate) 全腸ニュートリトン ノルウィッチエアトンファ 下痢及び吸収不良関 ーマチューティカルズ 連 (Norwich Eaton Pharmaceuticals) (ノルウィッチ, NY)

【００６８】本発明の化合物と、ＡＩＤＳ抗ウイルス
剤、免疫モデュレーター、抗感染剤又はワクチンとの組
み合わせの範囲は、上記表に挙げたものに限定されるも
のでなく、原則としてＡＩＤＳの治療に有用な薬剤組成
物とのいずれの組み合わせも包含するものと了解され
る。

【００６９】実施例１ 親化合物３−〔（２−ベンゾオキサゾリル−メチル）ア
ミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン、Ｌ−６９６，０４０の製造 工程Ａ）５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 水（４５ｍｌ）中２−エチル−３−オキソブタノールナ
トリウム塩（７．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）、ニトロアセト
アミド（６．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）、水性ピペリジニウ
ムアセテート（４．４ｍｌ）〔氷酢酸（４２ｍｌ）、水
（１００ｍｌ）及びピペリジン（７２ｍｌ）から製造〕
の混合物を室温で２２時間攪拌した。濾過して黄色沈殿
物を集め、空気で乾燥し５−エチル−６−メチル−３−
ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン８．０ｇ（８０％）
を得た。 工程Ｂ）３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 メタノール及びテトラヒドロフランの混合物（１００ｍ
ｌ、１：１ｖ／ｖ）中５−エチル−６−メチル−３−ニ
トロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１０ｇ、５５ｍｍｏ
ｌ）の黄色溶液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、炭素
上の７％パラジウム（０．７ｇ）の存在下、室温で３．
５時間にわたり触媒還元を行なった。得られた混合物を
セライトの小さなパッドにより濾過した。濾液を減圧下
（１５ｔｏｒｒ）濃縮し、対応のアミノピリドン５．７
ｇ（６８％）を得た。 工程Ｃ）３−〔（２−ベンゾオキサゾリルメチル）アミ
ノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジ
ノン、Ｌ−６９６，０４０の製造 アセトニトリル（１０ｍｌ）中３−アミノ−５−エチル
−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１５２ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１，３−ベ
ンゾオキサゾール（１．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２４
時間還流して攪拌した。減圧下で濃縮後、残留物をシリ
カゲルでフラッシュクロマトグラフ処理した。５％Ｍｅ
ＯＨ−９５％ＣＨＣｌ₃ で溶離して生成物１３２ｍｇを
得、これをＥｔＯＨ−水から再結晶して分析的に純粋な
生成物９５ｍｇを得た。ｍ．ｐ．：２０２−２０３℃。
最初の溶融が１７９℃、続いて再凝固した。 Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ Ｏ₂ としての元素分析 計算値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８
３ 実測値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．０３；Ｎ，１４．７
６

【００７０】実施例２ Ｌ−６９６，０４０の発酵 培養物ＭＡ６５５９（ＡＴＣＣ５３７７１）の凍結バイ
アル（２．０ｍｌ）を使用して、種培地５０ｍｌを含む
バッフル付き振とうフラスコに接種した。種フラスコを
ロータリーシェーカー上（２２０ｒｐｍ）で２７℃にて
２４時間インキュベートした。展開した種の一部１ｍｌ
を使用して、変換培地Ｂ１０ｍｌを含む５０ｍｌバッフ
ルなしフラスコに接種し、ＤＭＳＯ中Ｌ−６９６，０４
０を発酵開始時に加え最終濃度を０．０５ｍｇ／ｍｌと
した。振とうフラスコの内容物をその後ロータリーシェ
ーカー上２７℃で２日間インキュベートした。得られた
両者を次の実施例中に記載した方法で抽出した。 培地 接種培地 Ａ ｇ／ｌ デキストロース １．０ デキストリン １０．０ ビーフエキス ３．０ アルダミンｐＨ ５．０ ＮＺアミンタイプＥ ５．０ ＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ ０．０５ Ｋ₂ ＨＰＯ₄ ０．３ ｐＨを７．１に調整 ＣａＣＯ₃ ０．５ｇ／ｌに添加 接種培地 Ｂ ｇ／ｌ グルコース １０ ハイケースＳＦ ２ ビーフエキス １ コーンスティープリカー ３ ｐＨ７．０に調整

【００７１】実施例３ バイオ変換生成物の単離及び精製 上記実施例の全てのブイヨン（５０ｍｌ）をｐＨ９に調
整し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせ、真空下濃縮し油状残留物を得
た。残留物をメタノール中に溶解し、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）にかけた。ＨＰＬＣを室温でＷ
ｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ＯＤＳ−３，
９．４ｍｍ×２５ｃｍで実施し、２５０ｍｍでモニター
した。カラムを３ｍｌ／分で、０．１％水性ＴＦＡ−Ｃ
Ｈ₃ ＣＮ，７５：２５から０．１％水性ＴＦＡ−ＣＨ₃
ＣＮ、２０：８０の直線勾配で３０分で展開した。化合
物を上記抽出の繰り返したインジェクションの間に集め
た。保持時間１０．５及び１３．５分におけるフラクシ
ョンをため、各々ｐＨ９に調整し、蒸発させアセトニト
リルを除去した。その後化合物を塩化メチレン中に抽出
し、Ｌ−６９７，９１３を２００μｇ及びＬ−６９７，
９１４を４５０μｇそれぞれ得た。

【００７２】実施例４ 構造決定 ２つのバイオ変換生成物Ｌ−６９６，０４０（化合物
１）の構造をＮＭＲで決定した。代謝生成物２はメチル
基のヒドロキシル化からの結果を示し、代謝生成物３
は、エチル側鎖のＣＨ₂ におけるヒドロキシル化からの
結果を示した。 ＴＮ−１

【化６６】 ２におけるメチル基のヒドロキシル化が、親化合物１の
２．２ｐｐｍ付近のメチル一重線の消滅により、またＣ
Ｈ₂ ＯＨプロトンに帰因する〜４．４５ｐｐｍにおける
新しい一重線の出現により示された。３におけるエチル
側鎖のＣ−２のヒドロキシル化は、二重線（三重線より
も）として末端メチル基の出現により、また親化合物の
〜２．２５ｐｐｍにおけるメチレン四重線の代わりに
４．８ｐｐｍ付近のＣＨＯＨ四重線の出現により明らか
である。

【００７３】実施例５ Ｌ−６９７，９１３の有機合成 ２−エチル−３−オキソブタナールを２−（１−ベンジ
ルオキシ）エチル−３−オキソブタナールで置換した以
外、実施例１の工程Ａ−Ｃを繰り返す。炭素上のパラジ
ウムにおける水素添加の最終工程中で、ベンジルオキシ
保護基を除去しＬ−６９７，９１３を得た。

【００７４】実施例６ Ｌ−６９７，９１４の有機合成 ２−エチル−３−オキソブタナールを２−エチル−３−
オキソ−４−ベンジルオキシブタナールで置換する以外
は実施例１の工程Ａ−Ｃを繰り返す。炭素上のパラジウ
ムにおける水素添加の最終工程中で、ベンジルオキシ保
護基を除去しＬ−６９７，９１４を得た。

【００７５】実施例７ ３−〔２−（ベンジオキサゾール−２−イル）エチル〕
−５−エチル−６−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−２
（１Ｈ）−オン 工程１：４−ベンジルオキシ−３−オキソ−２−エチル
ブタナールの製造 窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中９０％
純度１−（Ｎ−モルホリノ）−１−ブテン（９．３ｇ、
６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６
０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に温めベンジルオキシアセ
チルクロリド（９．４５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）をシリン
ジを通して滴下して加えた。濁った黄色溶液を４５分間
温め、室温に冷却した。１０％ＨＣｌ（７５ｍｌ）水溶
液を加え、相混合物を１時間攪拌した。この混合物を塩
化メチレン中に分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ
₂ ＳＯ₄ ）、濾過し、溶媒を蒸発させ黄色油状物（１
４．７ｇ）を得るが、これは所望の生成物を８０％含有
していた。この油状物をそのまま使用した。 工程２：３−シアノ−５−エチル−６−ベンジルオキシ
メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 エタノール（３０ｍｌ）中粗４−ベンジルオキシ−３−
オキソ−エチルブタナール（６．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）
及びマロノニトリル（２．２２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶
液に、酢酸（２．０ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を加え、続い
てピペリジン（２．３７ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し
て加え、暗い赤茶色溶液を得た。１４時間攪拌後おびた
だしい量の沈殿物を生成した。この混合物を７０℃で１
５時間温めた後室温に冷却した。この黒っぽい混合物を
エタノールで希釈し、沈殿した生成物を濾過し、エタノ
ール及びジエチルエーテルですすぎ灰白色の生成物
（１．４６ｇ）を得た。ｍ．ｐ．＝１４１−１４３℃濾
液を蒸発させ更に物質を得た。クロロホルム中への残留
物の抽出を行い、この抽出物を洗浄した後飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃ で抽出し、木炭のパッドを通して濾過した。こ
のこはく色の溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテ
ルと共に摩砕して更に生成物（０．４７ｇ）を得た。こ
の反応物の推定収率は３０％であった。 工程３：２−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−エチル
−６−ベンジルオキシメチルピリジンの製造 無水ベンゼン（２０ｍｌ）中３−シアノ−５−エチル−
６−ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（１．３６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の部分的な懸濁液
に、ベンジルブロミド（０．８０ｍｌ、６．７ｍｍｏ
ｌ）、その後炭酸銀（１．４３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物をアルミニウムホイルでくるみ、室
温で攪拌した。２４時間後、反応は〜８０℃終了した。
更に炭酸銀（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を反応が終了するまで２４時間攪拌した。銀塩を
濾過して除去し、ベンゼンですすぎ、合わせたベンゼン
洗浄物を蒸発させ、油状物として純水な生成物（２．０
９ｇ、定量的）を得た。 工程４：２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−ベンジ
ルオキシメチル−ニコチンアルデヒドの製造 無水トルエン（１０ｍｌ）中２−ベンジルオキシ−３−
シアノ−５−エチル−６−ベンジルオキシメチル−ピリ
ジン（２．５７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰
囲気下氷／アセトン浴中で１．５Ｍジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド／トルエン（４．６ｍｌ、６．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１５時間攪拌
した後、反応物を注意して１０％ＨＣｌ（３０ｍｌ）中
に注ぎ入れ、０．５時間攪拌し、生成物をジエチルエー
テル中に抽出した。エーテル系溶液を乾燥し、木炭のパ
ッドを通して濾過し蒸発させ淡黄色油状物（１．７１
ｇ）を得た。油状物をシリカゲルのプラグを通してベン
ゼン溶液を通過させることにより更に精製し蒸発させ純
粋な生成物（１．４４ｇ、５５％収率）を得た。 工程５：３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エテニル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチル−
２−ベンジルオキシピリジンの製造 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中
〔（ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル〕−トリフ
ェニルホスホニウムクロリド（１．７７ｇ、４．１２ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、６０％ＮａＨ／鉱油（０．４２
ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中２−ベンジルオキシ−５−エ
チル−６−ベンシルオキシメチルニコチンアルデヒド
（１．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混
合物を２３時間攪拌した。反応物を冷却し、酢酸で中性
にし、水とクロロホルムに分配した。クロロホルム層を
ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗浄し、乾燥し、木炭のパッドを通
して濾過し蒸発させた。物質をクロロホルム中に溶解
し、シリカゲルを通してフラッシュクロマトグラフにか
け、黄色油状物として純粋な生成物（１．４０ｇ、７４
％収率）を得た。生成物はシス及びトランスオレフィン
の混合物であった（比：〜０．３７）。 工程６：３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エチル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリ
ジン−２−（１Ｈ）−オンの製造 触媒として炭素上１０％Ｐｄ（２１５ｍｇ）を含む乾燥
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（７５
ｍｌ）中シス／トランス３−〔２−（ベンゾオキサゾー
ル−２−イル）エテニル〕−５−エチル−６−ベンジル
オキシメチル−２−ベンジルオキシピリジン（１．４０
ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に常圧で２０時間水素添
加した。触媒を濾過して除去し、溶液を除去し白色残留
物を得た。この残留物をジエチルエーテルと共に摩砕
し、純粋な生成物（０．７８ｇ、６９％収率）を得た。
ｍ．ｐ．：１４０−１４２℃ 工程７：３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン
−２−（１Ｈ）−オンの製造 乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）中３−〔２−（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ベン
ジルオキシメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（１９
８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を氷／アセトン浴中
で冷却し、１Ｍボロントリブロミドヘキサン（１．５ｍ
ｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え白色沈殿物を得
た。懸濁液を１時間攪拌した後、反応を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ₃ （１０ｍｌ）を加えることで停止させた。０．５
時間攪拌した後、生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に抽出し、乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて固形物を得た。ジエチ
ルエーテルと共に摩砕し黄褐色の固形物として生成物
（１３８ｍｇ、９０％収率）を得た。酢酸エチルから再
結晶し明るい黄色の固形物（１００ｍｇ）を得た。 ｍ．ｐ．：１５５−１５６℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ としての元素分析： 計算値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９ 実測値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．０７

【００７６】実施例８ （±）−３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エチル〕−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−ベンジルオキシ−５−アセチル−６−メチ
ルピリジン−３−カルボニトリル ベンゼン中３−シアノ−５−アセチル−６−メチル−ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．７６ｇ、０．０１ｍｏ
ｌ）（Ｌ．Ｍｏｓｔｉ ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈ
ｅｍ．２２，１５０３（１９８５））、ベンジルブロミ
ド（２．１２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、炭酸銀（３．０
６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の混合物を光をあてないよう
にし室温で窒素雰囲気下一晩攪拌した。次の日、混合物
を濾過し、固形物をベンゼンでよく洗浄した。濾液を蒸
発させ所望の中間体（２．４７ｇ、９２．８％収率）を
得た。ｍ．ｐ．：９４−９９℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₂ としての元素分析−分子量２６６．２
９９ 計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５
２ 実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．１
９ 工程Ｂ：２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエ
チル）−６−メチルピリジン−６−カルボニトリル ナトリウムボロハイドライド（０．３５ｇ、０．０９２
ｍｏｌ）を室温で、エタノール（６０ｍｌ）中２−ベン
ジルオキシ−３−シアノ−５−アセチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（２．４４ｇ、０．００９２
ｍｏｌ）に加えた。２時間後クロロホルム、更に酢酸を
数滴加えた。水及びブラインで洗浄後、クロロホルム溶
液を蒸発させ、更に精製せずに生成物（２．８５ｇ）を
得た。 工程Ｃ：２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエ
チル）−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒ
ド 氷−アセトン浴中で冷却したトルエン（２５ｍｌ）中２
−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６
−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、
０．００３７ｍｏｌ）の混合物に、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（トルエン中１．５Ｍ）（５．２２
ｍｌ、０．００７８ｍｏｌ）を滴下して加えた。窒素下
で１時間攪拌した後、混合物を過剰の１Ｎ塩酸及び氷の
混合物中で反応を停止させることで処理した。クロロホ
ルムで抽出し、続いて水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及びブラインで洗浄し、蒸発させ所望の生成物を得た
（０．０９１ｇ、９０％収率）。 工程Ｄ：（±）−３−〔２−（ベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル〕−５−（１−ヒドロキシエチル）−６
−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン 工程Ｃの生成物をウィッティヒ反応を介して、〔（ベン
ゾオキサゾール−２−イル）メチル〕トリフェニルホス
ホニウムクロリドで濃縮した後、実施例７、工程５−７
の操作手順及びプロトコルに従って塩基で処理し標記化
合物を得た。ｍ．ｐ．：１８５−１８７℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）１．０８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．９Ｈｚ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２
Ｈ） Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃ としての元素分析−分子量２９８．３
４ 計算値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９ 実測値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．４３

【００７７】実施例９ ３−〔２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−ベンジルオキシ−３〔２−（４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル〕−５−
エチル−６−ベンジルオキシ−メチルピリジンの製造 水酸化ナトリウム／鉱油（６０％、５０ｍｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中
（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イル）メ
チルトリフェニルホスホニウムクロリド（５１５ｍｇ、
１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。
０．７５時間後、２−ベンジルオキシ−５−エチル−６
−ベンジルオキシメチルニコチンアルデヒド（３７５ｍ
ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を黄色懸濁液に加え、反応混合
物を１．５時間還流した。反応物を冷却し、クロロホル
ムで希釈し、酢酸数滴で中性にし、水、ＮａＨＣＯ₃ 溶
液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、蒸発させた。こ
の残留物（１．０５ｇ）をベンゼン中に溶解し、シリカ
ゲルのプラグを通してフラッシュクロマトグラフ処理し
た。適当なフラクションを集め、蒸発させ明るい色の油
状生成物（４３０ｍｇ、７６％収率）を得た。ＮＭＲ
は、この油状物がトランス／シス異性体の２．３：１混
合物であることを示していた。 工程Ｂ：３−〔２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾ
ール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキ
シメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル）エテニル〕−５−エチル
−６−ベンジルオキシメチルピリジン（４３０ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ）を、５％パラジウム／木炭（１５４
ｍｇ）を含むメタノール（１８ｍｌ）及びテトラヒドロ
フラン（１８ｍｌ）中に溶解し常圧下一晩水素添加し
た。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させ生成物の混
合物２８５ｍｇを得た。この物質を０．５−５％メタノ
ール／クロロホルム勾配で溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけた。適当なフラクションを集め、
溶媒を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテルと共
に摩砕し生成物３７ｍｇ（１３％収率）を得た。酢酸エ
チルから再結晶し、分析的に純粋な生成物２４ｍｇを得
た。ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：７．３３
（１Ｈ，Ｓ），７．２４（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝６．３
Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．３６（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）． Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．６３ 実測値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，４．４０；Ｎ，７．６７

【００７８】実施例１０ ３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−
イル）メチルアミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：３−ニトロ−５−エチル−６−ベンジルオキシ
−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のベンジルオキ
シアセチルクロライド（１４．２ｍｌ、０．０９ｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下７０℃に温めた乾燥テトラヒドロフ
ラン（１２０ｍｌ）中の１−（Ｎ−モルホリノ）−１−
ブタン（１２．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（１２．６ｍｌ、０．０９ｍｏｌ）溶液に滴下し
た。１．２５時間後、反応液を室温まで冷却しそしてニ
トロアセトアミドアンモニウム塩（１２．０ｇ、０．０
９９ｍｏｌ）を加えた、ついで酢酸（１１．４ｍｌ、
０．２０ｍｏｌ）を滴下した。２０乃至２４時間攪拌し
た後、反応液をクロロホルム（１５０ｍｌ）で希釈し、
その溶液を水及び１０％ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）し、活性炭の層を通して濾過した。溶剤を除去
し、残渣を冷メタノールで摩砕した。結晶性黄色生成物
を濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄して
８．０１ｇ（収率３１％）、融点１５７−１５８℃、を
得た。 Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₄ としての元素分析 計算値：Ｃ，６２．４９； Ｈ，５．５９； Ｎ，９．
７２ 測定値：Ｃ，６２．１１； Ｈ，５．２６； Ｎ，９．
６８

【００７９】工程Ｂ：３−アミノ−５−エチル−６−ヒ
ドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 １０％パラジウム／チャーコール（１３０ｍｇ）を含む
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５
ｍｌ）中の３−ニトロ−５−エチル−６−ベンジルオキ
シメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５７６ｍｇ、
２．０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣで進行をモニターしな
がら、大気圧の水素で水素化した。２日及び３日後１０
０ｍｇづつの触媒を追加した。３乃至４日後、触媒を濾
別し、溶媒を濃縮した。触媒を激しくメタノール／クロ
ロホルムで洗浄し、溶剤を一緒にして濃縮した。残渣を
塩化メチレンで摩砕し、生成物を濾過して集め９０％純
度品１３６ｍｇを得た。このものをそのまま使用した。 工程Ｃ：３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾ
ル−２−イル）メチルアミノ〕−５−エチル−６−ヒド
ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍｍｏｌ、１２
５ｍｇ）を含むアセトニトリル（７ｍｌ）中の粗製３−
アミノ−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及
び２−ヨードメチル−４，７−ジクロロベンズオキサゾ
ール（２７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０
℃に４乃至５時間温めた。沈殿した生成物（１６５ｍ
ｇ）を濾別し、シリカゲルクロマトグラフに掛け、０乃
至３．５％メタノール／クロロホルムで傾斜溶離した。
適宜な分画を併せて溶媒を除去し、残渣をジエチルエー
テルで摩砕し、９５ｍｇ（収率３２％）の標記化合物、
融点１９３−１９５℃、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ：７．８
３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．７０（２
Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）． Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，５２．１９； Ｈ，４．１１； Ｎ，１
１．４１ 測定値：Ｃ，５２．１１； Ｈ，４．０８； Ｎ，１
１．０３

【００８０】実施例１１ ３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 酢酸１滴を含むメタノール（３ｍｌ）中の粗製３−アミ
ノ−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２
−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒ
ド（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２
０時間攪拌し、多量の黄色沈殿を生じた。この懸濁液に
ナトリウムシアノボロハイドライド（４２ｍｇ、０．６
５ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿は溶解し、反応生成物がゆ
っくりと３時間かけて沈殿した。沈殿を濾別し、エタノ
ール及びジメチルエーテルで洗浄し、シリカゲルクロマ
トグラフに掛け、０乃至３．５％メタノール／クロロホ
ルムで傾斜溶離した。適宜な分画を併せて溶媒を除去
し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、６５ｍｇの標記
化合物、融点２０４−２０５℃、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ：７．２
６（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），４．５２（２
Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，
ｓ），２．５１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）． Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ ・０．２Ｈ₂ Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，６４．５３； Ｈ，７．６４； Ｎ，１
２．５４ 測定値：Ｃ，６４．４８； Ｈ，７．４７； Ｎ，１
２．３７

【００８１】実施例１２ ３−〔２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−
５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリジンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２−ベンジル
オキシ−５−エチル−６−ベンジルオキシメチルニコチ
ンアルデヒド（１．１３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）溶液に
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９１ｍ
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時
間、そしてそれから６０℃で１時間攪拌した。飽和硫酸
ナトリウム水溶液をこの反応混合物に注意深く加えた。
粉末硫酸ナトリウムを加え、反応液を濾過し、濾過残を
クロロホルムで洗浄し、溶媒を一緒にして濃縮した。残
渣を冷ヘキサンで摩砕し、結晶性生成物（８９３ｍｇ、
収率７８％）、融点８３．５−８４．５℃、を得た。

【００８２】工程Ｂ：３−〔２−（２−メトキシ−５−
エチル−６−メチルピリジン−３−イル）エテニル〕−
５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 塩化チオニル（０．３７ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を乾燥
ベンゼン（１０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシメチル−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ルピリジン（８４４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に
加え、そして反応液を８０℃に２時間温めた。溶剤及び
過剰の塩化チオニルを真空で除去し、残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕し、３４１ｍｇ（収率５０％）の３−クロ
ロメチル−５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンを得た。このものをテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフェニルホ
スフィン臭素酸塩（４１２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を３時間還流した。多量の沈殿を濾
過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、４５７ｍｇ
のＮＭＲで示される様なトリフェニル〔５−エチル−６
−ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−
３−イル〕ホスホニウムブロマイド及び３−クロロメチ
ル−５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリジン−
２（１Ｈ）−オンの２：１混合物を得た。この混合物
を、窒素雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
に懸濁し、そして鉱油中８０％水素化ナトリウム（８９
ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪
拌後、２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチン
アルデヒド（２３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反
応液を１２乃至２０時間加熱還流した。冷却した反応液
をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸で酸性化し
てから分離した有機層を水及び飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液
で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、活性炭
を通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛け、０乃至１．５％メタノール／クロロホルム
で傾斜溶離して６３８ｍｇのシス／トランス３−〔２−
（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−３
−イル）エテニル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシ
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及びトリフェニルホ
スフィンオキシドの３：２混合物を得た。

【００８３】工程Ｃ：３−〔２−（２−メトキシ−５−
エチル−６−メチルピリジン−３−イル）エチル〕−５
−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの製造 約０．７５ｍｍｏｌのシス／トランス３−〔２−（２−
メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−３−イ
ル）エテニル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オンを含む工程Ｂからの混合
物を５％パラジウム／活性炭（１０４ｍｇ）を含むテト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、大気圧で５５時間水素化した。触媒を濾過
し、クロロホルム／メタノールで洗浄し、一緒にした有
機溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、
結晶性副生成物トリフェニルホスフィンオキシドを濾過
して除去した。濾液を濃縮して、４３５ｍｇの残渣を得
た。このものをシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、
０乃至３％メタノール／クロロホルムで傾斜溶離した。
適宜分画を一緒にし、溶媒を留去し、残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕して１０１ｍｇ（収率４１％）の標記化合
物、融点１４７−１４９℃、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ：７．０
６（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），４．６６（２
Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），２．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）． Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₃ ・０．３５Ｈ₂ Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，６７．７７； Ｈ，７．８９； Ｎ，８．
３２ 測定値：Ｃ，６７．７１； Ｈ，７．９２； Ｎ，８．
１６

【００８４】実施例１３ ３−〔２−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾル−２
−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 工程Ａ：２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチ
ル−３−〔２−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾル
−２−イル）エテニル〕−５−エチルピリジンの製造 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４７ｍｇ、１．１５
ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の〔（４，７−
ジフルオロベンズオキサゾル−２−イル）メチル〕トリ
フェニルホスホニウムクロライド（５１２ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ）（２−クロロメチル−４，７−ジフルオロベ
ンズオキサゾールを当量のトリフェニルホスフィンと１
５乃至２５時間トルエン還流中で加熱する事により調製
した）懸濁液にアルゴン雰囲気下室温で加えた。１５分
後、２−ベンジルオキシ−６−ベンジルトキシメチル−
５−エチルニコチンアルデヒド（３９８ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を１５乃至２５時間加熱還流し
た。冷却して、ＣＨＣｌ₃ を加え、塩水で洗浄後、ＣＨ
Ｃｌ₃ 溶液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過、濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛け
た。純粋なオレフィン化合物をＣＨＣｌ₃ で溶離した。

【００８５】工程Ｂ：３−〔２−（４，７−ジフルオロ
ベンズオキサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル−
６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造 ＴＨＦ（２０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）中の２−
ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−３−〔２
−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾル−２−イル）
エテニル〕−５−エチルピリジン（４１０ｍｇ、０．８
２ｍｍｏｌ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して室温、
大気圧で８時間すべての出発原料が消費されるまで水素
化した。珪藻土を通して濾過し、濃縮した後、残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛けた。３．
５％ＭｅＯＨ／９６．５％ＣＨＣｌ₃ で溶離して、Ｍｅ
ＯＨから再結晶して分析的に純粋な７０ｍｇの生成物、
融点１８２．５−８４℃、となる生成物を得た。 Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｆ₂ Ｎ₂ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，６１．０８； Ｈ，４．８２； Ｎ，８．
３８ 測定値：Ｃ，６０．８８； Ｈ，４．６１； Ｎ，８．
２１

【００８６】実施例１４ ５−シクロプロピル−３−〔（（４，７−ジクロロベン
ズオキサゾル−２−イル）メチル）アミノ〕−６−ヒド
ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 工程Ａ：６−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピ
ル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ２−シクロプロピルアセトアルデヒド（４２ｇ、０．５
０ｍｏｌ）を２時間掛けて−５乃至−１０℃に冷却した
モルホリン（８７ｇ、１．０ｍｏｌ）及びＫ₂ ＣＯ
₃ （６９ｇ、０．５０ｍｏｌ）の攪拌混合液をアルゴン
雰囲気下に加えた。添加終了後、冷却浴を取り除き、反
応液を室温で１夜攪拌した。不溶解塩を濾過して除き、
濾液を蒸留してエナミンを得た。このエナミン（１５．
３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．
６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を
アルゴン下７０℃に加熱し、２−ベンジルオキシアセチ
ルクロライド（１４．２ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を２０分
間に滴下して処理した。７０℃で１時間攪拌した後、反
応液を室温に冷却し、２−ニトロアセタミド・アンモニ
ウム（１２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１度に加え、つ
いで直ちに１０分間でＨＯＡｃ（１１．４ｍｌ）を滴下
した。不均一反応液を室温で１夜攪拌した。反応液をＣ
ＨＣｌ₃ で希釈し、水及び１Ｎ・ＨＣｌで洗浄した。乾
燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過及び濃縮後、残渣をＭｅＯＨ
で摩砕し、不溶解固体を水で洗浄し、乾燥して６−ベン
ジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３−ニトロピ
リジン−２（１Ｈ）−オンを得た。

【００８７】工程Ｂ：３−アミノ−５−シクロプロピル
−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの
製造 ６−ベンジルオキシメチル−５−シクロプロピル−３−
ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、５０
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用し、室温及び約
２．２ｋｇ／ｃｍ² （３２ｐｓｉ）で３日間水素化し
た。濾過後、溶媒を減圧で除去し、残渣を最初ＣＨＣｌ
₃ で、ついでＥｔ₂ Ｏで摩砕し、３−アミノ−５−シク
ロプロピル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オンを得た。

【００８８】工程Ｃ：５−シクロプロピル−３−
〔（（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−イル）
メチル）アミノ〕−６−ヒドロキシメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 ３−アミノ−５−シクロプロピル−６−ヒドロキシメチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、６．１ｍｍ
ｏｌ）、２−クロロメチル−４，７−ジクロロベンズオ
キサゾール（１．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びジイソ
プロピルエチルアミン（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲
気下、２０時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減
圧下に除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーに掛けた。５％ＭｅＯＨ／９５ＣＨＣｌ₃ で溶
離し、５−シクロプロピル−３−〔（（４，７−ジクロ
ロベンズオキサゾル−２−イル）メチル）アミノ〕−６
−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得
た。

【００８９】実施例１５ ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 酢酸２滴を３−アミノ−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６８ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）と５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）溶液に加え、反応液を室温で２時間攪拌した。ナト
リウムボロハイドライド（３７８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）
をこの懸濁液に分割して加え、室温で３０分間攪拌し
た。水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過、濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛
け、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）
アミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンを得た。

【００９０】実施例１６ ３−〔Ｎ−（４，５−ジメチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 酢酸２滴を３−アミノ−５−エチル−６−ヒドロキシメ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６８ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）と４，５−ジメチル−２−メトキシベンズア
ルデヒド（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（５ｍｌ）溶液に加え、反応液を室温で２時間攪拌し
た。ナトリウムボロハイドライド（３７８ｍｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）をこの懸濁液に分割して加え、室温で３０分間
攪拌した。水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機
抽出液を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濾過、
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーに掛け、３−〔Ｎ−（４，５−ジメチル−２−メト
キシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシ
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。

【００９１】実施例１７ ３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−
イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピ
リジン−２（１Ｈ）−チオンの製造 工程Ａ：３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾ
ル−２−イル）エテニル〕−５−エチル−６−ベンジル
オキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ヨー化カリウム（８０２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を含
む氷酢酸（２５ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−３−
〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−イ
ル）エテニル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ルピリジン（６６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）〔実施例
工程Ａ参照〕の懸濁液を６０℃に２乃至４時間温めた。
最初の懸濁物は溶解し、黄色の生成物が沈殿した。冷却
した懸濁液を濾過して生成物を集め、濾過物を酢酸、
水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、３６６
ｍｇ、融点２３３−２３４℃、を得た。濾液を再濾過し
て１６７ｍｇの第二製品を得た（合計収率９６％）。こ
のものをそのまま使用した。

【００９２】工程Ｂ：３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル−６
−ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの
製造 １０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）中の３−〔２−（４，７−ジクロロベンズ
オキサゾル−２−イル）エテニル〕−５−エチル−６−
ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２
５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を大気圧で１５乃至２４
時間水素化した。触媒を濾過分離し、溶媒を留去した。
残渣をメタノールで摩砕して２１７ｍｇ（収率８６％）
の生成物を得た。

【００９３】工程Ｃ：３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル−６
−ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−チオン
の製造 ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（２３１ｍｇ、０．５７ｍｍ
ｏｌ）を含む乾燥トルエン（５ｍｌ）中の３−〔２−
（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−イル）エチ
ル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチルピリジン
−２（１Ｈ）−オン（２１４ｍｇ、０．４６８ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を８０℃に４時間温めて美麗な黄色溶液を
得た。冷却し、メタノール（５ｍｌ）を加え、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに掛け、０乃至０．５％ＣＨ₃ ＣＨ／ＣＨＣｌ₃ を使
用して傾斜溶離し、１９０ｍｇ（収率８５％）の生成
物、融点１８７−１９０℃、を得た。

【００９４】工程Ｄ：３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル−６
−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−チオンの製
造 ３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−
イル）エチル〕−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１３４ｍｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液を窒素雰囲
気下、−１０℃に冷却し、そして１Ｍボロントリクロラ
イド／塩化メチレン（０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。１乃至２時間後、ＮａＨＣＯ₃ 水溶液
（５ｍｌ）をゆっくりと加えて不透明溶液とした。粗生
成物を塩化メチレン／メタノール中に抽出し、乾燥（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ ）、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーに掛け、０乃至１．５％ＣＨ
₃ ＯＨ／ＣＨＣｌ₃ を使用して傾斜溶離した。適宜の分
画を併せ、溶媒を留去し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｅｔ₂ Ｏで摩
砕し、３４ｍｇ（収率３１％）の純生成物、融点２０１
−２０３℃、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ：７．５
９（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｍ），
２．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）． Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｃｌ₂ Ｎ₂ Ｏ₂ Ｓ・０．５５Ｈ₂ Ｏとしての元
素分析 計算値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，４．３８；Ｎ，７．１２ 測定値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，４．１２；Ｎ，７．０１

【００９５】実施例１８３−〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾル−２−イ
ル）メチル〕アミノ−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
エチル〕−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造 工程Ａ：５−アセチル−６−メチル−３−ニトロピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン ３−ジメチルアミノメチレン−２，４−ペンタンジオン
（６．２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及び２−ニトロアセタ
ミド（２．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物のテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、５５乃
至６０℃の浴温度で４８時間加温した。蒸発乾固し、残
渣をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを留去し、
次いで残渣を２−プロパノールで処理し、濾過して表記
化合物（１．８３ｇ、収率２０．２％）、融点２０２−
２０７℃、を得た。分析用試料の融点は２０７−２１０
℃であった。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．５（ｓ，３Ｈ），
７．８７（ｓ，３Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）． Ｃ₈ Ｈ₈ Ｎ₂ Ｏ₂ としての元素分析 計算値：Ｃ，４８．９８；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２
８ 測定値：Ｃ，４９．１９；Ｈ，４．００；Ｎ，１４．１
９

【００９６】工程Ｂ：３−アミノ−５−（１−ヒドロキ
シエチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン ５−アセチル−６−メチル−３−ニトロピリジン−２
（１Ｈ）−オン（０．８０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）と
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）のエタノール（２００ｍ
ｌ）溶液を水素ガスバルーン圧下２時間攪拌した。濾
過、濃縮に続いて、残渣をエタノール（２００ｍｌ）に
溶解した。全部で０．５５ｇのナトリウムボロハイドラ
イドを分割して加えそして反応液を２４時間攪拌した。
酢酸で酸性として濃縮し、粗製品を２回メタノールで処
理した。シリカゲルクロマトグラフィーに掛け、順次、
５％、１０％、及び１５％メタノール／塩化メチレン混
合物で展開した。０．４４ｇ（収率５３％）の標記化合
物、融点＞２９０℃、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ₆ ）δ：１．１８（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），４．６
３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７８
（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１
Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）． Ｃ₈ Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₂ ・０．２５Ｈ₂ Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，７．３０；Ｎ，１６．２
２ 測定値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，７．３０；Ｎ，１６．１
８

【００９７】工程Ｃ：３−〔（４，７−ジクロロベンズ
オキサゾル−２−イル）メチル〕アミノ−５−〔１Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシエチル〕−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オンの製造 ３−アミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４ｇ、０．０
００２ｍｏｌ）、４，７−ジクロロ−２−ヨードメチル
ベンズオキサゾール（０．０６６ｇ、０．０００２ｍｏ
ｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｇ、
０．０００２２ｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５
ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃の浴温度で１６時間
加温した。冷却、濾過して生成物（０．０４０ｇ）を得
た。メタノール／塩化メチレン（５０／５０）（１２ｍ
ｌ）に加熱溶解して再結晶した。塩化メチレンを減圧で
留去し、所期の結晶化した生成物（０．０２ｇ、収率２
７．２％）、融点２３６−２３８℃（分解）、を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ₆ ）δ：１．１４（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），４．６
１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．７６
（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）． Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，４．１１；Ｎ，１１．４
１ 測定値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，４．０７；Ｎ，１１．１
０

【００９８】実施例１９ ３−〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）−メチル〕アミノ−５−アセチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 アセトリル（３ｍｌ）中の、３−アミノ−５−アセチル
−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３
３ｇ、０．０００２ｍｏｌ）、４，７−ジクロロ−２−
ヨードメチルベンズオキサゾル（０．０６６ｇ、０．０
００２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．０２８ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）の混合物を、
還流下において２４時間加熱した。冷却後に濾過し、融
点３００〜３０４℃（分解）の固体０．０１４ｇを得
た。濾液から第二次の収穫物を得た（０．００８ｇ；全
収率、３５．９％）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ₆ ）δ：２．３７（ｓ，３
Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ）． Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．４
７ 実測値：Ｃ，５２．７０；Ｈ，３．３５；Ｎ，１１．３
６

【００９９】実施例２０ ３−〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）−メチル〕−アミノ−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロ
キシエチル〕−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ンの製造 実施例１９の生成物を、エタノール中の水素化ホウ素ナ
トリウムで処理してケトンを還元し、表題の化合物を得
た。

【０１００】実施例２１ ３−〔（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−３−イル）メチル〕アミノ−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシエチル〕−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの製造 酢酸１滴を含むトルエン（５ｍｌ）中の、３−アミノ−
５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（０．０３４ｇ、０．０００２ｍｏ
ｌ）、５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン
−３−カルボキシアルデヒド〔０．０３６ｇ、０．００
０２ｍｏｌ）の混合物を、還流下において４時間加熱し
た。溶剤を蒸発させて黄色の固体（０．０６５ｇ）を得
た。これに、アセトニトリル（３ｍｌ）、水素化ホウ素
ナトリウム（０．０１４ｇ）、および酢酸（０．０１３
ｍｌ）を加えた。室温において６時間攪拌した後に、数
滴の酢酸を含有する水とクロロホルムとを添加した。ク
ロロホルム相を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
および食塩水で洗浄し、その後に溶剤を蒸発させた。残
渣を、メタノール中に加熱溶解した。同量のアセトニト
リルを加え、溶液をフリーザー中に２０時間放置した。
徐々に生成した生成物を濾過して、表題の化合物を無色
の固体として得た（０．０１５ｇ、収率、２２．６
％）。 融点：１９５〜１９６℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１２（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．８７
（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１
Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）． Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，７．６０；Ｎ，１２．６
８ 実測値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，７．４７；Ｎ，１２．９
９

【０１０１】実施例２２ ５−エチル−３−〔２−（４−フルオロベンゾキサゾー
ル−２−イル）−エチル〕−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 工程Ａ：２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチ
ル−５−エチル−３−〔２−（４−フルオロベンゾキサ
ゾール−２−イル）−エテニル〕ピリジンの製造 実施例１３の工程Ａに記載の手順に従って、ただし２−
クロロメチル−４，７−ジフルオロベンゾキサゾールの
代りに２−クロロメチル−４−フルオロベンゾキサゾー
ルを使用して、表題の工程Ａの化合物を製造した。 工程Ｂ：５−エチル−３−〔２−（４−フルオロベンゾ
キサゾール−２−イル）エチル〕−６−ヒドロキシメチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ＴＨＦ（５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（７５ｍｌ）との混合物
中の、２−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル
−５−エチル−３−〔２−（４−フルオロベンゾキサゾ
ール−２−イル）エテニル〕ピリジン（０．６６ｇ、
１．３３ｍｍｏｌ）溶液を、室温において５％Ｐｄ／Ｃ
（１００ｍｇ）上で大気圧下で１８時間水添した。得ら
れた混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ₃ 中
３．５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフにかけた。捕集し、濃縮し、メタノールから再
結晶して、分析的に純粋な生成物１０６ｍｇ（２５％）
を得た。融点：１４４〜５℃。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：７．５３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．６Ｈｚ），７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２
８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．４２；Ｎ８．８６ 実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．４１；Ｎ８．７０

【０１０２】実施例２３ ３−｛Ｎ−〔（５，６−ジメチル−３−メトキシピリジ
ン−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒ
ドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 工程Ａ：２−メチル−３−オキソブタナール・ナトリウ
ム塩の製造 無水エタノール（９０ｍｌ）中のナトリウム・メトキサ
イド（３８．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）の溶液に、攪拌し
ながら窒素雰囲気下において、無水のジエチルエーテル
（６００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却
し、２−ブタノン（５１．２ｇ、０．７１ｍｏｌ）とギ
酸エチル（５７．２ｇ、０．７７ｍｏｌ）との混合物
を、３．５時間にわたって添加した。得られた白色のス
ラリーを室温において一晩攪拌し、濾過し、無水ジエチ
ルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して所望
のケトアルデヒドのナトリウム塩４３ｇ（４９．７％）
をレギオセレクティブに得た。 工程Ｂ：５，６−ジメチル−３−ニトロ−２（１Ｈ）−
ピリジノンの製造 水（４５ｍｌ）中の、２−メチル−３−オキソブタナー
ル・ナトリウム塩（４３ｇ、０．３５ｍｏｌ）、ニトロ
アセトアミド（３５．６ｇ、０．３５ｍｏｌ）、酢酸ピ
ペリジン水溶液（５０ｍｌ）〔氷酢酸（４２ｍｌ）、水
（３００ｍｌ）、ピペリジン（７２ｍｌ）から製造し
た〕の混合物を、室温において１６時間攪拌した。黄色
のスラリーを０℃に冷却し、濾過によって沈殿を捕集し
た。ここに、得られた黄色固体を真空下において一晩乾
燥して５，６−ジメチル−３−ニトロ−（１Ｈ）−ピリ
ジノン２９ｇ（５０％）を得た。 工程Ｃ：２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピ
リジンの製造 オキシ塩化リン（１００ｍｌ）中の３−ニトロ−５，６
−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１６．８ｇ、
０．１ｍｏｌ）の溶液を、６時間１３０℃に加熱した。
過剰のＰＯＣｌ₃ を減圧下において留去した。残渣を、
激しく攪拌しながら氷水中に注加した。オフホワイトの
固形沈殿物を濾過し、塩化メチレンに溶解した。得られ
た溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラッグに通した。
溶剤を除去して、２−クロロ−５，６−ジメチル−３−
ニトロピリジンの１７．２ｇ（９２％）を得た。 工程Ｄ：３−アミノ−５，６−ジメチルピリジンの製造 メタノール（２００ｍｌ）中の、２−クロロ−５，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン（５ｇ、２６．８ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）および５％Ｐｄ／
Ｃ（０．４ｇ）の混合物を、水素雰囲気下〔３．１５〜
２．８ｋｇ／ｃｍ² 、（４５〜４０ｐｓｉ）〕において
１６時間振盪した。生成混合物をセライトのプラッグに
通して濾過し、減圧下において濃縮した。次に、アンモ
ニアを飽和したクロロホルムを用いて残渣を混練し、得
られたスラリーをセライトのプラッグに通して濾過し
た。濾液を真空下で濃縮して、３−アミノ−５，６−ジ
メチルピリジンの３．２ｇ（１００％）を得た。 工程Ｅ：５，６−ジメチル−３−ヒドロキシピリジンの
製造 ３−アミノ−５，６−ジメチルピリジン（４ｇ、３２．
８ｍｍｏｌ）の５％硫酸水（１００ｍｌ）の冷溶液（０
℃）に、水２０ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム（２．５ｇ、
３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃
において３０分間攪拌し、外部冷却によって０℃に保た
れている滴下濾斗に移し、沸騰している５％硫酸水（７
０ｍｌ）中へ３０分間にわたって滴下した。得られた溶
液を、さらに１５分間還流させ、０℃に冷却し、水酸化
ナトリウムの４０％水溶液で中和し、固体の塩化ナトリ
ウムを加えて飽和させ、そして塩化メチレンで生成物を
抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下において濃縮して、粗製の３−ヒドロキシ−
５，６−ジメチルピリジンの３．５ｇ（８６％）を得
た。 工程Ｆ：５，６−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３
−ヒドロキシピリジンの製造 水１２ｍｌ中の、３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−
ピリジン（３．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナト
リウム（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）との溶液に、９
０℃において、３８％ホルムアルデヒド水溶液を９０分
の間隔で２．５ｍｌつづ４回にわけて加えた。得られた
溶液を、さらに９０分間９０℃に加熱し、酢酸で中和
し、減圧下において濃縮した。残渣を、アンモニアを飽
和したクロロホルム中の１０％メタノールで混練し、セ
ライトのプラッグに通して濾過した。溶液を濃縮し、残
渣を、クロロホルム中の１０％メタノールで溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた。適切な画分を
捕集し、濃縮して、２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロ
キシ−５，６−ジメチルピリジンの２．１ｇ（４８％）
を得た。 工程Ｇ：５，６−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−３
−メトキシピリジンの製造 無水のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の、２−ヒ
ドロキシメチル−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピ
リジン（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリ
ウム（０．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃
において、沃化メチル（１．０８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
を加え、０℃において３０分間、そして室温において１
時間攪拌した。得られた溶液を、減圧下において濃縮
し、残渣を、クロロホルム中２％のメタノールで溶離す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフにかけた。適切な
画分を捕集し、濃縮して、２−ヒドロキシメチル−３−
メトキシ−５，６−ジメチル−ピリジンの０．７ｇ（５
５％）を得た。 工程Ｈ：５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピコリ
ンアルデヒドの製造 塩化メチレンの４０ｍｌ中の、２−ヒドロキシメチル−
３−メトキシ−５，６−ジメチルピリジン（０．７ｇ、
４．２ｍｍｏｌ）と活性酸化マグネシウム（IV）（８
ｇ）とのスラリーを、室温において一晩攪拌した。得ら
れた混合物を、セライトのプラッグに通して濾過し、濾
液を濃縮して、５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−
ピコリンアルデヒドの０．４ｇ（５８％）を得た。 工程Ｉ：３−｛Ｎ−〔５，６−ジメチル−３−メトキシ
ピリジン−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造 メタノール５ｍｌ中の、３−アミノ−５−エチル−６−
ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００
ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチル−３−メ
トキシ−２−ピコリンアルデヒド（９８ｍｇ、０．５９
ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μｌ）の溶液を室温におい
て１７時間攪拌した。得られた黄色の溶液を、溶液が無
色になるまで、水素化ホウ素ナトリウムで処理した。次
に、生成物の溶液をシリカゲル（２ｇ）上で濃縮し、ク
ロロホルム勾配溶離により３．５−５％メタノールで溶
離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ
た。適切な画分を捕集し、濃縮し、アセトニトリル／メ
タノール／水の混合物から再結晶して、表題の化合物３
８ｍｇ（２０％）を得た。融点：２０２〜５℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：７．２５
（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），
２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０
７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₃ としての元素分析 計算値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，７．３０；Ｎ，１３．２
４ 実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，６．９３；Ｎ，１３．１
７

【０１０３】実施例２４ ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（３
−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
２−イル）メチル〕−アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−
オンの製造 シクロヘキサンを用いて出発して、実施例２３に記載の
手順に従って、５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３
−｛Ｎ−〔（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−２−イル）メチル〕アミノ｝ピリジン−
２（１Ｈ）−オン〔アセトニトリルから再結晶し、融
点；１９４〜５℃〕を製造した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ：７．２
６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．０７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ ・０．３Ｈ₂ Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．４０；Ｎ，１２．０
５ 実測値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．０
５

【０１０４】実施例２５ ５−エチル−３−｛Ｎ−〔（６−エチル−３−メトキシ
−５−メチルピリジン−２−イル）メチル〕アミノ｝−
６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造 ２−ペンタノンを用いて出発して、実施例２３に記載の
方法に従って、５−エチル−３−｛Ｎ−〔（６−エチル
−３−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチ
ル〕アミノ｝−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン〔アセトニトリルから再結晶、融点；１９３
〜５℃〕を製造した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ；７．０
８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３
４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）． Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₃ ・０．２５Ｈ₂ Ｏとしての元素分析 計算値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，７．６５；Ｎ，１２．５
１ 実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，７．３５；Ｎ，１２．１
２

【０１０５】実施例２６ ３−｛Ｎ−〔（５，６−ジメチル−２−メトキシピリジ
ン−３−イル）メチル〕アミノ｝５−エチル−６−ヒド
ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ５，６−ジメチル−２−メトキシ−ニコチンアルデヒド
を用いて出発して、実施例１１に記載の手順に従って、
表題の化合物を得た。

【０１０６】実施例２７ ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（２
−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
３−イル）メチル〕−アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−
オンの製造 ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
−３−カルボキシアルデヒドを用いて出発して、実施例
１１に記載の手順に従って表題の化合物を得た。

【０１０７】実施例２８ ３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ−５，６−トリメチレン−
ピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝５−エチル−６
−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ２−メトキシ−５，６−トリメチレンニコチンアルデヒ
ドを用いて出発して、実施例１１に記載の手順に従っ
て、表題の化合物を得た。

【０１０８】実施例２９ ３−｛Ｎ−〔（５−エチル−２−メトキシピリジン−３
−イル）−メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ５−エチル−２−メトキシニコチンアルデヒドを用いて
出発して、実施例１１に記載の方法に従って、表題の化
合物を得た。

【０１０９】実施例３０ ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（２
−メトキシキノリン−３−イル）メチル〕アミノ｝ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ２−メトキシキノリン−３−カルボキシアルデヒドを用
いて出発して、実施例１１の手順に従って、表題の化合
物を得た。

【０１１０】実施例３１ ３−｛Ｎ〔（３−メトキシ−５，６−トリメチレンピリ
ジン−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−
ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ３−メトキシ−５，６−トリメチレン−２−ピコリンア
ルデヒドを用いて出発して、実施例１１の手順に従っ
て、表題の化合物を得た。

【０１１１】実施例３２ ３−｛Ｎ−〔（３−メトキシ−６−エチルピリジン−２
−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキ
シメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ３−メトキシ−６−エチル−２−ピコリンアルデヒドを
用いて出発して、実施例１１の手順に従って、表題の化
合物を得た。

【０１１２】実施例３３ ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（３
−メトキシキノリン−２−イル）メチル〕アミノ｝ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ３−メトキシキノリン−２−カルボキシアルデヒドを用
いて出発し、実施例１１の手順に従って、表題の化合物
を得た。

【０１１３】

【実施例】逆転写酵素アッセイ 本アッセイは、ｄＧＴＰ及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ
（Ｇ）_12-18 のＫｍ値での組換えＨＩＶ逆転写酵素（Ｈ
ＩＶ ＲＴ_R ）（あるいは他のＲＴ）による酸沈殿性の
ｃＤＮＡへのトリチウム化したデオキシグアノシンモノ
フォスフェートの取り込み量を測定することである。本
発明の阻害剤はこの取り込み量を阻害する。当容量のト
リス・ＨＣｌ ５００ｍＭ（ｐＨ８．２）、ＭｇＣｌ₂
３００ｍＭ，ＫＣｌ １２００ｍＭ，ＤＴＴ １０ｍ
Ｍ，ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）４００μｇ／ｍｌ
〔滅菌蒸留水１．５ｍｌにポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ
（Ｇ）１．５ｍｇ（２５Ｕ）を溶解させそして４００μ
ｇ／ｍｌに希釈して調製した〕〔³ Ｈ〕ｄＧＴＰ ０．
１μＣｉ／μｌ，ｄＧＴＰ １６０μＭを含む反応混合
物３０μｌをチューブ中の滅菌蒸留水１０μｌ、強力な
阻害剤２．５μｌ及び５ｎＭの生成したＨＩＶ ＲＴ_R
１０μｌへ添加した。この混合物を３７℃で４５分間イ
ンキュベートした。インキュベーション終了後、このチ
ューブを５分間氷中冷却した。ＮａＰＰ_i （２００μ
ｌ）１０ｍＭを含む氷冷１３％ＴＣＡを添加し、この混
合物を３０分間氷上でインキュベートした。沈殿したｃ
ＤＮＡを前もって浸したグラスフィルター〔ＴＣＡ，Ｎ
ａＰＰ_i 〕で濾過除去した。次いでこの沈殿物を１Ｎ
ＨＣｌ，ＮａＰＰ_i １０ｍＭで洗浄した。次にこのフィ
ルターディスクをシンチレーションカウンターで計数し
た。これらの条件下で〔ｄＧＴＰ〕及びポリｒ（Ｃ）・
オリゴｄ（Ｇ）_12-18 のそれぞれは適切なＫｍ値とほぼ
等しかった。約５−６０００ｃｐｍの〔³ Ｈ〕ＧＭＰが
酸沈殿性物質へ取り込まれた。このＲＴ反応は濃度及び
時間依存性である。ＤＭＳＯ（５％まで）は酵素活性に
影響を及ぼさない。本発明の親化合物に対する計算され
たＩＣ₅₀値はＬ−６９７９１４及びＬ−６９７９１３に
対してそれぞれ約９４ｎＭ及び約３００ｎＭ（以上ある
いは等しい）であった。他の好ましい化合物は約５ｎＭ
から約１００ｎＭの間のＩＣ₅₀値を与え、最も好ましい
化合物は約１１ｎＭから１４ｎＭの間のＩＣ₅₀値を有し
ていた。

【０１１４】前記明細書は本発明の原理について示し、
実施例は説明的目的で示されているが、本発明の実施に
は特許請求及びその相当範囲内に属するものとしてすべ
ての通常の変更、応用または修正を包含すると理解され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/70 405/06 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/06 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 413/06 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 417/06 9051−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 413/06 213:00 263:00） (72)発明者 アンジア フス アメリカ合衆国，43220 オハイオ，コロ ンブス，ランドモア コート 4180 (72)発明者 ジョージ エー．ドス アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ノルマンディー ドライヴ 39 (72)発明者 マーク イー．ゴールドマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ブライダル パス ロ ード 1510 (72)発明者 スレシュ ケー．バラニ アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，ダンベイ ドライ ヴ （番地なし) (72)発明者 アンソニー デー．テオハライド アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，シップライター ウェ イ 417 (72)発明者 ジャコブ エム．ホフマン，ジュニヤ アメリカ合衆国，19454 ペンシルヴァニ ア，ノース ウェールズ，ペンブルック ガーデンズ，アパートメント 17エー (72)発明者 スティーヴン エム．ピッツェンバーガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴエ ニュー 901 (72)発明者 ハリ ジー．ラムジト アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，カウパス ロード 313 (72)発明者 ローラ アール．カウフマン アメリカ合衆国，19403 ペンシルヴァニ ア，ジェファーソンヴィル，カンタベリー ロード 535 (72)発明者 バイロン エッチ．アリソン アメリカ合衆国，07060 ニュージャーシ ィ，ウォッチュング，センチュリー レー ン 88 (72)発明者 ウォルフレッド エス．サーリ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ワゴン ウィール レ ーン 1740 (72)発明者 クラレンス エス．ルーニイ アメリカ合衆国，19490 ペンシルヴァニ ア，ウォーセスター，ヒッコリー ヒル ドライヴ 2902 (72)発明者 ジョン エス．ワイ アメリカ合衆国，19438 ペンシルヴァニ ア，ハーレイスヴィル，タングルウッド ウェイ 208

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｒ₁ またはＲ₂ または両方は少なくとも１回ＯＨで置換
   され、 ＸはＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（−Ｒ）Ｈ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂ 、Ｃ
   ＝Ｏ、Ｃ（−ＯＲ）Ｈ、ＣＨ₂ Ｃ（−ＯＨ）Ｈ、ＣＨ₂
   Ｃ＝Ｏ、ＲＣ＝ＣＲ、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＣＨ₂ ＣＯ₂
   Ｒ、Ｎ（−Ｒ）Ｓ＝Ｏ、Ｎ（−Ｒ）ＳＯ₂ またはＮ（−
   Ｒ）Ｃ＝Ｏ（ここでＲはＨ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8 ア
   ルケニルまたはＣ_3-8 シクロアルキルである）であり、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ_X （ここでＲ_X はＨまたはＣ_1-8
   アルキルである）であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は同じかまたは異なり、独立し
   て、 （ｉ）Ｈ、 （ii）Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8 アルケニル、Ｃ_3-8 シク
   ロアルキル（これらのいずれかは、置換されてないか、
   またはＣ_1-3 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ジ
   （Ｃ_1-4 アルキル）アミノ、Ｃ_1-3 アルキルチオ、ヒド
   ロキシ、アミノ、オキソ、カルボニル、アミノカルボニ
   ルまたはオキシミドの１または２個、またはハロの１〜
   ５個で置換される）、 （iii ）Ｃ_1-5 アルキルチオ、 （iv） Ｃ_1-5 アルキルスルフィニル、 （ｖ） Ｃ_1-5 アルキルスルホニル、 （vi） Ｃ_1-5 アルコキシ、 （vii ）Ｃ_1-5 アルコキシカルボニル、 （viii) シアノ、または (ix) アリールであり、 またはＲ₁ とＲ₄ は一緒に５〜７個の構成原子を含むシ
   クロアルキル環を形成してよく、またはＲ₁ とＲ₂ は一
   緒に５〜７個の構成原子を含むシクロアルキル環を形成
   してもよく、 およびＲ₃ またはＲ₅ は、同じかまたは異なり、独立し
   て、 （ｉ） Ｈ、 （ii） Ｃ_1-8 アルキル、 （iii ）Ｃ_1-8 アルケニル、 （iv） Ｃ_3-8 シクロアルキルであり、 【化２】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
   ていないか、または （ｉ）置換されてないかまたは１個以上のＡで置換され
   るＣ_1-6 アルキル（ここでＡはハロ、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシ−Ｃ_1-4 アルキル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミ
   ノ、ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノまたはアリールであ
   る）、 （ii） 置換されてないかまたは１個以上のＡで置換さ
   れるＣ_1-6 アルケニル、 （iii ）置換されてないかまたは１個以上のＡで置換さ
   れたＣ_3-6 シクロアルキル、 （iv） 置換されてないかまたは１個以上のＡで置換さ
   れるＣ_1-6 アルコキシ、 （ｖ） アリール、 （vi） アミノ、 （vii ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （viii）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ix） アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｘ） Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （xi) ジ−（Ｃ_1-6 アルキルアミノＣ_1-8 アルキル、 (xii) Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、 (xiii) アミノカルボニル、 (xiv) Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル、 (xv) ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノカルボニル、 (xvi) Ｃ_1-6 アルキルチオ、 (xvii) Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、 (xviii)Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、 (xix) ヒドロキシ、 (xx) ハロ、 (xxi) ＣＮ、または （xxii) ＮＯ₂ であり、 ただしヘテロ環はフタルイミドではない。〕で表わされ
   る化合物または医薬的に許容されるそれらの塩またはエ
   ステル。
2. 【請求項２】 式 【化３】 〔式中、 ＸはＮＨまたはＣＨ₂ であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ｎは１〜４であり、 Ｒ₁ は（ｉ）置換されてないかまたはＣ_1-3 アルコキ
   シ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4 アルキルアミ
   ノ、Ｃ_1-4 −ジ−アルキルアミノ、またはＣ_1-3 アルキ
   ルチオの１または２個で置換されるＣ_1-8 アルキル、 （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ、 （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ、またはＲ₂ はＨ、置換され
   てないかまたはメトキシ、ヒドロキシル、メチルアミ
   ノ、ジメチルアミノまたはメチルチオの１または２個で
   置換されるメチルまたはエチルであり、 ただし、Ｒ₁ またはＲ₂ の１つまたは両方は少なくとも
   １回ヒドロキシルで置換され、 Ｒ₃ はＨまたはＣ_1-8 アルキルであり、 【化４】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
   てないかまたは （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）置換されてないかまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4 アル
   キルで置換されるＣ_{1- 6} アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシ、または （ｊ）ハロ の１個以上で置換され、 ただし、ヘテロ環はフタルイミドではない。〕で表わさ
   れる請求項１の化合物または医薬的に許容されるそれら
   の塩またはエステル。
3. 【請求項３】 式 【化５】 〔式中、 ＸはＮＨであり、 ＺはＯまたはＳであり、 ｎは１〜４であり、 Ｒ₁ は（ｉ）置換されてないかまたはＣ_1-3 アルコキ
   シ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ
   _1-4 −ジ−アルキルアミノまたはＣ_1-3 アルキルチオの
   １または２個で置換されるＣ_1-8 アルキル、 （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ、 （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ、または （iv） ハロであり、 Ｒ₂ はＨ、置換されてないかまたはメトキシ、ヒドロキ
   シル、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオ
   の１または２個で置換されるメチルまたはエチルであ
   り、 ただし、Ｒ₁ またはＲ₂ の１つまたは両方は少なくとも
   １回はヒドロキシルで置換され、 Ｒ₃ はＨまたはＣ_1-8 アルキルであり、 【化６】 はアリールまたはヘテロ環であり、それぞれは置換され
   ないかまたは （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）置換されないかまたはヒドロキシ−Ｃ_1-4 アルキ
   ルで置換されるＣ_1-6 アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、または （ｊ）ハロゲン の１個以上で置換され、 ただし、ヘテロ環はフタルイミドではない。〕で表わさ
   れる請求項２の化合物または医薬的に許容されるそれら
   の塩またはエステル。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ が未置換の又は一つ以上のヒドロキ
   シで置換されたＣ_{1- 4} アルキルであり、Ｒ₂ がＲ₁ 又は
   Ｒ₂ の一つあるいは両方が少なくとも一度ヒドロキシで
   置換されていることを条件としてＨ、ＣＨ₃ 又はＣＨ₂
   ＯＨであり、アリールが（ａ） 未置換の又は一つ以上
   のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲン又はヒ
   ドロキシで置換されたナフチル、（ｂ） 未置換の又は
   一つ以上のＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ハロゲ
   ン又はヒドロキシで置換されたフェニル、又は（ｃ）
   ビフェニルである、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 複素環がチエニル、オキサゾリル、チア
   ゾリル、トリアゾリル、未置換の又は一つ以上のＣ_1-2
   アルコキシ又はＣ_1-3 アルキル又はヒドロキシアルキル
   で置換されたピリジル、ピリジノリル、ピラジニル、ベ
   ンゾチエニル、未置換の又はＣ_1-2 アルコキシで置換さ
   れたキノリニル、未置換の又はＣ_1-2 アルコキシで置換
   された５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、未置
   換の又はＣ_1-2 アルコキシで置換されたイソキノリニ
   ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
   ゾリル、未置換の又はＣ_1-6 アルキル又はハロゲン又は
   ヒドロキシの一つ以上で置換されたベンゾオキサゾリ
   ル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリ
   ル、ナフタ〔３，２−ｄ〕オキサゾリル、オキサゾロ
   〔４，５−ｂ〕ピリジル、クロム、又はベンゾピリミジ
   ノンである、請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 複素環が２−オキサゾリル、２−ピリジ
   ル、未置換の又はＣ_1-2 アルコキシ又はＣ_1-3 アルキル
   の一つ以上で置換された３−ピリジル、２−ベンゾチエ
   ニル、２−キノリニル、未置換の又はＣ_1-2 アルコキシ
   で置換された２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノ
   リニル）、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニ
   ル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾロ〔４，５−
   ｂ〕ピリジル、又は未置換の又はメチル、ハロゲン又は
   ヒドロキシの一つ以上で置換された２−ベンゾオキサゾ
   リルである、請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 複素環が２−メトキシ−５，６−ジメチ
   ル−３−ピリジル、２−メトキシ−５−エチル−６−メ
   チル−３−ピリジル、３−メトキシ−５，６−ジメチル
   −２−ピリジル、３−メトキシ−５−メチル−６−エチ
   ル−２−ピリジル、２−ベンゾオキサゾリル、７−メチ
   ル−２−ベンゾオキサゾリル、４，７−ジメチル−２−
   ベンゾオキサゾリル、７−クロロ−２−ベンゾオキサゾ
   リル、４，７−ジクロロ−２−ベンゾオキサゾリル、４
   −フルオロ−２−ベンゾオキサゾリル、又は４，７−ジ
   フルオロ−２−ベンゾオキサゾリルである、請求項６記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 複素環が２−メトキシ−５−エチル−６
   −メチル−３−ピリジル、２−ベンゾオキサゾリル、７
   −メチル−２−ベンゾオキサゾリル、４，７−ジメチル
   −２−ベンゾオキサゾリル、７−クロロ−２−ベンゾオ
   キサゾリル、又は４，７−ジクロロ−２−ベンゾオキサ
   ゾリルである請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 ３−〔２−（４，７−ジクロロベンゾオ
   キサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−ヒド
   ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−
   〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−イル）メ
   チルアミノ〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
   ジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ
   −５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）−メチ
   ル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
   ジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔２−（４，７−ジクロ
   ロベンゾオキサゾル−２−イル）エチル〕−５−エチル
   −６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−チオ
   ン、３−〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−
   イル）メチル〕アミノ−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキ
   シエチル〕−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
   ３−〔（４，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−イ
   ル）メチル〕アミノ−５−（１−オキソエチル）−６−
   メチルピリジン−２（Ｈ）−オン、３−〔（４，７−ジ
   クロロベンゾオキサゾル−２−イル）メチル〕アミノ−
   ５−〔１（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシエチル）−６−メチル
   ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔（５−エチル−２
   −メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル〕
   アミノ−５−〔１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシエチル）−６
   −メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−エチル−３
   −〔２−（４−フルオロベンゾオキサゾル−２−イル）
   エチル〕−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）
   −オン、３−｛Ｎ−〔（５，６−ジメチル−３−メトキ
   シピリジン−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル
   −６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
   ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（３
   −メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
   ２−イル）メチル〕アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オ
   ン、５−エチル−３−｛Ｎ−〔（６−エチル−３−メト
   キシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル〕アミ
   ノ｝−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
   ン、３−｛Ｎ−〔（５，６−ジメチル−２−メトキシピ
   リジン−３−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６
   −ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−
   エチル−６−ヒドロキシメチル−３−｛Ｎ−〔（２−メ
   トキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−
   イル）メチル〕アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
   ３−｛Ｎ−〔（２−メトキシ−５，６−トリメチレン−
   ビリジン−３−イル）−メチル〕アミノ｝−５−エチル
   −６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
   ３−｛Ｎ−〔（６−メトキシ−インダン−５−イル）メ
   チル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピ
   リジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−〔（５−エチル
   −２−メトキシピリジン−３−イル）メチル〕アミノ｝
   −５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１
   Ｈ）−オン、５−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−
   ｛Ｎ−〔（２−メトキシキノリン−３−イル）メチル〕
   アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−
   〔（３−メトキシ−５，６−トリメチレン−ピリジン−
   ２−イル）−メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒド
   ロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−｛Ｎ−
   〔（３−メトキシ−５−エチルピリジン−２−イル）メ
   チル〕アミノ｝−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピ
   リジン−２−（１Ｈ）−オン、３−〔Ｎ−（５−エチル
   −２−メトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−
   ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−
   〔２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾル−２−イ
   ル）エチル〕−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
   ジン−２（１Ｈ）−オン、又は３−〔Ｎ−（４，５−ジ
   メチル−２−メトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル
   −６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンで
   ある化合物又はその医薬的に許容できる塩又はエステ
   ル。
10. 【請求項１０】 式 【化７】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
11. 【請求項１１】 式 【化８】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
12. 【請求項１２】 式 【化９】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
13. 【請求項１３】 式 【化１０】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
14. 【請求項１４】 式 【化１１】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
15. 【請求項１５】 式 【化１２】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
16. 【請求項１６】 式 【化１３】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
17. 【請求項１７】 式 【化１４】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
18. 【請求項１８】 式 【化１５】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
19. 【請求項１９】 式 【化１６】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
20. 【請求項２０】 式 【化１７】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
21. 【請求項２１】 式 【化１８】 の化合物又はその医薬的に許容できるエステル。
22. 【請求項２２】 下記工程： （ａ）多量の３−〔（２−ベンゾキサゾリル−メチル）
    アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピ
    リジノンを与えること； （ｂ）工程（ａ）のサンプルを培養菌ＭＡ６５５９（Ａ
    ＴＣＣ５３７７１）と共にインキュベートすること；及
    び （ｃ）請求項１０又は請求項１１の化合物を単離するこ
    とを含む請求項１０又は請求項１１の化合物を製造する
    方法。
23. 【請求項２３】 ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法にお
    いて、請求項１乃至請求項２１のいずれかの化合物の有
    効量をそのような治療を必要とする適当な哺乳動物に投
    与することを特徴とする方法。
24. 【請求項２４】 ＨＩＶの感染を予防し、又はＨＩＶに
    よる感染を処置し又はＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療する方
    法において、請求項１乃至請求項２１のいずれかの化合
    物の有効量をそのような治療を必要とする適当な哺乳動
    物に投与することを特徴とする。
25. 【請求項２５】 請求項１乃至請求項２１のいずれかの
    化合物の有効量及び薬学的に許容し得るキャリヤーを含
    むＨＩＶ逆転写酵素を阻害するために有用な組成物。
26. 【請求項２６】 ＨＩＶの感染を予防し又は処置するた
    めに又はＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療するために有用な組
    成物であって、請求項１乃至請求項２１のいずれかの化
    合物の有効量及び薬学的に許容し得るキャリヤーを含む
    組成物。
27. 【請求項２７】 式III 【化１９】 〔式中、 ｎは１〜４であり；Ｒ₁ は（ｉ）Ｃ_1-8 アルキル（置換
    されていないか又はＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−（アルキ
    ル）アミノ、又はＣ_1-3 アルキルチオのうちの１又は２
    個で置換されている）； （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ； （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ；又は （iv） ハロ であり；Ｒ₂ はＨ、メチル又はエチル（置換されていな
    いか又はメトキシ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチ
    ルアミノ又はメチルチオのうちの１又は２個で置換され
    ている）；であり、但し、Ｒ₁ 又はＲ₂ のうちの１個又
    は両方が少なくとも１回ヒドロキシルで置換されてい
    る；Ｒ₃ はＨ又はＣ_1-8 アルキルであり； 【化２０】 はアリール又はヘテロ環（それぞれは置換されていない
    か又は （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）Ｃ_1-6 アルコキシ（置換されていないか又はヒド
    ロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されている）、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ（Ｃ_1-6 −アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、又は （ｊ）ハロゲン、 のうちの１個以上で置換されている）であり、但し、ヘ
    テロ環はフタルイミドではない〕の化合物を合成する方
    法であって、式III の化合物を産する過程においてアル
    キル化によって 【化２１】 と 【化２２】 を縮合する工程を含む方法。
28. 【請求項２８】 式III 【化２３】 〔式中、 ｎは１〜４であり；Ｒ₁ は（ｉ）Ｃ_1-8 アルキル（置換
    されていないか又はＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−（アルキ
    ル）アミノ、又はＣ_1-3 アルキルチオのうちの１又は２
    個で置換されている）； （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ； （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ；又は （iv） ハロ であり；Ｒ₂ はＨ、メチル又はエチル（置換されていな
    いか又メトキシ、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチ
    ルアミノ又はメチルチオのうちの１又は２個で置換され
    ている）；であり、但し、Ｒ₁ 又はＲ₂ のうちの１個又
    は両方が少なくとも１回ヒドロキシルで置換されてい
    る；Ｒ₃ はＨ又はＣ_1-8 アルキルであり； 【化２４】 はアリール又はヘテロ環（それぞれは置換されていない
    か又は （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）Ｃ_1-6 アルコキシ（置換されていないか又はヒド
    ロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されている）、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、又は （ｊ）ハロゲン、 のうちの１個以上で置換されている）であり、但し、ヘ
    テロ環はフタルイミドではない〕の化合物を合成する方
    法であって、式III の化合物を産する過程において還元
    的アルキル化によって 【化２５】 と 【化２６】 を縮合する工程を含む方法。
29. 【請求項２９】 式IV 【化２７】 〔式中、 ｎは１〜４であり；Ｒ₁ は（ｉ）Ｃ_1-8 アルキル（置換
    されていないか又はＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−（アルキ
    ル）アミノ、又はＣ_1-3 アルキルチオのうちの１又は２
    個で置換されている）； （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ； （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ；又は （iv） ハロ であり；Ｒ₂ はＨ、メチル又はエチル（置換されていな
    いか又はメトキシ、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメ
    チルアミノ又はメチルチオのうちの１又は２個で置換さ
    れている）；であり、但し、Ｒ₁ 又はＲ₂ のうちの１個
    又は両方が少なくとも１回ヒドロキシルで置換されてい
    る；Ｒ₃ はＨ又はＣ_1-8 アルキルであり； 【化２８】 はアリール又はヘテロ環（それぞれは置換されていない
    か又は （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）Ｃ_1-6 アルコキシ（置換されていないか又はヒド
    ロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されている）、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、又は （ｊ）ハロゲン、 のうちの１個以上で置換されている）であり、但し、ヘ
    テロ環はフタイルミドではない〕の化合物を合成する方
    法であって、中間体 【化２９】 の中間体 【化３０】 への変換を含む方法。
30. 【請求項３０】 式IV 【化３１】 〔式中、 ｎは１〜４であり；Ｒ₁ は（ｉ）Ｃ_1-8 アルキル（置換
    されていないか又はＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−（アルキ
    ル）アミノ、又はＣ_1-3 アルキルチオのうちの１又は２
    個で置換されている）； （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ； （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ；又は （iv） ハロ であり；Ｒ₂ はＨ、メチル又はエチル（置換されていな
    いか又はメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
    ミノ又はメチルチオのうちの１又は２個で置換されてい
    る）；であり、但し、Ｒ₁ 又はＲ₂ のうちの１個又は両
    方が少なくとも１回ヒドロキシルで置換されている；Ｒ
    ₃ はＨ又はＣ_1-8 アルキルであり； 【化３２】 はアリール又はヘテロ環（それぞれは置換されていない
    か又は （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）Ｃ_1-6 アルコキシ（置換されていないか又はヒド
    ロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されている）、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、又は （ｊ）ハロゲン、 のうちの１個以上で置換されている）であり、但し、ヘ
    テロ環はフタイルミドではない〕の化合物を合成する方
    法であって、中間体 【化３３】 の中間体 【化３４】 への変換を含む方法。
31. 【請求項３１】 式Ｖ 【化３５】 〔式中、 ｎは１〜４であり；Ｒ₁ は（ｉ）Ｃ_1-8 アルキル（置換
    されていないか又はＣ_1-3 アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シル、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 −ジ−（アルキ
    ル）アミノ、又はＣ_1-3 アルキルチオのうちの１又は２
    個で置換されている）； （ii） Ｃ_1-3 アルキルチオ； （iii ）Ｃ_1-3 アルコキシ；又は （iv） ハロ であり；Ｒ₂ はＨ、メチル又はエチル（置換されていな
    いか又はメトキシ、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメ
    チルアミノ又はメチルチオのうちの１又は２個で置換さ
    れている）；であり、但し、Ｒ₁ 又はＲ₂ のうちの１個
    又は両方が少なくとも１回ヒドロキシルで置換されてい
    る；Ｒ₃ はＨ又はＣ_1-8 アルキルであり； 【化３６】 はアリール又はヘテロ環（それぞれは置換されていない
    か又は （ａ）Ｃ_1-6 アルキル、 （ｂ）Ｃ_1-6 アルコキシ（置換されていないか又はヒド
    ロキシ−Ｃ_1-4 アルキルで置換されている）、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ_1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ_1-8 アルキル−アミノ−Ｃ_1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ_1-6 アルキル）アミノＣ_1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル、又は （ｊ）ハロゲン、 のうちの１個以上で置換されている）であり、但し、ヘ
    テロ環はフタイルミドではない〕の化合物を合成する方
    法であって、式Ｖの化合物を産する過程において 【化３７】 をチオール化して 【化３８】 〔式中、Ｐｓはチオ保護基である〕を産する工程を含む
    方法。