JPH04253961A - Ｈｉｖ逆転写酵素の阻害物質 - Google Patents

Ｈｉｖ逆転写酵素の阻害物質

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JPH04253961A
JPH04253961A JP3242917A JP24291791A JPH04253961A JP H04253961 A JPH04253961 A JP H04253961A JP 3242917 A JP3242917 A JP 3242917A JP 24291791 A JP24291791 A JP 24291791A JP H04253961 A JPH04253961 A JP H04253961A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【発明の背景】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩ
Ｖ）によってコードされている逆転写酵素を阻害する化
合物、または医薬として許容されるその塩に係る。これ
らの化合物またはその塩は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ
感染の治療、ＨＩＶ感染後に発病する後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）の治療において極めて重要である。本
発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に係り、
更に、本発明化合物並びにその他のＡＩＤＳ治療用及び
ＨＩＶウイルス感染症治療用薬剤の使用方法に係る。ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名されたレトロウイ
ルスは、進行性の免疫系破壊（後天性免疫不全症候群；
ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性など
を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスは、Ｌ
ＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして既に知られ
ている。レトロウイルスの共通的特徴は、その複製の際
に、ウイルスにコードされている逆転写酵素によってＲ
ＮＡゲノムを逆転写してＨＩＶ配列のＤＮＡコピーを合
成するプロセスをウイルス複製の所要段階の１つとして
含むことである。逆転写酵素阻害物質であり従ってＡＩ
ＤＳ及び同種の疾患の有効な薬剤となる化合物もいくつ
か知られており、例えばアジドチミジン即ちＡＺＴがあ
る。ＨＩＶのヌクレオチド配列の決定によって、読取枠
の１つにｐｏｌ遺伝子が存在することが判明した〔Ｒａ
ｔｎｅｒ，Ｌ．他．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（
１９８５）〕。相同アミノ酸配列は、ｐｏｌ配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼを
コードしていることを示している〔Ｔｏｈ，Ｈ．他，Ｅ
ＭＢＯＪ．，４，　　１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅ
ｒ，Ｍ．Ｄ．他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（
１９８６）：Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．他，Ｎａｔｕｒｅ３
２９，３５１（１９８７）］。出願人は、本発明の化合
物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害物質であることを証明した
。この化合物は、ＡＭＶ、ＭＭＬＶまたはＳＩＶの逆転
写酵素をほとんどまたは全く阻害しないので、その阻害
は極めて特異的である。本発明の化合物はまた、生体活
性化処理が不要である。また、これらの化合物は概して
、ＡＺＴよりも優れた効力を示す。
【発明の概要】本発明は、特許請求の範囲及び本文中に
定義した式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は、
ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感
染の治療、ＡＩＤＳ及び／またはＡＲＣの治療において
、化合物の形態で、または（任意に）医薬として許容さ
れる塩の形態で有効であり、または、任意に他の抗ウイ
ルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチ
ンなどと組み合わせた医薬組成物の成分として有効であ
る。本発明はまた、ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染の
予防方法、ＨＩＶ感染の治療方法を提供する。
【詳細な開示と実施例】本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の
阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、ＨＩＶ感染後に
発病した後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療にお
いて、式Ｉの化合物、その組み合わせ、または医薬とし
て許容されるその塩を使用することを提案する。式Ｉの
化合物を以下のごとく定義する：
【化２４】 〔式中、Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｒ−ＣＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ
２、Ｃ＝Ｏ、ＲＯ−ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２
Ｃ＝Ｏ、ＲＣ＝ＣＲ、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＣＨ２ＣＯ２
Ｒ、Ｒ−ＮＳ−Ｏ、Ｒ−ＮＳＯ２、またはＲ−ＮＣ＝Ｏ
、ここに、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜８のアルキル、Ｃ２〜８の
アルケニルまたはＣ３〜８のシクロアルキル；ＺはＯ、
ＳまたはＮＲｘ、ここに、ＲｘはＨまたはＣ１〜８のア
ルキル；ｎは０〜４；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は同じまたは
異なる基で、個別に、 （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、Ｃ１
〜４のアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ
、Ｃ１〜３のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボニル、アミノカルボニル、オキシイミドまたは１〜５
個のハロによって置換されるかまたは未置換のＣ１〜８
のアルキル、Ｃ２〜８のアルケニル、Ｃ３〜８のシクロ
アルキル； （ｉｉｉ）Ｃ１〜５のアルキルチオ； （ｉｖ）Ｃ１〜５のアルキルスルフィニル；（ｖ）Ｃ１
〜５のアルキルスルホニル；（ｖｉ）Ｃ１〜５のアルコ
キシ； ｛ｖｉｉ）Ｃ１〜５のアルコキシカルボニル；（ｖｉｉ
ｉ）シアノ； （ｉｘ）ハロ；または （ｘ）アリールを示すか；または、 Ｒ１とＲ４とが一緒に５〜７員のシクロアルキル環を形
成し；または、Ｒ１Ｒ２とが一緒に５〜７員のシクロア
ルキル環を形成し；同じまたは異なるＲ３またはＲ５は
個別に、 （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）Ｃ１〜８のアルキル； （ｉｉｉ）Ｃ２〜８のアルケニル； （ｉｖ）Ｃ３〜８のシクロアルキル；であり、
【化２５
】 は、 （ｉ）１つ以上のＡ（Ａはハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキ
シまたはアリール）で置換されるかまたは未置換のＣ１
〜６のアルキル； （ｉｉ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換のＣ
２〜６のアルケニル； （ｉｉｉ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換の
Ｃ３〜６のシクロアルキル； （ｉｖ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換のＣ
１〜６のアルコキシ； （ｖ）アリル； （ｖｉ）アミノ； （ｖｉｉ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ；（ｖｉｉｉ）ジ
（Ｃ１〜６アルキル）アミノ；（ｉｘ）アミノ−Ｃ１〜
８アルキル； （ｘ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル；
（ｘｉ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜８アル
キル； （ｘｉｉ）Ｃ１〜６のアルコキシカルボニル；（ｘｉｉ
ｉ）アミノカルボニル； （ｘｉｖ）Ｃ１〜６のアルキルアミノカルボニル；（ｘ
ｖ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；（ｘｖ
ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ； （ｘｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；（ｘｖｉ
ｉｉ）Ｃ１〜６のアルキルスルホニル；（ｘｉｘ）ヒド
ロキシ； （ｘｘ）ハロ； （ｘｘｉ）ＣＮ；または （ｘｘｉｉ）ＮＯ２ から選択された１つ以上の基によって置換されるかまた
は未置換のアリールまたは複素環であり、但し、Ｉ．Ｒ
１またはＲ２または双方がＯＨで置換されていない；及
びＩＩ・複素環がフタルイミドでない〕で示される化合
物、または医薬として許容されるその塩またはエステル
。第１の具体例は、式ＩＩ：
【化２６】 〔式中、ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ＺはＯまた
はＳ；ｎは１〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３アルコキシ、ハロ、ア
ミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４−ジ−（ア
ルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオによって
置換されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉ
ｉ）Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
； Ｒ２は、Ｈを示すか、あるいは、１つまたは２つのメト
キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメ
チルチオによって置換されるかまたは未置換のメチルま
たはエチル；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；
【
化２７】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
（ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
キル、 （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （ｌ）ＮＯ２ で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
で示される化合物である。更に限定された第２の具体例
は、Ｒ１がＣ１〜４のアルキル；Ｒ２がＨまたはＣＨ３
；アリールが、 （ａ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のナフ
チル； （ｂ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアル
コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換され
るかまたは未置換のフェニル； （ｃ）ビフェニルであることを特徴とする化合物である
。第３の具体例は、式ＩＩのアリールが、式
【化２８】 〔式中、Ｑ１はＣ１〜２のアルコキシ；Ｑ２、Ｑ３、Ｑ
４及びＱ５は個別に、Ｈ、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜
２のアルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２から選択
される〕で示される化合物である。第４の具体例は、ア
リールが更に、２−ナフチル、メチル置換２−ナフチル
、クロロ置換２−ナフチル、フェニル、２−ヒドロキシ
フェニル、メチル置換２−ヒドロキシフェニル、クロロ
置換２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−５−エチ
ルフェニル、２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル
または２，６−ジメトキシフェニルに限定された第２の
具体例の化合物である。第５の具体例は、アリールが更
に、２−ナフチル、フェニルまたは２−ヒドロキシフェ
ニルに限定された化合物である。第６の具体例は、アリ
ールが更に、２−メトキシ−５−エチルフェニル、２−
メトキシ−４，５−ジメチルフェニルまたは２，６−ジ
メトキシフェニルに限定された第４の具体例の化合物で
ある。第７の具体例は、　　複素環が、チエニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、１つ以上のＣ１
〜２のアルコキシもしくはＣ１〜３のアルキルもしくは
ヒドロキシアルキルによって置換されるかまたは未置換
のピリジル、ピリジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチアゾリル、１つ以上のＣ１〜６のアル
キルまたはハロゲンまたはヒドロキシルによって置換さ
れるかまたは未置換のベンズオキサゾリル、４，５，６
，７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、ナフト［３，
２−ｄ］オキサゾル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ル、クロモン、またはベンゾピリミジノンである式Ｉま
たはＩＩの化合物である。第８の具体例は、複素環が更
に、２−オキサゾリル、２−ピリジル、１つ以上のＣ１
〜２アルコキシもしくはＣ１〜３アルキルで置換される
かまたは未置換の３−ピリジル、２−ベンズチエニル、
２−キノリニル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾ
フラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾロ［４
，５−ｂ］ピリジル、または１つ以上のメチル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換の２
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物である。第９
の具体例は、複素環が更に、２−メトキシ−５，６−ジ
メチル−３−ピリジル、２−メトキシ−５−エチル−６
−メチル−３−ピリジル、３−メトキシ−５，６−ジメ
チル−２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリル、７−メ
チル−２−ベンズオキサゾリル、４，７−ジメチル−２
−ベンズオキサゾリル、７−クロロ２−ベンズオキサゾ
リル、４，７−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル、４
，７−ジフルオロ−２−ベンズオキサゾリル、４−フル
オロ−２−ベンズオキサゾリル、または４−クロロ−２
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物を包含する。 本発明の化合物の好ましい１つのグループの非限定例を
以下に示す：３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサ
ゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６
−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，
７−ジメチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕
アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピ
リジノン、３−｛〔（７−クロロベンズオキサゾール−
２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル
−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−メチルベ
ンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−
エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−
｛〔（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）メ
チル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノン、３−｛〔（７−フルオロベンズオキサ
ゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６
−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（ベン
ズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛
〔（４−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル
〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン、３−｛〔（４−フルオロ−７−クロロベン
ズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エ
チル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−（
２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
−ピリジンチオン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−
２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジメチルベ
ンズオキゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６
−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４
−メチルベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン ３−〔２−（７−メチルベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−
６−メチル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチ
ル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−
（５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−６−
メチル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−
６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン３−〔Ｎ−（５−
（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−６−メチル
−３−ピリジルメチル）アミノ〕，５−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノン３−〔Ｎ−（５，６−ジ
メチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−
ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−
ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル
−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２，６−ジメ
トキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジクロロ
ベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５
−メチルチオ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−１｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２
−イル）メチル〕チオ｝−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−５
−メチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル
−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔（５−エチル−２−
メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルメチル）アミノ
〕−５−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベン
ジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）
−ピリジノン、３−｛Ｎ−〔（４，７−ジクロロベンズ
オキサゾール−２−イル）メチル〕−Ｎ−メチルアミノ
｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
、３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−
２−イル）エチル〕−５−プロピル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジノン、３−（２−（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−
６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−チオン、または、
３−〔２−（７−フルオロベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２
（１Ｈ）−オンから成る化合物または医薬として許容さ
れるそのエステル。本発明の好ましい化合物の別のグル
ープの非限定例を以下に示す：３−｛〔（４，７−ジク
ロロベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−｛〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾール−２−
イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−クロロベンズオ
キサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル
−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７
−メチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミ
ノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン、３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール
−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジフルオロ
ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル
−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（
４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−〔２−（４−クロロベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジンチオン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ
−６−メチル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ
−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピリジルメ
チル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）
−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１
Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５
−ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチ
ル−２（１Ｈ）−ピリジノン、、または、３−〔Ｎ−（
２，６−ジメトキシペンジル）アミノ〕−５−エチル−
６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンから成る化合物ま
たは医薬として許容されるそのエステル。本発明の化合
物の最も好ましいグループの非限定例を以下に示す：３
−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ
〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベンジ
ル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−
ピリジノン、３−〔Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メト
キシ−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６
−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，
７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２，
イル）メチル〕チオ｝−５−エチル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール
−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジンチオン、３−〔２−（４，７−ジフル
オロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ
−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル，３−ピリ
ジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−
６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔２−
（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
３−｛〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾール−２−
イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−
エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔
２−（７−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）エ
チル〕−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ
）−オン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル
）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジンチオン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル
ベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１
Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジメチルベン
ズオキサゾール−２−イル）エチル）−５−エチル−６
，メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔（５−エチ
ル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルメチル
）アミノ〕−５−シクロプロピル−６−メチル−２（１
Ｈ）−ピリジノン３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオ
キサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−メチル
チオ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ
−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）アミノ〕−５
−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−
〔Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ〕−５−
エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛
〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）
メチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−５−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−（２−（４，７−
ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
−プロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、か
ら成る化合物または医薬として許容されるそのエステル
。転位リンカーを有する化合物も本発明に包含される。 かかる化合物は、式Ｖ：
【化２９】 〔式中、ＸはＮＨ、ＯまたはＳ；ＺはＯまたはＳ；ｎは
１〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、
Ｃ１〜４のアルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４のジ−（
アルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）
Ｃ１〜３のアルキルチオ； ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；またはｉｖ）ハロ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つもしくは２つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；
【化３０】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
（ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
キル、 （ｉ）ヒドロキシル、または （ｊ）ハロゲン、で置換されるかまたは未置換のアリー
ルまたは複素環で、複素環がフタルイミドでない〕で示
される。本発明の式Ｖの化合物の１つの具体例は以下の
ごとく定義できる：Ｒ１がＣ１〜４アルキル；Ｒ１がＨ
またはＣＨ３；アリールが、 （ａ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のナフチル；
（ｂ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のフェニル；
または （ｃ）ビフェニル である。更に限定された第２の具体例は、アリールが、
２−ナフチル、メチル置換２−ナフチル、クロロ置換２
−ナフチル、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、メチ
ル置換２−ヒドロキシフェニル、または、クロロ置換２
−ヒドロキシフェニルを示す化合物である。更に限定さ
れた第３の具体例は、アリールが、２−ナフチル、フェ
ニルまたは２−ヒドロキシフェニルを示す化合物を包含
する。第４の具体例は、複素環が、チエニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル
、１つ以上のＣ１〜６のアルキルまたはハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のベン
ズオキサゾリル、ナフト［３，２−ｄ］オキサゾリル、
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、クロモン、または
ベンゾピリミジノンを示す化合物を包含する。第５の具
体例は、複素環が、２−オキサゾリル、２−ピリジル、
２−ベンゾチエニル、２−キノリニル、２−ベンズイミ
ダゾリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル
、２−ベンズオキサゾリル、メチル置換２−ベンズオキ
サゾリル、ハロ置換２一ベンズオキサゾリル、ヒドロキ
シル置換２−ベンズオキサゾリル、または２−オキサゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジルを示す化合物を包含する。本
発明の化合物は、非対称中心を有してもよく、ラセミ化
合物、ラセミ混合物及び個別のジアステレオ異性体とし
て生成してもよい。すべての形態の異性体が本発明に包
含される。いずれかの成分または式Ｉ中の定義において
可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
など）が２回以上出現するとき、これらの可変基は、毎
回独立した意義を有する。また、置換基及び／または可
変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物
を与えるときにだけ可能である。本文中で使用される用
語について、特に注釈がなければ、「アルキル」は、定
義された炭素数を有する分枝状及び直鎖状の飽和脂肪族
炭化水素基を示し、「アルコキシ」は、酸素ブリッジを
介して結合した定義された炭素数のアルキル基を示す。 本文中で使用される「ハロゲン」または「ハロ」は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「アル
ケニル」は、直鎖状または分枝状の立体配置を有し、鎖
に沿った任意の安定な点に１つ以上の不飽和炭素−炭素
結合を含む炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニルなどを意味する。本文中で使用さ
れる「アリール」なる用語は、特に注釈がなければ、各
環が７員以下で少なくとも１つの環が芳香族である安定
な単環、２環または３環の炭素環を意味する。かかるア
リール成分（ｅｌｍｅｎｔ）の例は、フェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フェナンチリ
ル、アンチリルまたはアセナフチルである。本文中で使
用される「複素環」または「複素環式」なる用語は、特
に注釈がなければ、安定な５〜７員の単環、または安定
な８〜１１員の２環、または安定な１１〜１５員の３環
の飽和または不飽和の複素環を意昧する。これらの環は
、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択
された１〜４個のヘテロ原子とから構成され、窒素及び
イオウのヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよく、また
、前記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合
した２環基でもよい。複素環は、任意のヘテロ原子また
は炭素原子に結合し、その結果として、安定な構造を与
える。かかる複素環成分の例は、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジ
ニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル
、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
、スルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサ
ジアゾリルである。複素環はフタルイミドを含まない。 ピリジン−２（１Ｈ）−オンは２（１Ｈ）−ピリジノン
と同じである。式Ｉの化合物において、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ３が示す置換基の非限定例を以下の表に示す。
【表１】
【表２】 多くの中間化合物及びいくつかのフタルイミド化合物を
製造するための米国特許第３，７２１，６７６号に記載
の手順及びプロトコルを使用して本発明のアミノピリド
ン３を合成し得る。該特許の記載内容は本明細書に含ま
れるものとする。好ましい合成方法を以下に概説する。 化合物３の合成の第１段階では、酢酸ピペリジニウムの
ごとき塩基の存在下に、式
【化３１】 で示される縮合及び環化を同時に行わせることによって
３−ニトロピリドンを形成する。Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ
，Ｓ．Ｋ．，　　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　　２３，１
１３（１９５８）の方法でニトロアセトアミドを調製す
る。または、この第１段階で、３−未置換ピリジンの直
接ニトロ化によって３−ニトロピリドン化合物を合成し
てもよい。第２段階では、式
【化３２】 で示される第１段階の３−ニトロピリドン化合物１を、
（イオウ原子が存在しないときは）好ましくはエタノー
ルのごとき溶媒中で、Ｈ２ガスとＰｄ／Ｃ触媒との存在
下に、接触還元させて式
【化３３】 の化合物２にする。例えばＯｋａｆｏｒ，Ｃ．Ｏ．他，
　　Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．　　
２０，　　１９９（１９８３）参照。または、この第２
段階で、（イオウ原子が存在するときは）、ＮａＳＨ、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、Ｆｅ＋ＣａＣｌ２、Ｈ２ＳまたはＳｎ
＋ＨＣｌなどの化学的手段によって還元させてもよい。 塩化カルシウムの存在下に鉄で還元する方法が、Ｏｋａ
ｆｏｒ，Ｃ．Ｏ．他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　　４７
，　　５９２（１９８２）に記載されている。最終工程
の第３段階では、アルキルハライドでアルキル化、また
はアルデヒドで還元性アルキル化する結合反応によって
、式
【化３４】 の本発明の化合物３を得る。ピリドン環と３位に結合し
た複素環または芳香族部分（ｅｎｔｉｔｙ）との間にア
ルキレンブリッジを有するカーバ誘導体９は、以下のい
くつかの方法で製造できるが、最初に説明する方法が好
ましい。第１段階では、酢酸ピペリジニウムまたは酢酸
ピロリジンのごとき塩基の存在下で式
【化３５】 で示される縮合及び環化を同時に行なって３−シアノ−
２−（１Ｈ）ピリジノンを得る。得られた式
【化３６】 の化合物４、即ち３−シアノ−２−（１Ｈ）ピリドンを
、五塩化リン及び／またはＰＯＣｌ３の存在下に加熱し
て、対応する、式
【化３７】 のクロロピリジン５を形成する。この転換は、ピリドン
からクロロピリジンを得るための慣用の手順である。化
合物５の対応する臭素誘導体はＰＢｒ３を用いて得られ
る。次いで、アルコキシ保護基に結合させるために生成
物５を求核置換させ、式
【化３８】 の化合物６を得る。ニトリルをアルデヒドに還元するた
めの慣用の手順を使用し、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの存在下に化合物６を還元して、式
【化３９】 の化合物７を得る。生成物７を合成する際に、還元剤と
してリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドリドを使
用してもよい。塩基の存在下に極低温（好ましくは−１
００℃以下）で、化合物７をアルキル置換アリールまた
はアルキル置換複素環と縮合させ、式
【化４０】 の化合物８を得る。結合させる複素環次第で条件を変え
る。（ｎが２以上のときは、ウィッチヒ法が好ましい）
。アルコールを脱水し、脱アルキル化し、次いで水素化
して、Ｘ＝ＣＨ２を示す式
【化４１】 の本発明化合物９を得る。脱アルキル化は典型的には、
熱の存在下にピリジンヒドロクロリドによって行なう。 必ずしも同じ反応中に脱水を行なわせる必要はなく、慣
用の手段で別に行なってもよい。生成物９を得るための
水素化用標準触媒はパラジウムであるが、別の貴金属で
代替してもよい。または、水素化をジイミドまたはラネ
ーニッケルによって行なってもよい。脱水を伴わずに脱
アルキル化するためには、低温のＢＣｌ３またはＢＢｒ
３が有用である。また、氷酢酸中でＫＩによって脱アル
キル化してもよい。最後に説明した３段階法の第２の変
形では、アルデヒド誘導体（前記生成物７）をアルキレ
ントリフェニルホスホランによって置換されたアリール
または複素環と反応させるウィッチヒ反応を用いる。そ
の結果、縮合によって、不飽和アルキレンブリッジが得
られるので、これを水素化して前記の生成物９を得る。 ウィッチヒ法の利点は、ｎが２以上、即ち長いアルキレ
ンブリッジを有する化合物９の合成に好ましいことであ
る。ｎ＝１のときにも有用である。ウィッチヒ法はまた
、複素環に不安定置換基、特にハロゲンを有する式Ｉの
化合物にも好ましい。カーバ誘導体のより複雑な第３の
製造方法を実施例４に示す。要約すると、ニトリル４を
酸で加水分解して対応するカルボン酸を得る。次に３段
階でアルコールに変換し、次いでアルデヒド７に酸化す
る。次に、前記のごとく得られたアルデヒドにアリール
／複素環を縮合する。前記生成物６から転位結合鎖をも
つアミノ誘導体１２を調製する。例えば、Ｐｄ／Ｃの存
在化に水素化し、式
【化４２】 の化合物１０を得る。生成物６の別の水素化方法では、
ＬｉＡｌＨ４で還元する。次いで、適宜活性化されたハ
ロゲン化アリールまたは適宜活性化されたハロゲン化複
素環で求核置換することによって式
【化４３】 の第二アミン１１を生成し、これを例えばピリジン−Ｈ
Ｃｌまたは熱によって脱アルキル化して、式
【化４４】 の本発明の化合物１２を得る。これに関しては実施例１
０で詳細に説明する。または、アミノ置換アリールまた
はアミノ−置換複素環を用いた還元性アミノ化手順によ
って、前記生成物７から、転位結合鎖をもつアミノ誘導
体１２を製造する。出発酸触媒縮合生成物を、例えばＮ
ａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３で還元して、式
【化４５
】 の化合物１３を得る。脱アルキル化によって式
【化４６
】 のピリジノン化合物１２が得られる。典型的には、この
最終段階を熱の存在下にピリジン−ＨＣｌによって行な
う。代表例として実施例１２を参照されたい。２−チオ
誘導体（１５）の典型的な製造方法では、前記生成物５
をｔ−ブチルメルカプタンのごとき適当な試薬でチオー
ル化して、式
【化４７】 の化合物１４を製造する。この化合物は２位のイオウに
保護基を有する。分子の残りの部分を形成させ、最終段
階で、加熱下にピリジンヒドロクロリド中で脱アルキル
化すると、式
【化４８】 の化合物１５が得られる。実施例１１はこの合成を示す
。実施例１３に詳細に示すように、２−チオ誘導体を製
造するために、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で直接チオール化
してもよい。この方法は、実施例９で示したように、ピ
リドン環の３位のエーテル結合を利用する。前記生成物
１を３段階で式
【化４９】 の中間化合物１６に変換し、これを水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下にハロゲン化アリールまたはハロゲ
ン化複素環と縮合して、式
【化５０】 の化合物１７を製造し、これをピリジンヒドロクロリド
で脱アルキル化して式
【化５１】 の化合物１８を得る。慣用の方法を変形して、式
【化５
２】 のチオ類似体１９を得る。氷酢酸中のＫＩと共に加熱す
ることによって容易に脱アルキル化させ得る。本発明の
ピリドン２１の３位の転位エーテル結合は簡単な２段階
手順で製造され得る。式
【化５３】 の中間化合物２０をハロゲン化アリールまたはハロゲン
化複素環及び塩基（ＤＭＦ中のＮａＨ）と共に反応させ
てアルキル化生成物を得る。例えば、ピリジン−ＨＣｌ
で脱アルキルして式
【化５４】 の所望の生成物２１を得る。フタルイミド誘導体２２は
、１段階合成で容易に製造され得る。中間化合物２をエ
タノール中でＮ−（ヒドロキシメチル）−フタルイミド
（市販物質）と還流させると、式
【化５５】 の縮合生成物２２が得られる。前述の方法と同様の慣用
の公知方法によってカーバ誘導体、転位結合及び２−チ
オール化した変種を合成し得る。本発明の化合物は、Ｈ
ＩＶ逆転写酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ
）感染の予防または治療、ＨＩＶウイルス感染後に発病
するＡＩＤＳのごとき病理状態の治療に役立つ。ＡＩＤ
Ｓの治療またはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲
のＨＩＶ感染状態に対する治療、即ちＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、並びに、症候性または無症候
性の現実のＨＩＶ接触またはそのおそれに対する治療を
包含する。例えば、本発明の化合物は、輸血、臓器移植
、体液交換の際、あるいは、咬まれて怪我をした、誤っ
て注射針を刺した、または手術中の患者の血液に接触し
た、などの際に疑われる過去のＨＩＶ感染の治療に有効
である。このために本発明の化合物は、医薬として許容
される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤を含
有する投与単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与（
皮下注射、静注、筋肉内注射、胸骨内注射または注入法
）されてもよく、噴霧剤の吸入によって投与されてもよ
く、または直腸内投与されてもよい。従って、本発明方
法によれば、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療方法及び医
薬組成物が提供される。治療は、医薬担体と治療有効量
の本発明の化合物とを含む医薬組成物を要治療患者に投
与することによって行なう。これらの医薬組成物は、経
口投与できる懸濁液剤、錠剤、鼻孔噴霧剤、水性または
油性の注射用滅菌懸濁液のごとき滅菌注射液剤、または
坐薬剤の形態を有し得る。懸濁液剤として経口投与する
場合、これらの組成物は、製薬業界で公知の方法に従っ
て調製され、賦形剤として微晶質セルロースを含み、懸
濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを
含み、粘度向上剤としてメチルセルロースを含み、また
当業界で公知の甘昧料／香料を含む。易溶性（直ちに溶
ける）錠剤を調製する場合には、本発明の化合物は、微
晶質セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、乳糖及び／または当業界で公知のそ
の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤
滑剤を含む。鼻孔エアゾールまたは吸入によって投与さ
れる場合には、本発明の組成物は、製薬業界で公知の方
法を用い、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保
存剤、生体有効性を増進させる吸収促進剤、フルオロカ
ーボン及び／または当業界で公知のその他の可溶化剤ま
たは分散剤を使用して生理食塩水中の溶液剤として調製
される。注射用の溶液剤または懸濁液剤は、非経口投与
可能な適当な無毒性希釈剤または溶媒、例えば、マンニ
トール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液また
は生理食塩溶液、及び、適当な分散剤または湿潤剤及び
懸濁化剤、例えば合成モノ−またはジグリセリドのよう
な無刺激性滅菌固定脂肪及びオレイン酸のような脂肪酸
を用いて公知の方法で調製され得る。坐薬剤の形状で直
腸投与される場合には、本発明の組成物は、薬剤をカカ
オバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレン
グリコールなどの適当な無刺激性賦形剤と共に混合し、
常温で固体であるが直腸腔で液化及び／または溶解して
薬剤を放出するように調製される。ヒトに経口投与され
るときの本発明の組成物の薬用量は、分服投与で体重１
ｋｇあたり１〜１００ｍｇの範囲でよい。好ましい薬用
量範囲の１例は、体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇである
。好ましい薬用量範囲のもう１つの例は、体重１ｋｇあ
たり１〜２０ｍｇで分割投与する場合である。しかしな
がら、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安
定性及び作用持続性、治療を受ける患者の年齢、体重、
全身の健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄
速度、併用薬、病気の容態、などの多くの要因に基づい
て、個々の患者に応じて夫々の薬用量レベル及び投与頻
度を調整する。本発明はまた、本発明のＨＩＶ逆転写酵
素阻害化合物と１種以上のＡＩＤＳ治療薬との併用を提
案する。例えば、感染以前及び／または感染以後の適当
な時期に、有効量の抗ＡＩＤＳウイルス薬、免疫調節剤
、抗感染薬または表１のワクチンなどと共に本発明の化
合物を投与するのが有効であろう。 本発明の化合物と抗エイズウイルス薬、免疫調節薬、抗
感染薬またはワクチンとの併用の範囲が上記の表に限定
されないこと、原則としてＡＩＤＳ治療用医薬組成物と
のいかなる併用をも包含することが理解されよう。 実施例１ ５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチルメチルア
ミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造段階Ａ：５−
エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノンの製造 ２−エチル−３−オキソブタナールナトリウム塩（７．
５ｇ，５５ｍｍｏｌ）と、ニトロアセトアミド（６．６
ｇ，６３ｍｍｏｌ）と、［氷酢酸（４２ｍＬ）、水（１
００ｍＬ）及びピペリジン（７２ｍＬ）から製造した］
水性ピペリジニウムアセテート（４．４ｍＬ）とを水（
４５ｍＬ）に加えた混合物を室温で２２時間撹拌した。 ▲ろ▼過して黄色沈澱物を採取し、空気乾燥して、８．
０ｇ（８０％）の５−エチル−６−メチル−３−ニトロ
−２−（１Ｈ）−ピリジノンを得た。 段階Ｂ：３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノン の製造 ５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（１０ｇ，５５ｍｍｏｌ）をメタノールとテ
トラヒドロフランとの混合物（１００ｍＬ，１：１ｖ／
ｖ）に溶解した黄色溶液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ
）で、７％パラジウム−炭（０．７ｇ）の存在下にて、
室温で３．５時間かけて触媒的に還元した。得られた混
合物をセライトの小型パッドを通して▲ろ▼過した。▲
ろ▼過物を減圧（１５トル）下に濃縮して、５．７ｇ（
６８％）の対応するアミノピリドンを得た。 段階Ｃ：５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチル
メチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造３−
アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン（３．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモメチ
ルナフタレン（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、トリエチ
ルアミン（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）とを含むアセトニ
トリル混合物（２００ｍＬ）を還流下で４時間加熱した
。得られた混合物を室温に冷却し、減圧（１５トル）下
に濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル（３００ｇ）
でのカラムクロマトグラフィーにかけた（メタノール−
クロロホルムで溶離、５：９５ｖ／ｖ）。該当画分を採
取、濃縮して、２．４ｇ（４２％）のナフチルメチルア
ミノピリドンを得た。 元素分析 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏとしての計算値： Ｃ，７５．７１；Ｈ，７．０２；Ｎ，９．３０．測定値
：　　Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．１３． 実施例２ ３−［（２−ベンゾオキサゾリルメチル）アミノ］−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン３−
アミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール（１．０７ｍｍｏ
ｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍ
ｏｌ）とを含むアセトニトリル溶液（１０ｍｍＬ）を還
流下で２４時間撹拌した。減圧下に濃縮した後に、残留
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨＣｌ３で溶離して、１
３２ｇの生成物を得、この生成物をＥｔＯＨ−水から再
結晶し、分析上純粋な生成物を９５ｍｇ得た（融点２０
２〜２０３℃、１７９℃で最初の融解があるが、その後
再度凝固）。 元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６７．８３
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３．測定値：　　Ｃ，６
７．７１；Ｈ，６．０３；Ｎ，１４．７６． 実施例３ ３−［（２−ベンゾチアゾリルメチル）アミノ］−５−
エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン３−ア
ミノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジ
ノン（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロメ
チル−１．３−ベンゾチアゾール（１８４ｍｇ，１．０
ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．
０ｍｍｏｌ）とを含む無水エタノール溶液（５ｍＬ）を
還流下で２４時間撹拌した。▲ろ▼過し、減圧下に濃縮
した後に、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。４％ＭｅＯＨ−９６％ＣＨＣｌ３
で溶離して、２３３ｍｇの生成物を得た。ＥｔＯＨ−水
から再結晶して、分析上純粋な生成物（融点２０９〜２
１０℃）を７７ｍｇ得た。 元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３ＯＳとしての計算値：Ｃ，６７．８３
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３．測定値：　　Ｃ，６
７．７１；Ｈ，６．０３；Ｎ，１４．７０． 実施例４ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
段階Ａ：３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジノンの製造 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，　　２
４，　　３５１（１９８７）に記載されている方法に従
って、２−エチル−３−オキソブタナールナトリウム塩
（３７．５ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）と、シアノアセト
アミド（２５．２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、［氷酢酸
（４．２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びピペリジン（７．
２ｍＬ）から製造した］水性ピペリジニウムアセテート
（２２ｍＬ）とを水（７７５ｍＬ）に加えた混合物を４
時間還流した。生成物が沈澱すると、氷酢酸（３０ｍＬ
）を注意深く添加した（多数の発泡）。室温に冷却した
後に、生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空
気乾燥して、２２．３ｇ（５０％）の生成物（融点２３
７〜２４０℃）を得た。 段階Ｂ：５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジノン−３−カルボン酸の製造 ３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（４．８６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を６Ｎ　　Ｈ
Ｃｌ（１００ｍＬ）に懸濁させた初期懸濁液を還流下で
２０時間加熱した。冷却後に生成物を晶出し、▲ろ▼過
して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥して、３．７３ｇ
（６９％）の生成物を得た。 段階Ｃ：２−クロロ−５−エチル−６−メチルニコチン
酸メチルの製造 ５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン−
３−カルボン酸（３．６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、五塩
化リン（４．３８ｇ，２１ｍｍｏｌ）との混合物を、窒
素雰囲気下にて１００〜１２０℃に１．５時間加熱した
。冷却した残留物をクロロホルム（７０ｍＬ）で希釈し
、次いでメタノール（１５ｍＬ）を添加した。２〜１６
時間撹拌した後に、この溶液を氷水中に注入した。有機
層を分雛し水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で続けて洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発
させた。この暗琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木
炭パッドで▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させて、３．３１ｇ
（７８％）の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階Ｄ：２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチ
ン酸メチルの製造 窒素雰囲気下で無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した
ナトリウム金属（０．５５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に
、２−クロロ−５−エチル−６−メチルニコチン酸メチ
ル（３．１８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノ
ール溶液（５ｍＬ）を添加した。この溶液を還流し、出
発材料を消費するまで（約２４時間）ｔｌｃ（薄層クロ
マトグラフィー）でモニターした。冷却した混合物をジ
エチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲
ろ▼過し、さらに溶媒を蒸発させて、２．２８ｇ（７３
％）の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階Ｅ：２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−５−エ
チル−６−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下で２−メトキシ−５−エチル−６−メチル
ニコチン酸メチル（２．２８ｇ，１０．９ｍｍｏ１）を
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に
、水素化リチウムアルミニウム（０．７７ｇ，２０ｍｍ
ｏｌ）を注意深く添加した。この混合物を１５〜２０時
間還流させた後に、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を注意深く
添加して冷却した反応混合物をクエンチした。この混合
物を更にＴＨＦで希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲
ろ▼過し、ついで溶媒を蒸発させた。この残留物をエタ
ノール／トルエンで処理して、痕跡量の水を除去し、生
成物がゆっくり晶出するときにヘキサンと激しく混合し
て、１．３０ｇ（６６％）の生成物（融点５３〜５５℃
）を得た。 段階Ｆ：２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチ
ンアルデヒドの製造 活性二酸化マンガン（２．０ｇ）を、２−メトキシ−３
−ヒドロキシメチル−５−エチル−６−メチルピリジン
（１．１８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶
液（２０ｍＬ）に添加して、５〜１０時間還流させた。 中温懸濁液を無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドで▲ろ▼過し、
蒸発させて、１．０５ｇ（９０％）の粘稠な油状体を得
た。このものは固化した。 段階Ｇ：２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−
メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル
）エチル］−ベンゾオキサゾールの製造アルゴン雰囲気
下で−１００℃に冷却した２−メチルベンゾオキサゾー
ル（２２６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ溶
液（４ｍＬ）に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキ
サン（１．０５ｍＬ）をゆっくり３５分で添加した。０
．５時間後に、２−メトキシ−５−エチル−６−メチル
ニコチンアルデヒド（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を
含む乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物
を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を一緒にして乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を除去して得た油状体をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル
／ヘキサン（１：１９）で溶離して、分析上純粋なラセ
ミ生成物を３４０ｍｇ（６５％）得た（融点１０２〜１
０３℃）。 元素分析 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：
Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．９２．測定値
：　　Ｃ，６８．８０；Ｈ，６．７６；Ｎ，８．９５． 段階Ｈ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
−エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）エチル］ベンゾオキサゾール（７２ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（１３３ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ）との混合物を、予熱した油浴（１６５℃
）中に５分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発
させて、４９ｍｇ（７５％）の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物（融点
２６２〜２６４℃）を１５ｍｇ得た。 元素分析 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．８３
；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．００．測定値：　　Ｃ，７
２．９３；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９９． 段階Ｉ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
エチル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピ
リジノンの製造 純度８０％の３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノン（２００ｍｇ）を含むメタノール／エタ
ノール／ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ，１：１：１）を５％パ
ラジウム／炭で４時間大気圧下で水素化した。触媒を▲
ろ▼過して除去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 ２％メタノール−９８％クロロホルムで溶離して、分析
上純粋な生成物（融点１５５〜１５６．５℃）を７５ｍ
ｇ得た。 元素分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．３１
；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２．測定値：　　Ｃ，７２
．４５；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．９９．実施例５： 実施例４の生成物の他のより簡単な合成方法は以下の通
りである。 段階Ａ：３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（
１Ｈ）−ピリジンの製造 Ｊ．　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，２
４，３５１（１９８７）に記載されている方法に従って
、２−エチル−３−オキソブタノールナトリウム塩（３
７．５ｇ，０．２７５ｍｏｌ）と、シアノアセトアミド
（２５．２ｇ，０．３０ｍｏｌ）と、［氷酢酸（４．２
ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びピペリジン（７．２ｍＬ）
から製造した］水性ピペリジニウムアセテート（２２ｍ
Ｌ）とを水（７７５ｍＬ）に加えた混合物を４時間還流
させた。生成物が沈澱すると、氷酢酸（３０ｍＬ）を注
意深く添加した（多数の発泡）。室温に冷却した後に、
生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥
して、２２．３ｇ（５０％）の生成物（融点２３７〜２
４０℃）を得た。 新規段階Ｂ：２−クロロ−３−シアノ−５−エチル−６
−メチルピリジンの製造 ３−シアノ−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（２２．９ｇ，０．１４１ｍｏｌ）と、五塩
化リン（３３．１ｇ，０．１５９ｍｏｌ）とを均質混合
し、１時間で１１０〜１２０℃に加熱した。液化固体を
氷水上に注入し、半固体をクロロホルム中に抽出した。 この抽出物を水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ▼過して、蒸発させた。 この琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木炭パッドで
▲ろ▼過するときに不溶性物質を除去した。溶媒を除去
して、固化した淡黄色油状体（１７．７ｇ）を得た。こ
の固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、１５．６
ｇ（６１％）の純粋生成物（融点６３〜６４℃）を得た
。 新規段階Ｃ：２−メトキシ−３−シアノ，５−エチル−
６−メチルピリジンの製造 ナトリウム金属（３．２５ｇ，０．１４１ｍｏｌ）を窒
素雰囲気下で乾燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解した
。完全に溶解すると、２−クロロ−３−シアノ−５−エ
チル−６−メチルピリジン（１７．９５ｇ，９９．４ｍ
ｍｏｌ）を含む乾燥メタノールのスラリー（７０ｍＬ）
を添加して、反応混合物を１５〜２０時間６０℃に暖め
た。反応混合物を冷却した後に、ジエチルエーテル（２
５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とを添加した。エーテル
層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲
ろ▼過し、蒸発させて、淡黄色の固体（１７．５ｇ）を
得た。この固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、
１４．４ｇ（８２％）の純粋生成物（融点５９〜６１℃
）を得た。 新規段階Ｄ：２−メトキシ−５−エチル−６−メチル−
ニコチンアルデヒドの製造 窒素雰囲気下で−７０℃に冷却した２−メトキシ−３−
シアノ−５−エチル−６−メチルピリジン（１．０ｇ，
５．６８ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液
（５０ｍＬ）に、１．３Ｍの水素化ジイソブチルアルミ
ニウム／ＴＨＦ（１７．４ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を室温に暖め、１５〜２０時
間撹拌した。反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性にし、次い
で水性重炭酸ナトリウムで中和した。その後、水を加え
、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽
出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ▼過して、溶媒を
蒸発させた。この残留物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、１０％ジエチルエーテル／ペ
ンタンで溶離して、６１０ｍｇ（６１％）の生成物を得
た。 段階Ｅ（前述の段階Ｇ）：２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）エチル］−ベンゾオキサゾールの製
造 アルゴン雰囲気下で−１００℃に冷却した２−メチルベ
ンゾオキサゾール（２２６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含
む無水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、１．６Ｍのｎ−ブチル
リチウム／ヘキサン（１．０５ｍＬ）を３５分でゆっく
り加えた。０．５時間後に、２−メトキシ−５−エチル
−６−メチルニコチンアルデヒド（３００ｍｇ，１．７
ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した
。反応混合物を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去すると、油状体が
得られ、この油状体をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。酢酸エチル／ヘキサン（１：１
９）で溶離して、分析上純粋なラセミ生成物（融点１０
２〜１０３℃）を３４０ｍｇ（６５％）得た。 元素分析 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・０．１Ｈ２Ｏとしての計算値：
Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．９２．測定値
：　　Ｃ，６８．８０；Ｈ，６．７６；Ｎ，８．９５． 段階Ｆ（前述の段階Ｈ）：３−［２−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）−エテニル］−５−エチル−６−メチ
ル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−
３−イル）エチル］ベンゾオキサゾール（７２ｍｇ，０
．２３ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（１３３ｍｇ，１
．２ｍｍｏｌ）との混合物を、予熱した油浴（１６５℃
）中に５分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発
させて、４９ｍｇ（７５％）の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物（融点
２６２〜２６４℃）を１５ｍｇ得た。 元素分析 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．８３
；Ｈ，５．７５；Ｎ，１０．００．測定値：　　Ｃ，７
２．９３；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９９． 段階Ｇ（前述の段階Ｉ）：３−［２−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル−
２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造 純度８０％の３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノン（２００ｍｇ）を含むメタノール／エタ
ノール／ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ，１：１：１）を、５％
パラジウム／炭を使用して大気圧下で４時間水素化した
。触媒を▲ろ▼去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた
。２％メタノール−９８％クロロホルムで溶離して、分
析上純粋な生成物（融点１５５〜１５６・５℃）を７５
ｍｇ得た。 元素分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ，７２．３１
；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２．測定値：　　Ｃ，７２
．４５；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．９９． 実施例６ ３−［２−（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
）−ピリジノン 段階Ａ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジメチル
ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］−５−エチ
ル−６−メチルピリジンの製造 ［（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）
メチル］トリフェニルホスホニウムクロライド（４８５
ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）［２−クロロメチル−４，７
−ジメチルベンゾオキサゾールを等モル量のトリフェニ
ルホスフィンと共に還流トルエン中で１５〜２５時間加
熱して製造］を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に懸
濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％
存在、４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２５℃の窒素雰
囲気下で添加した。１５分後、固体状の２−メトキシ−
５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒド（１９７ｍ
ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を黄色懸濁液に添加した。この
反応混合物を還流下に１５〜２５時間加熱した。冷却後
、この反応混合物をクロロホルムで稀釈し、水で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発さ
せた。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶離し
、１７８ｍｇ（５５％）のシス／トランス混合生成物を
油状体として得た。 段階Ｂ：２−メトキシ−３−［２−（２−４，７−ジメ
チルベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エ
チル−６−メチルピリジンの製造 未精製のシス／トランス２−メトキシ−３−［２−４，
７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル
］−５−エチル−６−メチルピリジン（１７８ｍｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒ
ドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に５％パラジウ
ム−炭（６７ｍｇ）を加え、この溶液を大気圧下で５〜
１５時間水素化した。触媒を▲ろ▼過により除去し、溶
液を蒸発させて１６１ｍｇ（８９％）の生成物を油状体
として得た。 段階Ｃ：３−［２−（４，７−ジメチルベンゾオキサゾ
ール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノンの製造 未精製の２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジメチル
ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル
−６−メチルピリジン（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）とピリジン塩酸塩（５７４ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）
との混合物を、１４０℃に予熱した油浴中で１５分間暖
めた。冷却した残留物を水で稀釈し、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。この抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発させた。得られた残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、０．５〜２
．５％のメタノール／クロロホルム濃度勾配で溶離を行
なって６５ｍｇの純粋生成物を得た。ジエチルエーテル
からの晶出により、融点１５１．５〜１５３℃の生成物
３８ｍｇを得た。 元素分析 Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏとしての計算値
：Ｃ　　７２．８８；Ｈ　　７．１８；Ｎ　　８．９５
．測定値：　　Ｃ　　７２．８９；Ｈ　　７．１６；Ｎ
　　８．８７． 実施例７ ３−［（（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−
イル）メチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン 段階Ａ：２−クロロメチル−４，７−ジメチルベンゾオ
キサゾールの製造 ２，５−ジメチル−６−アミノフェノール（０．６７ｇ
、４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、固体のエチ
ル２−クロロイミノアセテート塩酸塩（０．８５ｇ、４
．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で
１８時間攪拌し、その後ケイソウ土のプラグを通して▲
ろ▼過し、減圧（１５トル）下に濃縮した。固体残留物
をシリカゲル（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー
にかけた（１％メタノール／クロロホルムで溶離）。 該当画分を採取及び濃縮して０．８５ｇ（８９％）のベ
ンゾオキサゾールを得た。 段階Ｂ：３−［（（４，７−ジメチルベンゾオキサゾー
ル−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチル−６−メ
チル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの製造３−アミノ−５
−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（０
．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、２−クロロメチル−４
，７−ジメチルベンゾオキサゾール（０．２９ｇ、１．
５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３
９ｇ、３ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（５０ｍＬ）に
加えた混合物を窒素雰囲気中で１２時間還流させた。得
られた混合物を減圧（１５トル）下に濃縮した。次いで
、残留物をシリカゲル（１００ｇ）でのカラムクロマト
グラフィーにかけた（４％メタノール／クロロホルムで
溶離）。該当画分を採取及び濃縮して０．２ｇ（４４％
）のベンゾオキサゾリルメチルアミノピリドンを得た。 元素分析 Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ　　６９．４
３；Ｈ　　６．８０；Ｎ　　１３．４９．測定値：　　
Ｃ　　６９．３２；Ｈ　　６．６６；Ｎ　　１３．４７
． 実施例８ ５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチルメチルア
ミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジンチオン段階Ａ：２−ク
ロロ−５−エチル−６−メチル−３−ニトロピリジンの
製造 ５−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−
ピリジノン（２．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）と五塩化リン
（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲
気中で１５分間１４０〜１５０℃に加熱した。次いで、
得られた褐色油状体を水で処理し、生成物をクロロホル
ム中に抽出した。有機抽出物をブラインで３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、減圧（１５
トル）下に濃縮した。残留物を小型のシリカゲルプラグ
に通し、２％メタノール／クロロホルムで溶離を行なっ
た。該当画分を採取及び濃縮して、１．５ｇ（５７．５
％）の対応するクロロピリジンを透明な淡褐色油状体と
して得た。 段階Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−
メチル−３−ニトロピリジンの製造 水素化ナトリウム（０．２３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に懸濁させた
懸濁液に、窒素雰囲気下で２−メチル−２−プロパンチ
オール（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５
分間攪拌後、透明な溶液が得られた。次に、２−クロロ
−５−エチル−６−メチル−３−ニトロピリジン（１．
５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ
た溶液を添加したが、その際反応混合物の色は濃緑から
黒に変化した。添加完了後、混合物を更に１５分間攪拌
してから減圧（０．１トル）下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、６０％
クロロホルム／ヘキサンで溶離を行なった。該当画分を
採取及び濃縮して０．５ｇ（２６％）の対応する２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオピリジンを鮮黄色固体として得た。 段階Ｃ：３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−
エチル−６−メチルピリジンの製造 ２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−メチル−
３−ニトロピリジン（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で
メタノール（５０ｍＬ）に溶解した黄色溶液に、ヒドロ
亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、２．５ｇ、１４ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた白
色懸濁液を更に５分間撹拌し、減圧（１５トル）下に濃
縮した。残留固体をクロロホルムを加えて３回激しく混
合し、抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧（１５トル）下に濃縮した。次いで、得られた残留
物を小型のシリカゲルプラグに通して、３％メタノール
／クロロホルムで溶離した。該当画分を採取、濃縮して
、０．３ｇ（６８％）のアミノピリジンを得た。 段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−
メチル−３−（２−ナフチルメチルアミノ）ピリジンの
製造 ３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−
６−メチルピリジン（０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）
と、２−ブロモメチルナフタレン（０．１５ｇ，０．６
７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍ
ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを含むアセトニトリル混合物
（５ｍＬ）を窒素雰囲気下で１６時間還流させた。得ら
れた混合物を減圧（１５トル）下に濃縮した。残留物を
シリカゲル（５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーに
かけた（１％メタノール／クロロホルムで溶離）。該当
画分を採取、濃縮して、９８ｍｇ（４０％）のナフチル
メチルアミノピリジンを得た。 段階Ｅ：５−エチル−６−メチル−３−（２−ナフチル
メチルアミノ）−２−（１Ｈ）−ピリジンチオンの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−５−エチル−６−メチル−
３−（２−ナフチルメチルアミノ）ピリジン（９８ｍｇ
，０．２７ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（０．４５ｇ
，３．８ｍｍｏｌ）との混合物を、気体の発生が停止す
るまで（約４５分）、窒素雰囲気下で１４０℃に加熱し
た。水を加え、得られた混合物を３度クロロホルムで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、▲ろ▼過し、減圧（１５トル）下に濃縮した。 次いで、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた（２％メタノール／酢酸エチルで溶離）。 該当画分を採取、濃縮して、３２ｍｇ（３６％）のピリ
ジンチオンを得た。 元素分析 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃとしての計算
値：Ｃ，７２．６８；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８．測
定値：　　Ｃ，７２．４１；Ｈ，６．５９；Ｎ，８．８
６． 実施例９ ３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メトキシ］−
５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン段階
Ａ：２−クロロ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチル
ピリジンの製造 窒素雰囲気下で、３−ニトロ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９１ｇ，５．０ｍｍ
ｏｌ）と、五塩化リン（１．２５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）
との混合物を０．５時間１４０℃に加熱した。冷却した
混合物をクロロホルム及び氷水で希釈した。次いで、分
離したクロロホルム層を水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液
で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。木炭パッドで▲
ろ▼過した後に、溶媒を蒸発させて、６７２ｍｇ（６７
％）の生成物を得た。 段階Ｂ：２−メトキシ−３−ニトロ−５−エチル−６−
メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下でナトリウム金属（１００ｍｇ，４．３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。２−クロ
ロ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチルピリジン（６
７７ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（
５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を４時間５０℃に暖め
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
エーテル層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、木
炭パッドで▲ろ▼過し、蒸発させて、５３５ｍｇ（８０
％）の生成物を得た。 段階Ｃ：２−メトキシ−３−アミノ−５−エチル−６−
メチルピリジンの製造 ２−メトキシ−３−ニトロ−５−エチル−６−メチルピ
リジン（５３５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をメタノール
（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解さ
せた溶液に５％パラジウム−炭（８３ｍｇ）を加え、こ
の溶液を大気圧下で５時間水素化した。触媒を▲ろ▼去
し、溶媒を蒸発させて、４３６ｍｇ（９８％）の油性生
成物を得た。 段階Ｄ：２−メトキシ−３−ヒドロキシ−５−エチル−
６−メチルピリジンの製造 ２−メトキシ−３−アミノ−５−エチル−６−メチルピ
リジン（１７１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のバッチを５
％水性硫酸（４ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、次い
で亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の
水溶液（１ｍＬ）を滴下した。０．５時間後に、得られ
た混合物を１１０℃に暖めた５％水性硫酸（６ｍＬ）に
滴下した。この溶液を０．５時間撹拌し、冷却し、生成
物をクロロホルム中に抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、▲ろ▼過し、蒸発させて、７７ｍｇ（４３％）
の生成物を得た。 段階Ｅ：３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メト
キシ］−２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジ
ンの製造 ６０％の水素化ナトリウムを含んでいる鉱油（２４ｍｇ
，０．６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−３−ヒドロキシ
−５−エチル−６−メチルピリジン（７７ｍｇ，０．４
６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジメチルホルムアミド溶液（２
ｍＬ）に添加した。気体の発生が停止した後に、２−（
クロロメチル）ベンゾオキサゾール（１００ｍｇ，０．
６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間６０℃に暖
めた。次いで反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで
希釈し、エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、▲ろ▼過し、蒸発させて、１５１ｍｇの未精
製混合物を得た。この混合物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、０．５％メタノール／
クロロホルムで溶離した。一緒にした該当画分から４６
ｍｇ（３２％）の油性生成物を得た。 段階Ｆ：３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メト
キシ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの製造 ３−［（ベンゾオキサゾール−２−イル）メトキシ］−
２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン（１４
０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）
に溶解し、窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。１Ｍ三臭
化硼素（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を含むヘキサン
をこの溶液に添加して、反応混合物を０．７５時間で室
温まで暖めた。この混合物を氷浴中で再度冷却し、Ｎａ
ＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を添加して反応を停止さ
せた。塩化メチレン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ
▼過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを加え
て激しく混合して、６９ｍｇの未精製生成物を得た。メ
タノールから再結晶して、６０ｍｇ（４５％）の生成物
（融点１９８〜２００℃）を得た。 元素分析 Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３としての計算値：Ｃ，６７．５９
；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．８６．測定値：　　Ｃ，６７
．５９；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．８３． 実施例１０ ３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］メ
チル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジン 段階Ａ：２−メトキシ−３−（アミノメチル）−５−エ
チル−６−メチルピリジンの製造 ２−メトキシ−３−シアノ−５−エチル−６−メチルピ
リジン（３４４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール
（８ｍＬ）に溶解させた溶液に５％パラジウム−炭（１
００ｍｇ）を含む４．９ＭメタノールＨＣｌ（５ｍＬ）
を加え、この溶液を大気圧下で１０〜２０時間水素化し
た。触媒を▲ろ▼去し、溶媒を蒸発させた。この残留物
を水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を塩化メチレ
ン中に抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、▲ろ▼過し、
蒸発させて、３１３ｍｇ（８９％の収率）の油性生成物
を得た。 段階Ｂ：２−メトキシ−３−｛［（ベンゾオキサゾール
−２−イル）アミノ］メチル｝−５−エチル−６−メチ
ルピリジンの製造 窒素雰囲気下で２−メトキシ−３−（アミノメチル）−
５−エチル−６−メチルピリジン（９８ｍｇ，０．５４
ｍｍｏｌ）を含んでいるメタノール溶液（１ｍＬ）に、
２−クロロベンゾオキサゾール（０．０７ｍＬ，０．６
１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．
０７６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後
に、生成物は晶出し始めた。混合物を１２時間撹拌して
、生成物（１３３ｍｇ，８２％）を▲ろ▼過して採取し
た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、木炭パッド
で▲ろ▼過し、ヘキサンをこの溶液に加えた。エーテル
が沸騰蒸発するにつれて生成物が晶出し、９６ｍｇの生
成物（融点１４１．５〜１４２．５℃）を得た。 元素分析 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６８．６７
；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．１３．測定値：　　Ｃ，６
８．６８；Ｈ，６．３６；Ｎ，１４．０７． 段階Ｃ：３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）ア
ミノ］メチル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
）−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、２−メトキシ−３−｛［（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−５−エチル−
６−メチルピリジン（８０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）
と、ピリジン塩酸塩（３３５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）と
の混合物を、１５０℃に予熱した油浴中で５分間暖めた
。この固化した混合物を冷却し、水で希釈し、未精製の
沈澱生成物を▲ろ▼過して採取した。この物質を塩化メ
チレンに溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、次いでヘキ
サンで希釈した。塩化メチレンが沸騰蒸発するにつれて
生成物が晶出し、４０ｍｇ（５３％）の生成物（融点２
１１〜２１３℃）を得た。 元素分析 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２としての計算値：Ｃ，６７．８２
；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３．測定値：　　Ｃ，６
８．０８；Ｈ，６．０３；Ｎ，１４．８６． 実施例１１ ３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］メ
チル｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリ
ジンチオン ステップＡ：２−ｔ−ブチルチオ−３−シアノ−５−エ
チルピリジンの製造 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の鉱油中水素化
ナトリウム６０％（１５８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）懸
濁液にｔ−ブチルメルカプタン（０．４０ｍｌ、３．５
５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ガスの発生が停止し
た時点で２−クロロ−３−シアノ−５−エチル−６−メ
チルピリジン（５４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間撹拌した後水を加え、生成物をジエチルエーテ
ル中に抽出した。この抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥
し、▲ろ▼過し、溶媒を除去すると、融点６３〜６６°
Ｃの結晶質生成物が６４８ｍｇ（９２％）得られた。 ステップＢ：２−ｔ−ブチルチオ−３−（アミノメチル
）−５−エチル−６−メチルピリジンの製造ジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（
５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下
で、ジエチルエーテル（６ｍｌ）中の２−ｔ−ブチルチ
オ−３−シアノ−５−エチルピリジン（２２２ｍｇ、０
．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。室温で３．５時間撹
拌した後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液で制止し、
エーテル層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、▲ろ▼過し、
蒸発処理すると、油状粗生成物が２１９ｍｇ（９６％）
得られた。 ステップＣ：２−ｔ−ブチルチオ−３−｛［（ベンゾオ
キサゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−５−エチル
−６−メチル−ピリジンの製造 メタノール（２ｍｌ）中の粗２−ｔ−ブチルチオ−３−
（アミノメチル）−５−エチル−６−メチルピリジン（
２１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロベン
ゾオキサゾール（０．１２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加
え、次いでトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後溶媒を蒸発させ
、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、これを水で洗
浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発さ
せた。この粗残留物を１２％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。適当なフラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、
残留物をヘキサンで粉砕すると、融点１４１〜１４３°
Ｃの純粋な生成物が１１４ｍｇ（３５％）得られた。 Ｃ３０Ｈ２５Ｎ３ＯＳの元素分析： 計算値：Ｃ，６７．５７；Ｈ，７．０９；Ｎ，１１．８
２。 測定値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，７．２１；Ｎ，１１．７
７。 ステップＤ：３−｛［（ベンゾオキサゾール−２−イル
）アミノ］−メチル｝−５−エチル−６−メチル−２（
１Ｈ）−ピリジンチオンの製造 ２−ｔ−ブチルチオ−３−｛［ベンゾオキサゾール−２
−イル）アミノ］メチル｝−５−エチル−６−メチルピ
リジン（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とピリジンヒド
ロクロリド（３２５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）との混合
物を、予加熱した油浴中で２５分間１５０°Ｃで温めた
。この混合物を冷却し、水で希釈し、黄色沈澱生成物を
▲ろ▼過によって回収した。この残留物を塩化メチレン
中に溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、その後ヘキサン
を加え、塩化メチレンを沸騰除去すると生成物が結晶化
して、融点２３８〜２４０°Ｃの生成物が４２ｍｇ得ら
れた（収率６４％）。 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３ＯＳの元素分析： 計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．０
４。 測定値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１３．８
１。 実施例１２ ３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝−５−エチル−
６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジリノンステップＡ：
２−メトキシ−３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝
−５−エチル−６−メチルピリジンの製造ｐ−トルエン
スルホン酸（〜５ｍｇ）含有エタノール（１ｍｌ）に２
−メトキシ−５−エチル−６−メチル−ニコチンアルデ
ヒド（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−
ナフタレン（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解した溶
液を６０°Ｃで５〜１５時間温め、次いで冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加
えた。０．５時間後、この反応混合物を水で希釈し、希
塩酸水溶液で酸性化し、生成物をジエチルエーテル中に
抽出した。この抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、木炭
パッドで▲ろ▼過し、蒸発処理すると緑色がかった油状
物質が１７７ｍｇ得られた。この残留物をメタノールで
粉砕すると、融点８２〜８３°Ｃの結晶質生成物が４０
ｍｇ得られた。 Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７７．４８；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．０４
。 測定値：Ｃ，７７．４２；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．９４
。 ステップＢ：３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝−
５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノンの
製造 ２−メトキシ−３−｛［１−ナフチルアミノ］メチル｝
−５−エチル−６−メチルピリジン（１２５ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリド（５００ｍｇ
、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を１４５〜１６０°Ｃで
２０分間温めた。この反応混合物を冷却し、水を加え、
希塩酸水溶液で酸性化した。次いで、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。このクロロホルム抽出物を濃縮し、
残留物を５％メタノール／９５％クロロホルムで溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 適当なフラクションを組合わせて蒸発処理した。残留物
をジエチルエーテルで粉砕すると、融点１６５〜１６７
°Ｃの生成物が１８．９ｍｇ（１５％）得られた。 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７８．０５；Ｈ，６．９０；Ｎ，９．５８
。 測定値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．２２
。 実施例１３ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジンチオ
ン ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（
１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホス
フェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試
薬）（４８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との乾燥トルエン
（４ｍｌ）中混合物を６〜１０時間還流にかけた。溶媒
を蒸発させ、反応残留物を０．５％メタノール／クロロ
ホルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。適当なフラクションを組合わせて酢酸エ
チルから結晶化させると、不純物を少し含む生成物が８
０ｍｇ得られた。この物質をクロロホルムで溶離しなが
ら再びシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当な
フラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、溶解を完全
にするのに十分な量の塩化メチレンを加えた後で、残留
物を沸騰ジエチルエーテルから再結晶化させると、融点
１９９〜２０１°Ｃの純粋生成物が３９ｍｇ（２４％）
得られた。 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳの元素分析： 計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９
。 測定値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．３２
。 実施例１４ ３−｛［Ｎ−フタルイミドメチル］アミノ｝−５−エチ
ル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン無水エタノー
ル（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−５−エチル−６−メ
チル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７３ｍｇ、０．４
８ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−（ヒドロ
キシメチル）フタルイミド（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を３時間還流にかけると、そ
の間に試薬が完全に溶解し、次いで明るい黄色の生成物
が沈澱した。冷却後に沈澱生成物を▲ろ▼過によって回
収し、エタノール及びジエチルエーテルで濯ぐと融点２
４５〜２４７°Ｃの生成物が１３０ｍｇ（８７％）得ら
れた。 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の元素分析： 計算値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．５
０。 測定値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．５２；Ｎ，１３．５
１。 実施例１５ ３−（２−フタルイミドエチル）−５−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノン ステップＡ：２−メトキシ−３−（２−アミノ−１−（
Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシエチル）−５−エチル−６−メチ
ル−ピリジンの製造 ヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）含有ジアン化トリメチルシリル
（０．８５ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−
５−エチル−６−メチル−ニコチンアルデヒド（１．０
５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下室
温で２時間撹拌した。この液体を無水ジエチルエーテル
で希釈し、▲ろ▼過し、次いで窒素下でジエチルエーテ
ル（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２２
５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下した。２時間後
、硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を制止し、塩化メチ
レンで希釈し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させると半固体
物質が得られた。この残留物を低温ジエチルエーテルで
粉砕し、▲ろ▼過によって結晶質生成物を回収した。 その量は３４６ｍｇ（２８％）であった。 ステップＢ：２−メトキシ−３−（２−フタルイミド−
１−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシエチル）−５−エチル−６
−メチルピリジンの製造 エタノール（５ｍｌ）中の２−メトキシ−３−（２−ア
ミノ−１−（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシエチル）−５−エチル
−６−メチルピリジン（３４５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）懸濁液にＮ−（カルボエトキシ）−フタルイミド（３
７３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を６時間撹拌して懸濁物質を溶解させた。溶媒を蒸発
させ、粘稠残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉
砕すると生成物が結晶化した。これを▲ろ▼過すると融
点１３４＼１３５°Ｃの純粋生成物が２７３ｍｇ（４９
％）得られた。これらの母液をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて２０％酢酸エチル／８０％ヘ
キサンで溶離すると、更に８３ｍｇ（１５％）の生成物
が得られた。 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の元素分析： 計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．２３
。 測定値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．２１
。 ステップＣ：３−（２−フタルイミドエテニル）−５−
エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造２
−メトキシ−３−（２−フタルイミド−１（Ｒ／Ｓ）−
ヒドロキシエチル）−５−エチル−６−メチルピリジン
（１７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロク
ロリド（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、
予加熱した油浴中に１５０°Ｃで１０分間配置した。こ
の混合物を冷却し、水で希釈し、沈澱した生成物を▲ろ
▼過によって回収し、風乾すると、生成物が１４５ｍｇ
（９３％）得られた。これをメタノールから再結晶化す
ると、融点２９６〜２９８°Ｃの分析上純粋な生成物が
得られた。 Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の元素分折： 計算値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，９．０９
。 測定値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．０５
。 ステップＤ：３−（２−フタルイミドエチル）−５−エ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造５％
パラジウム／炭素（１１７ｍｇ）含有テトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中の３−（
２−フタルイミドエテニル）−５−エチル−６−メチル
−２（１Ｈ）−ピリジノン（１４５ｍｇ、０．４７ｍｍ
ｏｌ）部分懸濁液を大気圧で１０〜２０時間水素化した
。触媒を▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させて生
成物を得た。この物質をメタノールから再結晶化させる
と、融点２３２〜２３３°Ｃの生成物が１１０ｍｇ（７
５％）得られた。 Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の元素分析： 計算値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．０３
。 測定値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．６８；Ｎ，８．９８
。 実施例１６ ３−（２−フタルイミドエチル）−５−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリジノン ステップＡ：２−メトキシ−３−（２−ニトロエテニル
）−５−エチル−６−メチルピリジンの製造無水エタノ
ール（１．３ｍｌ）中の２−メトキシ−５−エチル−６
−メチル−ニコチンアルデヒド（２．２５ｇ、１２．６
ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１．９ｇ、３１．１ｍｍｏ
ｌ）とモノメチルアミンヒドロクロリド（６９ｍｇ）と
水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）との混合物を室温で３日
間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、沈澱し
た黄色結晶質生成物を▲ろ▼過すると、融点１０５〜１
０７°Ｃの生成物が２．３９ｇ（８６％）が得られた。 ステップＢ：２−メトキシ−３−（２−アミノエチル）
−５−エチル−６−メチルピリジンの製造５％パラジウ
ム／炭素（１１０ｍｇ）含有４．７Ｍメタノール性塩化
水素（２ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の２−メ
トキシ−３−（２−ニトロエテニル）−５−エチル−６
−メチルピリジン（４４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）懸濁
液を大気圧で１０〜２０時間かけて水素化した。触媒を
▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させ
ると、油状粗生成物が３３２ｇ得られた。この物質はこ
れ以上精製しなかった。 ステップＣ：２−メトキシ−３−（２−フタルイミドエ
チル）−５−エチル−６−メチルピリジンの製造エタノ
ール（７ｍｌ）中の粗２−メトキシ−３−（２−アミノ
エチル）−５−エチル−６−メチルピリジン（３３２ｍ
ｇ）溶液にＮ−（カルボエトキシ）フタルイミド（４０
６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹
拌した後溶媒を蒸発させ、残留物を２０〜１００％酢酸
エチル／ヘキサンでの勾配溶離によるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを組合わせ
、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで粉砕すると生成
物がゆっくり結晶化し、融点７７〜７９°Ｃの純粋な生
成物が２０２ｍｇ得られた。 Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の元素分析： 計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．６４
。 測定値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．４９
。 ステップＤ：３−（２−フタルイミドエチル）−５−エ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造２−
メトキシ−３−（２−フタルイミドエチル）−５−エチ
ル−６−メチルピリジンを過剰量のピリジンヒドロクロ
リドの存在下で５〜１０分にわたり１５０゜Ｃで加熱し
て標題の生成物を得た。 実施例１７ ３−｛［Ｎ−フタルイミド）メチル］アミノ｝−５−ブ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンステップＡ
：３−シアノ−５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−
ピリジノンの製造 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，２４，
３５１（１９８７）に記載の方法に従い、粗ナトリウム
−２−ブチル−３−オキソブタノール（７．３９ｇ）と
シアノアセトアミド（４．１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と酢
酸ピペリジニウム水溶液（３．５ｍｌ）［氷酢酸（．８
５ｍｌ）と水（２．０ｍｌ）とピペリジン（１．４５ｍ
ｌ）とから製造］との水（３２ｍｌ）中の混合物を３時
間還流にかけた。酢酸（２．５ｍｌ）を注意深く加えた
。室温に冷却し一晩撹拌した後、沈澱した固体物質を▲
ろ▼過によって回収した。これらの残留物（２．８７ｇ
）を１〜３％メタノール／酢酸エチルの勾配溶離による
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラク
ションを組合わせ、蒸発処理した。メタノールからの結
晶化によって１．０１ｇの純粋生成物が得られた。 ステップＢ：５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノンの製造 ６Ｎ塩酸（３６ｍｌ）中の３−シアノ−５−ブチル−６
−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（９５０ｍｇ、５．
０ｍｍｏｌ）懸濁液を３日間還流にかけた。この反応物
質を冷却し、塩化メチレンで抽出して生成物を分離した
。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発処
理した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると生成物
が５６３ｍｇ（６８％）得られた。 ステップＣ：３−ニトロ−５−ブチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 濃硫酸（４．３ｍｌ）中の５−ブチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノン（５６２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ
）溶液を氷浴中で冷却し、７０％硝酸（０．４ｍｌ）を
滴下した。１時間後、この反応混合物を氷／水中に注ぎ
入れ、黄色生成物を塩化メチレン中に抽出した。この溶
液を乾燥し、▲ろ▼過し蒸発処理した。残留物（４６８
ｍｇ）を１〜２％メタノール／クロロホルムで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成
物が２９３ｍｇ（４１％）得られた。 ステップＤ：３−アミノ−５−ブチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 ５％パラジウム／炭素（１２０ｍｇ）含有テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の３
−ニトロ−５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン（２９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）溶液を大気圧
で１０〜２０時間水素化した。触媒を▲ろ▼過によって
除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル
で粉砕すると、灰色がかった生成物が２２４ｍｇ（８９
％）得られた。 ステップＥ：３−｛［Ｎ−フタルイミドメチル］アミノ
｝−５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
の製造 ３−アミノ−５−ブチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮ−（ヒドロ
キシメチル）フタルイミド（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏ
ｌ）とのエタノール（３ｍｌ）中の混合物を７時間還流
にかけた。これを冷却すると生成物が結晶化し、これを
▲ろ▼過すると１２５ｍｇ（７３％）の生成物が得られ
た。この物質をエタノールから結晶化すると、融点２０
９〜２１０°Ｃの純粋な生成物が５２ｍｇ得られた。 Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の元素分析： 計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．３
８。 測定値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，６．１７；Ｎ，１２．１
２。 実施例１８ ３−｛［２−ベンゾオキサゾリル）メチル］アミノ｝−
５−メチルチオ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
及び３−｛［２−ベンゾオキサゾリル）メチル］アミノ
｝−５−エチルチオ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
ノンの製造 ステップＡ：６−メチル−５−メチルチオ−３−ニトロ
−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造 ２−メチルチオ−３−オキソ−１−ブタノールのナトリ
ウム塩（１．５４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，４９，３４９４（１９８４）に記載の方
法で製造］と２−ニトロアセトアミド（１．１０ｇ、０
．０１０５ｍｏｌ）との水（１０ｍｌ）中の混合物に３
．４Ｍ酢酸ピペリジニウム水溶液（０．７１ｍｌ）を加
えた。室温で一晩撹拌した後、黄色固体物質を▲ろ▼過
によって除去し、次いで水で洗浄した。分析上純粋な黄
色固体物質が０．８７４ｇ（４３．７％）得られた。 融点は１９９〜２０３°Ｃである。 Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，４１．９９；Ｈ，４．０３；Ｎ，１３．９
９。 測定値：Ｃ，４１．８２；Ｈ，３．９２；Ｎ，１４．０
０。 同様の方法で、但し２−エチルチオ−３−オキソ−１−
ブタノールのナトリウム塩を出発材料として製造した対
応する６−メチル−５−エチルチオ−３−ニトロ−２（
１Ｈ）−ピリジノンは融点が１９０〜１９１°Ｃであっ
た。（収率は４３．６％）。 ステップＢ：３−｛［２−ベンゾオキサゾリル）メチル
］アミノ｝−５−メチルチオ−６−メチル−２（１Ｈ）
−ピリジノンの製造 ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−メチルチオ−６−メチル
−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．６０ｇ、
０．００３ｍｏｌ）混合物に室温でヒドロ亜硫酸ナトリ
ウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）（１．７４ｇ、０．０１ｍｏｌ
）水溶液を加えた。ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．７ｇ
）を更に加えて黄色が消えた時点で、この反応混合物を
ＣＨＣｌ３（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ３
抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、
（ＭｇＳＯ４で）乾燥した。真空下で濃縮すると、０．
２０ｇ（収率３９．４％）の３−アミノ−５−メチルチ
オ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンが明るい黄色
の固体物質として得られた。この物質はこれ以上精製せ
ずに使用した。３−アミノ−５−メチルチオ−６−メチ
ル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．２０１ｇ、０．００
１３ｍｏｌ）と、２−クロロメチルベンゾオキサゾール
（０．２３９ｇ、０．００１４ｍｏｌ）と、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１８１ｇ、０．００１４ｍｏｌ
）と、アセトニトリル（６ｍｌ）との混合物を窒素雰囲
気下で３５時間還流にかけて加熱した。形成された黒っ
ぽい固体物質を▲ろ▼過によって除去し（０．０８９ｇ
）、▲ろ▼液を蒸発乾固させた。これら２つのフラクシ
ョンを組合わせて、２３０〜４００メッシュのシリカゲ
ルを入れた３０ｍｍカラムでクロマトグラフィーにかけ
た。このカラムは塩化メチレンを用いて調製し、粗生成
物は塩化メチレン中で適用した。カラムの展開は、２％
２−プロパノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）、５％
２−プロパノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）及び１
０％２−プロパノール／塩化メチレン（１０００ｍｌ）
で行った。所望の生成物を含むフラクションを濃縮する
と、融点１８０〜１８１°Ｃの３−［（（２−ベンゾオ
キサゾリル）メチル）アミノ］−５−メチルチオ−６−
メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンが０．１３３ｇ得られ
た（収率３３．５％）。 Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ・Ｏ．２Ｈ２Ｏの元素分析：計
算値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．０９；Ｎ，１３．７８
。 測定値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．０３；Ｎ，１３．７
５。 同じ方法で、但しアルキル化ステップでビス−１，８−
ジメチルアミノナフタレンを塩基として用いて、対応す
る５−エチルチオ類似体を製造した。融点は１９７〜２
００°Ｃ、収率は３４．９％であった。 Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．３
２。 測定値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１３．２
６。 実施例１９ ３−｛Ｎ−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾリ
ル）メチル］−アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 ステップＡ：２−アミノ−３，６−ジクロロフェノール
の製造 Ｐａｒｒ水素添加装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を
用いて、エタノール（２００ｍｌ）及び酢酸（１３．８
ｍｌ）中の黄色の２，５−ジクロロ−６−ニトロフェノ
ール（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）溶液を０°Ｃで
、水素雰囲気（２５ｐｓｉ）下、５％プラチナ担持木炭
（０．１５ｇ）の存在下で１時間接触還元した。得られ
た無色溶液を▲ろ▼過し、減圧（１５ｔｏｒｒ．）下で
濃縮した。次いで残留物を高度の真空（０．０２ｔｏｒ
ｒ．）下で一晩乾燥すると８．５２ｇ（１００％）の２
−アミノ−３，６−ジクロロフェノールが得られた。 ステップＢ：２−クロロメチル−４，７−ジクロロベン
ゾオキサゾールの製造 塩化メチレン（２７０ｍｌ）中の２−アミノ−３，６−
ジクロロフェノール（２３．９１ｇ，１３４ｍｍｏｌ）
溶液に固体エチルクロロイミノアセテートヒドロゲンク
ロリド（３１．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ
プラグで▲ろ▼過し、減圧（１５ｔｏｒｒ．）下で濃縮
した。固体残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけた（クロロホルムで溶離）。適当なフラクショ
ンを回収し濃縮すると、２−クロロメチル−４，７−ジ
クロロベンゾオキサゾールが２６．６ｇ（８６％）得ら
れた。 ステップＣ：３−｛Ｎ−［２−（４，７−ジクロロベン
ゾオキサゾリル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−
メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンの製造３−アミノ−５
−エチル−６−メチル−ピリジン−２（２Ｈ）−オン（
０．９３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と、２−クロロメチル−
４，７−ジクロロベンゾオキサゾール（１．４５ｇ、６
．１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．
０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（３０
ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で２０時間還流にかけた
。得られた混合物を０°Ｃに冷却した。沈澱した固体物
質を▲ろ▼過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた（クロロホルム中４％メタノールで溶離）。適
当なフラクションを集めて濃縮すると、白色固体物質が
０．７６ｇ得られた。これをエタノールから再結晶化す
ると、融点１９８．０〜１９８．５°Ｃの３−｛Ｎ−［
２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾリル）メチル］
アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリ
ジノンが０．６６ｇ（３１％）得られた。 Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，
５４．５６；Ｈ，４．２９；Ｎ，１１．９３。 測定値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，４．１２；Ｎ，１１．８
９。 実施例２０ ３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−
３−ピリジルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチ
ル−２（１Ｈ）−ピリジノン ３−アミノ−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン（１２．６６ｇ，８３．２ｍｍｏｌ，実施例１
，工程Ｂ）、５−エチル−２−メトキシ−６−メチルニ
コチンアルデヒド（１５．０ｇ，８３．２ｍｍｏｌ，実
施例４の工程Ｆ参照）、及び酢酸（メタノール中に５滴
（８３ｍＬ））の溶液を、窒素雰囲気中で１８時間、室
温で攪拌した。黄橙色沈殿物を濾過し、少量のメタノー
ルで洗浄し、次に加温しながらメタノール及びクロロホ
ルムの混合液（３：１ｖ／ｖ）中に溶解した。その結果
生じた溶液を室温に冷まして、シッフ塩基がすべて還元
されるまでシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。次い
で、その溶液を真空中で濃縮した。その残渣に水及びク
ロロホルムを加えた。水性相を分離し、クロロホルムで
さらに３回抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水し、濾過して、真空濃縮した。次いで
その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理し、クロロホルム中に溶解した５％メタノールで溶離
した。適切な分画を収集、濃縮し、その後再結晶化（エ
タノール）して、１０．５ｇ（４０％）の表題化合物を
生成した。融点１６５〜１６７℃。 Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関して算出された分析値：計算
値：Ｃ，６８．５４：Ｈ，７．９９：Ｎ，１３．３２。 測定値：Ｃ，６９．１７：Ｈ，７．９９：Ｎ，１３．３
６％。 実施例２１ ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン３−
アミノ−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
ノン（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ
メトキシベンズアルデヒド（１６８ｍｇ，１．００ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。氷酢酸を２
滴加えて、その溶液を２時間攪拌した。ホウ水素化ナト
リウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を少量ずつその懸
濁液に付加し、反応液を室温で３０分間攪拌した。 その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルを水、飽和ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上
で脱水した。乾燥剤を濾し取り、濾液を真空濃縮して、
白色固体を生成した（２９０ｍｇ，収率９６％）。この
固体をエタノールから再結晶化して、表題化合物を白色
綿毛針状結晶（１４０ｍｇ）として得た。融点２２０〜
２２２℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に関して算出された分析値：計算
値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．２６。 測定値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．５０；Ｎ，９．１８
。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ
１１．１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３０（
１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，
ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例２２ ３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
ノ］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノ
ン 工程Ａ：４−エチルアニソール ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に溶解した粉末化ＫＯＨ（９．１
８ｇ，０．１６ｍｏｌ）の懸濁液に４−エチルフェノー
ル（５００ｇ，０．０４１ｍＬ）を、次にヨードメタン
（５．０ｍＬ，０．０８１ｍｏｌ）を加えた。反応液を
１０分間攪拌し、水中（８００ｍＬ）に注ぎ入れて、ベ
ンゼン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水
、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した
。濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質（６．２１ｇ
）を生成し、これをヘキサンに溶解した５％酢酸エチル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 表題化合物が透明油として得られた（４．６７ｇ，収率
８４％）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．
３８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７９（３Ｈ
，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 工程Ｂ：５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒドド
ライエーテル（４５ｍＬ）中に溶解した４−エチルアニ
ソール（４．５４ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を窒素雰囲気
中で０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（
ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液１３．３ｍＬ）を注射
器で加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を−７
８℃に冷却し、ＤＭＦ（５．１７ｍＬ，０．０６６ｍｏ
ｌ）（脱水、蒸留済）を加えた。反応液を−７８℃で５
分間、０℃で２５分間攪拌して、１０％ＨＣｌを付加し
た。各層を分離し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し
て、硫酸ナトリウム上で脱水した。粗製物質が油（５．
５６ｇ）として得られた。この物質のうち４．３５ｇを
シリカゲル上で、ヘキサンに溶解した５％酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理した。表題化合物を透明
油（２．１８ｇ，収率５１％）として生成した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１０
．４５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 工程Ｃ：３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−
ピリジノン ５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒド（０．５６
１ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−エチル
−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．５２０ｇ
，３．４２ｍｍｏｌ）を、３−［Ｎ−（２，６−ジメト
キシベンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質をエタノールから再結晶化
して、表題化合物を淡黄色角柱として生成した（０．３
７０ｇ）。融点１４９〜１５２℃。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に関して算出された分析値：計算
値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，８．０５；Ｎ，９．３２測定
値：Ｃ，７１．９３；Ｈ，８．０５；Ｎ，９．１８１Ｈ
　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１１．３
３（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６
．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ
），５．０８（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｑ　　Ｊ＝７
Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例２３ ３−［Ｎ−（２−メトキシ−４、５−ジメチルベンジル
）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
リジノン 工程Ａ：４，５−ジメチル−２−メトキシベンズアルデ
ヒド ドライエーテル（１５０ｍＬ）に溶解した３，４−ジメ
チルアニソール（９．７４ｇ，０．０７１ｍｏｌ）を窒
素中で０℃まで冷却した。この攪拌溶液に、ｎ−ブチル
リチウム（２８．６ｍＬ，ヘキサン中に２．５Ｍ）を注
射器で加えた。反応液を０℃で１．５時間、次いで室温
で１６時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（
１１．０ｍＬ，２当量）を付加した。反応液を０℃で１
．５時間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液で希釈し、各層に
分離した。エーテル溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で脱水した。乾燥剤を濾し取り、溶
剤を真空除去して、シリカゲルＴＬＣ平板上でヘキサン
に溶解した５％酢酸エチルを用いて２つの物質Ｒｆ＝０
．３７及びＲｆ＝０．２５を生成した。その粗製物質を
シリカゲル上でヘキサンに溶解した５％酢酸エチルを用
いて分離した。Ｒｆ＝０．３７物質を透明油として単離
し、これを放置して固体化し、５，６−ジメチル−２−
メトキシベンズアルデヒドと確認した（１．４ｇ，収率
１１％）。Ｒｆ＝０．２５物質は表題化合物であって、
白色固体として生成した（３．６ｇ，収率３０％）。融
点６３〜６６℃ １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０
．３８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．７６
（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ
，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）。 工程Ｂ：３−［Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチル
ベンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２（１
Ｈ）−ピリジノン ４，５−ジメチル−２−メトキシベンズアルデヒド（２
４０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−エ
チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２２０ｍ
ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、３−［Ｎ−（２，６−ジメト
キシベンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質（４２６ｍｇ，収率９７％
）をメタノール（２５ｍＬ）から再結晶化して、表題化
合物を淡黄色固体として生成した（２７３ｍｇ）。融点
１７５．５〜１７７℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１１．１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），５．３
（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．７７
（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
，２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．
０１（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）。 実施例２４ ３−｛［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−
イル）メチル］アミノ｝−５−メチルチオ−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン 実施例１８工程Ｂの手法により、本化合物を調製したが
、但し、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに塩基と
して１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを、２
−クロロメチルベンズオキサゾールの代わりに２−クロ
ロメチル−４，７−ジクロロベンズオキサゾールを用い
た。本化合物の融点は２５４〜２５７℃であった。 Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓに関して算出された分析
値： 計算値：Ｃ，４８．６６；Ｈ，３．５４；Ｎ，１１．３
５ 測定値：Ｃ，４８．６７；Ｈ，３．４３；Ｎ，１１．３
７ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２０２９（ｓ，３Ｈ
），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
４Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ
），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。 実施例２５ ３−｛［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−
イル）メチル］チオ｝−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−メトキシ−３−エトキシチオカルボニルチ
オ−５−エチル−６−メチルピリジン 水（１．９ｍｌ）＋濃ＨＣｌ（１．９ｍｌ）に溶解し、
氷−アセトン浴中に冷却した２−メトキシ−３−アミノ
−５−エチル−６−メチルピリジン（実施例９工程Ｃ）
（１．２４ｇ，０．００７５ｍｏｌ）に、水（３ｍｌ）
に溶解したＮａＮＯ２（０．５５ｇ，０．００７７ｍｏ
ｌ）の冷却溶液を滴下付加した。その混合液を２０分間
攪拌した。冷却反応混合液を、４０〜４５℃に暖めた水
（１．８ｍｌ）に溶解したエチルキサントゲン酸カリウ
ム（１．４ｇ，０．００８８ｍｏｌ）に滴下付加した。 その混合液を２４分間攪拌し、次にクロロホルムで３回
抽出した。クロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、ブラインで洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ
４）。蒸発させて粗製残渣（１．４７ｇ）を生成し、こ
れを、先のプローブ行程からの物質０．１７ｇと併合し
た後、６インチの２３０〜４００メッシュシリカゲルを
含有する直径５０ｍｍのカラムでクロマトグラフィー処
理した。カラムをヘキサンを用いて準備し、そこにヘキ
サンに溶かした試料を入れた。展開は、５％ＣＨ２Ｃｌ
２−ヘキサンを用いて、その後ＣＨ２Ｃｌ２含量を１０
％、次いで２０％に漸増して実施した。所望の中間物質
（０．３４ｇ）が、油として得られた（ＦＡＢ−ＭＳは
Ｍ＋Ｈ＋＝２７２を示した）。 工程Ｂ：２−メトキシ−３−メルカプト−５−エチル−
６−メチルピリジン ２−メトキシ−３−エトキシチオカルボニルチオ−５−
エチル−６−メチルピリジン（０．３０ｇ，０．００１
１ｍｏｌ）、１Ｎ　　ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）、及びエ
タノール（９ｍＬ）を窒素中で９．５時間攪拌した。１
Ｎ　　ＨＣｌを加えてｐＨを３とし、その混合液を蒸発
、脱水した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して０．２１ｇ
の粗製物質を生成し、これを精製せずに次の工程に用い
た（Ｒｆ＝０．２，　　３０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン
，シリカゲル平板）。 工程Ｃ：２−メトキシ−３−｛［（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾール−２−イル）メチル］チオ｝−５−エ
チル−６−メチルピリジン ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−メ
ルカプト−５−エチル−６−メチルピリジン（０．２０
ｇ，０．０００１１ｍｏｌ）、２−（２−クロロメチル
）−４，７−ジクロロベンズオキサゾール（０．２６ｇ
，０．００１１ｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルア
ミン（０．１６ｇ，０．００１２ｍｏｌ）の混合液を室
温で、窒素中で３．５時間反応させた。水で洗浄後、脱
水、蒸発させて、０．４３ｇの粗製物質を生成し、これ
を、５インチの２３０〜４００メッシュシリカゲルを含
有する３０ｍｍカラムを用いてクロマトグラフィー処理
した。３０−７０ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで溶離して得
られた物質（０．３５ｇ）の融点は１０５〜１１０℃で
あった。 Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓに関して算出された分析
値： 計算値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，４．１７；Ｎ，７．１５
測定値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，４．１０；Ｎ，７．０５
工程Ｄ：３−｛［（４，７−ジクロロベンズオキサゾー
ル−２−イル）メチル］チオ｝−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン 酢酸（１０ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−｛［（
４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）メチ
ル］チオ｝−５−エチル−６−メチルピリジン（０．２
２ｇ，０．００１２ｍｏｌ）及び沃化カリウム（０．１
９１ｇ，０．００１２ｍｏｌ）を７０℃で７時間加熱し
た。次に、クロロホルムを付加し、その暗色液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液で、次いで水及びブラインで洗浄し
た。蒸発させて、粗製物質（０．２１ｇ）を生成した。 煮沸アセトニトリルで温浸し、冷却して、０．１８ｇ（
収率８３％）の物質を得た。融点２３３〜２３５℃。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ ３６９（Ｍ＋Ｈ＋） Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ，０．０５ＣＨＣｌ３に
関して算出された分析値： 計算値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，３．７７；Ｎ，７．４６
測定値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，３．６９；Ｎ，７．３７
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１４（Ｓ，３Ｈ），２．
２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５４（ｓ，２
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．７），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
１１．７３（ｓ，１Ｈ）。 実施例２６ １−メチル−４−｛［（４，７−ジクロロベンズオキサ
ゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン工程Ａ
：１−メチル−４−シアノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンエタノール（４０
ｍＬ）中に溶解した２−アセチルシクロヘキサノン（２
．８０ｇ．０．０２ｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド
（１．６８ｇ，０．０２ｍｏｌ）、及びジエチルアミン
（０．８ｍＬ）の混合液を、５０℃で一晩加熱した。室
温に冷却後、その固体物質、即ち２つの異性体（ｒｅｇ
ｉｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を濾過して取り出した（２
．４８ｇ，収率６６％）。ホットジメチルホルムアミド
から再結晶化して、ほぼ純粋の所望の異性体を生成した
。融点＞３１９℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７（ｍ，
４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）
，２．７２（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏに関して算出された分析値：計算値
：Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．８８ 測定値：Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．４１；Ｎ，１４．７
７ 工程Ｂ：１−メチル−４−ニトロ−５，６，７，８−テ
トラヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン１−メチル
−４−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リン−３（２Ｈ）−オン（０．５０ｇ，０．００２７ｍ
ｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を封管中で１５０℃で一
晩加熱した。冷却しながら、スラリーを蒸発させ、脱水
した。水を残渣に付加し、混合液を濃ＮＨ４ＯＨで塩基
性にした。灰色固体（０．３９ｇ）が得られた。融点２
０７〜２２０℃。この中間物質を濃Ｈ２ＳＯ４（２．６
５ｍＬ）中に溶解し、氷−アセトン浴中で冷却後、７０
％硝酸（０．２３ｍＬ）を滴下付加して硝化した。１時
間攪拌後、氷−水で反応を中断し、固体を収集した（０
．２３ｇ，収率５０％）。ＦＡＢ−ＭＳ　　２０９（Ｍ
＋Ｈ＋）。 工程Ｃ：１−メチル−４−｛［（４，７−ジクロロベン
ズオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５，６
，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オ
ン エタノール（６０ｍＬ）中に溶解した工程Ｂからの物質
に１０％パラジウム−オン−炭素（０．０４３ｇ）を付
加して、水素ガス雰囲気中で６時間、水素添加した。そ
の混合液をフィルターで濾過し、濾液を蒸発させて固体
残渣を生じた。その残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）、
２−クロロメチル−４，７−ジクロロベンゾキサゾール
（０．３３ｇ，０．００１４ｍｏｌ）、及び１，８−ビ
ス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０．３０ｇ，０．０
０１４ｍｏｌ）を付加した。その混合液を窒素中で３６
時間還流した。冷却しながら、濾過して固体を濾し取り
、アセトニトリルで洗浄して一次生成物０．２２６ｇを
得た。一部分（０．１１ｇ）を再結晶化して、純粋物質
を生成した（０．０７ｇ）。融点２４３〜２４８℃。 Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して算出された分析値
： 計算値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，４．５３；Ｎ，１１．１
１ 測定値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１．１
５ 実施例２７ ６−メチル−５−エチル−３−｛［（５−メチル−４エ
トキシカルボニル−２−フラニル）メチル］アミノ｝ピ
リジン−２（１Ｈ）−オン ５ｍＬのエタノールに溶解した６−メチル−５−エチル
−３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ
，０．６６ｍｍｏｌ）、及び５−メチル−４−エトキシ
−カルボニル−２−フランカルボキサルデヒド（１２８
ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合液を、溶液になるまで室
温で攪拌した。この溶液に酢酸を３滴、次いでわずかに
過剰のシアノホウ水素化ナトリウムを付加した。１時間
後、ＴＬＣによって完全に反応したことが判明した。 水（３０ｍＬ）を加えて、固体を分離し、濾過、脱水し
てこれを回収した。１２５ｍｇ（６０％）の淡黄色固体
が得られた。塩化ブチルから再結晶化して、純粋物質を
得た。融点１３０〜１３２℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に関して算出された分析値：計算
値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．８０測定
値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．８２実施
例２８ ３−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン 工程Ａ：２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−
メトキシ−５−エチル−６−メチル−ピリジン−３−イ
ル）エチル］−ベンゾ［ｂ］フラン −７８℃に冷却したＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した２
−メチルベンゾ［ｂ］フラン（２６４ｍｇ，２．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ヘキサンに溶解した１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム（１．３１３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を滴下
付加した。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。上記の
溶液にＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解した２−メトキシ−
５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒドを付加した
。反応液を室温に暖め、砕いた氷−水上に注ぎ入れた。 その混合液をジエチルエーテルで抽出し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶剤を除去して、５０３ｍｇの半固体を生成
し、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。５％酢酸エチル−９５％ヘキサンで溶離し
て、２２６ｍｇの油を生成した（収率３６％）。 工程Ｂ：３−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）
エテニル］−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（
１Ｈ）−オン ２−［２（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ
−５−エチル−６−メチル−ピリジン−３−イル）エチ
ル］−ベンゾ［ｂ］フラン（１７５ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）を固体塩酸ピリジン（１．０ｇｍ，８．７ｍｍｏｌ
ｅ）と混合し、アルゴン中で、予熱（１４０℃）油浴中
に５分間入れた。反応液を室温に冷却し、水で処理した
。その結果生じた混合液をクロロホルムで抽出した。 併合抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を除去して、
１７５ｍｇの粗製物質を生成した。プロトンＮＭＲは、
これが事実上トランス異性体であることを示す。 工程Ｃ：３−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）
エチル］−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１
Ｈ）−オン ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶解した
粗製３−［２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）エテ
ニル］−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ
）−オン（１７５ｍｇ）の溶液を（５％）パラジウム−
オン−炭素（過剰量）上で４時間、水素添加した。減圧
下で濾過、濃縮後、残渣をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理した。１％ＭｅＯＨ−９９％ＣＨ
Ｃｌ３で溶離して、５０ｍｇの分析的に純粋な物質を生
成した。融点１２０〜１２２℃。 Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２．０５ＣＨＣｌ３に関して算出され
た分析値： 計算値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．７９
測定値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．７９
１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．１４（ｍ
，２Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７８Ｈｚ）；３，１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３
Ｈｚ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７）；２．３
０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７）；２．２５（ｓ，３Ｈ）
；．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４６）。 実施例２９ ３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−メトキシ−３−ヒドロキシ−５−エチル−
６−メチルピリジンの調製 ３−クロロ過安息香酸（純度８０％，１．４２ｇ，６．
６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した
２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチンアルデ
ヒド（１．０８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ
付加した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を付加して、生
成された沈殿を溶解し、１．５時間攪拌し続けた。反応
液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。脱水有機層（Ｎａ２ＳＯ４）を濾過し、
蒸発させた。残渣を５０％酢酸水溶液中に懸濁し、８０
℃に１時間加温した。この反応液を水中に注ぎ入れ、そ
の物質をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽出
物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４
）し、蒸発させた。この残渣（９２４ｍｇ）をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、クロロホルムで溶離
して、５１０ｍｇ（収率５０％）の油状物質を生成した
。 工程Ｂ：３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール
−２−イル）メトキシ］−２−メトキシ−５−エチル−
６−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム／鉱油（純度６０％，５９ｍｇ，１．
５ｍｍｏｌ）を窒素中で、ドライジメチルホルムアミド
（３ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−ヒドロキシ−
５−エチル−６−メチルピリジン（６０％，２７５ｍｇ
，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に付加した。１時間後、２−
クロロメチル−４，７−ジクロロベンズオキサゾール（
２３６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応液に付加して、１
時間攪拌した。反応液を希釈（１０％）塩酸で中和して
、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、物質をジエチルエー
テル中に抽出し、溶液を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発
させた。残渣（２８８ｍｇ）をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、１％メタノール／クロロホルムで
溶離した。適切な分画を併合し、溶剤を蒸発させて、残
渣をジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕して、８４ｍｇ
（収率２３％）の結晶物質を生成した。 工程Ｃ：３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール
−２−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製 三臭化ホウ素／ヘキサン（１Ｍ，１ｍＬ，１．０ｍｍｏ
ｌ）を、窒素雰囲気中で氷浴中で冷却した無水塩化メチ
レン（３ｍＬ）に溶かした３−［（４，７−ジクロロベ
ンズオキサゾール−２−イル）メトキシ］−２−メトキ
シ−５−エチル−６−メチルピリジン（８３ｍｇ，０．
２２６ｍｍｏｌ）の溶液に付加する。１時間後、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液を付加し、混合液を０．５時間攪拌し
た。その物質をクロロホルム中に抽出し、脱水（ＮａＳ
Ｏ４）して、溶剤を蒸発除去して、残渣を生じ、これを
温メタノール中に温浸して、冷却した。収集された沈殿
物は分析的に純粋であった（２４ｍｇ，収率３０％）。 融点２４３〜２４５℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３
２（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），５．５０（２
Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ＡＢ　　ｑ．，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）。 Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・０．１５Ｈ２Ｏに関する
分析値。 計算値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，４．０５；Ｎ，７．８７
測定値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，４．００；Ｎ，７．８３
実施例３０ ３−［２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン
−３−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル−５−エ
チル−６−メチルピリジンの調製 固体２−メトキシ−５−エチル−６−メチルニコチンア
ルデヒド（２．１５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気
中でドライテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した
水素化アルミニウムリチウム（４８０ｍｇ，１２．６ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液中に少しずつ付加した。その混合液を
１．５時間還流し、室温に冷却して、硫酸ナトリウム飽
和水溶液を注意しながらその反応液に付加した。０．５
時間攪拌後、固体無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、その塩を濾
過によって除去した。このＴＨＦ溶液を蒸発させ、残渣
をトルエンで追跡した。冷却ヘキサンで粉砕しながら晶
出した。この物質（８６３ｍｇ）を濾過して収集し、濾
液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜２
％メタノール／クロロホルム勾配で溶離して、冷ヘキサ
ンで粉砕後、さらに７１２ｍｇの併合生成物を得た（７
２％）。融点５３〜５４℃。 工程Ｂ：２−メトキシ−３−［（２−メトキシ−５−エ
チル−６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］−５
−エチル−６−メチルピリジンの調製 ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍＬ，０．
９３ｍｍｏｌ）を、窒素下でドライテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−ヒドロキシ
−５−エチル−６−メチルピリジン（１５５ｍｇ，０．
９３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル
−５−エチル−６−メチルピリジン（１６８ｍｇ，０．
９３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２４７
ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下付加した。この
溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を０
〜０．２５％メタノール／クロロホルム勾配を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１９７ｍｇ
（収率６４％）の固体物質を生成した。冷ヘキサンから
の結晶化により、分析試料を得た。融点８６〜８７℃。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に関して算出された分析値：計算
値：Ｃ，６９．０６；Ｈ，７．９３；Ｎ，８．４８測定
値：Ｃ，６９．１６；Ｈ，８．１０；Ｎ，８．５２工程
Ｃ：３−［（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製氷酢酸（４．５ｍ
Ｌ）に溶解した２−メトキシ−３−［（２−メトキシ−
５−エチル−６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ
］−５−エチル−６−メチルピリジン（１７３ｍｇ，０
．５２ｍｍｏｌ）及び沃化カリウム（９９ｍｇ，０．６
０ｍｍｏｌ）の溶液を５０〜６０℃で２時間加温した。 酢酸を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解して、水及び
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し
て、溶剤を蒸発させた。この残渣（１３９ｍｇ）をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理して、０．５〜１．
５％メタノール／クロロホルム勾配で溶離した。適切な
分画を併合し、蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、６９ｍｇ（収率４２％）の純粋物質を生成し
た。融点２１３〜２１４℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
５１（１Ｈ　　ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），５．０８
（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ
，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
，２．３３（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．
２８（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に関して算出された分析値。 計算値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．８６
測定値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，７．６０；Ｎ，８．７４
実施例３１ ３−［（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２
（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−メトキシ−３−［４，７−ジクロロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル）メトキシ］−５−エチ−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製水素化ナトリ
ウム／鉱油（６０％，５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を窒
素中で、室温で、ドライジメチルホルムアミド（３ｍＬ
）に溶解した２−メトキシ−３−ヒドロキシ−５−エチ
ル−６−メチルピリジン（１６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ
）の溶液に付加した。１５分後、２−クロロメチル−４
，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン（２３５ｍｇ，１．
０ｍｍｏｌ）を反応液に付加した。３時間後、反応液を
ジエチルエーテルで希釈して、希塩酸で中和して、次に
ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。そのエーテル抽出物を水
で洗浄し、炭素パッドを通して濾過し、蒸発させた。残
渣を冷ヘキサンで粉砕して、８８ｍｇ（収率２４％）の
純粋物質を生成した。融点９４〜９５℃。 工程Ｂ：３−［（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製 ２−メトキシ−３−［（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］
フラン−２−イル）メトキシ］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン（８５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び塩酸ピ
リジン（４５８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の混合液を１５
０℃で１２分間、予熱油浴中に入れた。冷却残渣を水で
粉砕し、その物質をクロロホルム中に抽出した。このク
ロロホルム溶液を希ＨＣｌで洗浄し、脱水して（Ｎａ２
ＳＯ４）、蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、５９ｍｇ（収率７２％）の物質を生成した。 ジエチルエーテル／塩化メチレン中で温浸し、５２ｍｇ
の分析物質を得た。融点２０９〜２１０℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
２０（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（
１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，
ｓ），２．４１（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）。 Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３に関して算出された分析値。 計算値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，４．２９；Ｎ，３．９８
測定値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，４．１９；Ｎ，３．８８
実施例３２ ３−［２−（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：２−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルピリジン−３−イル）エテニル］４，７−ジクロ
ロベンゾ［ｂ］フランの調製 水素化ナトリウム／鉱油（６０％，１６６ｍｇ，４．１
５ｍｍｏｌ）を、蒸留テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
に溶解した塩化（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム（１．７
４ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）［トリフェニルホスフィン及
び２−クロロメチル−４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フ
ランの１：１混合物を還流トルエン中で２０〜２５時間
加熱して調製する］の懸濁液に付加した。３時間後、２
−メトキシ−５−エチル−６−メチル−ニコチンアルデ
ヒド（６３１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を濃黄色懸濁液
に付加し、混合液を５時間還流した。冷却反応液をクロ
ロホルムで希釈して、水を付加した。クロロホルム層を
脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、炭素パッドを通して濾過し、
蒸発させた。残渣を温ヘキサンで温浸し、不溶性酸化ト
リフェニルホスフィンを濾過して、ほぼ純粋の物質を生
成した（１．１６ｇ）。この物質を冷ヘキサンで粉砕し
て、いくつかの結晶物質を生じた（８５８ｍｇ，収率６
８％）。ＮＭＲは事実上シスオレフィンが単離されたこ
とを示した（６．７５及び６．５０での２つのダブレッ
ト。各々Ｊ＝１２．７Ｈｚ）。 工程Ｂ：２−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルピリジン−３−イル）エチル］４，７−ジクロロ
ベンゾ［ｂ］フランの調製 数滴の酢酸及び５％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を含
有するメタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（
７ｍＬ）中に溶解した２−［２−（２−メトキシ−５−
エチル−６−メチルピリジン−３−イル）エテニル］４
，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン（５６１ｍｇ，１．
５４ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧で２時間、水素添加し
た。濾過して触媒を除去し、溶剤を蒸発して、事実上純
粋な物質を油として生成した（５７２ｍｇ，９９％）。 工程Ｃ：３−［２−（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オンの調製 ２−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）エチル］−４，７−ジクロロベンゾ
［ｂ］フラン（５７２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及びＨ
Ｃｌピリジン（１．８７ｍｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の混
合物を１５０℃で１５分間、予熱油浴中に置いた。冷却
混合物を水で希釈し、その物質をクロロホルム中に抽出
した。クロロホルム抽出物を希塩酸で洗浄し、脱水（Ｎ
ａ２ＳＯ４）して、蒸発した。この残渣（５７０ｍｇ）
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して０〜２％
メタノール／クロロホルム勾配で溶離し、出発物質（１
４０ｍｇ）と、精製生成物（３７７ｍｇ，回収出発物質
をベースにして収率９１％）を得た。ジエチルエーテル
中で固体を温浸して、分析的に純粋な物質が得られた（
２４１ｍｇ）。融点１５３〜１５４℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
１１（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（
１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
，２．２９（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ）。 Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ２に関して算出された分析値。 計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．８９；Ｎ，４．００
測定値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．９４
実施例３３ ３−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピ
リジン−３−イル）エチル］−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン 工程Ａ：３−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルピリジン−３−イル）エテニル］−５−エチル−
６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製酢酸（３
ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−ヒドロキシメチル
−５−エチル−６−メチルピリジン（３６３ｍｇ，２．
０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンヒドロブロミ
ド（６９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時
間還流した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈
して、ゴム状沈殿物を生じた。このゴム状残渣をクロロ
ホルムに溶解し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶剤を蒸
発し、ガラス様残渣を生じた。これは、ＮＭＲによれば
、粗製臭化（５−エチル−６−メチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン−３−イル）メチルトリフェニルホスホニウ
ム及び副産物の臭化メチルトリフェニルホスホニウムで
ある。このガラス様残渣（８１５ｍｇ）をドライテトラ
ヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、残渣が微細な懸濁
液に成るように１．５時間攪拌した。水素化ナトリウム
／鉱油（６０％，９５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を付加
し、混合液を５０℃に１５分間加温し、その後２−メト
キシ−５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒド（３
２３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を付加した。 反応液を５時間還流した。反応液を冷却し、クロロホル
ム及び水で希釈した。クロロホルム層を分離し、脱水（
Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、粗製残渣（９６０ｍｇ）
を生じ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、０−２％メタノール／クロロホルム勾配で溶離して
、１０６ｍｇ（収率１９％）の油状物質を得た。これは
ＮＭＲによれば、シス及びトランス異性体の１：１混合
物であった。 工程Ｂ：３−［２−（２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルピリジン−３−イル）エチル］−５−エチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製３−［２−
（２−メトキシ−５−エチル−６−メチルピリジン−３
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オンのシス／トランス混合物（１０６ｍｇ
，０．３３ｍｍｏｌ）を５％パラジウム／炭素（９２ｍ
ｇ）を含有するメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロ
フラン（８ｍＬ）に溶解し、大気圧で２０時間水素添加
した。触媒を濾し取り、溶剤を蒸発させた。この残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、０〜１．２
５％メタノール／クロロホルム勾配で溶離して、５３ｍ
ｇ（収率５１％）の物質を生成した。この物質をジエチ
ルエーテル／ヘキサンから結晶化して、３８ｍｇの分析
的に純粋な物質を得た。融点１３０〜１３１℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
０９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），３．９１（
３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．４
８（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３９（３
Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ
），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関して算出された分析値。 計算値：Ｃ，７２．５７；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．９４
測定値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，８．４３；Ｎ，８．８６
実施例３４ ３−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル−５
−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの調製 ステップＡ：４−ベンジルオキシ−３−オキソ−２−エ
チルブタナールの調製 テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の９０％純度１−（
Ｎ−モルホリノ）−１−ブテン（９．３ｇ、６０ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）
との溶液が、窒素雰囲気の下で７０℃に加温され、塩化
ベンジルオキシアセチル（９．４５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ
）がシリンジを介して滴状に加えられた。この濁った黄
色の溶液が４５分間加温され、その後で室温に冷却され
た。１０％ＨＣｌの水溶液（７５ｍＬ）が加えられ、そ
の二相混合物が１時間攪拌された。この混合物が塩化メ
チレン中に分配され、その有機層が分離され、乾燥され
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、その溶媒が蒸発させられ
、その結果として、求められる生成物を含む黄色油（１
４．７ｇ）が得られた。この油が直ちに次のステップで
使用された。 ステップＢ：３−シアノ−５−エチル−６−ベンジルオ
キシ−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製酢酸（
２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）が、エタノール（３０ｍＬ
）中の粗４−ベンジルオキシ−３−オキソ−２−エチル
ブタナール（６．４ｇ、〜２４ｍｍｏｌ）とマロノニト
リル（２．２２ｇ、３３ｍｍｏｌ）との溶液に加えられ
、その後でピペリジン（２．３７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）
が滴状に加えられ、濃い赤茶色の溶液が得られた。１４
時間の攪拌の後に、多量の沈澱物が形成された。この混
合物は１５時間に亙って７０℃に加温され、その後で室
温に冷却させらさた。この黒みがかった混合物がエタノ
ールで希釈され、その沈澱生成物が濾過され、エタノー
ルとジエチルエーテルで洗浄され、その結果として、１
４１〜１４３℃の融点を有する僅かに灰黄色がかった白
色の生成物が得られた。付加的な物質が前記濾液の蒸発
によって得られた。その残留物がクロロホルム中に抽出
され、飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてその抽出物を洗浄
した後で、木炭パッドを通して濾過された。この琥珀色
の溶液が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテル
で粉砕され、その結果として、付加的な生成物が得られ
た。 ステップＣ：２−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−エ
チル−６−ベンジルオキシメチルピリジンの調製乾燥ベ
ンゼン（２０ｍＬ）中の３−シアノ−５−エチル−６−
ベンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
．３６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に対して、
臭化ベンジル（０．８０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）が加え
られ、その後で、炭酸銀（１．４３ｇ、５．２ｍｍｏｌ
）が加えられた。この混合物がアルミニウム箔で覆われ
、室温において攪拌された。２４時間後、その反応が〜
８０％完了したと推定された。追加の炭酸銀（０．４０
ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物が、反
応が完了するまで更に２４時間に亙って攪拌された。そ
の銀塩が濾過によって除去され、ベンゼンで水洗され、
その化合ベンゼン洗液が蒸発させられ、純粋な生成物が
油として得られた。 ステップＤ：２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−ベ
ンジルオキシメチルニコチンアルデヒドの調製氷／アセ
トン浴中における、窒素雰囲気下の、乾燥トルエン（１
０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−エ
チル−６−ベンジルオキシメチルピリジン（２．５７ｇ
、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１．５Ｍ水素化ジ
イソブチルアルミニウム／トルエン（４．６ｍＬ、６．
９ｍｍｏｌ）溶液が滴状に加えられた。室温における１
５時間の攪拌の後に、反応物が１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ
）中に慎重に注ぎ込まれ、０．５時間に亙って攪拌され
、その生成物がジエチルエーテルの中に抽出された。そ
のエーテル性溶液が乾燥され、木炭パッドを通して濾過
され、蒸発させられ、その結果として、薄黄色の油が得
られた。この油は、そのベンゼン溶液をシリカゲル栓を
通過させることによって更に精製され、その結果として
、蒸発後に純粋な生成物が得られた。 ステップＥ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ル−２−ベンジルオキシピリジンの調製窒素雰囲気下に
おける、脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化
［（ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］−トリ
フェニルホスホニウム（１．７７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ
）の懸濁液に対して、６０％ＮａＨ／鉱油（０４２ｇ、
１０ｍｍｏｌ）が加えられた。０．５時間後に、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５
−エチル−６−ベンジルオキシメチル−ニコチンアルデ
ヒド（１．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ
、その反応混合物が２３時間に亙って還流させられた。 その反応物が冷却され、酢酸によって中和され、水とク
ロロホルムとに分配された。そのクロロホルム層がＮａ
ＨＳＯ３溶液で洗浄され、乾燥され、木炭パッドを通し
て濾過され、蒸発させられた。この材料がクロロホルム
中に溶解させられ、シリカゲルを通してフラッシュクロ
マトグラフ分離され、その結果として、純粋な生成物が
黄色の油として得られた。これはシス及びトランスのオ
レフィンの混合物だった。 ステップＦ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−エチル−６−ベンジルオキシメチ
ル−２−ベンジルオキシ−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
の調製 触媒として木炭（２１５ｍｇ）上の１０％Ｐｄを含む、
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（１
５ｍＬ）との中のシス／トランス３−［２−（ベンゾオ
キサゾール−２−イル）エテニル］−５−エチル−６−
ベンジルオキシメチル−２−ベンジルオキシピリジン（
１．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液が、２０時間に
亙って大気圧において水素添加された。前記触媒が濾過
によって除去され、その溶液が蒸発させられ、その結果
として、白色の残留物が得られた。この残留物がジエチ
ルエーテルで粉砕され、その結果として、１４０〜１４
２℃の融点を有する純粋な生成物が得られた。 ステップＧ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製 乾燥塩化メチレン（６ｍＬ）中の３−［２−（ベンゾオ
キサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−ベ
ンジルオキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９
８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液が、氷／アセトン浴
中で冷却され、１Ｍ三臭化ボロン／ヘキサン（１．５ｍ
Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）が滴状に加えられ、その結果とし
て、白色の沈澱物が得られた。この懸濁液が１時間に亙
って攪拌され、その後で、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０
ｍＬ）を加えることによって、その反応が消止された。 ０．５時間に亙って攪拌した後に、その生成物がＣＨ２
Ｃｌ中に抽出され、乾燥され、濾過され、その溶媒が蒸
発させられ、その結果として、固体が得られた。ジエチ
ルエーテルで粉砕することによって、生成物が黄褐色の
固体として得られた。酢酸エチルからの再結晶化によっ
て、１５５〜１５６℃の融点を有する薄黄色の固体が得
られた。 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に関する計算値：Ｃ，６８．４４
；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９測定値：Ｃ，６８．１５
；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．０７実施例３５ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−アミノメチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン ステップＡ：２−ベンジルオキシ−３−２−［（ベンゾ
オキサゾール−２−イル）エチル−５−エチル］−６−
ヒドロキシメチルピリジンの調製 乾燥ベンゼン（１５ｍＬ）中の３−［２−（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）エチル−５−エチル−６−ヒドロ
キシメチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（５９８ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液が、暗所内で（アルミニウ
ム箔で覆われて）、炭酸銀（８９１ｍｇ、３．２３ｍｍ
ｏｌ）と臭化ベンジル（０．３９ｍＬ、３．３６ｍｍｏ
ｌ）と共に３〜４日間に亙って攪拌された。その塩が濾
過によって除去され、そのベンゼン溶液が蒸発させられ
た。その残留物がシリカゲルでクロマトグラフ分離され
、０〜０．７５％メタノール／クロロホルム勾配によっ
て溶出され、その結果として、７３４ｍｇ（収率９４％
）の表題生成物が油として得られた。 ステップＢ：２−ベンジルオキシ−３−［２−（ベンゾ
オキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−
アジドメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下において、蒸留テトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−３−［２−（ベンゾオ
キサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−ヒ
ドロキシメチルピリジン（３８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）の溶液に対して、トリフェニルホスフィン（３１５ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）が加えられ、アジ化ジフェニルホ
スホリル（０．２５８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）が加えら
れ、最後にアゾジカルボン酸ジエチル（０．１９ｍＬ、
１．２ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物が外界
温度において２時間に亙って攪拌され、水で希釈され、
クロロホルム中に抽出された。そのクロロホルム抽出物
が蒸発させられ、その残留物がクロロホルムによる溶出
によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、その結
果として、３７０ｍｇ（収率８９％）の表題化合物が油
として得られた。 ステップＣ：２−ベンジルオキシ−３−［２−（ベンゾ
オキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−
アミノメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下における、氷浴中で冷却された、乾燥トル
エン（６ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２５４
ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、チオフェ
ノール（０．３４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）が加えられ
、その後でトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３７
ｍｍｏｌ）が滴状に加えられ、その結果として、黄色の
溶液が得られた。１時間後に沈澱物が形成され、乾燥ト
ルエン（４．５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−３−［
２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−
エチル−６−アジドメチルピリジン（３２０ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物を３時間
に亙って攪拌した後に、塩化メチレンが加えられ、その
溶液が０．１Ｎ　　ＮａＯＨで３回洗浄された。その有
機溶液が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させられ、そ
の結果として、１４６ｍｇの粗生成物が得られた。この
材料はシリカゲルでクロマトグラフ分離され、０〜３％
メタノール（ＮＨ４ＯＨ）／クロロホルム勾配で溶出さ
れ、その結果として、１２２ｍｇ（収率４２％）の表題
化合物が油として得られた。 ステップＤ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−エチル−６−アミノメチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンの調製 ５％パラジウム／木炭（２９ｍｇ）を含む、メタノール
（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）との中の２
−ベンジルオキシ−３−［２−（ベンゾオキサゾール−
２−イル）エチル］−５−エチル−６−アミノメチルピ
リジン（１２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液が、大
気圧において１５〜２０時間に亙って水素添加された。 触媒が濾過によって除去され、溶媒が蒸発させられた。 その残留物が０〜３．５％メタノール（ＮＨ４ＯＨ）／
クロロホルムによる溶出によってシリカゲルでクロマト
グラフ分離された。適切な分画が組み合わされ、その溶
媒が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテルで粉
砕され、３０ｍｇ（収率３２％）の表題化合物が、融点
１５９〜１６１℃の褐色の固体として得られた。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６
３〜７．６７（１Ｈ，ｍ），７．４４〜７．４８（１Ｈ
，ｍ），７．２７〜７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１３（
１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
，０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）実施例３６ ３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−プロピル−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オン ステップＡ：３−シアノ−５−プロピル−６−メチル−
ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，２４，
３５１（１９８７）に説明された方法に従って、窒素雰
囲気下において氷浴中で冷却された、ジエチルエーテル
（２７０ｍｇ）と純粋エタノール（３５ｍＬ）との中の
２−ヘキサノン（３５．２ｇ、０．３５１ｍｏｌ）の溶
液に対して、固体ナトリウムメトキシド（２０ｇ、０．
３５１ｍｏｌ）が加えられた。ギ酸エチル（２８．４ｍ
Ｌ、０．３５１ｍｏｌ）が滴状にこの反応に加えられ、
その混合物が一夜に亙って攪拌された。この反応がジエ
チルエーテルで希釈され、その沈澱物が濾過によって除
去された（６．６５ｇ）。付加的にゴム状沈澱物も収集
された（１０．９ｇ及び３１ｇｍ）。この沈澱物（６．
６５ｇ、４４ｍｍｏｌ）が水中に溶解され、シアノアセ
トアミド（４．１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）と水性酢酸ピペ
リジニウム［酢酸（１ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）とピペ
リジン（１．８ｍＬ）とから調製］とがその反応に加え
られ、３．５時間に亙って還流させられた。酢酸（５ｍ
Ｌ）が加えられ、その反応物が室温に冷却され、その生
成物混合物が塩化メチレン中に抽出された。この溶液が
乾燥させられ（Ｎａ２ＳＯ４）、木炭パッドを通して濾
過され、蒸発させられ、その結果として、１．３３ｇの
粗生成物混合物が得られた。他の２つの沈澱物（１０．
９ｇと３１ｇｍ）が、それらに比例して拡大された規模
で上記の通りに処理され、その結果として、３４．１ｇ
の粗生成物混合物が得られた。これら全ての反応生成物
が一緒にされ（３５．３ｇ）、０〜１％メタノール／ク
ロロホルム勾配による溶出によってシリカゲルでクロマ
トグラフ分離された。適切な分画が一緒にされ、蒸発さ
せられ、その残留物がジエチルエーテルで粉砕され、そ
の結果として、２１４〜２１６℃の融点を有する表題生
成物が、６．９ｇ（収率１１％）得られた。 ステップＢ：２−クロロ−３−シアノ−５−プロピル−
６−メチルピリジンの調製 ３−シアノ−５−プロピル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（４．４１ｇ、２５ｍｍｏｌ）と五塩化リ
ン（５．６８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）との混合物が、窒
素雰囲気下で０．７５時間に亙って１３０℃に加熱され
た。そのシロップが氷／水の中に注入され、クロロホル
ムで抽出された。そのクロロホルム抽出物が水で洗浄さ
れ、乾燥され（Ｎａ４ＳＯ４）、木炭を通して濾過され
た。溶媒が真空下で除去され、その残留物がヘキサン中
に再溶解され、木炭パッドを通して濾過され、蒸発させ
られ、その結果として、３．８６ｇ（収率７９％）の表
題生成物が得られ、この生成物は静置中にゆっくりと凝
固した。 ステップＣ：２−メトキシ−３−シアノ−５−プロピル
−６−メチルピリジンの調製 ナトリウム金属（６６０ｍｇ、２８．７ｍｍｏｌ）が窒
素雰囲気下で無水メタノール（１５ｍＬ）中に溶解され
、メタノール（１２ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノ
−５−プロピル−６−メチルピリジン（３．８６ｇ、１
９．８ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。その反応物は２
時間に亙って還流され、その後で、冷却され、ジエチル
エーテルで希釈された。そのエーテル性溶液が水で洗浄
され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、木炭を通して濾過さ
れた。その溶媒が蒸発させられ、その残留物が冷却ヘキ
サンで粉砕され、７２〜７４℃の融点を有する表題生成
物が、２．６１ｇ（収率６９％）得られた。 ステップＤ：２−メトキシ−５−プロピル−６−メチル
ニコチンアルデヒドの調製 １Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温
において、窒素雰囲気下で、２−メトキシ−３−シアノ
−５−プロピル−６−メチルピリジン（２．５６ｇ、１
３．５ｍｍｏｌ）が一度に加えられた。その黄色の溶液
が２時間に亙って攪拌され、その後で１ＮＨＣｌ（３０
ｍＬ）水溶液の中に注入された。この溶液がジエチルエ
ーテルで抽出され、そのエーテル層が乾燥され（Ｎａ２
ＳＯ４）、木炭を通して瀘過され、蒸発させられ、その
結果として、油性の表題化合物が２．０９ｇ（収率８０
％）得られた。 ステップＥ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］−５−
プロピル−６−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム／鉱油（６０％、１３７ｍｇ、３．４
ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気の下で、乾燥テトラヒドロフ
ラン（８ｍＬ）中の塩化［（４，７−ジクロロベンゾオ
キサゾール−２−イル）メチル］トリフェニルホスホニ
ウム（１．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えら
れた。０．５時間後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中
の２−メトキシ−５−プロピル−６−メチルニコチンア
ルデヒド（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）が加えられ、
その反応混合物が一夜に亙って還流させられた。その反
応は冷却され、クロロホルムで希釈された。そのクロロ
ホルム溶液が水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）
、シリカゲルのフラッシュ分離塔を通して濾過され、そ
の結果として、精製された表題化合物が油として得られ
た（７９９ｍｇ、収率７０％）。ＮＭＲは、この油がト
ランス／シス異性体の４．８：１混合物であることを示
した。 ステップＦ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−５−プ
ロピル−６−メチルピリジンの調製 ２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオ
キサゾール−２−イル）エチル］−５−プロピル−６−
メチルピリジン（８２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）が、メ
タノール（８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）と
の中に溶解され、５％パラジウム／木炭（１０２ｍｇ）
が加えられ、この溶液が一夜に亙って大気圧において水
素添加された。その触媒が濾過によって除去され、その
溶媒が蒸発させられ、５％酢酸エチル−ヘキサンによる
溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、そ
の結果として、６２１ｍｇ（収率７８％）の油性の表題
化合物が得られた。 ステップＧ：３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキ
サゾール−２−イル）エチル］−５−プロピル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製２−メトキシ−
３−［２−（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−プロピル−６−メチルピリジン
（６２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と塩化水素ピリジン（
１．９４ｇ、２２４ｍｍｏｌ）との混合物が、１５０℃
に予熱された油浴の中に３５分間に亙って入れられた。 （ＴＬＣによって示されたように）脱メチル化は不完全
であったが、濃い赤茶褐色の混合物が冷却され、水で希
釈され、クロロホルム／メタノールの混合物によって抽
出された。この溶液が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、木炭
を通して濾過され、その結果として、黄色の溶液が得ら
れた。溶媒の蒸発の後で、その残留物がジエチルエーテ
ルと共に粉砕され、その結果として、環の開いたベンゾ
オキサゾール副産物が１３８ｇ得られた。そのエーテル
性溶液が蒸発させられ、その残留物（２７７ｍｇ）が、
１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出によっ
てシリカゲルでクロマトグラフ分離された。その適切な
分画が一緒にされ、蒸発させられ、８５ｍｇ（収率１４
％）の表題化合物が得られた。この材料がメタノールか
ら結晶化され、その後でジエチルエーテルと共に砕解さ
れ、１６３〜１６５℃の融点を有する分析上純粋な生成
物が２３ｍｇ得られた。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２
９（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｑ．，Ｊ＝Ｈｚ），
３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．４３（２Ｈ
，ｑｕｉｎｔｅｔ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ） Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する計算値：Ｃ，５９
．１９；Ｈ，４．９７；Ｎ，７．６７．測定値：Ｃ，５
８．８５；Ｈ，４．９５；Ｎ，７．５９． 実施例３７ ３−｛Ｎ−［４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２
−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−５−エチル−
６−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの調製アセト
ニトリル（０．５７ｍＬ）中の、３−｛Ｎ−［（４，７
−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］ア
ミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２−（１Ｈ
）−オン（７４ｍｇ、０２１１ｍｍｏｌ）と、パラホル
ムアルデヒド（６３．３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と
、水素化シアノホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６３
ｍｍｏｌ）と、酢酸（５１．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ
）との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌された。 その結果として生じた溶液が濃縮され、その残留物が、
クロロホルム中の５％メタノールを用いた溶出によるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な
分画の収集と濃縮とによって、３−｛Ｎ−［（４，７−
ジクロロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミ
ノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−
オンが得られた。融点２３０〜２３２℃（ＥｔＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ３）； １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４９
（２Ｈ，ＡＢ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ
，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ）
，２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０９（
３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｔ　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）
． Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関する計算値：Ｃ，５５
．７５；Ｈ，４．６８；Ｎ，１１．４７測定値：Ｃ，５
５．６５；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．４７ 実施例３８ ３−｛Ｎ−［（４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−
２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−５−エチル
−６−メチル−ピリジン−２−（１Ｈ）−オンの調製実
施例３７に説明された手順に従って、３−｛Ｎ−［（４
，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１
Ｈ）−オンをパラホルムアルデヒドと水素化シアノホウ
素ナトリウムで処理することによって、３−｛Ｎ−［（
４，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル）メチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ｝−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。融点１７５〜１
７７℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３）。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：Ｃ，７０．１３
；Ｈ，７．１２；Ｎ，１２．９１測定値：Ｃ，６９．８
３；Ｈ，７．１４；Ｎ，１２．８０ 実施例３９ ３−［（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］　　フラン−２
−イル）−メチルアミノ］−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２−（１Ｈ）−オンの調製 ステップＡ：２，５−ジクロロフェニル−２−クロロプ
ロプ−２−エニルエーテルの調製 アセトン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロフェノー
ル（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）と２，３−ジクロロプロ
ペン（２８ｇ、０．２５ｍｏｌ）と炭酸カリウム（３５
ｇ、０．２５ｍｏｌ）との混合物が、一夜に亙って還流
させられた。その結果として得られたスラリーが濾過さ
れ、その濾液が濃縮された。その残留物がジエチルエー
テル中に溶解され、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用い
て２回洗浄され、ブラインを用いて３回洗浄された。そ
の後で、そのエーテル性溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥
され、濾過され、濃縮され、その結果として、４１ｇ（
６８％）の２，５−ジクロロフェニル−２−クロロプロ
プ−２−エニルエーテルが得られた。 ステップＢ：２−（２−クロロプロプ−２−エニル）−
３，６−ジクロロフェノールの調製 １，４−ジイソプロピルベンゼン（５０ｍＬ）中の２，
５−ジクロロフェニル−２−クロロプロプ−２−エニル
エーテル（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液が、４８時間
に亙って窒素雰囲気下で還流させられた。その後で、そ
の結果として得られた混合物が、カラムクロマトグラフ
ィーを受け、更に、最初にヘキサンによって、その次に
ヘキサン中の２％ジクロロメタンによって溶出された。 適切な分画の収集と濃縮によって、８．７ｇ（８７％）
の２−（２−クロロプロプ−２−エニル）−３，６−ジ
クロロフェノールが得られた。 ステップＣ：２−（２−クロロプロプ−２−エニル）−
３，６−ジクロロフェニルアセタートの調製ジクロロメ
タン中の、２−（２−クロロプロプ−２−エニル）−３
，６−ジクロロフェノール（８．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）
と、無水酢酸（４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）と、ジイソプ
ロピルエチルアミン（５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）と、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、３．７ｍ
ｍｏｌ）との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌さ
れた。その結果として得られた濃茶色の溶液が濃縮され
、その残留物が、ヘキサン中の４％ジクロロメタンを用
いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
を受けた。適切な分画の収集と濃縮によって、８．９ｇ
（８７％）の２−（２−クロロプロプ−２−エニル）−
３，６−ジクロロフェニルアセタートが得られた。 ステップＤ：１−（２−アセトオキシ−３，６−ジクロ
ロフェニル）−３−クロロ−２−プロパノンの調製ジク
ロロメタン（８５ｍＬ）中の、２−（２−クロロプロプ
−２−エニル）−３，６−ジクロロフェニルアセタート
（８．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）とｍ−クロロ過安息香酸（
８０％、１０ｇ）との溶液が、８日間に亙って室温にお
いて攪拌された。その後で、結果として得られた混合物
が濃縮され、その残留物がエーテル中に溶解された。そ
のエーテル性溶液が飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブ
ラインによって連続的に洗浄された。その後で、その有
機溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮さ
れ、その結果として、対応するクロロエポキシドが得ら
れた。 更に精製することなしに、そのクロロエポキシドがジク
ロロメタン中に溶解され、２日間に亙って室温において
塩化水素気体の雰囲気の下で攪拌された。その結果とし
て得られた溶液が濃縮され、１−（２−アセトオキシ−
３．６−ジクロロフェニル）−３−クロロ−２−プロパ
ノンが定量的に得られた。 ステップＥ：２−ヨードメチル−４，７−ジクロロ−ベ
ンゾ［ｂ］フランの調製 濃塩酸（５０ｍＬ）中の１−（２−アセトオキシ−３，
６−ジクロロフェニル）−３−クロロ−２−プロパノン
（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液が１時間に亙っ
て９０℃に加熱された。室温への冷却の後、溶液から沈
澱した白色の固体がクロロホルム中に溶解された。その
有機溶液がブラインを用いて３回洗浄され、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その後で、
その残留物が、１：１ｖ／ｖのクロロホルム−ヘキサン
を用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを受けた。適切な分画の収集と濃縮とによって、０
．６７ｇ（４２％）の２−クロロメチル−４，７−ジク
ロロ−ベンゾ［ｂ］フランが得られた。アセトン中のヨ
ウ化ナトリウムを用いてこのクロロメチル化合物を一夜
に亙って６０℃において処理することによって、その対
応する２−ヨードメチル−４，７−ジクロロベンゾ［ｂ
］フランが９０％の収率で得られた。 ステップＦ：３−［（４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル）メチルアミノ］−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製アセトニトリル
（１２ｍＬ）中の、３−アミノ−５−エチル−６−メチ
ル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８６ｇ、１．
２２ｍｍｏｌ）と、２−ヨードメチル−４，７−ジクロ
ロベンゾ［ｂ］フラン（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ、２．
４４ｍｍｏｌ）との混合物が、２時間に亙って窒素雰囲
気下で７０〜７５℃に加熱された。 その結果として得られた混合物が０℃に冷却された。そ
の薄茶色の固体沈澱物が濾過され、乾燥され、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％
メタノールによる溶出）を受けた。適切な分画の収集と
濃縮と、それに続く再結晶化（９５％水性エタノール−
クロロホルム）とによって、３−［（４，７−ジクロロ
ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）メチルアミノ］−５−
エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得ら
れた。融点２１７〜２２０℃。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１
５（２Ｈ，ＡＢ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１
Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ
），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２４
（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
． Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２　　Ｎ２　　Ｏ２　　・０．２Ｈ２
Ｏに関する計算値： Ｃ，５７．５４；Ｈ，４．６６；Ｎ，７．９０測定値：
Ｃ，５７．５１；Ｈ，４．５１；Ｎ，７．８６実施例４
０ ３−｛Ｎ−［（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール
−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチ
ル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製ステップＡ：２
，５−ジフルオロ−６−ニトロフェノールの調製 ０℃における濃硫酸（１５ｇ）と２０％発煙硫酸（２０
ｇ）との混合物に対して、２，５−ジフルオロフェノー
ル（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）が加えられた。その結果と
して得られたスラリーがメカニカル攪拌機を用いて攪拌
され、３０分間に亙って８０〜９０℃に加熱された。０
℃への冷却の後、そのスラリーが濃硫酸（１５ｍＬ）で
希釈され、濃硝酸（１５ｇ）と２０％発煙硫酸（８ｍＬ
）との混合物が３０分間をかけて滴状に加えられた。 この混合物が０℃において３０分間に亙って攪拌され、
その後で室温において一夜に亙って攪拌された。その後
で、その結果として得られた混合物が２時間をかけて６
０℃に加熱され、３時間に亙ってこの温度に維持された
。室温への冷却の後に、水（２０ｍＬ）が加えられ、そ
の生成物が水蒸気蒸留された。その黄色の留出物が塩化
メチレンを使用して２回抽出され、その抽出物が一緒に
され、ブラインで洗浄された。その有機層が無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その残
留物が、クロロホルム中の１％メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、２，５−ジフルオ
ロ−６−ニトロフェノールが得られた。 ステップＢ：２−アミノ−３，６−ジフルオロフェノー
ルの調製 エタノール（７０ｍＬ）と酢酸（０．４２ｇ）との中の
２，５−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（１．２２
ｇ、７ｍｍｏｌ）の黄色の溶液が、木炭上の５％白金（
６１ｍｇ）が存在する中で、一夜に亙って室温において
水素雰囲気下で接触還元された。その結果得られた無色
の溶液がセライトのパッドを通して濾過され、濃縮され
、その結果として、０．８３ｇ（８５％）の２−アミノ
−３，６−ジフルオロフェノールが得られた。 ステップＣ：２−ヨードメチル−４，７−ジフルオロベ
ンゾオキサゾールの調製 実施例７のステップＡで説明された手順と類似の手順に
従って、２−アミノ−３，６−ジフルオロフェノールが
２−クロロメチル−４，７−ジフルオロベンゾオキサゾ
ールに変換された。還流アセトン中でのヨウ化ナトリウ
ムとの反応によって、２−ヨードメチル−４，７−ジフ
ルオロベンゾオキサゾールが得られた。 ステップＤ：３−｛Ｎ−［（４，７−ジフルオロベンゾ
オキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチ
ル−６−メチル−ピリジン−２−（１Ｈ）−オンの調製
実施例７のステップＢに説明された手順に従って、アセ
トニトリル（１５ｍＬ）中において、３−アミノ−５−
エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．
２３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と２−ヨードメチル−４，
７−ジフルオロベンゾオキサゾール（０．４５ｇ、１．
５１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２
ｇ）とが、窒素雰囲気下で２時間に亙って７０〜７５℃
において反応させられ、３−｛Ｎ−［（４，７−ジフル
オロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝
−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
が得られた。融点２１６〜２１７℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣ
ｌ３）。 Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２　　Ｎ３　　Ｏ２　　に関する計算値
：Ｃ，６０．１８；Ｈ，４．７３；Ｎ，１３．１６測定
値：　　Ｃ，６０．１１；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．１
２ 実施例４１ ３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−３−ピリジニ
ル−メチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製 ステップＡ：２−ブロモ−５−エチルニコチノニトリル
の調製 Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ．，４３，２５２９　
　（１９７８）に説明された方法に従って、酢酸（６ｍ
Ｌ）を含むベンゼン（３００ｍＬ）中の、ブチルアルデ
ヒド（７．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）とマロノニトリル（
７．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）とＤＬ−アラニン（３００
ｍｇ）との溶液が、水を除去するためにＤｅａｎ−ｓｔ
ａｒｋトラップを使用して２．５時間に亙って還流させ
られた。そのベンゼン溶液が水で洗浄され、乾燥され（
Ｎａ２　　ＳＯ４）、蒸発させられ、１０．７ｇ（収率
８９％）の１，１−ジシアノペンテンが得られた。この
材料が、塩化亜鉛（３００ｍｇ）を含む無水酢酸（２２
ｍＬ）とトリエチルオルトホルマート（１６ｍＬ）と混
合され、２４時間に亙って１４５℃に加熱された。１１
０℃未満の全ての揮発物が蒸留によって除去され、新鮮
な無水酢酸（４ｍＬ）とトリエチルオルトホルマート（
３．４ｍＬ）が加えられ、その反応が更に２４時間に亙
って１４５℃に加熱された。その冷却された反応物が氷
／水の中に注入され、その生成物がクロロホルム中に抽
出され、水と飽和ＮａＨＣＯ３とによって洗浄され、乾
燥され（Ｎａ２　　ＳＯ４）、木炭を通して濾過された
。溶媒の蒸発によって、１５．６ｇ（収率９９％）の油
性の粗１，１−ジシアノ−３−エチル−４−エトキシ−
１，３−ブタジエンが得られた。５０℃に加温された酢
酸（４０ｍＬ）中の１，１−ジシアノ−３−エチル−４
−エトキシ−１，３−ブタジエン（１２ｇ、７４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に対して、臭化水素／酢酸（３０％）（６０
ｍＬ）が滴状に加えられた。１時間後、その反応物が氷
／水の中に注入され、生成物がベンゼン／ヘキサンの１
：１混合物の中に抽出された。その抽出物が乾燥され（
Ｎａ２　　ＳＯ４）、木炭を通して濾過され、その溶媒
が蒸発させられた。この残留物（３．７ｇ）がクロロホ
ルムを用いる溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ
分離された。適切な分画が一緒にされ、その溶媒が蒸発
させられ、その残留物が低温ヘキサンで粉砕され、その
結果として、６４〜６６℃の融点を有する結晶性の表題
化合物が、２．０３ｇ（収率１３％）得られた。 Ｃ８　　Ｈ７ＢｒＮ２に関する計算値：Ｃ，４５．５２
；Ｈ，３．３４；Ｎ，１３．２７測定値：Ｃ，４５．３
９；Ｈ，３．２４；Ｎ，１３．２７ ステップＢ：２−メトキシ−５−エチル−ニコチノニト
リルの調製 ナトリウム金属（０．３５、１５．２ｍｍｏｌ）が窒素
雰囲気下で無水メタノール（１５ｍＬ）中に溶解され、
その後で、２−ブロモ−５−エチル−ニコチノニトリル
（２．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）が加えられた。その反
応物が１時間に亙って５５℃に加温された。冷却後、そ
の反応物がジエチルエーテルで希釈され、そのエーテル
性溶液が水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２　　ＳＯ４）
、蒸発させられ、その結果として、１．５２ｇ（収率９
８％）の油性の表題化合物が得られた。 ステップＣ：２−メトキシ−５−エチル−ニコチンアル
デヒドの調製 乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−メトキシ−
５−エチル−ニコチノニトリル（１．５２ｇ、９．３８
ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気下において、氷浴中の１Ｍジ
イソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（１４ｍ
Ｌ、１４ｍｍｏｌ）に加えられた。４時間に亙っての攪
拌の後に、その黄色の溶液が１Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ
）中に注入され、ジエチルエーテルで抽出された。その
エーテル性抽出物が乾燥され（Ｎａ２　　ＳＯ４）、木
炭を通して濾過され、蒸発させられた。その残留物が、
１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶出によってシリ
カゲルでクロマトグラフ分離され、その結果として、７
０６ｍｇ（収率４５％）の精製された油性の表題化合物
が得られた。 ステップＤ：３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−
３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メ
チル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製実施例２０で
説明された手順に従って、３−アミノ−５−エチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを５−エチル−２
−メトキシ−ニコチンアルデヒドと反応させることによ
って、３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−３−ピ
リジニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−
ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。 融点１７４〜１７５℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ）Ｃ１７Ｈ
２３Ｎ３　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ
，７．６９；Ｎ，１３．９４測定値：Ｃ，６７．６４；
Ｈ，７．６４；Ｎ，１３．９６ 実施例４２ ３−［Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピ
リジニルメチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンの調製 実施例１と実施例５とに説明された手順に従って、化合
物３−アミノ−５，６−ジメチル−ピリジン−２（１Ｈ
）−オンと化合物５，６−ジメチル−２−メトキシニコ
チンアルデヒドとが調製された。実施例２０に説明され
た手順に従って、３−アミノ−５，６−ジメチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オンと５，６−ジメチル−２−メトキ
シニコチンアルデヒドとを反応させることによって、３
−［Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピリ
ジニルメチル）アミノ］−５，６−ジメチルピリジン−
２（１Ｈ）−オンが得られた。融点２１６〜２１８℃（
ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３）。 Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，６６．
８８；Ｈ，７．３７；Ｎ，１４．６２測定値：Ｃ，６６
．５６；Ｈ，７．３９；Ｎ，１４．５２ 実施例４３ ３−｛Ｎ−［（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−５，６
−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製実施例５
のステップＡ〜Ｄに説明された手順に従って、２−メト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリル−３−ア
ルデヒドが、２−ホルミルヘキサノンのナトリウム塩か
ら調製された。実施例２０に説明された手順に従って、
３−アミノ−５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−
オンと２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリル−３−アルデヒドとを反応させることによって、
３−｛Ｎ−［（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノール−３−イル）メチル］アミノ｝−５−エ
チル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られ
た。融点１９４〜１９６℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ） Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，６９．
７０；Ｈ，７．７０；Ｎ，１２．８３測定値：Ｃ，６９
．６７；Ｈ，７．６４；Ｎ，１２．６３ 実施例４４ ３−｛Ｎ−［（２−メトキシキノリン−３−イル）メチ
ル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの調製 実施例５のステップＤに説明された手順に従って、化合
物３−シアノ−２−メトキシキノリンが、２−メトキシ
キノリル−３−カルボキシアルデヒドに還元された。実
施例２０に説明された手順に従って、３−アミノ−５，
６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと２−メトキ
シキノリニル−３−カルボキシアルデヒドとを反応させ
ることによって、３−｛Ｎ−［（２−メトキシキノリン
−３−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。融点２０１
〜２０３℃（ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　　７
．９０（１Ｈ，ｓ），　　７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．４
４（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），２．２９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１
．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３
　　Ｏ２・０．４ＭｅＯＨ　　に関する計算値： Ｃ，６９．３０；Ｈ，６．７８；Ｎ，１２．５０測定値
：Ｃ，６８．９３；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．７７ 実施例４５ ５−エチル−３−［Ｎ−（３−メトキシ−６−メチル−
２−ピリジニルメチル）アミノ］−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オンの調製 ステップＡ：３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−
カルボキシアルデヒドの調製 ０℃におけるＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム
（０．５８ｇ、２４ｍｍｌ）のスラリーに対して、３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジ
ン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）が加えられた。その結果
として得られた溶液が室温において１時間に亙って攪拌
され、０℃に再冷却された。ヨードメタン（２．８４ｇ
、２０ｍｍｌ）が加えられた。その後で、その反応混合
物が０℃において３時間に亙って攪拌され、室温におい
て一夜に亙って攪拌された。その結果として得られた溶
液が濃縮され、その残留物が、５％メタノール−クロロ
ホルムを用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーを受けた。モノメチル化生成物の概ね１：１
の混合物が得られた。更に精製することなしに、上記の
生成物混合物が、四塩化炭素中の活性酸化マンガン（Ｉ
Ｖ）のスラリーを用いて、室温において一夜に亙って処
理された。その結果として得られたスラリーが濾過され
、その濾液が濃縮された。その残留物がシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを受け、２％メタノール−クロ
ロホルムを用いて溶出され、その結果として、３−メト
キシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド
が得られた。 ステップＢ：５−エチル−３−｛Ｎ−［（３−メトキシ
−６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−６
−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの調製実施例２
０に説明された手順に従って、３−アミノ−５−エチル
−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと３−メトキ
シ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドと
が反応させられ、５−エチル−３−｛Ｎ−［３−メトキ
シ−６−メチル−２−ピリジニル−メチル］アミノ｝−
６−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンが得られた。 融点２１３〜２１５℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３）。１Ｈ
　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），４．３９（２
Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ
），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２１
（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３　　Ｏ２・０．１５ＥｔＯＨに関する
計算値： Ｃ，６６．５２；Ｈ，７．５０；Ｎ，１４．２８測定値
：Ｃ，６６．３２；Ｈ，７．３２；Ｎ，１４．３１ 実施例４６ ３−｛［（３−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
）−メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチル−ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製 ステップＡ：メチル（２−カルボメトキシフェノキシ）
アセタートの調製 アセトン（２５０ｍＬ）中のサリチル酸メチル（１５．
２ｇ、０．１ｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（１５．３ｇ
、０．１ｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１
ｍｏｌ）との混合物が、一夜に亙って還流させられた。 その結果として得られたスラリーが濾過され、その濾液
が濃縮され、その結果として、２２．４ｇのメチル（２
−カルボメトキシフェノキシ）アセタートが得られた。 ステップＢ：メチル３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン
−２−カルボキシラートの調製 室温におけるトルエン中のメチル（２−カルボメトキシ
フェノキシ）アセタート（２２．４ｇ、０．１０ｍｏｌ
）の攪拌された溶液に対して、ナトリウムメトキシド（
１２ｇ、０．２２ｍｏｌ）が数回に分けて加えられた。 その結果得られたスラリーが２４時間還流させられた。 冷却後、その固体が濾過され、水（２００ｍＬ）中に溶
解された。その結果として得られた溶液が酢酸で酸性に
され、薄黄色の固体が溶液から沈澱した。その固体が濾
過され、クロロホルム中の３％メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、５．６ｇのメチル
３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシラ
ートが得られた。 ステップＣ：メチル３−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−
２−カルボキシラートの調製 室温におけるメタノールとベンゼンとの混合物（１：１
０，ｖ／ｖ，１００ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシラート（５．６ｇ、
２８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヘキサン中のトリメチ
ルシリルジアゾメタンの１０％溶液がゆっくりと加えら
れた。その反応が、クロロホルム中の２％メタノールを
用いる溶出によるシリカゲルのＴＬＣによって連続的に
監視された。開始材料全てが消費された後に、過剰なジ
アゾメタンが酢酸を加えることによって分解された。そ
の生成物混合物が濃縮され、その残留物が、クロロホル
ム中の１％メタノールを用いる溶出によるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な分画の収
集と濃縮によって、５．２ｇのメチル３−メトキシベン
ゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシラートが得られた。 ステップＤ：３−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−カ
ルボキシアルデヒドの調製 ０℃におけるＴＨＦ中のメチル３−メトキシベンゾ［ｂ
］フラン−２−カルボキシラート（０．６ｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＨＦ（１Ｍ、２．８ｍＬ、
２．８ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶
液が加えられた。その結果得られた溶液が室温において
３時間攪拌され、その後で、水（０．１５ｍＬ）、１５
％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）、水（０．
４５ｍＬ）が連続的に加えられた。その結果得られたス
ラリーが室温において３０分間撹拌され、セライト栓を
通して濾過された。その後で、その濾液が濃縮され、そ
の結果として、求められるアルコールが得られた。更に
精製することなしに、そのアルコールが四塩化炭素（３
０ｍＬ）中に溶解された。活性酸化マンガン（ＩＶ）（
４ｇ）が加えられ、その結果得られたスラリーが室温に
おいて一夜に亙って攪拌された。その生成物混合物が濾
過され、その濾液が濃縮され、その結果として、３−メ
トキシベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアルデヒド
（０．２６、６３％）が得られた。 ステップＥ：３−｛［（３−メトキシベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メ
チル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製実施例２０に
説明された手順に従って、３−アミノ−５−エチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと３−メトキシベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアルデヒドとが反応
させられ、３−｛［（３−メトキシベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチ
ル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。融点１９
８〜１９５℃（ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３）。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，
ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），
２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）２．２０（３Ｈ
，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ１８
Ｈ２０Ｎ２　　Ｏ３に関する計算値：Ｃ，６９．２１；
Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７測定値：Ｃ，６８．８９；
Ｈ，６．３２；Ｎ，８．７９実施例４７ ３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−メ
チル−３−ピリジニル−メチル）アミノ］−５−エチル
−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−メ
チル−ニコチンアルデヒド（０．３１ｇ、１．２１ｍｍ
ｏｌ）と３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オン（０．１８４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ
）と氷酢酸（３滴）との混合物が、室温において２時間
攪拌された。氷浴冷却を行いながら、ＮａＢＨ４（０．
３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）が数回に分けて３０分間に亙っ
て加えられた。３０分間をかけて室温に加温した後に、
その反応混合物を酸性にするために水と酢酸とが加えら
れた。生成物が酢酸エチル中に抽出され、ブラインで洗
浄され、乾燥され（Ｎａ２　　ＳＯ４）、濾過され、濃
縮された。その残留物がシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフ分離され、０．４３ｇ（９１％）の純粋な生成
物が３％ＭｅＯＨ−９７％ＣＨＣｌ３を用いて溶出され
た。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶の後
に、融点＝１６７〜１６９℃の分析用標本が得られた。 Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏに関する計算値： Ｃ，７３．６３；Ｈ，７．４７；Ｎ，１０．７３測定値
：Ｃ，７３．４７；Ｈ，７．３９；Ｎ，１０．７３ 実施例４８ ３−｛［（５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−
６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１５０ｍＬのＥ
ｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ１：１混合物中の実施例４７のベン
ジルエーテル（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液
が、Ｐａａｒふりまぜ機内で、３０ｐｓｉにおいて、５
％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．３０ｇ）上で５時間に亙って水素
添加された。濾過後に、溶媒が減圧下で除去され、その
残留物がシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ分離さ
れた。純粋な生成物（０．０９０ｇ、２９％）が１５％
ＭｅＯＨ−８５％ＣＨＣｌ３を用いて溶出された。分析
用標本（融点２５８〜２６２℃、分解）が、ＭｅＯＨ−
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶によって調製された
。 Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，６７．
７５；Ｈ，７．６９；Ｎ，１３．９４測定値：Ｃ，６７
．５３；Ｈ，７．６６；Ｎ，１３．８６ 実施例４９ ３−［（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニルメチル）
アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン ステップＡ：２，４−ジメトキシニコチンアルデヒド実
施例５のステップＤの手順に従って、化合物２，４−ジ
メトキシニコチノニトリルが、２，４−ジメトキシニコ
チンアルデヒドに還元された。 ステップＢ：３−［（２，４−ジメトキシ−３−ピリジ
ニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン 実施例２０の手順に従って、３−アミノ−５−エチル−
６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オンがステップＡ
のアルデヒドと反応させられ、３−［（２，４−ジメト
キシ−３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチル−
６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。融
点２２２〜２２４℃、分解。 Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３　　Ｏ３に関する計算値：Ｃ，６３．
３５；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．８５測定値：Ｃ，６２
．９９；Ｈ，７．２１；Ｎ，１３．５３ 実施例５０ ３−｛［（４，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−
イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−チオン ステップＡ：３−　　｛［（４，７−ジクロロベンゾオ
キサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−第三ブ
チルチオ−５−エチル−６−メチルピリジン実施例８の
ステップＤの手順によって、２−第三ブチルチオ−５−
エチル−６−メチル−３−アミノピリジンが４，７−ジ
クロロ−２−ヨードメチル−ベンゾオキサゾールと反応
させられ、３−｛［（４，７−ジクロロベンゾオキサゾ
ール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−第三ブチルチ
オ−５−エチル−６−メチルピリジンが得られた。 ステップＢ：３−｛［（４，７−ジクロロベンゾオキサ
ゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−チオン実施例８のステ
ップＥの手順によって、３−｛［（４，７−ジクロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−２−
第三ブチルチオ−５−エチル−６−メチルピリジンがピ
リジンＨＣｌと反応させられ、３−｛［（４，７−ジク
ロロベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝
−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−チオ
ンが得られた。 Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２　　Ｎ３　　ＯＳに関する計算値：
Ｃ，５２．１８；Ｈ，４．１１；Ｎ，１１．４１測定値
：Ｃ，５１．４７；Ｈ，４．０２；Ｎ，１１．１５ 実施例５１ ３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）アミ
ノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−
オン ステップＡ：２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒ
ド ５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒド（実施例２
２、ステップＢ）の調製に関して説明された手順に従っ
て、４−メチルアニソール（５．３ｇ、４３．５ｍｍｏ
ｌ）が、ｎ−ブチルリチウム（１６．４ｍＬ、ヘキサン
中に２．５Ｍ）とジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ、
８６．６ｍｍｏｌ）と反応させられた。表題化合物が黄
色の油として単離された。 ステップＢ：３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルベ
ンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２［１Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（
実施例２１）の調製に関して説明された手順に従って、
２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（０．４４
６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）が、酢酸（１滴）と水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．６６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と
が存在する中で、３−アミノ−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２［１Ｈ］−オン（０．４０１ｇ、２．６３
ｍｍｏｌ）と反応させられた。その粗生成物がエタノー
ルから再結晶化され、その結果として、３５１ｍｇの表
題化合物が得られた。融点１６７〜１６８℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，７１．
３０；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．７８測定値：Ｃ，７１．
００；Ｈ，７．７７；Ｎ，９．５６実施例５２ ３−［Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）アミ
ノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−
オン ステップＡ：２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒ
ド ５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒド（実施例２
２、ステップＢ）の調製に関して説明された手順に従っ
て、３−メチルアニソール（１０．０ｇ、０．０８１ｍ
ｏｌ）が、ｎ−ブチルリチウム（３２．７ｍＬ、ヘキサ
ン中に２．５Ｍ）とジメチルホルムアミド（１２．７ｍ
Ｌ、０．１６４ｍｏｌ）とに反応させられた。表題化合
物が黄色の油として単離された。 ステップＢ：３−［Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベ
ンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２［１Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（
実施例２１）の調製に関して説明された手順に従って、
２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（０．３０
１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）が、酢酸と水素化ホウ素ナト
リウム（０．４５５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とが存在す
る中で、３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン
−２［１Ｈ］−オン（０．３０５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ
）と反応させられた。粗生成物がエタノールから再結晶
化され、その結果として、１４３ｍｇの表題化合物が得
られた。融点１６７．５〜１６９℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，７１．
３０；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．７８測定値：Ｃ，７１．
２４；Ｈ，７．７９；Ｎ，９．７１実施例５３ ３−［Ｎ−（６−メトキシ−５−インダニルメチル）ア
ミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］
−オン ステップＡ：５−ホルミル−６−メトキシインダン５−
エチル−２−メトキシベンズアルデヒド（実施例２２、
ステップＢ）の調製に関して説明された手順に従って、
５−メトキシインダン（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）
が、ｎ−ブチルリチウム（１３．５ｍＬ、ヘキサン中に
２．５Ｍ）とジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ、０．
０６７ｍｏｌ）とに反応させられた。表題化合物（０．
６０２ｇ）が、ヘキサン中の２．５％酢酸エチルを用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーによって単離された
。 ステップＢ：３−［Ｎ−（６−メトキシ−５−インダニ
ルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン
−２［１Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（
実施例２１）の調製に関して説明された手順に従って、
５−ホルミル−６−メトキシインダン（０．３５３ｇ、
２．００ｍｍｏｌ）が、酢酸と水素化ホウ素ナトリウム
（０．４５２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とが存在する中で
、３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン−２［
１Ｈ］−オン（０．３０５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と反
応させられた。粗生成物がメタノールから２回再結晶化
され、その結果として、１９８ｍｇの表題化合物が得ら
れた。融点１８８〜１９１．５℃ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２　　Ｏ２に関する計算値：Ｃ，７３．
００；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．９７測定値：Ｃ，７３．
００；Ｈ，８．０９；Ｎ，８．９４実施例５４ ３−［Ｎ−（２，３−ジメチル−６−メトキシベンジル
）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１
Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの
製造について記載した手順（実施例２１）に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム（０．４１１ｇ、１０．９
ｍｍｏｌ）の存在下で、２，３−ジメチル−６−メトキ
シベンズアルデヒド（実施例２３、ステップＡ）（０．
２９５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−エチ
ル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（０．２７
４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。未精製生成物
をメタノールから再結晶させると標記化合物（融点２２
５−２２７℃）、７２ｍｇが得られた。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，７
１．９７；Ｈ，８．０５；Ｎ，９．３２測定値：Ｃ，７
２．０４；Ｈ，８．１２；Ｎ，９．１２実施例５５ ３−｛Ｎ−［（５−エチル−２，３−ジヒドロ−７−ベ
ンゾ［ｂ］フラニル）メチル］アミノ｝−５−エチル−
６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンステップＡ：５
−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン ０℃で、無水トリフルオロ酢酸（１６．１ｇ、０．０７
６ｍｏｌ）中の酢酸（３．９６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）
溶液を２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（５．００
ｇ、０．０４１ｍｏｌ）に加えた。３０分後に、重炭酸
ナトリウムの撹拌飽和溶液（１５０ｍＬ）に反応液を滴
下しながら加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽
出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸マグネシウム上で脱水した。クロロホルム溶液を濾過
し、真空濃縮すると黄色の固体として標記化合物（７．
１３ｇ）が得られた。 ステップＢ：５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン ５％テトラヒドロフラン水溶液（１３０ｍＬ）に溶解し
た５−アセチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（２．００ｇ、０．０１２ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ
（２００ｍｇ）をパール水素添加装置で、６０ｐｓｉの
Ｈ２下、７２時間で振とうさせた。珪藻土を通して濾過
して触媒を除去し、真空下で濾液の容量を減少させた。 残渣をエーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、真空
下で濃縮すると油として標記化合物（２．０１ｇ）が得
られた。 ステップＣ：５−エチル−７−ホルミル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン ５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した手順（実施例２２、ステップＢ）に従って
、５−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（
２．００ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム
（５．３９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）及びジメチルホ
ルムアミド（２．１ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）と反応さ
せた。ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで標記化合物（０．７８７ｇ）を
単離した。 ステップＤ：３−｛Ｎ−［（５−エチル−２，３−ジヒ
ドロ−７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−メチル］アミノ｝
−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン
３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの
製造について記載した手順（実施例２１）に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム（０．４５８ｇ、１２．１
ｍｍｏｌ）の存在下で、５−エチル−７−ホルミル−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（０．３５５ｇ、２
．０２ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２［１Ｈ］−オン（０．３０６ｇ、２．０
１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製生成物をメタノールか
ら２回再結晶させると標記化合物（融点１６６−１６７
℃）２６６ｍｇが得られた。 Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２　　Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏの元素分析
：計算値：Ｃ，７２．０１；Ｈ，８．４３；Ｎ，８．８
４測定値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，７．５３；Ｎ，８．７
８１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１
５（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｓ），６．２６（１
Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｓ），４．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２
．５４（２Ｈ，１，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。 実施例５６ ３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−４−メチルベ
ンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２［１Ｈ］−オン ステップＡ：４−エチル−３−メチルフェノール５−エ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造について記
載した方法に従って、５７ｐｓｉのＨ２下で、５０％テ
トラヒドロフラン水溶液中の４−アセチル−３−メチル
フェノール（１０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を１０％
Ｐｄ／Ｃで水素添加した。標記化合物（１０．５ｇ）が
油として得られた。 ステップＢ：４−エチル−３−メチルアニソール４−エ
チル−アニソールの製造について記載した方法（実施例
２２、ステップＡ）に従って、ジメチルスルホキシド中
の４−エチル−３−メチルフェノール（５．１ｇ、０．
０３７ｍｏｌ）の溶液を粉末水酸化カリウム（６．３ｇ
、０．１１２ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１５．９ｇ、
０．１１２ｍｏｌ）で処理した。反応後、標記化合物５
．０６ｇが得られた。 ステップＣ：５−エチル−２−メトキシ−４−メチルベ
ンズアルデヒド ５−エチル−２−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した方法（実施例２２、ステップＢ）に従って
、４−エチル−３−メチルアニソール（５．０６ｇ、０
．０３３ｍｏｌ）をｎ−ブチルリチウム（１３．５ｍＬ
、２．５Ｍ）及びジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ、
０．０６７ｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン中の酢酸エ
チルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより標
記化合物（１．８ｇ）を単離した。 ステップＤ：３−［Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−
４−メチルベンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２［１Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの
製造について記載した手順（実施例２１）に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、５−エチル−
２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１．２８
ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−エチル−６−
メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（１．５ｇ、８．４
ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製生成物をエタノールから
再結晶させると標記化合物１．３２ｇが得られた。融点
１８３−１８５℃。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，７
２．５８；Ｈ，８．３３；Ｎ，８．９１測定値：Ｃ，７
２．４２；Ｈ，８．４３；Ｎ，８．８１実施例５７ ３−［Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）アミノ］−５
−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン３−
［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−
エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの製造
について記載した手順（実施例２１）に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、３，５−ジメチル
ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を３
−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ
］−オン（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物１３９ｍｇが得られた。融点２２１−２２３℃。 実施例５８ ３−［Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）アミノ］−５
−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン３−
［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−
エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの製造
について記載した手順（実施例２１）に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、３，４−ジメチル
ベンズアルデヒド（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３
−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ
］−オン（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物３５０ｍｇが得られた。融点１５４−１５５℃。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２　　Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７５．５１；Ｈ，８．２１；Ｎ，１０．３
６ 測定値：Ｃ，７５．２８；Ｈ，８．２２；Ｎ，１０．３
０ 実施例５９ ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシ−４−フルオロベンジ
ル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン−２［
１Ｈ］−オン ステップＡ：２，６−ジメトキシ−４−フルオロベンズ
アルデヒド ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ
）中のオキシ塩化リン（２．６３ｇ、０．０１７ｍｏｌ
）の混合物に２，６−ジメトキシ−４−フルオロベンゼ
ン（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加えた。反応液を
２０℃で１２時間撹拌し、次に６０℃で２４時間加熱し
た。水を加え、反応液を一晩撹拌した。沈澱した生成物
を濾過して集め、空気脱水すると、標記化合物１．６ｇ
が得られた。 ステップＢ：３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシ−４−フ
ルオロベンジル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２［１Ｈ］−オン ３−［Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−
５−エチル−６−メチルピリジン−２［１Ｈ］−オンの
製造について記載した手順（実施例２１）に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、２，６−ジメ
トキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．１８４ｇ
、１．００ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−エチル−６−
メチルピリジン−２［１Ｈ］−オン（０．１５２ｇ、１
．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗製生成物をエタノー
ルから再結晶させると標記化合物１８６ｍｇが得られた
。融点１９０−１９２℃。 Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２　　Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ，６
３．７３；Ｈ６，６１；Ｎ，８．７５測定値：Ｃ，６３
．５４；Ｈ６，６１；Ｎ，９．００１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（１Ｈ，ｓ），
６．４１（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．８
１（１Ｈ，ｂｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），３．８０（
３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），０．９
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。 実施例６０ ３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン ステップＡ：５−シクロプロピル−６−メチル−３−シ
アノピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造水素化カリウム
（２６．２％鉱油分散物４．３ｇ；２８．０ｍｍｏｌ）
をヘキサンで２回洗い、固体残渣を無水エチレングリコ
ールジメチルエーテル（ＤＭＥ）２０ｍＬに懸濁した。 懸濁液を−２０℃で撹拌しながら、ＤＭＥ５ｍｌ中のシ
クロプロピルアセトン（２．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）
溶液を１５分にわたり滴加した。冷却浴を除去し、反応
液を室温で３時間撹拌すると反応液は１９℃に上昇した
。黄色の溶液を−５０℃に冷却し、ＤＭＥ４ｍＬ中に蟻
酸エチル（３１．８ｍｍｏｌ）２．５８ｍＬ及び無水エ
タノール０．５ｍＬを含有する溶液を１０分にわたり加
えると、その間に温度は−３５℃に上昇した。添加完了
時に、冷却浴を除去し、室温で１８時間撹拌を続けた。 次に、得られたオレンジ色の懸濁液を−５℃に冷却し、
酢酸０．５７ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）及びピリジン１．０
ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＭＥ１５ｍＬ中
のシアノアセトアミド２．３５ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）
の溶液で処理した。混合物を４時間還流撹拌してから、
５０−６０℃に冷却し、次に２当量（２．９ｍＬ）酢酸
を加えた。室温で４時間撹拌した後、ロータリーエバポ
レータでＤＭＥを除去し、残渣を各６０ｍＬの水及びＣ
ＨＣｌ３に分配した。有機層を分離し、水相をＣＨＣｌ
３でもう１度抽出した。有機相を合わせ、５％クエン酸
溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で１度洗った後に、
ＭｇＳＯ４上で脱水した。ロータリーエバポレータで溶
媒を除去すると、油状の固体２．９ｇが残った。プロト
ンＮＭＲ分析によると、標記化合物と所望ではないレジ
オ異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、６−シクロプロ
ピルメチル−３−シアノピリジン−２（１Ｈ）−オンの
２．５：１混合物であることが示された。後者はエーテ
ル／アセトニトリル混合物で粉砕して除去でき、５−シ
クロプロピル−６−メチル−３−シアノピリジン−２（
１Ｈ）−オン（融点２６０−２６２℃、分解）７９０ｍ
ｇ（１８％）が得られた。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５６（ｄｄ，２Ｈ），
０．９８（ｄｄ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．
６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），７．６５（
ｓ，１Ｈ）。 ６−シクロプロピルメチル異性体も、シリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、１００％酢酸エチルから酢酸エチ
ル中の１０％メタノールの勾配で溶出することにより除
去できた。この所望ではない、極性のより低い異性体は
先ず酢酸エチル次により極性の溶媒混合物で溶出するこ
とにより除去する。 ステップＢからＧ： 実施例５のステップＢからＧに従い、但し各ステップで
５−エチルピリジノン中間体を対応の５−シクロプロピ
ルピリジノン中間体に置き換えると、標記化合物（融点
１５９．５−１６０℃）が得られた。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６１（
ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１
Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），
７．２２−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．６９−７．７
２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
。 Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，７
３．４５；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．５２測定値：Ｃ，７
３．２６；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．４２実施例６１ ３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］スルフィニル−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン（２ｍＬ）中の
３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］チオ−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（実施例２５）（０．０１９ｇ、０．
００００５ｍｏｌ）に塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−
クロロ過安息香酸溶液（８０％）（０．０１１ｇ、０．
００００５ｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶
媒を蒸発させ、固体残渣をジエチルエーテルで３回洗っ
た。真空乾燥後、粗製生成物を熱いアセトニトリルで消
化した。室温に冷却後、濾過すると、所望生成物が得ら
れた。融点２２０−２２４℃。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６（
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１３．５Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）
。 実施例６２ ３−［（４，７−ジクロルベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］スルホニル−５−エチル−６−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン（２ｍＬ）中の
３−［（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］チオ−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（実施例２５）の混合物に塩化メチレ
ン（３ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸溶液（０．０２
８ｇ、０．０００１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に
温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を過剰
のジエチルエーテルで３回洗った。固体残渣（０．０１
５ｇ）を過剰の熱いアセトニトリルに溶解し、濾過した
。少量まで蒸発させると所望のスルホン（０．０１２ｇ
）（融点３１２−３１３℃）が得られた。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），
７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。 実施例６３ ３−［２−（７−フルオロベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン ステップＡ：３−［２−（７−フルオロベンズオキサゾ
ール−２−イル）エテニル］−２−ベンジルオキシ−５
−エチル−６−メチルピリジン ２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−メチルニコチン
アルデヒドと塩化［（７−フルオロベンズオキサゾール
−２−イル）メチル］トリフェニルホスホニウムのウィ
ッティヒ縮合により標記化合物を製造する。 ステップＢ：３−［２−（７−フルオロベンズオキサゾ
ール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン 無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のス
テップＡのオレフィン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ
）の溶液を室温、大気圧下で１８時間、５％Ｐｄ／Ｃ触
媒（２５ｍｇ）上で水素添加した。濾過後、溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨＣｌ３で溶出
すると生成物１０８ｍｇが得られた。ＭｅＯＨから再結
晶させると分析用試料（融点１６０−１６１℃）が得ら
れた。 Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，
６７．９９；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．３３測定値：Ｃ，
６７．８４；Ｈ，５．７８；Ｎ，９．３３実施例６４ ３−［２−（３−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）オンの製造 ステップＡ：３−［２−（３−メトキシベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル）エテニル］−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−クロルメチル−５−エチル−
６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）オン（０．５０ｇ、
２．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンＨＢｒ（
０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン還流
下で２時間撹拌した。ホスホニウム塩を濾過して除去し
、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏで洗い、脱水した。ＴＨＦ（８ｍ
Ｌ）中のこのホスホニウム塩（０．４７ｇ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）の撹拌スラリーにアルゴン下で水素化ナトリウ
ム（５６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０
分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メトキシベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアルデヒド（０．１
７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［実施例４６、ステップＤ］
を加え、反応液を６０℃で５時間撹拌した。その時点で
、さらにＮａＨ（２８ｍｇ）を加え、さらに１６時間加
熱した後に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で反応を停止した。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた。５％ＭｅＯＨ−９５％ＥｔＯ
Ａｃで溶出すると生成物７７ｍｇが得られた。 ステップＢ：３−［２−（３−メトキシベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）オンの製造 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステ
ップＡからのオレフィン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の溶液を室温、大気圧下で、１７時間、５％Ｐｄ／Ｃ
触媒上で水素添加した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し
、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨＣｌ３で溶出すると生
成物２２ｍｇが得られた。融点１２８−１３０℃。 Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の元素分析： 計算値：Ｃ，７３．２９；Ｈ，６．８０；Ｎ，４．５０
測定値：Ｃ，７３．２６；Ｈ，６．８８；Ｎ，４．１２
実施例６５ ３−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキ
サゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）オンの製造 ステップＡ：２−クロルメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンズオキサゾールの製造 ＣＨＣｌ３中のクロルアセチルクロリド（２．８３ｇ、
２５．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノシクロヘキサノンＨ
Ｃｌ（２．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に
ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．６
５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたり加え
た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水洗し、脱水
し（Ｎａ２　　ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサンから再結晶させるとクロルアセトアミド１
．２３ｇが得られた。ＰＯＣｌ３（２１．６ｍＬ）中の
このアミド（１．２３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を
１００−１０５℃で７時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３
を減圧下で除去した後、氷を加え、生成物をＥｔ２Ｏに
抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、脱水
し（Ｎａ２　　ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると生成物１
．０７ｇが得られた。 ステップＢ：２−ベンジルオキシ−３−［２−（４，５
，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾール−２−イル
）エテニル］−５−エチル−６−メチルピリジンの製造 実施例６、ステップＡの方法により２−クロルメチル−
４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾールをト
リフェニルホスフィンと反応させると、対応のホスホニ
ウム塩が得られた。次に、実施例６、ステップＡの方法
により２−ベンジルオキシ−５−エチル−６−メチルニ
コチンアルデヒドで縮合すると標記化合物が得られた。 ステップＣ：３−［２−（４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチ
ル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オンの製造実施例
６、ステップＢの方法によりステップＢの生成物を触媒
的に還元すると、３−［２−（４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−
エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（融点１
１４−１１６℃）が得られた。 Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，７
１．３；Ｈ，７，７４；Ｎ，９．７８測定値：Ｃ，６９
．８；Ｈ，７．７５；Ｎ，９．４４実施例６６ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
オンの製造 ステップＡ：３−シアノ−５−アセチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）オンの製造 ペンタン−２，４−ジオン（２５．７ｍＬ、２５０ｍｍ
ｏｌ）及びＤＭＦジメチルアセタール（７０．０ｍＬ、
５．２３ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。放置
すると、反応液は固化した。固体をＥｔ２Ｏで洗い、乾
燥させると生成物２９．９が得られた。この生成物をＥ
ｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ（４．６ｇ、２０
０ｍｍｏｌ）含有ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のシアノア
セトアミド（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液に加え
た。室温で一晩撹拌後、不溶性の固体を濾過して除去し
、水に溶解させた。６ＮＨＣｌで酸性にすると、黄色の
固体が析出し、これを９５％ＥｔＯＨから再結晶させる
と生成物２０ｇが得られた。 ステップＢ：５−アセチル−２−ベンジルオキシ−３−
シアノ−６−メチルピリジンの製造 ステップＡの３−シアノ−５−アセチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）オン（１８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、
臭化ベンジル（１２．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）、炭酸
銀（２８．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びベンゼン（５０
０ｍＬ）の混合物を光から保護し、アルゴン下で一晩撹
拌した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨＣｌ
３で溶出すると生成物２５ｇが得られた。 ステップＣ：２−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−イ
ソプロペニル−６−メチルピリジンの製造ＴＨＦ（６０
ｍＬ）中のヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム（９
．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ
）から調製したウィッティヒ試薬溶液にステップＢのア
セチル誘導体（３．０ｇ）を加え、反応液を室温で一晩
撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。ＣＨＣｌ３で生成物３００ｍｇ
が溶出された。 ステップＤ：２−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル
−６−メチルニコチンアルデヒドの製造実施例４１、ス
テップＣの方法によりステップＣのニトリル（８００ｍ
ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムジイソブ
チルで還元すると、対応のアルデヒド２７０ｍｇが得ら
れた。 ステップＥ：３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−２−ベンジルオキシ−５−イソプロペ
ニル−６−メチルピリジンの製造 実施例６、ステップＡの方法により、塩化２−ベンズオ
キサゾリルメチルトリフェニルホスホニウムでステップ
Ｄのアルデヒド（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を縮合
すると生成物２００ｍｇが得られた。 ステップＦ：３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−イソプロピル−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）オンの製造 実施例６、ステップＢによりステップＥの生成物（２０
０ｍｇ）を触媒的に還元すると、３−［２−（ベンズオ
キサゾール−２−イル）エチル］−５−イソプロピル−
６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン４９ｍｇが得られ
た。 Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２　　Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，７．０５；Ｎ，９．０４
測定値：Ｃ，７１．４２；Ｈ，６．８３；Ｎ，９．０９
実施例６７ ３−｛［（７−クロルベンズオキサゾール−２−イル）
メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−
２−（１Ｈ）オンの製造 ステップＡ：２−クロルメチル−７−クロルベンズオキ
サゾールの製造 実施例７、ステップＡの手順に従って、２−アミノ−６
−クロルフェノールと２−クロルイミノ酢酸エチルＨＣ
ｌとの反応により２−クロルメチル−７−クロルベンズ
オキサゾールが得られた。 ステップＢ：３−｛［（７−クロルベンズオキサゾール
−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２−（１Ｈ）オンの製造 実施例７、ステップＢの手順に従って、３−アミノ−５
−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと２
−クロルメチル−６−クロルベンズオキサゾールとの反
応により３−｛［（７−クロルベンズオキサゾール−２
−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピ
リジン−２−（１Ｈ）オン（融点２１９−２２０℃、Ｅ
ｔＯＨ−ＣＨＣｌ３）が得られた。 Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ
，６０．４８；Ｈ，５．０８；Ｎ，１３．２２ 測定値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．０
４ 実施例６８ ３−｛［（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル
）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン
−２−（１Ｈ）オンの製造 ステップＡ：２−クロルメチル−４−フルオロベンズオ
キサゾールの製造 実施例７、ステップＡの手順に従って、２−アミノ−３
−フルオロフェノールと２−クロルイミノ酢酸エチルＨ
Ｃｌとの反応により２−クロルメチル−４−フルオロベ
ンズオキサゾールが得られた。 ステップＢ：３−｛［（４−フルオロベンズオキサゾー
ル−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２−（１Ｈ）オンの製造実施例７、ステ
ップＢの手順に従って、３−アミノ−５−エチル−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）オンと２−クロルメチル−
４−フルオロベンズオキサゾールとの反応により３−｛
［（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）メチ
ル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２−
（１Ｈ）オン（融点２０５−２０６℃、ＥｔＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ３）が得られた。 Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，
６３．７８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１３．９５ 測定値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．９
８ 実施例６９ ３−［（５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジ
ルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチルピリジン
一２（１Ｈ）オンの製造 ステップＡ：５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−
２（１Ｈ）オンの製造 実施例１、ステップＡの手順に従って、５，６−ジメチ
ル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）オンを製造した。 ステップＢ：２−クロル−５，６−ジメチル−３−ニト
ロピリジンの製造 オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の３−ニトロ−５，６
−ジメチルピリジン２（１Ｈ）オン（１６．８ｇ、０．
１ｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間加熱した。減圧下
で、過剰のＰＯＣｌ３を留去した。残渣を激しく撹拌し
た氷水に注いだ。沈澱したオフホワイトの固体を濾過し
、塩化メチレンに溶解させた。得られた溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、シリカゲルプラグに通した。溶媒を除去すると２−
クロル−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン１７．
２ｇ（９２％）が得られた。 ステップＣ：３−アミノ−５，６−ジメチルピリジンの
製造 メタノール（２００ｍＬ）中の２−クロル−５，６−ジ
メチル−３−ニトロピリジン（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及び５％パラジウム
／チャコール（０．４ｇ）の混合物を水素雰囲気下（４
５−４０ｐｓｉ）で１６時間振とうした。得られた混合
物を珪藻土プラグに通して濾過し、減圧濃縮すると３−
アミノ−５，６−ジメチルピリジン３．２ｇ（１００％
）が得られた。 ステップＤ：５，６−ジメチル−３−ヒドロキシピリジ
ンの製造 ５％硫酸水溶液（１００ｍＬ）中の３−アミノ−５，６
−ジメチルピリジン（４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の冷た
い（０℃）溶液に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウ
ム（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得ら
れた溶液を０℃で３０分間撹拌し、外部冷却により０℃
に維持した添加フラスコに移し、３０分間にわたり沸騰
した５％硫酸水溶液（７０ｍＬ）に滴加した。得られた
溶液をさらに１５分間還流し、０℃に冷却し、４０％水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、固体の塩化ナトリウム
を加えて飽和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧
濃縮すると粗製３−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピリ
ジン３．５ｇ（８６％）が得られた。 ステップＥ：５，６−ジメチル−２−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキシピリジンの製造 ９０℃の水（１２ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５，６−
ジメチルピリジン（３．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び
水酸化ナトリウム（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶
液に、３８％ホルムアルデヒド水溶液を９０分間隔で４
回、２．５ｍＬずつ加えた。得られた溶液をさらに９０
分間９０℃に加熱し、酢酸で中和し、減圧濃縮した。残
渣をアンモニア飽和クロロホルム中の１０％メタノール
で粉砕し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中の１０％メタノールで溶出した。適切な画
分を集めて、濃縮すると、２−ヒドロキシメチル−３−
ヒドロキシ−５，６−ジメチルピリジン２．１ｇ（４８
％）が得られた。 ステップＦ：２−ヒドロキシメチル−５，６−ジメチル
−３−メトキシピリジンの製造 ０℃のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピリ
ジン（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリ
ウム（０．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化
メチル（１．０８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で
３０分間、次に室温で１時間撹拌した。得られた溶液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム中２％のメタノールで溶出した。適当
な画分を集め、濃縮すると、２−ヒドロキシメチル−３
−メトキシ−５，６−ジメチルピリジン０．７ｇ（５５
％）が得られた。 ステップＧ：５，６−ジメチル−３−メトキシピコリン
アルデヒドの製造 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−
３−メトキシ−５，６−ジメチルピリジン（０．７ｇ、
４．２ｍｍｏｌ）及び活性酸化マンガン（ＩＶ）（８ｇ
）のスラリーを室温で一晩撹拌した。得られた混合物を
珪藻土プラグに通して濾過し、濾液を濃縮すると５，６
−ジメチル−３−メトキシ−２−ピコリンアルデヒド０
．４ｇ（５８％）が得られた。 ステップＨ：３−［（５，６−ジメチル−３−メトキシ
−２−ピリジルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）オンの製造 メタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−エチル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８４ｍｇ、１
．２１ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチル−３−メトキシピ
コリンアルデヒド（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及
び酢酸（１滴）の溶液を室温で２時間撹拌した。黄色の
沈澱を濾過し、メタノールとクロロホルムの混合物に溶
解した。得られた黄色の溶液に、溶液が無色になるまで
水素化硼素ナトリウムを加えた。次に、生成物溶液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中８％のメタノールで溶出した。適当な画分
を集めて、濃縮すると３−［（５，６−ジメチル−３−
メトキシ−２−ピリジルメチル）アミノ］−５−エチル
−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オンが得られた。 融点２３４−２３６℃（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２５（ｓ
，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
，２．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２６（
ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６
７．７５；Ｈ，７．６９；Ｎ，１３．９４ 測定値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，７．５８；Ｎ，１３．６
５ 実施例７０ ３−｛Ｎ−［（７−メチルベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジ
ン−２−（１Ｈ）−オンの製造 ステップＡ：２−クロルメチル−７−メチルベンズオキ
サゾールの製造 実施例７、ステップＡの手順に従って、２−メチル−６
−アミノフェノールを２−クロルイミノアセテートＨＣ
ｌと反応させると、２−クロルメチル−７−メチルベン
ズオキサゾール（融点７２−７５℃）が得られた。 ステップＢ：３−｛Ｎ−［（７−メチルベンズオキサゾ
ール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−
メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オンの製造実施例７、
ステップＢの手順に従って、ステップＡの２−クロルメ
チル−７−メチルベンズオキサゾールと３−アミノ−５
−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとの
反応により標記化合物が得られた。 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．１
３ 測定値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１４．１
３ 実施例７１ ３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−
ピリジニルメチル）アミノ］−５−シクロプロピル−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造ステップＡ
：５−シクロプロピル−６−メチル−３−ニトロピリジ
ン−２（１Ｈ）−オンの製造アルゴン下、−２０から−
３５℃に冷却したジメトキシエタン（１８ｍＬ）中のＫ
Ｈ（０．８４１ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌スラリ
ーに、１０分間かけてゆっくりと、ジメトキシエタン（
１０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトン（１．８７ｇ、
１９．０５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。添加完了後、混合
物を室温で１時間撹拌し、次に−４５℃に冷却した。ジ
メトキシエタン（５ｍＬ）中の蟻酸エチル（１．７６ｇ
、２３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり加え、
反応液を室温で一晩撹拌した。濾過し、エチルエーテル
（２０ｍＬ）を加えた後、ＭｅＯＨに溶解し、濃縮する
ことにより沈澱した固体を合わせると生成物４．０２ｇ
となった。この生成物を水（５５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（
２．８０ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）中のアンモニウムニトロ
アセトアミド（２．９６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）と合わ
せ、室温で一晩撹拌した。黄色の固体を濾過して除去し
、ＣＨ３ＣＮから再結晶させると５−シクロプロピル−
６−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンが
得られた。ステップＢ：５−シクロプロピル−６−メチ
ル−３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 実施例１、ステップＢの手順に従って、ＴＨＦ−ＭｅＯ
Ｈ中の５−シクロプロピル−６−メチル−３−ニトロピ
リジン−２（１Ｈ）−オンをＰｔ／Ｃ触媒上で触媒によ
り還元すると、５−シクロプロピル−６−メチル−３−
アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。 ステップＣ：３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−
メチル−３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−シクロ
プロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製
造 実施例２０の手順による、５−シクロプロピル−６−メ
チル−３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンと２−メ
トキシ−５−エチル−６−メチルニコチンアルデヒドの
反応から、３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メ
チル−３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−シクロプ
ロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得ら
れた。 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３　　Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６
９．７０；Ｈ，７．７０；Ｎ，１２．８３ 測定値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，７．５０；Ｎ，１２．６
７ 実施例７２ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−シアノ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ：３−シアノ−６−メチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン−５−イルカルボン酸エチルエタノール（３
０ｍＬ）及びナトリウム（０．９６ｇ、０．０４２ｍｍ
ｏｌ）から調製した溶液に、エタノール（４０ｍＬ）中
のシアノアセトアミド（３．５４ｇ、０．０４２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物にエタノール（２０ｍＬ）中
の２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブ
タン酸エチルエステル（６．８８ｇ、０．４０ｍｏｌ）
を加えた。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗った。乾燥後、粗製ナトリウム塩を水
中のスラリーとし、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化した。濾
過すると標記化合物（収率５６％）が得られた。融点２
０７−２１１℃。 ステップＢ：６−ベンジルオキシ−５−シアノ−２−メ
チルピリジン−３−カルボン酸エチル ベンゼン（１００ｍＬ）中の３−シアノ−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン−５−イルカルボン酸エチル
（６．１８ｇ、０．０３ｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．
１６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び炭酸銀（９．０９ｇ、
０．０３３ｍｏｌ）の混合物を暗所、室温で一晩撹拌し
た。濾過し、蒸発させると固体残渣が得られ、これをヘ
キサンでスラリーにし、濾過すると所望生成物（７．６
７ｇ、収率８８．２％）が得られた。融点１３０−１３
３℃。 ステップＣ：６−ベンジルオキシ−５−シアノ−２−メ
チルピリジン−３−カルボキシアミド エタノール（１２５ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−５
−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル
（５．９２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１．０Ｎ水酸化ナト
リウム（２１ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）の混合物をアル
ゴン下で一晩撹拌した。透明な溶液を真空下で蒸発乾固
させると中間体ナトリウム塩（５．９７ｇ）が得られた
。氷−アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン中のナ
トリウム塩（５．９７ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の混合物
にクロル蟻酸イソブチル（３．０９ｇ、０．０２３ｍｏ
ｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ア
ンモニアガスで飽和してあるテトラヒドロフラン（８０
ｍＬ）の氷冷溶液に急速に滴加した。混合物を室温に温
めてからさらに２時間撹拌した。蒸発させると固体残渣
が得られ、これをクロロホルムと水に分配した。クロロ
ホルム溶液を水、次に食塩水で洗った後、蒸発させると
標記化合物（３．８１ｇ、収率６９．３％）が得られた
。融点１６０−１６２℃。 ステップＤ：６−ベンジルオキシ−５−ホルミル−２−
メチルピリジン−３−カルボキシアミド氷−アセトン浴
で冷却したトルエン（５０ｍＬ）中の６−ベンジルオキ
シ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボキシ
アミド（９０．９２ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の混合物
に、トルエン（５．０ｍＬ、０．００７５ｍｏｌ）中の
１．５Ｍ水素化アルミニウムジイソブチルを滴加した。 ２時間撹拌した後、氷と過剰の１Ｎ塩酸の混合物中に反
応混合物を入れて反応を停止した。生成物を酢酸エチル
中に抽出し、次に水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
食塩水でよく洗った。脱水後、溶媒を蒸発させると、固
体アルデヒド（０．６４ｇ、収率６９．７％）が得られ
た。これはさらに精製はしなかった。 ステップＥ：６−ベンジルオキシ−５−［２−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）エテニル］−２−メチルピリ
ジン−３−カルボキシアミド 実施例６、ステップＡの手順に従って、６−ベンジルオ
キシ−５−ホルミル−２−メチルピリジン−３−カルボ
キシアミドを塩化［２−（ベンズオキサゾ−２−イル）
メチル］トリフェニルホスホニウムと反応させることに
よりウィッティヒ反応を実施して標記化合物を得る。 ステップＦ：６−ベンジルオキシ−５−［２−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）エテニル］−２−メチルピリ
ジン−３−カルボニトリル 無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−ベンジル
オキシ−５−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）
エテニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキシアミ
ド（０．５３ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の溶液に、水酸
化アンモニウムメトキシカルボニルスルファモイルトリ
メチル分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（０．８８ｇ、
０．００３７ｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。 一晩撹拌した後、クロロホルムを加え、有機層を水、次
に食塩水でよく洗った。蒸発させると粗製生成物（０．
６４ｇ）が得られた。２３０−４００メッシュのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸
エチル−塩化メチレンで展開して精製すると純粋な生成
物（０．５０ｇ、収率９７％）が得られた。 ステップＧ：３−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−シアノ−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン 水素ガスのバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下で、５０−５
０エタノール−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の６
−ベンジルオキシ−５−［２−（ベンズオキサゾール−
２−イル）エテニル］−２−メチルピリジン−３−カル
ボニトリル（０．１０ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）及び
１０％パラジウム／炭素の混合物を室温で一晩撹拌した
。濾過助剤床を通して濾過し、蒸発させ、クロロホルム
溶液中で再濾過し、再蒸発させた後、１つのスポットと
して生成物が得られた。沸騰したアセトニトリルから再
結晶させると、標記化合物（０．０４６ｇ、収率５８．
８％）が得られた。融点２２０−２２５℃。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（
ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３（ｍ，
２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）
，７．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３　　Ｏ２の
元素分析： 計算値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１５．０
４ 測定値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．６
５ 実施例７３ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］
−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イルカ
ルボキシアミド エタノール−テトラヒドロフランの５０−５０混合物（
６０ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−５−［２−（ベン
ズオキサゾール−２−イル）エテニル］−２−メチルピ
リジン−３−カルボキシアミド（０．０５ｇ、０．００
０１３ｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（０．０４ｇ
）の混合物を水素ガスバルーン下で一晩撹拌した。混合
物を濾過助剤床を通して濾過した。蒸発後、残渣をクロ
ロホルムとエタノールの混合物に温めながら溶解し、再
濾過した。蒸発により得られた残渣（０．０４１ｇ）を
熱いアセトニトリルから再結晶させると生成物（０．０
３２ｇ、収率８２．９％）が得られた。融点２６４−２
７０℃。メタノールスラリーとすると融点は２７３−２
７５℃となった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３
８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２
Ｈ），７．１５（ｓ，ＮＨ），７．３５（ｍ，２Ｈ），
７．５（ｓ，ＮＨ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４
（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の元素分析： 計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．１７；Ｎ，１３．９
２ 測定値：Ｃ，６３．７５；Ｈ，４．８７；Ｎ，１３．７
３ 実施例７４ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］
−４，６−ジメチル−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン ステップＡ：４，６−ジメチル−５−エチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン ３−シアノ−４，６−ジメチル−５−エチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン（１．２４ｇ、０．０００７ｍｏｌ）
と濃塩酸の混合物を密封管で一晩１５０℃に加熱した。 冷却後、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、濃
水酸化アンモニウムで溶液を塩基性にした。濾過及び乾
燥後の固体の融点は１９３−１９９℃であった（０．９
９ｇ、収率９３．６％）。 ステップＢ：４，６−ジメチル−５−エチル−３−ニト
ロピリジン−２（１Ｈ）−オン 氷浴で冷却した濃硫酸（９５．１ｍＬ）中の４，６−ジ
メチル−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．
７２ｇ、０．００４４ｍｏｌ）の混合物に７０％硝酸（
０．４４ｍＬ、０．００４９ｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を氷温で１時間撹拌し、次に１時間室温に温めた。 反応液を氷上に注ぎ、形成された固体を濾過し、水でよ
く洗い、脱水した（０．３９ｇ、収率４５．２％）。融
点２３３−２３８℃。 ステップＣ：３−アミノ−４，６−ジメチル−５−エチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン ５０−５０エタノール−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ
）中の４，６−ジメチル−５−エチル−３−ニトロピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、０．００１９ｍ
ｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（０．０６ｇ）の混合
物を水素バルーン下で４時間撹拌した。濾過し、蒸発さ
せると標記化合物（０．３２ｇ）が得られた。 ステップＤ：３−［（ベンズオキサゾール−２−イル）
メチル］アミノ−４，６−ジメチル−５−エチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４，６−
ジメチル−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０
．３２ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、２−クロルメチルベ
ンズオキサゾール（０．３６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）
、１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン（０．
４５ｇ、０．００２１ｍｏｌ）の混合物を２４時間還流
加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトニトリルで洗
い、脱水した（０．３３ｇ）。２３０−４００メッシュ
のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％２−プロ
パノール−塩化メチレン次に１０％２−プロパノール−
塩化メチレンで展開し、混在するジアルキル化副生成物
から所望生成物を分離した。標記化合物の融点は２１４
−２１６℃であった。 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，６８，６７；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．１
３ 測定値：Ｃ，６８．５３；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．１
３ 実施例７５ ３−［（４，７−ジクロルベンズオキサゾール−２−イ
ル）メチル］アミノ−５−メトキシ−６−メチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン ステップＡ：５−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピ
リジン−２（１Ｈ）−オン 氷−アセトン浴で冷却したエタノール中のナトリウムエ
トキシド溶液（エタノール６０ｍＬに１．１５ｇのナト
リウムを溶解したもの）に、１−メトキシ−２−プロパ
ノン（４．４１ｇ、０．０５ｍｏｌ）及び蟻酸エチル（
４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の混合物を滴加した。 １時間撹拌した後、浴を除去し、混合物を室温まで温め
た。濾過によりいくらか無色の固体を除去し、濾液を室
温で一晩撹拌した。濃い色の反応混合物を蒸発させ、固
体残渣を一定量とした。粗製１−ヒドロキシメチレン−
１−メトキシ−２−プロパノンのナトリウム塩の一部（
４．９ｇ）及び２−ニトロアセトアミドのアンモニウム
塩（５．０８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）
に溶解した。この混合物に３．４Ｍ酢酸ピペリジニウム
（１０．６ｍＬ）及び酢酸（２．５２ｇ、０．０４２ｍ
ｏｌ）を加えた。５０℃で４時間半加熱した後、水性混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発さ
せると非常に粗製な生成物が得られ、これを２３０−４
００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた。生成物は２％２−プロパノール−塩化メチレン
、次に３％２−プロパノール−塩化メチレンで溶出され
た。標記化合物の融点は２０４−２０７℃（分解）（０
．３１ｇ）であった。 Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ４の元素分析： 計算値：Ｃ，４５．６６；Ｈ，４．３８；Ｎ，１５．２
１ 測定値：Ｃ，４５．６６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１５．０
２ ステップＢ：３−［（４，７−ジクロルベンズオキサゾ
ール−２−イル）メチル］アミノ−５−メトキシ−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン エタノール（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−６−メチル
−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７２
ｇ、０．００６４ｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭素
（０．０３ｇ）の混合物を水素ガスバルーン下で１時間
半撹拌した。濾過助剤床を通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せた後、残渣（０．０６６ｇ）を直接次の反応に用いた
。アセトニトリル（５ｍＬ），２−クロルメチル−４，
７−ジクロルベンズオキサゾール（０．１２ｇ、０．０
００５ｍｏｌ）及び１，８−ビス−（ジメチルアミノ）
ナフタレン（０．１１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え
、混合物を３１時間還流加熱した。冷却後、濾過して固
体を除いた（０．０３３ｇ）。クロロホルムに溶解し、
濾過し、蒸発させた後、熱いアセトニトリルに溶解し、
部分的に蒸発させることにより生成物を結晶化させた。 標記化合物（０．０２ｇ）の融点は２１５℃（分解）で
あった。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１１（
ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２
Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ）。 Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ，
５０．８７；Ｈ，３．７０；Ｎ，１１．８６ 測定値：Ｃ，５０．２２；Ｈ，３．５６；Ｎ，１１．６
５ 実施例７６＆７７ １−メチル−４−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−
２−ピリインデン−３−オン及び４−メチル−３−［２
−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−１、５
、６、７−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ピリインデン−２
−オン ステップＡ：１−メチル−４−シアノ−２，５，６，７
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ピリインデン−３−オン及
び４−メチル−３−シアノ−１，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−ピリインデン−３−オンエタノール（
８０ｍＬ）中の２−アセチルシクロペンタノン（５．０
５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、シアノアセトアミド（３．３
６ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びジエチルアミン（１．６ｍ
Ｌ）を共に６０℃に維持した浴で一晩加熱した。冷却後
、レジオ異性体のほぼ１：１混合物として固体生成物が
得られた（５．５０ｇ、収率８０％）。 ステップＢ：１−メチル−３−ベンジルオキシ−４−シ
アノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２−ピリインデン及び
２−ベンジルオキシ−３−シアノ−４−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリインデン ベンゼン（３００ｍＬ）中のステップＡの生成物（４．
３４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．４８
ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び炭酸銀（７．５５ｇ、０．
０２６ｍｏｌ）を共に暗所、室温で２４時間撹拌した。 濾過し、蒸発させた後、２つの成分を２３０−４００メ
ッシュのシリカゲルの８０ｍｍ（ｉ．ｄ．）カラムでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて分離した。５０−
５０塩化メチレン−ヘキサンで溶出すると最初の生成物
として１−メチル−３−ベンジルオキシ−４−シアノ−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，ピリインデン（１．３９
ｇ）が得られた。融点６３−６７℃。 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７７．２４；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．６
０ 測定値：Ｃ，７７．２８；Ｈ，６．１９；Ｎ，１０．６
１ 混合画分（３．４０ｇ）を集めた後、純粋な２−ベンジ
ルオキシ−３−シアノ−４−メチル−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−１−ピリインデン（１．９８ｇ）が得られた。 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，７７．２４；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．６
０ 測定値：Ｃ，７７．０６；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．６
５ ステップＣ：１−メチル−３−ベンジルオキシ−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−２−ピリインデン−４−カルボキシ
アルデヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン（２０ｍＬ）中の１
−メチル−３−ベンジルオキシ−４−シアノ−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−２−ピリインデン（０．５３ｇ、０．
００２ｍｏｌ）にトルエン（１．４７ｍＬ、０．００２
２ｍｏｌ）中の１．５Ｍ水素化アルミニウムジイソブチ
ルを滴加した。４時間撹拌後、反応液を氷と１Ｎ塩酸（
４０ｍＬ）の混合物に入れて反応を止めた。酢酸エチル
に抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で洗い、脱水し（硫酸マグネシウム）、蒸発させると固
体として標記化合物（０．３４４ｇ、収率６４・４％）
が得られた。 ステップＤ：１−メチルー３−ベンジルオキシ−４−［
２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エテニル］−６
，７−ジヒドロ−５Ｈ−２−ピリインデン実施例６、ス
テップＡの手順に従って、１−メチル−３−ベンジルオ
キシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２−ピリインデン−４
−カルボキシアルデヒドと塩化［２−（ベンズオキサゾ
−２−イル）メチル］トリフェニルホスホニウムを反応
させてウィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得ら
れた。 ステップＥ：１−メチル−４−［２−（ベンズオキサゾ
ール−２−イル）エチル］−２，５，６，７−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ピリインデン−３−オン５０−５０エ
タノール−テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の１−メ
チル−３−ベンジルオキシ−４−［２−（ベンズオキサ
ゾール−２−イル）エテニル］−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−２−ピリインデン（０．２３ｇ　　０．０００６ｍ
ｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（０．０４ｇ）の混合
物を水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過助剤床を通し
て濾過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体（０．１８
ｇ）が得られた。沸騰アセトニトリルから再結晶させる
と分析用試料が得られた。融点２２４−２２７℃。 Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．５２
測定値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，５．９７；Ｎ，９．９２
（ステップＢの）２−ベンジルオキシ，３−シアノ−４
−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリインデン
から始め、ステップＣ、Ｄ及びＥの手順を実施すると、
４−メチル−３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−１、５、６、７−テトラヒドロ−２Ｈ−
１−ピリインデン−２−オンが得られた。融点２２７−
２３０℃。 Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．５２
測定値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．５８
実施例７８ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル−
５−ビニル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンス
テップＡ：２−ベンジルオキシ−５−アセチル−６−メ
チルピリジン−３−カルボニトリル ベンゼン中の３−シアノ−５−アセチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．７６ｇ、０．０１ｍｏ
ｌ）（Ｌ．Ｍｏｓｔｉら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２２
，１５０３（１９８５））、臭化ベンジル（２．１２ｇ
、０．０１２ｍｏｌ）、炭酸銀（３．０６ｇ、０．０１
１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、光から保護しながら、室温
で一晩撹拌した。翌日に混合物を濾過し、固体をベンゼ
ンでよく洗った。濾液を蒸発させると所望の中間体（２
．４７ｇ、収率９２．％）が得られた。融点９４−９９
℃。 Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５
２ 測定値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．１
９ ステップＢ：２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シエチル）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル
エタノール（６０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−３−
シアノ−５−アセチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン（２．４４ｇ、０．００９２ｍｏｌ）に室温で
水素化硼素ナトリウム（０．３５ｇ、０．００９２ｍｏ
ｌ）を加えた。２時間後、クロロホルムと２−３滴の酢
酸を加えた。水及び食塩水で洗った後、クロロホルム溶
液を蒸発させると、さらに精製することなく所望生成物
（２．８５ｇ）が得られた。 ステップＣ：２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シエチル）−６−メチルピリジン−３−カルボキシアル
デヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン（２５ｍＬ）中の２
−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６
−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、
０．００３７ｍｏｌ）に、水素化アルミニイウムジイソ
ブチル（トルエン中１．５Ｍ）（５．２２ｍＬ、０．０
０７８ｍｏｌ）を滴加した。窒素下で１時間撹拌した後
、過剰の１Ｎ塩酸及び氷に入れて反応を止めることによ
り混合物の処理をした。クロロホルムで抽出し、水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、蒸発させ
ると所望生成物（０．０９１ｇ、収率９０％）が得られ
た。 ステップＤ：（±）−３−［２−（ベンズオキサゾール
−２−イル）エチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）
−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン次に、実施例６
、ステップＡの手順及びプロトコールに従って、ステッ
プＣの生成物を塩化［（ベンズオキサゾール−２−イル
）メチル］トリフェニルホスホニウムとウィッティヒ反
応を介して縮合し、次に塩基で処理すると標記化合物が
得られた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［
２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−
（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０００１８ｍｏｌ）に
、メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアン
モニウムヒドロキシド分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）
を１時間にわたり少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。仕上げのために、反応液をクロロホルムで希
釈し、溶液を１Ｎ塩酸でよく洗った。分離後、クロロホ
ルム層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗っ
た。蒸発させると非常に不純な残渣が得られ、これを酢
酸エチルに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸と共に２時間撹拌し
た。分離後、酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗った。硫酸マグネシウム上で脱水し、
蒸発させた後、残渣をシリカゲルプレート（２０ｃｍｘ
２０ｃｍ、厚さ２ｍｍ）のクロマトグラフィーにかけ、
１０％メタノール−塩化メチレンで展開させて精製した
。主要なＵＶ可視帯をはぎ取り、１０％メタノール−ク
ロロホルムで抽出すると生成物が得られた。１ＨＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ３）でオレフィン陽子−δ５．２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１７Ｈｚ），６．６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ）
のピークが認められた。 実施例７９ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］
−５−エチル−６−メトキシメチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン ステップＡ：２−ベンジルオキシ−５−エチル−３−［
２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−６−
メトキシメチルピリジンの製造 蒸留テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−ベンジルオ
キシ−３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エ
チル］−５−エチル−６−ヒドロキシメチルピリジン（
実施例３４参照、３２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に８
０％水素化ナトリウム／鉱油（３５ｍｇ、１．１ｍｏｌ
）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル
（０．１２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２３
時間撹拌した。反応液を希ＨＣｌで中和し、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ
４）、蒸発させると油として標記化合物３２３ｍｇ（収
率９６％）が得られた。 ステップＢ：３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−エチル−６−メトキシメチルピリジ
ン−２（１Ｈ）−オンの製造 ヨウ化カリウム（１７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含
有する氷酢酸（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−
エチル−３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）
エチル］−６−メトキシメチルピリジン（２３１ｍｇ、
０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間半、６０℃に温めた
。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し
た。この溶液をＮａＨＣＯ３溶液、亜硫酸水素ナトリウ
ムで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣
をジエチルエーテルで粉砕すると標記化合物１０１ｍｇ
（収率５６％）が得られた。ジエチルエーテルから２回
再結晶させると分析用試料が得られた。融点得１３４−
１３６℃。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．６４−
７．６７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ
），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ
，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ）
，３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ＡＢｑ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の元素分析：計算値：Ｃ
，６９．２１；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７測定値：Ｃ
，６９．４９；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．８５実施例８０ ３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル−
］−５−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン ステップＡ：３−シアノ−５−［１−（１，３−ジチオ
ラン−２−イル）エチル］−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの製造 １，２−エタンジチオール（１．０ｍＬ）中の３−シア
ノ−５−アセチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−
オン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を三フッ
化硼素エテラート（１ｍＬ）、次に氷酢酸（５．０ｍＬ
）で処理した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、室
温で７時間撹拌した。さらに三フッ化硼素エテラート（
１ｍＬ）及び１，２−エタンジチオール（１．０ｍＬ）
を加え、混合物を１５時間撹拌した。濃い反応混合物を
塩化ｎ−ブチル／ヘキサンで希釈し、濾過した。黄色の
固体を温かいジエチルエーテルで粉砕し、濾過すると淡
いオレンジ色の固体として標記化合物１．１０ｇ（収率
７７％）が得られた。融点１３０−１３２℃。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１１（
３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．４
０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（２Ｈ，ｍ），８
．５３（１Ｈ，ｓ）。 ステップＢ：３−シアノ−５−（１，１−ジフルオロエ
チル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
−７８℃に冷却した塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．８
０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジンヒドロフル
オライド（３．１９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた
。次に、３−シアノ−５−［１−（１，３−ジチオラン
−２−イル）エチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オン（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を急速に少量
ずつ加えた。懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。 ｐＨが８になるまで、冷たい反応液を薄いＮａＨＣＯ３
水溶液で処理した。層を分離し、有機層を希ＮａＨＣＯ
３水溶液、水及び食塩水で洗った。脱水した（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）塩化メチレン溶液を蒸発させるとオレンジ色の固
体０．８７ｇが得られ、これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、４％メタノール／クロロホル
ムで溶出して精製した。得られた標記化合物と３−シア
ノ−５−（１，１−ジフルオロエチル−２−ブロモエチ
ル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの分離不
能な３：１混合物（０．５０ｇ）をテトラヒドロフラン
（５ｍＬ）に溶解し、アゾビスイソプチロニトリル（８
ｍｇ）及び水素化スズトリブチル（０．２８ｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１時間還流し
、次に真空濃縮すると透明な油が得られ、これをシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、５％メタ
ノール／クロロホルムで溶出すると白色固体が得られた
。固体を熱いイソプロパノールから再結晶させると標記
化合物０．２５ｇ（収率３２％）が得られた。融点２０
３−２０５℃（分解）。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．９
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
，８．１７（１Ｈ，ｓ）。 Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ５４．５４；Ｈ，４．０７；Ｎ，１４．１４
測定値：Ｃ５４．５６；Ｈ，３．９５；Ｎ，１３．９９
ステップＣ：２−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−（
１，１−ジフルオロエチル）−６−メチルピリジンの製
造 ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−シアノ−５−（１，１−
ジフルオロエチル）−６−メチルピリジン（７５０ｍｇ
、３．７８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（７７８ｍｇ、
４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸銀（１．１７ｇ、４
．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をアルミ箔で覆
って光を排除し、アルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した
。反応液をセライトパッドで濾過し、クロロホルムです
すいだ。濾液を真空濃縮すると、少量の臭化ベンジルを
含有する白色の固体として標記化合物１．２９ｇ（収率
１００％）が得られた。生成物はそのままで使用した。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．９０（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７ＨＺ），２．６３（３Ｈ，ｓ），５
．５０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ）
，７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，
ｓ）。 ステップＤ：２−ベンジルオキシ−５−（１，１−ジフ
ルオロエチル）−６−メチルニコチンアルデヒドの製造
−１０℃に冷却した無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−
ベンジルオキシ−３−シアノ−５−（１，１−ジフルオ
ロエチル）−６−メチルピリジン（０．８４ｇ、２．９
１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．５Ｍ水素化アルミニウムジ
イソブチル／トルエン（２．１３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ
）を滴加した。反応液を１時間撹拌し、次に、さらに水
素化アルミニウムジイソブチル／トルエン（０．３０ｍ
Ｌ）を加えた。３０分後に、反応液に１ＮＨＣＬ（２０
ｍＬ）を加えて反応を停止した。得られた混合物を室温
で２時間撹拌した。層を分離し、有機層を真空濃縮する
と淡黄色の油が得られた。この物質をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、１０：１ヘキサン／ジ
エチルエーテルで溶出すると透明な油として標記化合物
５１０ｍｇ（収率６０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１７Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，
ｓ）．７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４７（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０
．３７（１Ｈ，ｓ）。 ステップＥ：２−ベンジルオキシ−３−［２−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）エテニル］−５−（１，１−
ジフルオロエチル）−６−メチルピリジンの製造実施例
６、ステップＡの手順に従って、２−ベンジルオキシ−
５−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メチルニコチ
ンアルデヒドと塩化［２−（ベンズオキサゾ−２−イル
）メチル］トリフェニルホスホニウムとを反応させてウ
ィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得られた。 ステップＦ：３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エチル］−５−（１，１−ジフルオロエチル）−６
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造５％パラジ
ウム／炭素（１００ｍｇ）を含有するテトラヒドロフラ
ン（３０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）中の２−ベン
ジルオキシ−３−［２−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）エテニル］−５−（１，１−ジフルオロエチル）−
６−メチルピリジン（４２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）
の溶液を大気圧下で４時間水素添加した。混合物をセラ
イトパッドで濾過し、濾液を濃縮するとオフホワイトの
油状の固体が得られた。これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、４％メタノール／クロロホル
ムで溶出すると白色の固体が得られた。熱いヘキサン／
塩化ブチルから再結晶させると白色の針状として純粋な
標記化合物２１０ｍｇ（収率６４％）が得られた。融点
１４１．５−１４３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３０
０ＭＨｚ）δ１．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２
．４５（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ
），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４ＨＺ），７．２５−７
．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３
−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，
ｍ）。 Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６
４．００；Ｈ，５．０７；Ｎ，８．８０測定値：Ｃ，６
４．１４；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．０３実施例８１ ３−［２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−オン ステップＡ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジク
ロルベンズオキサゾール−２−イル）エテニル］−５−
エチル−６−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下、２５℃で、無水テトラヒドロフラン（８
ｍＬ）中の［トルエン還流下で２−クロルメチル−４，
７−ジクロルベンズオキサゾールを等モル量のトリフェ
ニルホスフィンと共に１５−２５時間加熱して製造した
］塩化［（４，７−ジクロルベンズオキサゾール−２−
イル）メチル］トリフェニルホスホニウム（５２１ｍｇ
、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％、４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた
。３０分後に、固体の２−メトキシ−５−エチル−６−
メチルニコチンアルデヒド（１９７ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）を黄色の懸濁液に加えた。この反応混合物を６時
間加熱還流した。冷却後、この反応液をクロロホルムで
希釈し、水で洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶出
すると、油として生成物のシス／トランス混合物３０２
ｍｇ（８３％）が得られた。 ステップＢ：２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジク
ロルベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エ
チル−６−メチルピリジンの製造 ５％パラジウム／炭素（６３ｍｇ）を含有するメタノー
ル（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の粗
製シス／トランス　　２−メトキシ−３−［２−（４，
７−ジクロルベンズオキサゾール−２−イル）エテニル
］−５−エチル−６−メチルピリジン（２８８ｍｇ、０
．７９ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下で５時間水素添加し
た。触媒を濾別し、溶液を蒸発させると、油として粗製
生成物２６０ｍｇが得られた。この物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出すると油
として標記化合物１０３ｍｇ（３６％）が得られた。 ステップＣ：３−［２−（４，７−ジクロロベンズオキ
サゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン 粗製２−メトキシ−３−［２−（４，７−ジクロルベン
ズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６
−メチルピリジン（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と
塩酸ピリジン（３３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合
物を予め１４０℃に加熱してある油浴で１０分間温めた
。冷却した残渣を水で希釈し、生成物をクロロホルムに
抽出した。この抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、０．５−１．５％のメタノール／ク
ロロホルム勾配で溶出すると純粋な生成物７８ｍｇが得
られた。生成物をジエチルエーテル／塩化メチレンから
結晶化すると５９ｍｇが得られた。融点１８４−１８５
℃。 Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，
５８．１３；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．９８測定値：Ｃ，
５８．１４；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．９２実施例８２ ３−［２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２
−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−
２（１Ｈ）−チオン 乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−［２−（４，７−ジ
クロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル］−５−
エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９
３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）（
６６４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気
下で５時間還流した。いくらかメタノールを加え、溶媒
を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、０−１．２５％メタノール／クロロホルム勾配で
溶出すると、標記化合物４５８ｍｇ（８９％）が得られ
た。ジエチルエーテル／塩化メチレンで数回再結晶させ
ると分析級の純度の化合物３７８ｍｇが得られた。融点
２４３−２４５℃。 Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ＯＳの元素分析：計算値：Ｃ，
５５．５９；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．６３測定値：Ｃ，
５５．６４；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．６３実施例８３ ３−［２−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾール−
２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン
−２（１Ｈ）−オン 実施例６３の手順に従い、［実施例４０の手順に従って
製造した］２−クロルメチル−４，７−ジフルオロベン
ズオキサゾールを２−クロルメチル−７−フルオロベン
ズオキサゾールの代わりに使用すると、３−［２−（４
，７−ジフルオロベンズオキサゾール−２−イル）エチ
ル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−
オンが得られた。融点１８７．５−１８９℃。 Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６
４．１５；Ｈ，５．０７；Ｎ，８．８０測定値：Ｃ，６
３．９６；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．７１実施例８４ ３−［（６−エチル−５−メチル−３−メトキシ−２−
ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン 実施例６９に記載の手順に従って、３−ペンタノンから
出発すると、３−［（６−エチル−５−メチル−３−メ
トキシ−２−ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチル
−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが製造された
。融点２１５−２１７℃（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９４（１Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ、ｓ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，３．８５（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．２
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。 Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，６８．５４；Ｈ，７．９９；Ｎ，１３．３
２ 測定値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，７．９３；Ｎ，１３．２
７ 実施例８５ ３−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−キノリニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造実施例６９に
記載の手順に従い、シクロヘキサノンから出発すると、
３−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−キノリニルメチル）アミノ］−５−エチル−６−
メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。融点２
５０−２５３℃（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．１０（１Ｈ，ｓ），
６．６１（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，３．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．
７８（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）１．８５（４Ｈ，ｍ），１
．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ
３Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，６９．７０；Ｈ，７．７０；Ｎ，１２．８
３ 測定値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．８３；Ｎ，１２．７
０ 実施例８６ ３−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−エチル）−６−メ
チル−２−メトキシ−３−ピリジニルメチル］アミノ｝
−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
の製造 ステップＡ：５−アセチル−３−シアノ−２−メトキシ
−６−メチルピリジンの製造 ベンゼン中の３−シアノ−５−アセチル−６−メチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ
）、臭化メチル（１．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸
銀（３．０６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を光から保護
し、アルゴン下、室温で一晩撹拌する。固体を濾過して
除去し、ベンゼンで洗う。有機溶液を合わせ、濃縮する
と５−アセチル−３−シアノ−２−メトキシ−６−メチ
ルピリジンが得られる。 ステップＢ：３−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−
エチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジンの製造Ｅ
ｔＯＨ（６０ｍＬ）中の５−アセチル−３−シアノ−２
−メトキシ−６−メチルピリジン（１．６４ｇ、９．２
ｍｍｏｌ）に水素化硼素ナトリウム（０．３５ｇ、９．
２ｍｍｏｌ）を室温で加える。２時間後に、数滴のＨＯ
Ａｃを含有するＣＨＣｌ３を加える。混合物を食塩水で
洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮するとア
ルコールが得られる。 ステップＣ：５−（１−ヒドロキシ−１−エチル）−２
−メトキシ−６−メチルニコチンアルデヒドの製造アル
ゴン下で、氷−アセトン浴で冷却したトルエン（２５ｍ
Ｌ）中の３−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−エチ
ル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン（０．６７ｇ
、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に水素化アルミニウム
ジイソブチル（トルエン中１．５Ｍ溶液５．２２ｍＬ、
７．８ｍｍｏｌ）を滴加する。１時間撹拌後、反応液を
１ＮＨＣｌと氷の混合物に注ぎ反応を停止する。ＣＨＣ
ｌ３で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗い
、蒸発させるとアルデヒドが得られる。 ステップＤ：３−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−エチ
ル）−６−メチル−２−メトキシ−３−ピリジニルメチ
ル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オンの製造 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−アミノ−５−エチル−
６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、
０．９２ｍｍｏｌ）及びステップＣのアルデヒド（１８
０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸ＨＯＡｃ１
滴で処理する。室温で１時間撹拌した後、黄色の固体を
濾過して除去し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３
（１５ｍＬ）の混合物に懸濁する。水素化硼素ナトリウ
ム（６０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後混合物を濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかける。８％ＭｅＯＨ−９２％ＣＨ
Ｃｌ３で溶出すると、純粋な３−｛［５−（１−ヒドロ
キシ−１−エチル）−６−メチル−２−メトキシ−３−
ピリジニルメチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られる。 実施例８７ ６−アミノメチル−３−［（（４，７−ジクロルベンズ
オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造 ステップＡ：６−アジドメチル−３−［（（４，７−ジ
クロルベンズオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ
］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中の３−［（（４，７−ジクロルベンズオ
キサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチル
−６−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（
３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン中の
アジ化水素１Ｍ溶液１．１ｍＬ、次にＴＨＦ（５ｍＬ）
中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２２ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この混合物にＴ
ＨＦ（３ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２８８ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら加える。 室温で１時間後、混合物を５０℃に３時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し
た。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
かけると、純粋な６−アジドメチル生成物が得られる。 ステップＢ：６−アミノメチル−３−［（（４，７−ジ
クロルベンズオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ
］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造ベン
ゼン（５ｍＬ）中の６−アジドメチル−３−［（（４，
７−ジクロルベンズオキサゾール−２−イル）メチル）
アミノ］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１
９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（フェニルメルカプ
チド錫（ＩＩ）、チオフェノール及びトリエチルアミン
から製造した）トリエチルアンモニウムトリスフエニル
チオスタナイト（０．７５ｍｍｏｌ）を１５℃で３０分
間撹拌する。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、希釈し
た反応混合物を０．１ＮＮａＯＨで洗う。有機抽出物を
脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると６
−アミノメチル−３−［（（４，７−ジクロルベンズオ
キサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オンが得られる。 実施例８８ ６−アミノメチル−３−［（（４，７−ジメチルベンズ
オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチ
ルピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−アミノメチル−３
−［４，５−ジメチル−２−メトキシベンジルアミノ］
−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−アミノ
メチル−３−［５−エチル−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−ア
ミノメチル−３−［（５−エチル−６−メチル−２−メ
トキシ−３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び６−アミノメチル−３
−［（５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジニ
ルメチル）アミノ］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの製造 実施例８７の３−［（（４，７−ジクロルベンズオキサ
ゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エチル−６
−ヒドロキシメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、６
−ヒドロキシメチル−３−［（（４，７−ジメチルベン
ズオキサゾール−２−イル）メチル）アミノ］−５−エ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−ヒドロキシメチ
ル−３−［４，５−ジメチル−２−メトキシベンジルア
ミノ］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−
ヒドロキシメチル−３−［５−エチル−２−メトキシベ
ンジルアミノ］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、６−ヒドロキシメチル−３−［（５−エチル−６−
メチル−２−メトキシ−３−ピリジニルメチル）アミノ
］−５−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及び６−ヒ
ドロキシメチル−３−［（５，６−ジメチル−３−メト
キシ−２−ピリジニルメチル）アミノ］−５−エチルピ
リジン−２（１Ｈ）−オンに置き換え、本実施例の手順
に従うと標記化合物が得られる。 実施例８９ ３−［Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ピ
リジルメチル）アミノ］−５−エチル−６−メチル−２
（１Ｈ）−ピリジノンの製造 実施例２０に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例９０ ３−［（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）エ
チル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オンの製造 実施例６に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例９１ ３−［（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）
エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オンの製造 実施例６の手順により、２−クロルメチル−４−フルオ
ロベンズオキサゾールから標記化合物を製造した。融点
１５５．５−１５６．６℃。 Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の元素分析： 計算値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．３３
測定値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．３２
実施例９２ ３−［（４−クロルベンズオキサゾール−２−イル）エ
チル］−５−エチル］−６−メチルピリジン−２（１Ｈ
）−オンの製造 実施例６の手順により、２−クロルメチル−４−クロル
ベンズオキサゾールから標記化合物を製造する。 逆転写酵素アッセイ 本アッセイでは、ｄＧＴＰ及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ
（Ｇ）１２−１８のＫｍ値で、組換えＨＩＶ逆転写酵素
（ＨＩＶＲＴＲ）（または他のＲＴ）による、酸で沈澱
しうるｃＤＮＡへのトリチウム標識デオキシグアノシン
一燐酸の取り込みを測定する。本発明の阻害剤は、この
取り込みを阻止する。等しい容量の：５００ｍＭトリス
・ＨＣｌ（ＤＨ８．２）、３００ｍＭＭｇＣｌ２，１２
００ｍＭＫＣｌ，１０ｍＭＤＴＴ，４００μｇ／ｍＬポ
リｒ（ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）［１．５ｍｌの滅菌蒸留水
に１．５ｍｇ（２５Ｕ）のポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ
）を溶解し、４００μｇ／ｍｌに希釈して製造］、０．
１μＣｉ／μｌ［３Ｈ］ｄＧＴＰ、１６０μＭｄＧＴＰ
を含有する反応混合物３０ｕＬを、試験管内の滅菌蒸留
水１０μｌ、強力阻害剤２．５μｌ及び５ｎＭ精製ＨＩ
ＶＲＴＲ１０μＬに加えた。混合物を３７℃で４５分間
インキュベートした。インキュベート終了後、試験管を
氷の中で５分間冷却する。氷例１３％ＴＣＡ含有１０ｍ
ＭＮａＰＰｉ（２００μｌ）を加え、混合物を氷上で３
０分間インキュベートする。沈澱したｃＤＮＡを、予め
浸漬したガラスフィルター［ＴＣＡ，ＮａＰＰｉ］を使
用して濾過して除去する。次に、沈澱を１ＮＨＣｌ，１
０ｍＭＮａＰＰｉで洗う。次に、フィルターディスクを
シンチレーションカウンターで測定する。これらの条件
下で、［ｄＧＴＰ］及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）
１２−１８の各々は適切なＫｍ値にほぼ等しい。 約５−６，０００ｃｐｍの［３Ｈ］ＧＭＰが酸で沈澱し
うる物質に取り込まれる。ＲＴ反応は濃度−及び時間−
依存性である。ＤＭＳＯ（５％まで）は酵素活性に影響
しない。本発明の試験化合物についての計算したＩＣ５
０値は約１０ｎＭから３００μＭ以上の範囲である。 最も好ましい化合物のＩＣ５０値は約７ｎＭから約３０
ｎＭである。 ウィルス拡散阻止 Ａ．ＨＩＶ−感染ＭＴ−４細胞懸濁物の調製ＭＴ細胞を
第０日にｍｌ当り２５０，０００の濃度でＨＩＶ−１株
ＩＩＩｂ保存株１：２０００希釈に感染させる（最終的
に１２５ｐｇｐ２４／ｍｌ；第１日に＜１％、第４日に
２５−１００％感染細胞となるに十分なもの）。細胞を
感染させ、次の培地で増殖させた：ＲＰＭＩ１６４０（
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ　　ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）、１
０％不活化ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃ
ｏＬａｂｓ）及び１：１００ペニシリン−ストレプトマ
イシン（ＧｉｂｃｏＬａｂｓ）。混合物を５％ＣＯ２雰
囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。 Ｂ．阻害剤での処理 細胞培養培地中で化合物を順次２倍希釈に調製した。第
１日に、化合物のアリコート１２５μｌを９６ウェルマ
イクロタイター細胞培養プレート内の等容量のＨＩＶ−
感染ＭＴ−４細胞（ウェル当り５０，０００）に加えた
。５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、３日間インキュベー
トを続けた。 Ｃ．ウィルス拡散の測定 マルチチャンネルピペットを使用して、沈澱した細胞を
再懸濁し、１２５μｌを別のマイクロタイタープレート
に採取した。細胞を沈澱させた後、次のＨＩＶｐ２４抗
原についての上清のアッセイ用にプレートを凍結させた
。ＨＩＶｐ２４抗原の濃度は次のように酵素イムノアッ
セイで測定した。測定すべきｐ２４抗原のアリコートを
、ＨＩＶコア抗原に特異的なモノクローナル抗体で被覆
したマイクロウェルに加えた。この時点及び次の他の適
当な時点でマイクロウェルを洗う。次に、ビオチニル化
したＨＩＶ−特異性抗体を加えてから、抱合ストレプト
アビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼを加え
た。過酸化水素及びテトラメチルベンジジン基質を加え
ると発色反応が起こる。色の強度はＨＩＶｐ２４抗原濃
度に比例する。各化合物の細胞培養阻害濃度（ＣＩＣ９
５）は、未処理対照と比較してｐ２４抗原産生が９５％
以上減少することにより評価される、感染の拡散の９５
％以上を阻害した濃度と定義する。本発明の試験化合物
は、好適種については約６ｎＭ−約１００ｎＭ、他につ
いては約４０μＭまでのＣＩＣ９５を有することが知見
された。上記明細書では説明の目的で提供する実施例に
より本発明の原理を教示しているが、本発明の実施には
、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲である限
り、通常の変形、適用及び修飾は全て含むものとする。

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｒ−ＣＨ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ
    ２、Ｃ＝Ｏ、ＲＯ−ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２
    Ｃ＝Ｏ、ＲＣ＝ＣＲ、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、ＮＣＨ２ＣＯ２
    Ｒ、Ｒ−ＮＳ＝Ｏ、Ｒ−ＮＳＯ２、またはＲ−ＮＣ＝Ｏ
    、ここに、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜８のアルキル、Ｃ２〜８の
    アルケニルまたはＣ３〜８のシクロアルキル；ＺはＯ、
    ＳまたはＮＲｘ、ここに、ＲｘはＨまたはＣ１〜８のア
    ルキル；ｎは０〜４；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は同じまたは
    異なる基で、個別に、 （ｉ）　　Ｈ； （ｉｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、Ｃ１
    〜４のアルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ
    、Ｃ１〜３のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、カル
    ボニル、アミノカルボニル、オキシイミドまたは１〜５
    個のハロによって置換されるかまたは未置換のＣ１〜８
    のアルキル、Ｃ２〜８のアルケニル、Ｃ３〜８のシクロ
    アルキル； （ｉｉｉ）Ｃ１〜５のアルキルチオ； （ｉｖ）Ｃ１〜５のアルキルスルフィニル；（ｖ）Ｃ１
    〜５のアルキルスルホニル；（ｖｉ）Ｃ１〜５のアルコ
    キシ； （ｖｉｉ）Ｃ１〜５のアルコキシカルボニル；（ｖｉｉ
    ｉ）シアノ； （ｉｘ）ハロ；または （ｘ）アリールを示すか；または、Ｒ１とＲ４が一緒に
    ５〜７員のシクロアルキル環を形成し；または、Ｒ１Ｒ
    ２とが一緒に５〜７員のシクロアルキル環を形成し；同
    じまたは異なるＲ３またはＲ５は個別に、（ｉ）Ｈ； （ｉｉ）Ｃ１〜８のアルキル； （ｉｉｉ）Ｃ２〜８のアルケニル； （ｉｖ）Ｃ３〜８のシクロアルキル；であり、【化２】 は、 （ｉ）１つ以上のＡ（Ａはハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキ
    シまたはアリール）で置換されるかまたは未置換のＣ１
    〜６のアルキル； （ｉｉ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換のＣ
    ２〜６のアルケニル； （ｉｉｉ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換の
    Ｃ３〜６のシクロアルキル； （ｉｖ）１つ以上のＡで置換されるかまたは未置換のＣ
    １〜６のアルコキシ；（ｖ）アリール；（ｖｉ）アミノ
    ； （ｖｉｉ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ；（ｖｉｉｉ）ジ
    （Ｃ１〜６アルキル）アミノ；（ｉｘ）アミノ−Ｃ１〜
    ８アルキル； （ｘ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル；
    （ｘｉ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜８アル
    キル； （ｘｉｉ）Ｃ１〜６のアルコキシカルボニル；（ｘｉｉ
    ｉ）アミノカルボニル； （ｘｉｖ）Ｃ１〜６のアルキルアミノカルボニル；（ｘ
    ｖ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル；（ｘｖ
    ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ； （ｘｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；（ｘｖｉ
    ｉｉ）Ｃ１〜６のアルキルスルホニル；（ｘｉｘ）ヒド
    ロキシ； （ｘｘ）ハロ； （ｘｘｉ）ＣＮ；または （ｘｘｉｉ）ＮＯ２ 　　から選択された１つ以上の基によって置換されるか
    または未置換のアリールまたは複素環であり、但し、Ｉ
    ．Ｒ１またはＲ２または双方がＯＨで置換されていない
    ；及びＩＩ．複素環がフタルイミドでない〕で示される
    化合物、または医薬として許容されるその塩、水和物ま
    たはエステル。
  2. 【請求項２】　　式ＩＩ： 【化３】 〔式中、ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ＺはＯまた
    はＳ；ｎは１〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３アルコキシ、ハロ、ア
    ミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４−ジ−（ア
    ルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオによって
    置換されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉ
    ｉ）Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈを示すか、あるいは、１つまたは２つのメト
    キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメ
    チルチオによって置換されるかまたは未置換のメチルま
    たはエチル；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；【
    化４】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
    キル、 （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （Ｉ）ＮＯ２ で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
    で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　　　Ｒ１がＣ１〜４のアルキル；Ｒ２
    がＨまたはＣＨ３アリールが、 （ａ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
    ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のナフ
    チル； （ｂ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアル
    コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換され
    るかまたは未置換のフェニル； （ｃ）ビフェニルであることを特徴とする請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】　　アリールが、 【化５】 〔式中、Ｑ１はＣ１〜２のアルコキシ；Ｑ２、Ｑ３、Ｑ
    ４びＱ５は個別に、Ｈ、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜２
    のアルコキシ、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２から選択さ
    れる〕で示されることを特徴とする請求項２に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】　　アリールが、２−ナフチル、メチル置
    換２−ナフチル、クロロ置換２−ナフチル、フェニル、
    ２−ヒドロキシフェニル、メチル置換２−ヒドロキシフ
    ェニル、クロロ置換２−ヒドロキシフェニル、２−メト
    キシ−５−エチルフェニル、２−メトキシ−４，５−ジ
    メチルフェニルまたは２，６−ジメトキシフェニルであ
    ることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　アリールが、２−ナフチル、フェニル
    または２−ヒドロキシフェニルであることを特徴とする
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　アリールが、２−メトキシ−５−エチ
    ルフェニル、２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル
    または２，６−ジメトキシフェニルであることを特徴と
    する請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　複素環が、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、トリアゾリル、１つ以上のＣ１〜２のアル
    コキシもしくはＣ１〜３のアルキルもしくはヒドロキシ
    アルキルによって置換されるかまたは未置換のピリジル
    、ピリジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、キノリ
    ニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イソ
    キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
    ンゾチアゾリル、１つ以上のＣ１〜６のアルキルまたは
    ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換されるかまた
    は未置換のベンズオキサゾリル、４，５，６，７−テト
    ラヒドロベンズオキサゾリル、ナフト［３，２−ｄ］オ
    キサゾリル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、クロ
    モン、またはベンゾピリミジノンであることを特徴とす
    る請求項１または２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　複素環が、２−オキサゾリル、２−ピ
    リジル、１つ以上のＣ１〜２アルコキシもしくはＣ１〜
    ３アルキルで置換されるかまたは未置換の３−ピリジル
    、２−ベンズチエニル、２−キノリニル、２−ベンズイ
    ミダゾリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリ
    ル、２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、または１
    つ以上のメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換さ
    れるかまたは未置換の２−ベンズオキサゾリルであるこ
    とを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　複素環が、２−メトキシ−５，６−
    ジメチル−３−ピリジル、２−メトキシ−５−エチル−
    ６−メチル−３−ピリジル、３−メトキシ−５，６−ジ
    メチル−２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリル、７−
    メチル−２−ベンズオキサゾリル、４，７−ジメチル−
    ２−ベンズオキサゾリル、７−クロロ−２−ベンズオキ
    サゾリル、４，７−ジクロロ−２−ベンズオキサゾリル
    、４，７−ジフルオロ−２−ベンズオキサゾリル、４−
    フルオロ−２−ベンズオキサゾリル、または４−クロロ
    −２−ベンズオキサゾリルであることを特徴とする請求
    項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキ
    サゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
    ６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４
    ，７−ジメチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル
    〕アミノ｝−５−エチル−６，メチル−２−（１Ｈ）−
    ピリジノン、３−｛〔（７−クロロベンズオキサゾール
    −２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチ
    ル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−メチル
    ベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５
    −エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３
    −｛〔（４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）
    メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１
    Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−フルオロベンズオキ
    サゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
    ６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（ベ
    ンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−
    エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    ｛〔（４−クロロベンズオキサゾール−２−イル）メチ
    ル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−｛〔（４−フルオロ−７−クロロベ
    ンズオキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−
    エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
    ル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−
    イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ
    ）−ピリジンチオン、３−〔２−（ベンズオキサゾール
    −２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−
    （１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジメチル
    ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル
    −６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−
    （４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕
    −５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）−ピリジノン
    、３−〔２−（７−メチルベンズオキサゾール−２−イ
    ル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２−（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ
    −６−メチル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エ
    チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ
    −（５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−６
    −メチル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル
    −６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（
    ５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−６−メ
    チル−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６
    −メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５，
    ６−ジメチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジ
    ルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１
    Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メト
    キシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
    （１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４
    ，５−ジメチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−
    メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２，６
    −ジメトキシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メ
    チル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジ
    クロロベンズオキサゾール−２，イル）メチル〕アミノ
    ｝−５−メチルチオ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
    ノン、３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール
    −２−イル）メチル〕チオ｝−５−エチル−６−メチル
    −２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ
    −５−メチルベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メ
    チル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔（５−エチル−
    ２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルメチル）ア
    ミノ〕−５−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル
    ベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１
    Ｈ）−ピリジノン、３−｛Ｎ−〔（４，７−ジクロロベ
    ンズオキサゾール−２−イル）メチル〕−Ｎ−メチルア
    ミノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
    ノン、３−〔２−（４，７−ジクロロベンズオキサゾー
    ル−２−イル）エチル〕−５−プロピル−６−メチル−
    ２（１Ｈ）−ピリジノン、−〔２−（４，７−ジクロロ
    ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル
    −６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−チオン、または
    、３−〔２−（７−フルオロベンズオキサゾール−２−
    イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−ピリジン−
    ２（１Ｈ）−オンから成る化合物または医薬として許容
    されるそのエステル。
  12. 【請求項１２】３−｛〔（４，７−ジクロロベンズオキ
    サゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル−
    ６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，
    ７−ジメチルベンズオキサゾール−２−イル）メチル〕
    アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリ
    ジノン、３−｛〔（７−クロロベンズオキサゾール−２
    −イル）メチル〕アミノ｝−５−エチル，６−メチル−
    ２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（７−メチルベンズ
    オキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチ
    ル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−
    （４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）エ
    チル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
    ノン、３−〔２−（４，７−ジフルオロベンズオキサゾ
    ール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−
    ２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４−フルオロベ
    ンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−
    ６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４
    −クロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
    −エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
    −エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
    −エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジンチオン、
    ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−
    ３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチ
    ル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（５，６−ジ
    メチル−２−メトキシ−３−ピリジルメチル）アミノ〕
    −５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
    ３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミ
    ノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノ
    ン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベン
    ジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）
    −ピリジノン、、または、３−〔Ｎ−（２，６−ジメト
    キシベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２
    （１Ｈ）−ピリジノンから成る化合物または医薬として
    許容されるそのエステル
  13. 【請求項１３】３−〔Ｎ−（５−エチル−２−メトキシ
    ベンジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１
    Ｈ）−ピリジノン ３−〔Ｎ−（２−メトキシ−４，５−ジメチルベンジル
    ）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピ
    リジノン、３−〔Ｎ−（５，６−ジメチル−２−メトキ
    シ−３−ピリジルメチル）アミノ〕−５−エチル−６−
    メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７
    −ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−
    ５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン３−
    ｛〔（４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル
    ）メチル〕チオ｝−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
    ）−ピリジノン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２
    −イル）エチル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
    ）−ピリジンチオン、３−〔２−（４，７−ジフルオロ
    ベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル
    −６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−（
    ５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジル
    メチル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ
    ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジクロロベンズ
    オキサゾール−２−イル）エチル〕−５−エチル−６−
    メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−〔２−（４
    −メチルベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５
    −エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−
    ｛〔（４，７−ジメチルベンズオキサゾール−２−イル
    ）メチル〕アミノ｝−５−エチル−６−メチル−２（１
    Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジクロロベンズ
    オキサゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−エチ
    ル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−
    （７−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）エチル
    〕−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−
    オン、３−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）エ
    チル〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジ
    ンチオン、３−〔Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルベン
    ジル）アミノ〕−５−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジメチルベンズオ
    キサゾール−２−イル）エチル）−５−エチル−６−メ
    チル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔（５−エチル−
    ２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジニルメチル）ア
    ミノ〕−５−シクロプロピル−６−メチル−２（１Ｈ）
    −ピリジノン、３−｛〔（４，７−ジクロロペンズオキ
    サゾール−２−イル）メチル〕アミノ｝−５−メチルチ
    オ−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔Ｎ−
    （２−メトキシ−４−メチルベンジル）アミノ〕−５−
    エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔
    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ〕−５−エ
    チル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−｛〔
    （４，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）メ
    チル〕−Ｎ−メチルーアミノ｝−５−エチル−６−メチ
    ル−２（１Ｈ）−ピリジノン、３−〔２−（４，７−ジ
    クロロベンズオキサゾール−２−イル）エチル〕−５−
    プロピル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、から
    成る化合物または医薬として許容されるそのエステル。
  14. 【請求項１４】　　有効量の請求項１から１３のいずれ
    か一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを
    含むことを特徴とするＨＩＶ逆転写酵素の阻害に有用な
    医薬組成物。
  15. 【請求項１５】　　有効量の請求項１から１３のいずれ
    か一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを
    含むことを特徴とするＨＩＶ感染の予防もしくは治療、
    またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】　　式ＩＩＩ 【化６】 〔式中、ｎは１〜４；Ｒ１は （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、
    アミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４−ジ−（
    アルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換
    されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）
    Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つまたは２つのメトキシ、アミ
    ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオで
    置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；Ｒ３
    は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル； 【化７】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ、（ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
    キル、 （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （ｌ）ＮＯ２で置換されるかまたは未置換のアリールま
    たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
    れる化合物の合成方法であって、式 【化８】 の化合物１と、式 【化９】 の化合物２とをアルキル化によって縮合させて式ＩＩＩ
    の化合物を得ることを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】　　式ＩＩＩ： 【化１０】 〔式中、ｎは１〜４；Ｒ１は、 ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、ア
    ミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４のジ−（ア
    ルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換さ
    れるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）Ｃ
    １〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つもしくは２つのメトキシ、ア
    ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
    オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；【化１１】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
    キル、 （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （ｌ）ＮＯ２で置換されるかまたは未置換のアリールま
    たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
    れる化合物の合成方法であって、式 【化１２】 の化合物１と、式 【化１３】 の化合物３とを還元アルキル化によって縮合させて式Ｉ
    ＩＩの化合物を得ることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】　　式ＩＶ： 【化１４】 〔式中、ｎは１〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、
    アミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４のジ−（
    アルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換
    されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）
    Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つもしくは２つのメトキシ、ア
    ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
    オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；【化１５】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
    キル、 （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （ｌ）ＮＯ２で置換されるかまたは未置換のアリールま
    たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
    れる化合物の合成方法であって、式 【化１６】 の中間化合物を、式 【化１７】 の中間化合物に変換することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】　　式ＩＶ： 【化１８】 〔式中、ｎは１〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、
    アミノ、Ｃ１〜４のアルキルアミノ、Ｃ１〜４のジ−（
    アルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換
    されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）
    Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つもしくは２つのメトキシ、ア
    ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
    オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；
    Ｒ３はＨまたはＣ１〜８のアルキル； 【化１９】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜８アルキ
    ル （ｉ）ヒドロキシル、 （ｊ）ハロゲン、 （ｋ）ＣＮ、または （ｌ）ＮＯ２ で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環、
    但し複素環はフタルイミドでない〕で示される化合物の
    合成方法であって、式 【化２０】 の中間化合物を、式 【化２１】 の中間化合物に変換することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】　　式 【化２２】 〔式中、ＸはＮＨ、ＯまたはＳ；ＺはＯまたはＳ；ｎは
    １〜４；Ｒ１は、 （ｉ）１つまたは２つのＣ１〜３のアルコキシ、ハロ、
    Ｃ１〜４のアルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４のジ−（
    アルキル）アミノまたはＣ１〜３のアルキルチオで置換
    されるかまたは未置換のＣ１〜８のアルキル；（ｉｉ）
    Ｃ１〜３のアルキルチオ； （ｉｉｉ）Ｃ１〜３のアルコキシ；または（ｉｖ）ハロ
    ； Ｒ２は、Ｈ、または、１つもしくは２つのメトキシ、ア
    ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
    オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８のアルキル；【化２３】 は、１つ以上の （ａ）Ｃ１〜６のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４のアルキルで置換されるか
    または未置換のＣ１〜６のアルコキシ （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ１〜６のアルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（ｆ）アミノ−
    Ｃ１〜８アルキル、 （ｇ）Ｃ１〜８アルキル−アミノ−Ｃ１〜８アルキル、
    （ｈ）ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜８アル
    キル、 （ｉ）ヒドロキシル、または （ｊ）ハロゲン、 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
    で示される化合物。
  21. 【請求項２１】　　Ｒ１がＣ１〜４アルキル；Ｒ１がＨ
    またはＣＨ３；アリールが、 （ａ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
    ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のナフチル；
    （ｂ）１つ以上のＣ１〜６のアルキル、ハロゲンまたは
    ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のフェニル；
    または （ｃ）ビフェニル であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】　　アリールが、２−ナフチル、メチル
    置換２−ナフチル、クロロ置換２−ナフチル、フェニル
    、２−ヒドロキシフェニル、メチル置換２−ヒドロキシ
    フェニル、または、クロロ置換２−ヒドロキシフェニル
    であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】　　アリールが、２−ナフチル、フェニ
    ルまたは２−ヒドロキシフェニルであることを特徴とす
    る請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】　　複素環が、チエニル、オキサゾリル
    、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
    ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズ
    イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、１
    つ以上のＣ１〜６のアルキルまたはハロゲンまたはヒド
    ロキシルによって置換されるかまたは未置換のベンズオ
    キサゾリル、ナフト［３，２−ｄ］オキサゾリル、オキ
    サゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、クロモン、またはベン
    ゾピリミジノンであることを特徴とする請求項２０に記
    載の化合物。
  25. 【請求項２５】　　複素環が、２−オキサゾリル、２−
    ピリジル、２−ベンゾチエニル、２−キノリニル、２−
    ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾ
    チアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、メチル置換２−
    ベンズオキサゾリル、ハロ置換２−ベンズオキサゾリル
    、ヒドロキシル置換２−ベンズオキサゾリル、または２
    −オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジルであることを特徴
    とする請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】　　複素環が、２−ベンズオキサゾリル
    、７−メチル−２−ベンズオキサゾリル、４，７−ジメ
    チル−２−ベンズオキサゾリル、７−クロロ−２−ベン
    ズオキサゾリル、または、４，７−ジクロロ−２−ベン
    ズオキサゾリルであることを特徴とする請求項９に記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】　　有効量の請求項２０から２６のいず
    れか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体と
    を含むことを特徴とするＨＩＶ逆転写酵素の阻害に有用
    な医薬組成物。
  28. 【請求項２８】　　有効量の請求項２０から２６のいず
    れか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体と
    を含むことを特徴とするＨＩＶ感染の予防もしくは治療
    、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組
    成物。
  29. 【請求項２９】　　ベンズオキサゾリルが、１つ以上の
    Ｃ１〜６のアルキルまたはハロゲンまたはヒドロキシル
    で置換されるかまたは未置換であることを特徴とする請
    求項２０に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】　　ベンズオキサゾリルが、１つ以上の
    メチルまたはハロゲンまたはヒドロキシルで置換される
    かまたは未置換の２−ベンズオキサゾリルであることを
    特徴とする請求項２０に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】　　ベンズオキサゾリルが、２−ベンズ
    オキサゾリル、７−メチル−２−ベンズオキサゾリル、
    ４，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリル、７−クロ
    ロ−２−ベンズオキサゾリル、または、４，７−ジクロ
    ロ−２−ベンズオキサゾリルであることを特徴とする請
    求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】　　有効量の請求項２０、２９から３１
    のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される
    担体とを含むことを特徴とするＨＩＶ逆転写酵素の阻害
    に有用な医薬組成物。
  33. 【請求項３３】　　有効量の請求項２０、２９から３１
    のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される
    担体とを含むことを特徴とするＨＩＶ感染の予防もしく
    は治療、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な
    医薬組成物。
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