JPH04253961A - Hiv逆転写酵素の阻害物質 - Google Patents
Hiv逆転写酵素の阻害物質Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の背景】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HI
V)によってコードされている逆転写酵素を阻害する化
合物、または医薬として許容されるその塩に係る。これ
らの化合物またはその塩は、HIV感染の予防、HIV
感染の治療、HIV感染後に発病する後天性免疫不全症
候群(AIDS)の治療において極めて重要である。本
発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に係り、
更に、本発明化合物並びにその他のAIDS治療用及び
HIVウイルス感染症治療用薬剤の使用方法に係る。ヒ
ト免疫不全ウイルス(HIV)と命名されたレトロウイ
ルスは、進行性の免疫系破壊(後天性免疫不全症候群;
AIDS)並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性など
を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスは、L
AV、HTLV−IIIまたはARVとして既に知られ
ている。レトロウイルスの共通的特徴は、その複製の際
に、ウイルスにコードされている逆転写酵素によってR
NAゲノムを逆転写してHIV配列のDNAコピーを合
成するプロセスをウイルス複製の所要段階の1つとして
含むことである。逆転写酵素阻害物質であり従ってAI
DS及び同種の疾患の有効な薬剤となる化合物もいくつ
か知られており、例えばアジドチミジン即ちAZTがあ
る。HIVのヌクレオチド配列の決定によって、読取枠
の1つにpol遺伝子が存在することが判明した〔Ra
tner,L.他.,Nature,313,277(
1985)〕。相同アミノ酸配列は、pol配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びHIVプロテアーゼを
コードしていることを示している〔Toh,H.他,E
MBOJ.,4, 1267(1985);Powe
r,M.D.他,Science,231,1567(
1986):Pearl,L.H.他,Nature3
29,351(1987)]。出願人は、本発明の化合
物がHIV逆転写酵素の阻害物質であることを証明した
。この化合物は、AMV、MMLVまたはSIVの逆転
写酵素をほとんどまたは全く阻害しないので、その阻害
は極めて特異的である。本発明の化合物はまた、生体活
性化処理が不要である。また、これらの化合物は概して
、AZTよりも優れた効力を示す。
V)によってコードされている逆転写酵素を阻害する化
合物、または医薬として許容されるその塩に係る。これ
らの化合物またはその塩は、HIV感染の予防、HIV
感染の治療、HIV感染後に発病する後天性免疫不全症
候群(AIDS)の治療において極めて重要である。本
発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に係り、
更に、本発明化合物並びにその他のAIDS治療用及び
HIVウイルス感染症治療用薬剤の使用方法に係る。ヒ
ト免疫不全ウイルス(HIV)と命名されたレトロウイ
ルスは、進行性の免疫系破壊(後天性免疫不全症候群;
AIDS)並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性など
を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスは、L
AV、HTLV−IIIまたはARVとして既に知られ
ている。レトロウイルスの共通的特徴は、その複製の際
に、ウイルスにコードされている逆転写酵素によってR
NAゲノムを逆転写してHIV配列のDNAコピーを合
成するプロセスをウイルス複製の所要段階の1つとして
含むことである。逆転写酵素阻害物質であり従ってAI
DS及び同種の疾患の有効な薬剤となる化合物もいくつ
か知られており、例えばアジドチミジン即ちAZTがあ
る。HIVのヌクレオチド配列の決定によって、読取枠
の1つにpol遺伝子が存在することが判明した〔Ra
tner,L.他.,Nature,313,277(
1985)〕。相同アミノ酸配列は、pol配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びHIVプロテアーゼを
コードしていることを示している〔Toh,H.他,E
MBOJ.,4, 1267(1985);Powe
r,M.D.他,Science,231,1567(
1986):Pearl,L.H.他,Nature3
29,351(1987)]。出願人は、本発明の化合
物がHIV逆転写酵素の阻害物質であることを証明した
。この化合物は、AMV、MMLVまたはSIVの逆転
写酵素をほとんどまたは全く阻害しないので、その阻害
は極めて特異的である。本発明の化合物はまた、生体活
性化処理が不要である。また、これらの化合物は概して
、AZTよりも優れた効力を示す。
【発明の概要】本発明は、特許請求の範囲及び本文中に
定義した式Iの化合物を提供する。これらの化合物は、
HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の予防、HIV感
染の治療、AIDS及び/またはARCの治療において
、化合物の形態で、または(任意に)医薬として許容さ
れる塩の形態で有効であり、または、任意に他の抗ウイ
ルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチ
ンなどと組み合わせた医薬組成物の成分として有効であ
る。本発明はまた、AIDSの治療方法、HIV感染の
予防方法、HIV感染の治療方法を提供する。
定義した式Iの化合物を提供する。これらの化合物は、
HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の予防、HIV感
染の治療、AIDS及び/またはARCの治療において
、化合物の形態で、または(任意に)医薬として許容さ
れる塩の形態で有効であり、または、任意に他の抗ウイ
ルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチ
ンなどと組み合わせた医薬組成物の成分として有効であ
る。本発明はまた、AIDSの治療方法、HIV感染の
予防方法、HIV感染の治療方法を提供する。
【詳細な開示と実施例】本発明は、HIV逆転写酵素の
阻害、HIV感染の予防もしくは治療、HIV感染後に
発病した後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療にお
いて、式Iの化合物、その組み合わせ、または医薬とし
て許容されるその塩を使用することを提案する。式Iの
化合物を以下のごとく定義する:
阻害、HIV感染の予防もしくは治療、HIV感染後に
発病した後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療にお
いて、式Iの化合物、その組み合わせ、または医薬とし
て許容されるその塩を使用することを提案する。式Iの
化合物を以下のごとく定義する:
【化24】
〔式中、Xは、NR、O、S、R−CH、S=O、SO
2、C=O、RO−CH、CH2CH(OH)、CH2
C=O、RC=CR、NC(=O)R、NCH2CO2
R、R−NS−O、R−NSO2、またはR−NC=O
、ここに、Rは、H、C1〜8のアルキル、C2〜8の
アルケニルまたはC3〜8のシクロアルキル;ZはO、
SまたはNRx、ここに、RxはHまたはC1〜8のア
ルキル;nは0〜4;R1、R2及びR4は同じまたは
異なる基で、個別に、 (i)H; (ii)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、C1
〜4のアルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ
、C1〜3のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボニル、アミノカルボニル、オキシイミドまたは1〜5
個のハロによって置換されるかまたは未置換のC1〜8
のアルキル、C2〜8のアルケニル、C3〜8のシクロ
アルキル; (iii)C1〜5のアルキルチオ; (iv)C1〜5のアルキルスルフィニル;(v)C1
〜5のアルキルスルホニル;(vi)C1〜5のアルコ
キシ; {vii)C1〜5のアルコキシカルボニル;(vii
i)シアノ; (ix)ハロ;または (x)アリールを示すか;または、 R1とR4とが一緒に5〜7員のシクロアルキル環を形
成し;または、R1R2とが一緒に5〜7員のシクロア
ルキル環を形成し;同じまたは異なるR3またはR5は
個別に、 (i)H; (ii)C1〜8のアルキル; (iii)C2〜8のアルケニル; (iv)C3〜8のシクロアルキル;であり、
2、C=O、RO−CH、CH2CH(OH)、CH2
C=O、RC=CR、NC(=O)R、NCH2CO2
R、R−NS−O、R−NSO2、またはR−NC=O
、ここに、Rは、H、C1〜8のアルキル、C2〜8の
アルケニルまたはC3〜8のシクロアルキル;ZはO、
SまたはNRx、ここに、RxはHまたはC1〜8のア
ルキル;nは0〜4;R1、R2及びR4は同じまたは
異なる基で、個別に、 (i)H; (ii)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、C1
〜4のアルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ
、C1〜3のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボニル、アミノカルボニル、オキシイミドまたは1〜5
個のハロによって置換されるかまたは未置換のC1〜8
のアルキル、C2〜8のアルケニル、C3〜8のシクロ
アルキル; (iii)C1〜5のアルキルチオ; (iv)C1〜5のアルキルスルフィニル;(v)C1
〜5のアルキルスルホニル;(vi)C1〜5のアルコ
キシ; {vii)C1〜5のアルコキシカルボニル;(vii
i)シアノ; (ix)ハロ;または (x)アリールを示すか;または、 R1とR4とが一緒に5〜7員のシクロアルキル環を形
成し;または、R1R2とが一緒に5〜7員のシクロア
ルキル環を形成し;同じまたは異なるR3またはR5は
個別に、 (i)H; (ii)C1〜8のアルキル; (iii)C2〜8のアルケニル; (iv)C3〜8のシクロアルキル;であり、
【化25
】 は、 (i)1つ以上のA(Aはハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−C1〜4アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキ
シまたはアリール)で置換されるかまたは未置換のC1
〜6のアルキル; (ii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
2〜6のアルケニル; (iii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換の
C3〜6のシクロアルキル; (iv)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
1〜6のアルコキシ; (v)アリル; (vi)アミノ; (vii)C1〜6のアルキルアミノ;(viii)ジ
(C1〜6アルキル)アミノ;(ix)アミノ−C1〜
8アルキル; (x)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル;
(xi)ジ−(C1〜6アルキル)アミノC1〜8アル
キル; (xii)C1〜6のアルコキシカルボニル;(xii
i)アミノカルボニル; (xiv)C1〜6のアルキルアミノカルボニル;(x
v)ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル;(xv
i)C1〜6アルキルチオ; (xvii)C1〜6アルキルスルフィニル;(xvi
ii)C1〜6のアルキルスルホニル;(xix)ヒド
ロキシ; (xx)ハロ; (xxi)CN;または (xxii)NO2 から選択された1つ以上の基によって置換されるかまた
は未置換のアリールまたは複素環であり、但し、I.R
1またはR2または双方がOHで置換されていない;及
びII・複素環がフタルイミドでない〕で示される化合
物、または医薬として許容されるその塩またはエステル
。第1の具体例は、式II:
】 は、 (i)1つ以上のA(Aはハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−C1〜4アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキ
シまたはアリール)で置換されるかまたは未置換のC1
〜6のアルキル; (ii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
2〜6のアルケニル; (iii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換の
C3〜6のシクロアルキル; (iv)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
1〜6のアルコキシ; (v)アリル; (vi)アミノ; (vii)C1〜6のアルキルアミノ;(viii)ジ
(C1〜6アルキル)アミノ;(ix)アミノ−C1〜
8アルキル; (x)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル;
(xi)ジ−(C1〜6アルキル)アミノC1〜8アル
キル; (xii)C1〜6のアルコキシカルボニル;(xii
i)アミノカルボニル; (xiv)C1〜6のアルキルアミノカルボニル;(x
v)ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル;(xv
i)C1〜6アルキルチオ; (xvii)C1〜6アルキルスルフィニル;(xvi
ii)C1〜6のアルキルスルホニル;(xix)ヒド
ロキシ; (xx)ハロ; (xxi)CN;または (xxii)NO2 から選択された1つ以上の基によって置換されるかまた
は未置換のアリールまたは複素環であり、但し、I.R
1またはR2または双方がOHで置換されていない;及
びII・複素環がフタルイミドでない〕で示される化合
物、または医薬として許容されるその塩またはエステル
。第1の具体例は、式II:
【化26】
〔式中、XはNH、O、S、またはCH2;ZはOまた
はS;nは1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3アルコキシ、ハロ、ア
ミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4−ジ−(ア
ルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオによって
置換されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(i
i)C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、Hを示すか、あるいは、1つまたは2つのメト
キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメ
チルチオによって置換されるかまたは未置換のメチルま
たはエチル;R3は、HまたはC1〜8のアルキル;
はS;nは1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3アルコキシ、ハロ、ア
ミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4−ジ−(ア
ルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオによって
置換されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(i
i)C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、Hを示すか、あるいは、1つまたは2つのメト
キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメ
チルチオによって置換されるかまたは未置換のメチルま
たはエチル;R3は、HまたはC1〜8のアルキル;
【
化27】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
で示される化合物である。更に限定された第2の具体例
は、R1がC1〜4のアルキル;R2がHまたはCH3
;アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のナフ
チル; (b)1つ以上のC1〜6のアルキル、C1〜6のアル
コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換され
るかまたは未置換のフェニル; (c)ビフェニルであることを特徴とする化合物である
。第3の具体例は、式IIのアリールが、式
化27】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
で示される化合物である。更に限定された第2の具体例
は、R1がC1〜4のアルキル;R2がHまたはCH3
;アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のナフ
チル; (b)1つ以上のC1〜6のアルキル、C1〜6のアル
コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換され
るかまたは未置換のフェニル; (c)ビフェニルであることを特徴とする化合物である
。第3の具体例は、式IIのアリールが、式
【化28】
〔式中、Q1はC1〜2のアルコキシ;Q2、Q3、Q
4及びQ5は個別に、H、C1〜3のアルキル、C1〜
2のアルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO2から選択
される〕で示される化合物である。第4の具体例は、ア
リールが更に、2−ナフチル、メチル置換2−ナフチル
、クロロ置換2−ナフチル、フェニル、2−ヒドロキシ
フェニル、メチル置換2−ヒドロキシフェニル、クロロ
置換2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−5−エチ
ルフェニル、2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル
または2,6−ジメトキシフェニルに限定された第2の
具体例の化合物である。第5の具体例は、アリールが更
に、2−ナフチル、フェニルまたは2−ヒドロキシフェ
ニルに限定された化合物である。第6の具体例は、アリ
ールが更に、2−メトキシ−5−エチルフェニル、2−
メトキシ−4,5−ジメチルフェニルまたは2,6−ジ
メトキシフェニルに限定された第4の具体例の化合物で
ある。第7の具体例は、 複素環が、チエニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、1つ以上のC1
〜2のアルコキシもしくはC1〜3のアルキルもしくは
ヒドロキシアルキルによって置換されるかまたは未置換
のピリジル、ピリジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、キノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチアゾリル、1つ以上のC1〜6のアル
キルまたはハロゲンまたはヒドロキシルによって置換さ
れるかまたは未置換のベンズオキサゾリル、4,5,6
,7−テトラヒドロベンズオキサゾリル、ナフト[3,
2−d]オキサゾル、オキサゾロ[4,5−b]ピリジ
ル、クロモン、またはベンゾピリミジノンである式Iま
たはIIの化合物である。第8の具体例は、複素環が更
に、2−オキサゾリル、2−ピリジル、1つ以上のC1
〜2アルコキシもしくはC1〜3アルキルで置換される
かまたは未置換の3−ピリジル、2−ベンズチエニル、
2−キノリニル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾ
フラニル、2−ベンゾチアゾリル、2−オキサゾロ[4
,5−b]ピリジル、または1つ以上のメチル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換の2
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物である。第9
の具体例は、複素環が更に、2−メトキシ−5,6−ジ
メチル−3−ピリジル、2−メトキシ−5−エチル−6
−メチル−3−ピリジル、3−メトキシ−5,6−ジメ
チル−2−ピリジル、2−ベンズオキサゾリル、7−メ
チル−2−ベンズオキサゾリル、4,7−ジメチル−2
−ベンズオキサゾリル、7−クロロ2−ベンズオキサゾ
リル、4,7−ジクロロ−2−ベンズオキサゾリル、4
,7−ジフルオロ−2−ベンズオキサゾリル、4−フル
オロ−2−ベンズオキサゾリル、または4−クロロ−2
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物を包含する。 本発明の化合物の好ましい1つのグループの非限定例を
以下に示す:3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,
7−ジメチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕
アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピ
リジノン、3−{〔(7−クロロベンズオキサゾール−
2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル
−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−メチルベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−
{〔(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)メ
チル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン、3−{〔(7−フルオロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(ベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エ
チル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{
〔(4−クロロベンズオキサゾール−2−イル)メチル
〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−{〔(4−フルオロ−7−クロロベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エ
チル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−(
2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジンチオン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−
2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチルベ
ンズオキゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4
−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン 3−〔2−(7−メチルベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ−
6−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−
(5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6−
メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノン3−〔N−(5−
(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6−メチル
−3−ピリジルメチル)アミノ〕,5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン3−〔N−(5,6−ジ
メチル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジルメチ
ル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシベ
ンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4,5−
ジメチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2,6−ジメ
トキシベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロ
ベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5
−メチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−1{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−5
−メチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチル−2−
メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル)アミノ
〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4−メチルベン
ジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−{N−〔(4,7−ジクロロベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル〕−N−メチルアミノ
}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−
2−イル)エチル〕−5−プロピル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−(2−(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−チオン、または、
3−〔2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2
(1H)−オンから成る化合物または医薬として許容さ
れるそのエステル。本発明の好ましい化合物の別のグル
ープの非限定例を以下に示す:3−{〔(4,7−ジク
ロロベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−クロロベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{〔(7
−メチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミ
ノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノ
ン、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジフルオロ
ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(
4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−〔2−(4−クロロベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジンチオン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
−6−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピリジルメ
チル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4,5
−ジメチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン、、または、3−〔N−(
2,6−ジメトキシペンジル)アミノ〕−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノンから成る化合物ま
たは医薬として許容されるそのエステル。本発明の化合
物の最も好ましいグループの非限定例を以下に示す:3
−〔N−(5−エチル−2−メトキシベンジル)アミノ
〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
、3−〔N−(2−メトキシ−4,5−ジメチルベンジ
ル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5,6−ジメチル−2−メト
キシ−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6
−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,
7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2,
イル)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール
−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジンチオン、3−〔2−(4,7−ジフル
オロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル,3−ピリ
ジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−オン、3−〔2−
(4−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔
2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H
)−オン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジンチオン、3−〔N−(2−メトキシ−5−メチル
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチルベン
ズオキサゾール−2−イル)エチル)−5−エチル−6
,メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチ
ル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル
)アミノ〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン3−{〔(4,7−ジクロロベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−メチル
チオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)アミノ〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−
〔N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ〕−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{
〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)
メチル〕−N−メチル−アミノ}−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン、3−(2−(4,7−
ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−プロピル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、か
ら成る化合物または医薬として許容されるそのエステル
。転位リンカーを有する化合物も本発明に包含される。 かかる化合物は、式V:
4及びQ5は個別に、H、C1〜3のアルキル、C1〜
2のアルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO2から選択
される〕で示される化合物である。第4の具体例は、ア
リールが更に、2−ナフチル、メチル置換2−ナフチル
、クロロ置換2−ナフチル、フェニル、2−ヒドロキシ
フェニル、メチル置換2−ヒドロキシフェニル、クロロ
置換2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−5−エチ
ルフェニル、2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル
または2,6−ジメトキシフェニルに限定された第2の
具体例の化合物である。第5の具体例は、アリールが更
に、2−ナフチル、フェニルまたは2−ヒドロキシフェ
ニルに限定された化合物である。第6の具体例は、アリ
ールが更に、2−メトキシ−5−エチルフェニル、2−
メトキシ−4,5−ジメチルフェニルまたは2,6−ジ
メトキシフェニルに限定された第4の具体例の化合物で
ある。第7の具体例は、 複素環が、チエニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、1つ以上のC1
〜2のアルコキシもしくはC1〜3のアルキルもしくは
ヒドロキシアルキルによって置換されるかまたは未置換
のピリジル、ピリジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニ
ル、キノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチアゾリル、1つ以上のC1〜6のアル
キルまたはハロゲンまたはヒドロキシルによって置換さ
れるかまたは未置換のベンズオキサゾリル、4,5,6
,7−テトラヒドロベンズオキサゾリル、ナフト[3,
2−d]オキサゾル、オキサゾロ[4,5−b]ピリジ
ル、クロモン、またはベンゾピリミジノンである式Iま
たはIIの化合物である。第8の具体例は、複素環が更
に、2−オキサゾリル、2−ピリジル、1つ以上のC1
〜2アルコキシもしくはC1〜3アルキルで置換される
かまたは未置換の3−ピリジル、2−ベンズチエニル、
2−キノリニル、2−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾ
フラニル、2−ベンゾチアゾリル、2−オキサゾロ[4
,5−b]ピリジル、または1つ以上のメチル、ハロゲ
ンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換の2
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物である。第9
の具体例は、複素環が更に、2−メトキシ−5,6−ジ
メチル−3−ピリジル、2−メトキシ−5−エチル−6
−メチル−3−ピリジル、3−メトキシ−5,6−ジメ
チル−2−ピリジル、2−ベンズオキサゾリル、7−メ
チル−2−ベンズオキサゾリル、4,7−ジメチル−2
−ベンズオキサゾリル、7−クロロ2−ベンズオキサゾ
リル、4,7−ジクロロ−2−ベンズオキサゾリル、4
,7−ジフルオロ−2−ベンズオキサゾリル、4−フル
オロ−2−ベンズオキサゾリル、または4−クロロ−2
−ベンズオキサゾリルに限定された化合物を包含する。 本発明の化合物の好ましい1つのグループの非限定例を
以下に示す:3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,
7−ジメチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕
アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピ
リジノン、3−{〔(7−クロロベンズオキサゾール−
2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル
−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−メチルベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−
{〔(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)メ
チル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン、3−{〔(7−フルオロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(ベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エ
チル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{
〔(4−クロロベンズオキサゾール−2−イル)メチル
〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−{〔(4−フルオロ−7−クロロベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エ
チル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−(
2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジンチオン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−
2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチルベ
ンズオキゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−6
−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4
−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン 3−〔2−(7−メチルベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ−
6−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−
(5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6−
メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノン3−〔N−(5−
(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6−メチル
−3−ピリジルメチル)アミノ〕,5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン3−〔N−(5,6−ジ
メチル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジルメチ
ル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシベ
ンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4,5−
ジメチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2,6−ジメ
トキシベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロ
ベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5
−メチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−1{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−5
−メチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチル−2−
メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル)アミノ
〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4−メチルベン
ジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−{N−〔(4,7−ジクロロベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル〕−N−メチルアミノ
}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−
2−イル)エチル〕−5−プロピル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−(2−(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−チオン、または、
3−〔2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2
(1H)−オンから成る化合物または医薬として許容さ
れるそのエステル。本発明の好ましい化合物の別のグル
ープの非限定例を以下に示す:3−{〔(4,7−ジク
ロロベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−クロロベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{〔(7
−メチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミ
ノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノ
ン、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジフルオロ
ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(
4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−〔2−(4−クロロベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジンチオン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
−6−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピリジルメ
チル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4,5
−ジメチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン、、または、3−〔N−(
2,6−ジメトキシペンジル)アミノ〕−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノンから成る化合物ま
たは医薬として許容されるそのエステル。本発明の化合
物の最も好ましいグループの非限定例を以下に示す:3
−〔N−(5−エチル−2−メトキシベンジル)アミノ
〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
、3−〔N−(2−メトキシ−4,5−ジメチルベンジ
ル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン、3−〔N−(5,6−ジメチル−2−メト
キシ−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6
−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,
7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2,
イル)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール
−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジンチオン、3−〔2−(4,7−ジフル
オロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル,3−ピリ
ジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−オン、3−〔2−
(4−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−{〔(4,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔
2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H
)−オン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル
)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジンチオン、3−〔N−(2−メトキシ−5−メチル
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチルベン
ズオキサゾール−2−イル)エチル)−5−エチル−6
,メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチ
ル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル
)アミノ〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン3−{〔(4,7−ジクロロベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−メチル
チオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)アミノ〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−
〔N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ〕−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{
〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)
メチル〕−N−メチル−アミノ}−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン、3−(2−(4,7−
ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−プロピル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、か
ら成る化合物または医薬として許容されるそのエステル
。転位リンカーを有する化合物も本発明に包含される。 かかる化合物は、式V:
【化29】
〔式中、XはNH、OまたはS;ZはOまたはS;nは
1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
C1〜4のアルキルアミノ、アミノ、C1〜4のジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; iii)C1〜3のアルコキシ;またはiv)ハロ; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3は、HまたはC1〜8のアルキル;
1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
C1〜4のアルキルアミノ、アミノ、C1〜4のジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; iii)C1〜3のアルコキシ;またはiv)ハロ; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3は、HまたはC1〜8のアルキル;
【化30】
は、1つ以上の
(a)C1〜6のアルキル、
(b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、または (j)ハロゲン、で置換されるかまたは未置換のアリー
ルまたは複素環で、複素環がフタルイミドでない〕で示
される。本発明の式Vの化合物の1つの具体例は以下の
ごとく定義できる:R1がC1〜4アルキル;R1がH
またはCH3;アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のナフチル;
(b)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のフェニル;
または (c)ビフェニル である。更に限定された第2の具体例は、アリールが、
2−ナフチル、メチル置換2−ナフチル、クロロ置換2
−ナフチル、フェニル、2−ヒドロキシフェニル、メチ
ル置換2−ヒドロキシフェニル、または、クロロ置換2
−ヒドロキシフェニルを示す化合物である。更に限定さ
れた第3の具体例は、アリールが、2−ナフチル、フェ
ニルまたは2−ヒドロキシフェニルを示す化合物を包含
する。第4の具体例は、複素環が、チエニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル
、1つ以上のC1〜6のアルキルまたはハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のベン
ズオキサゾリル、ナフト[3,2−d]オキサゾリル、
オキサゾロ[4,5−b]ピリジル、クロモン、または
ベンゾピリミジノンを示す化合物を包含する。第5の具
体例は、複素環が、2−オキサゾリル、2−ピリジル、
2−ベンゾチエニル、2−キノリニル、2−ベンズイミ
ダゾリル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾチアゾリル
、2−ベンズオキサゾリル、メチル置換2−ベンズオキ
サゾリル、ハロ置換2一ベンズオキサゾリル、ヒドロキ
シル置換2−ベンズオキサゾリル、または2−オキサゾ
ロ[4,5−b]ピリジルを示す化合物を包含する。本
発明の化合物は、非対称中心を有してもよく、ラセミ化
合物、ラセミ混合物及び個別のジアステレオ異性体とし
て生成してもよい。すべての形態の異性体が本発明に包
含される。いずれかの成分または式I中の定義において
可変基(例えば、アリール、複素環、R1、R2、R3
など)が2回以上出現するとき、これらの可変基は、毎
回独立した意義を有する。また、置換基及び/または可
変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物
を与えるときにだけ可能である。本文中で使用される用
語について、特に注釈がなければ、「アルキル」は、定
義された炭素数を有する分枝状及び直鎖状の飽和脂肪族
炭化水素基を示し、「アルコキシ」は、酸素ブリッジを
介して結合した定義された炭素数のアルキル基を示す。 本文中で使用される「ハロゲン」または「ハロ」は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「アル
ケニル」は、直鎖状または分枝状の立体配置を有し、鎖
に沿った任意の安定な点に1つ以上の不飽和炭素−炭素
結合を含む炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニルなどを意味する。本文中で使用さ
れる「アリール」なる用語は、特に注釈がなければ、各
環が7員以下で少なくとも1つの環が芳香族である安定
な単環、2環または3環の炭素環を意味する。かかるア
リール成分(elment)の例は、フェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フェナンチリ
ル、アンチリルまたはアセナフチルである。本文中で使
用される「複素環」または「複素環式」なる用語は、特
に注釈がなければ、安定な5〜7員の単環、または安定
な8〜11員の2環、または安定な11〜15員の3環
の飽和または不飽和の複素環を意昧する。これらの環は
、炭素原子と、N、O及びSから成るグループから選択
された1〜4個のヘテロ原子とから構成され、窒素及び
イオウのヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよく、また
、前記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合
した2環基でもよい。複素環は、任意のヘテロ原子また
は炭素原子に結合し、その結果として、安定な構造を与
える。かかる複素環成分の例は、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル
、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
、スルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサ
ジアゾリルである。複素環はフタルイミドを含まない。 ピリジン−2(1H)−オンは2(1H)−ピリジノン
と同じである。式Iの化合物において、R1、R2及び
R3が示す置換基の非限定例を以下の表に示す。
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、または (j)ハロゲン、で置換されるかまたは未置換のアリー
ルまたは複素環で、複素環がフタルイミドでない〕で示
される。本発明の式Vの化合物の1つの具体例は以下の
ごとく定義できる:R1がC1〜4アルキル;R1がH
またはCH3;アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のナフチル;
(b)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のフェニル;
または (c)ビフェニル である。更に限定された第2の具体例は、アリールが、
2−ナフチル、メチル置換2−ナフチル、クロロ置換2
−ナフチル、フェニル、2−ヒドロキシフェニル、メチ
ル置換2−ヒドロキシフェニル、または、クロロ置換2
−ヒドロキシフェニルを示す化合物である。更に限定さ
れた第3の具体例は、アリールが、2−ナフチル、フェ
ニルまたは2−ヒドロキシフェニルを示す化合物を包含
する。第4の具体例は、複素環が、チエニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル
、1つ以上のC1〜6のアルキルまたはハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のベン
ズオキサゾリル、ナフト[3,2−d]オキサゾリル、
オキサゾロ[4,5−b]ピリジル、クロモン、または
ベンゾピリミジノンを示す化合物を包含する。第5の具
体例は、複素環が、2−オキサゾリル、2−ピリジル、
2−ベンゾチエニル、2−キノリニル、2−ベンズイミ
ダゾリル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾチアゾリル
、2−ベンズオキサゾリル、メチル置換2−ベンズオキ
サゾリル、ハロ置換2一ベンズオキサゾリル、ヒドロキ
シル置換2−ベンズオキサゾリル、または2−オキサゾ
ロ[4,5−b]ピリジルを示す化合物を包含する。本
発明の化合物は、非対称中心を有してもよく、ラセミ化
合物、ラセミ混合物及び個別のジアステレオ異性体とし
て生成してもよい。すべての形態の異性体が本発明に包
含される。いずれかの成分または式I中の定義において
可変基(例えば、アリール、複素環、R1、R2、R3
など)が2回以上出現するとき、これらの可変基は、毎
回独立した意義を有する。また、置換基及び/または可
変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物
を与えるときにだけ可能である。本文中で使用される用
語について、特に注釈がなければ、「アルキル」は、定
義された炭素数を有する分枝状及び直鎖状の飽和脂肪族
炭化水素基を示し、「アルコキシ」は、酸素ブリッジを
介して結合した定義された炭素数のアルキル基を示す。 本文中で使用される「ハロゲン」または「ハロ」は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「アル
ケニル」は、直鎖状または分枝状の立体配置を有し、鎖
に沿った任意の安定な点に1つ以上の不飽和炭素−炭素
結合を含む炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニルなどを意味する。本文中で使用さ
れる「アリール」なる用語は、特に注釈がなければ、各
環が7員以下で少なくとも1つの環が芳香族である安定
な単環、2環または3環の炭素環を意味する。かかるア
リール成分(elment)の例は、フェニル、ナフチ
ル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フェナンチリ
ル、アンチリルまたはアセナフチルである。本文中で使
用される「複素環」または「複素環式」なる用語は、特
に注釈がなければ、安定な5〜7員の単環、または安定
な8〜11員の2環、または安定な11〜15員の3環
の飽和または不飽和の複素環を意昧する。これらの環は
、炭素原子と、N、O及びSから成るグループから選択
された1〜4個のヘテロ原子とから構成され、窒素及び
イオウのヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよく、また
、前記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合
した2環基でもよい。複素環は、任意のヘテロ原子また
は炭素原子に結合し、その結果として、安定な構造を与
える。かかる複素環成分の例は、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル
、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジ
ニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
、スルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサ
ジアゾリルである。複素環はフタルイミドを含まない。 ピリジン−2(1H)−オンは2(1H)−ピリジノン
と同じである。式Iの化合物において、R1、R2及び
R3が示す置換基の非限定例を以下の表に示す。
【表1】
【表2】
多くの中間化合物及びいくつかのフタルイミド化合物を
製造するための米国特許第3,721,676号に記載
の手順及びプロトコルを使用して本発明のアミノピリド
ン3を合成し得る。該特許の記載内容は本明細書に含ま
れるものとする。好ましい合成方法を以下に概説する。 化合物3の合成の第1段階では、酢酸ピペリジニウムの
ごとき塩基の存在下に、式
製造するための米国特許第3,721,676号に記載
の手順及びプロトコルを使用して本発明のアミノピリド
ン3を合成し得る。該特許の記載内容は本明細書に含ま
れるものとする。好ましい合成方法を以下に概説する。 化合物3の合成の第1段階では、酢酸ピペリジニウムの
ごとき塩基の存在下に、式
【化31】
で示される縮合及び環化を同時に行わせることによって
3−ニトロピリドンを形成する。Brownstein
,S.K., J.Org.Chem. 23,1
13(1958)の方法でニトロアセトアミドを調製す
る。または、この第1段階で、3−未置換ピリジンの直
接ニトロ化によって3−ニトロピリドン化合物を合成し
てもよい。第2段階では、式
3−ニトロピリドンを形成する。Brownstein
,S.K., J.Org.Chem. 23,1
13(1958)の方法でニトロアセトアミドを調製す
る。または、この第1段階で、3−未置換ピリジンの直
接ニトロ化によって3−ニトロピリドン化合物を合成し
てもよい。第2段階では、式
【化32】
で示される第1段階の3−ニトロピリドン化合物1を、
(イオウ原子が存在しないときは)好ましくはエタノー
ルのごとき溶媒中で、H2ガスとPd/C触媒との存在
下に、接触還元させて式
(イオウ原子が存在しないときは)好ましくはエタノー
ルのごとき溶媒中で、H2ガスとPd/C触媒との存在
下に、接触還元させて式
【化33】
の化合物2にする。例えばOkafor,C.O.他,
J.Heterocyclic Chem.
20, 199(1983)参照。または、この第2
段階で、(イオウ原子が存在するときは)、NaSH、
Na2S2O4、Fe+CaCl2、H2SまたはSn
+HClなどの化学的手段によって還元させてもよい。 塩化カルシウムの存在下に鉄で還元する方法が、Oka
for,C.O.他,J.Org.Chem. 47
, 592(1982)に記載されている。最終工程
の第3段階では、アルキルハライドでアルキル化、また
はアルデヒドで還元性アルキル化する結合反応によって
、式
J.Heterocyclic Chem.
20, 199(1983)参照。または、この第2
段階で、(イオウ原子が存在するときは)、NaSH、
Na2S2O4、Fe+CaCl2、H2SまたはSn
+HClなどの化学的手段によって還元させてもよい。 塩化カルシウムの存在下に鉄で還元する方法が、Oka
for,C.O.他,J.Org.Chem. 47
, 592(1982)に記載されている。最終工程
の第3段階では、アルキルハライドでアルキル化、また
はアルデヒドで還元性アルキル化する結合反応によって
、式
【化34】
の本発明の化合物3を得る。ピリドン環と3位に結合し
た複素環または芳香族部分(entity)との間にア
ルキレンブリッジを有するカーバ誘導体9は、以下のい
くつかの方法で製造できるが、最初に説明する方法が好
ましい。第1段階では、酢酸ピペリジニウムまたは酢酸
ピロリジンのごとき塩基の存在下で式
た複素環または芳香族部分(entity)との間にア
ルキレンブリッジを有するカーバ誘導体9は、以下のい
くつかの方法で製造できるが、最初に説明する方法が好
ましい。第1段階では、酢酸ピペリジニウムまたは酢酸
ピロリジンのごとき塩基の存在下で式
【化35】
で示される縮合及び環化を同時に行なって3−シアノ−
2−(1H)ピリジノンを得る。得られた式
2−(1H)ピリジノンを得る。得られた式
【化36】
の化合物4、即ち3−シアノ−2−(1H)ピリドンを
、五塩化リン及び/またはPOCl3の存在下に加熱し
て、対応する、式
、五塩化リン及び/またはPOCl3の存在下に加熱し
て、対応する、式
【化37】
のクロロピリジン5を形成する。この転換は、ピリドン
からクロロピリジンを得るための慣用の手順である。化
合物5の対応する臭素誘導体はPBr3を用いて得られ
る。次いで、アルコキシ保護基に結合させるために生成
物5を求核置換させ、式
からクロロピリジンを得るための慣用の手順である。化
合物5の対応する臭素誘導体はPBr3を用いて得られ
る。次いで、アルコキシ保護基に結合させるために生成
物5を求核置換させ、式
【化38】
の化合物6を得る。ニトリルをアルデヒドに還元するた
めの慣用の手順を使用し、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの存在下に化合物6を還元して、式
めの慣用の手順を使用し、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの存在下に化合物6を還元して、式
【化39】
の化合物7を得る。生成物7を合成する際に、還元剤と
してリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドリドを使
用してもよい。塩基の存在下に極低温(好ましくは−1
00℃以下)で、化合物7をアルキル置換アリールまた
はアルキル置換複素環と縮合させ、式
してリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドリドを使
用してもよい。塩基の存在下に極低温(好ましくは−1
00℃以下)で、化合物7をアルキル置換アリールまた
はアルキル置換複素環と縮合させ、式
【化40】
の化合物8を得る。結合させる複素環次第で条件を変え
る。(nが2以上のときは、ウィッチヒ法が好ましい)
。アルコールを脱水し、脱アルキル化し、次いで水素化
して、X=CH2を示す式
る。(nが2以上のときは、ウィッチヒ法が好ましい)
。アルコールを脱水し、脱アルキル化し、次いで水素化
して、X=CH2を示す式
【化41】
の本発明化合物9を得る。脱アルキル化は典型的には、
熱の存在下にピリジンヒドロクロリドによって行なう。 必ずしも同じ反応中に脱水を行なわせる必要はなく、慣
用の手段で別に行なってもよい。生成物9を得るための
水素化用標準触媒はパラジウムであるが、別の貴金属で
代替してもよい。または、水素化をジイミドまたはラネ
ーニッケルによって行なってもよい。脱水を伴わずに脱
アルキル化するためには、低温のBCl3またはBBr
3が有用である。また、氷酢酸中でKIによって脱アル
キル化してもよい。最後に説明した3段階法の第2の変
形では、アルデヒド誘導体(前記生成物7)をアルキレ
ントリフェニルホスホランによって置換されたアリール
または複素環と反応させるウィッチヒ反応を用いる。そ
の結果、縮合によって、不飽和アルキレンブリッジが得
られるので、これを水素化して前記の生成物9を得る。 ウィッチヒ法の利点は、nが2以上、即ち長いアルキレ
ンブリッジを有する化合物9の合成に好ましいことであ
る。n=1のときにも有用である。ウィッチヒ法はまた
、複素環に不安定置換基、特にハロゲンを有する式Iの
化合物にも好ましい。カーバ誘導体のより複雑な第3の
製造方法を実施例4に示す。要約すると、ニトリル4を
酸で加水分解して対応するカルボン酸を得る。次に3段
階でアルコールに変換し、次いでアルデヒド7に酸化す
る。次に、前記のごとく得られたアルデヒドにアリール
/複素環を縮合する。前記生成物6から転位結合鎖をも
つアミノ誘導体12を調製する。例えば、Pd/Cの存
在化に水素化し、式
熱の存在下にピリジンヒドロクロリドによって行なう。 必ずしも同じ反応中に脱水を行なわせる必要はなく、慣
用の手段で別に行なってもよい。生成物9を得るための
水素化用標準触媒はパラジウムであるが、別の貴金属で
代替してもよい。または、水素化をジイミドまたはラネ
ーニッケルによって行なってもよい。脱水を伴わずに脱
アルキル化するためには、低温のBCl3またはBBr
3が有用である。また、氷酢酸中でKIによって脱アル
キル化してもよい。最後に説明した3段階法の第2の変
形では、アルデヒド誘導体(前記生成物7)をアルキレ
ントリフェニルホスホランによって置換されたアリール
または複素環と反応させるウィッチヒ反応を用いる。そ
の結果、縮合によって、不飽和アルキレンブリッジが得
られるので、これを水素化して前記の生成物9を得る。 ウィッチヒ法の利点は、nが2以上、即ち長いアルキレ
ンブリッジを有する化合物9の合成に好ましいことであ
る。n=1のときにも有用である。ウィッチヒ法はまた
、複素環に不安定置換基、特にハロゲンを有する式Iの
化合物にも好ましい。カーバ誘導体のより複雑な第3の
製造方法を実施例4に示す。要約すると、ニトリル4を
酸で加水分解して対応するカルボン酸を得る。次に3段
階でアルコールに変換し、次いでアルデヒド7に酸化す
る。次に、前記のごとく得られたアルデヒドにアリール
/複素環を縮合する。前記生成物6から転位結合鎖をも
つアミノ誘導体12を調製する。例えば、Pd/Cの存
在化に水素化し、式
【化42】
の化合物10を得る。生成物6の別の水素化方法では、
LiAlH4で還元する。次いで、適宜活性化されたハ
ロゲン化アリールまたは適宜活性化されたハロゲン化複
素環で求核置換することによって式
LiAlH4で還元する。次いで、適宜活性化されたハ
ロゲン化アリールまたは適宜活性化されたハロゲン化複
素環で求核置換することによって式
【化43】
の第二アミン11を生成し、これを例えばピリジン−H
Clまたは熱によって脱アルキル化して、式
Clまたは熱によって脱アルキル化して、式
【化44】
の本発明の化合物12を得る。これに関しては実施例1
0で詳細に説明する。または、アミノ置換アリールまた
はアミノ−置換複素環を用いた還元性アミノ化手順によ
って、前記生成物7から、転位結合鎖をもつアミノ誘導
体12を製造する。出発酸触媒縮合生成物を、例えばN
aBH4またはNaCNBH3で還元して、式
0で詳細に説明する。または、アミノ置換アリールまた
はアミノ−置換複素環を用いた還元性アミノ化手順によ
って、前記生成物7から、転位結合鎖をもつアミノ誘導
体12を製造する。出発酸触媒縮合生成物を、例えばN
aBH4またはNaCNBH3で還元して、式
【化45
】 の化合物13を得る。脱アルキル化によって式
】 の化合物13を得る。脱アルキル化によって式
【化46
】 のピリジノン化合物12が得られる。典型的には、この
最終段階を熱の存在下にピリジン−HClによって行な
う。代表例として実施例12を参照されたい。2−チオ
誘導体(15)の典型的な製造方法では、前記生成物5
をt−ブチルメルカプタンのごとき適当な試薬でチオー
ル化して、式
】 のピリジノン化合物12が得られる。典型的には、この
最終段階を熱の存在下にピリジン−HClによって行な
う。代表例として実施例12を参照されたい。2−チオ
誘導体(15)の典型的な製造方法では、前記生成物5
をt−ブチルメルカプタンのごとき適当な試薬でチオー
ル化して、式
【化47】
の化合物14を製造する。この化合物は2位のイオウに
保護基を有する。分子の残りの部分を形成させ、最終段
階で、加熱下にピリジンヒドロクロリド中で脱アルキル
化すると、式
保護基を有する。分子の残りの部分を形成させ、最終段
階で、加熱下にピリジンヒドロクロリド中で脱アルキル
化すると、式
【化48】
の化合物15が得られる。実施例11はこの合成を示す
。実施例13に詳細に示すように、2−チオ誘導体を製
造するために、Lawesson試薬で直接チオール化
してもよい。この方法は、実施例9で示したように、ピ
リドン環の3位のエーテル結合を利用する。前記生成物
1を3段階で式
。実施例13に詳細に示すように、2−チオ誘導体を製
造するために、Lawesson試薬で直接チオール化
してもよい。この方法は、実施例9で示したように、ピ
リドン環の3位のエーテル結合を利用する。前記生成物
1を3段階で式
【化49】
の中間化合物16に変換し、これを水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下にハロゲン化アリールまたはハロゲ
ン化複素環と縮合して、式
ような塩基の存在下にハロゲン化アリールまたはハロゲ
ン化複素環と縮合して、式
【化50】
の化合物17を製造し、これをピリジンヒドロクロリド
で脱アルキル化して式
で脱アルキル化して式
【化51】
の化合物18を得る。慣用の方法を変形して、式
【化5
2】 のチオ類似体19を得る。氷酢酸中のKIと共に加熱す
ることによって容易に脱アルキル化させ得る。本発明の
ピリドン21の3位の転位エーテル結合は簡単な2段階
手順で製造され得る。式
2】 のチオ類似体19を得る。氷酢酸中のKIと共に加熱す
ることによって容易に脱アルキル化させ得る。本発明の
ピリドン21の3位の転位エーテル結合は簡単な2段階
手順で製造され得る。式
【化53】
の中間化合物20をハロゲン化アリールまたはハロゲン
化複素環及び塩基(DMF中のNaH)と共に反応させ
てアルキル化生成物を得る。例えば、ピリジン−HCl
で脱アルキルして式
化複素環及び塩基(DMF中のNaH)と共に反応させ
てアルキル化生成物を得る。例えば、ピリジン−HCl
で脱アルキルして式
【化54】
の所望の生成物21を得る。フタルイミド誘導体22は
、1段階合成で容易に製造され得る。中間化合物2をエ
タノール中でN−(ヒドロキシメチル)−フタルイミド
(市販物質)と還流させると、式
、1段階合成で容易に製造され得る。中間化合物2をエ
タノール中でN−(ヒドロキシメチル)−フタルイミド
(市販物質)と還流させると、式
【化55】
の縮合生成物22が得られる。前述の方法と同様の慣用
の公知方法によってカーバ誘導体、転位結合及び2−チ
オール化した変種を合成し得る。本発明の化合物は、H
IV逆転写酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV
)感染の予防または治療、HIVウイルス感染後に発病
するAIDSのごとき病理状態の治療に役立つ。AID
Sの治療またはHIV感染の予防または治療は、広範囲
のHIV感染状態に対する治療、即ちAIDS、ARC
(AIDS関連症候群)、並びに、症候性または無症候
性の現実のHIV接触またはそのおそれに対する治療を
包含する。例えば、本発明の化合物は、輸血、臓器移植
、体液交換の際、あるいは、咬まれて怪我をした、誤っ
て注射針を刺した、または手術中の患者の血液に接触し
た、などの際に疑われる過去のHIV感染の治療に有効
である。このために本発明の化合物は、医薬として許容
される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤を含
有する投与単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与(
皮下注射、静注、筋肉内注射、胸骨内注射または注入法
)されてもよく、噴霧剤の吸入によって投与されてもよ
く、または直腸内投与されてもよい。従って、本発明方
法によれば、HIV感染及びAIDSの治療方法及び医
薬組成物が提供される。治療は、医薬担体と治療有効量
の本発明の化合物とを含む医薬組成物を要治療患者に投
与することによって行なう。これらの医薬組成物は、経
口投与できる懸濁液剤、錠剤、鼻孔噴霧剤、水性または
油性の注射用滅菌懸濁液のごとき滅菌注射液剤、または
坐薬剤の形態を有し得る。懸濁液剤として経口投与する
場合、これらの組成物は、製薬業界で公知の方法に従っ
て調製され、賦形剤として微晶質セルロースを含み、懸
濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを
含み、粘度向上剤としてメチルセルロースを含み、また
当業界で公知の甘昧料/香料を含む。易溶性(直ちに溶
ける)錠剤を調製する場合には、本発明の化合物は、微
晶質セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、乳糖及び/または当業界で公知のそ
の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤
滑剤を含む。鼻孔エアゾールまたは吸入によって投与さ
れる場合には、本発明の組成物は、製薬業界で公知の方
法を用い、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保
存剤、生体有効性を増進させる吸収促進剤、フルオロカ
ーボン及び/または当業界で公知のその他の可溶化剤ま
たは分散剤を使用して生理食塩水中の溶液剤として調製
される。注射用の溶液剤または懸濁液剤は、非経口投与
可能な適当な無毒性希釈剤または溶媒、例えば、マンニ
トール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液また
は生理食塩溶液、及び、適当な分散剤または湿潤剤及び
懸濁化剤、例えば合成モノ−またはジグリセリドのよう
な無刺激性滅菌固定脂肪及びオレイン酸のような脂肪酸
を用いて公知の方法で調製され得る。坐薬剤の形状で直
腸投与される場合には、本発明の組成物は、薬剤をカカ
オバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレン
グリコールなどの適当な無刺激性賦形剤と共に混合し、
常温で固体であるが直腸腔で液化及び/または溶解して
薬剤を放出するように調製される。ヒトに経口投与され
るときの本発明の組成物の薬用量は、分服投与で体重1
kgあたり1〜100mgの範囲でよい。好ましい薬用
量範囲の1例は、体重1kgあたり1〜10mgである
。好ましい薬用量範囲のもう1つの例は、体重1kgあ
たり1〜20mgで分割投与する場合である。しかしな
がら、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安
定性及び作用持続性、治療を受ける患者の年齢、体重、
全身の健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄
速度、併用薬、病気の容態、などの多くの要因に基づい
て、個々の患者に応じて夫々の薬用量レベル及び投与頻
度を調整する。本発明はまた、本発明のHIV逆転写酵
素阻害化合物と1種以上のAIDS治療薬との併用を提
案する。例えば、感染以前及び/または感染以後の適当
な時期に、有効量の抗AIDSウイルス薬、免疫調節剤
、抗感染薬または表1のワクチンなどと共に本発明の化
合物を投与するのが有効であろう。 本発明の化合物と抗エイズウイルス薬、免疫調節薬、抗
感染薬またはワクチンとの併用の範囲が上記の表に限定
されないこと、原則としてAIDS治療用医薬組成物と
のいかなる併用をも包含することが理解されよう。 実施例1 5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチルメチルア
ミノ)−2−(1H)−ピリジノンの製造段階A:5−
エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−ピリ
ジノンの製造 2−エチル−3−オキソブタナールナトリウム塩(7.
5g,55mmol)と、ニトロアセトアミド(6.6
g,63mmol)と、[氷酢酸(42mL)、水(1
00mL)及びピペリジン(72mL)から製造した]
水性ピペリジニウムアセテート(4.4mL)とを水(
45mL)に加えた混合物を室温で22時間撹拌した。 ▲ろ▼過して黄色沈澱物を採取し、空気乾燥して、8.
0g(80%)の5−エチル−6−メチル−3−ニトロ
−2−(1H)−ピリジノンを得た。 段階B:3−アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノン の製造 5−エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−
ピリジノン(10g,55mmol)をメタノールとテ
トラヒドロフランとの混合物(100mL,1:1v/
v)に溶解した黄色溶液を、水素雰囲気下(50psi
)で、7%パラジウム−炭(0.7g)の存在下にて、
室温で3.5時間かけて触媒的に還元した。得られた混
合物をセライトの小型パッドを通して▲ろ▼過した。▲
ろ▼過物を減圧(15トル)下に濃縮して、5.7g(
68%)の対応するアミノピリドンを得た。 段階C:5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチル
メチルアミノ)−2−(1H)−ピリジノンの製造3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン(3.0g,20mmol)と、2−ブロモメチ
ルナフタレン(4.4g,20mmol)と、トリエチ
ルアミン(2.0g,20mmol)とを含むアセトニ
トリル混合物(200mL)を還流下で4時間加熱した
。得られた混合物を室温に冷却し、減圧(15トル)下
に濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル(300g)
でのカラムクロマトグラフィーにかけた(メタノール−
クロロホルムで溶離、5:95v/v)。該当画分を採
取、濃縮して、2.4g(42%)のナフチルメチルア
ミノピリドンを得た。 元素分析 C19H20N2Oとしての計算値: C,75.71;H,7.02;N,9.30.測定値
: C,75.73;H,6.71;N,9.13. 実施例2 3−[(2−ベンゾオキサゾリルメチル)アミノ]−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン(152mg,1.0mmol)と、2−クロロ
メチル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.07mmo
l)と、トリエチルアミン(0.14mL,1.0mm
ol)とを含むアセトニトリル溶液(10mmL)を還
流下で24時間撹拌した。減圧下に濃縮した後に、残留
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。5%MeOH−95%CHCl3で溶離して、1
32gの生成物を得、この生成物をEtOH−水から再
結晶し、分析上純粋な生成物を95mg得た(融点20
2〜203℃、179℃で最初の融解があるが、その後
再度凝固)。 元素分析 C16H17N3O2としての計算値:C,67.83
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
7.71;H,6.03;N,14.76. 実施例3 3−[(2−ベンゾチアゾリルメチル)アミノ]−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン3−ア
ミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジ
ノン(152mg,1.0mmol)と、2−クロロメ
チル−1.3−ベンゾチアゾール(184mg,1.0
mmol)と、トリエチルアミン(0.14mL,1.
0mmol)とを含む無水エタノール溶液(5mL)を
還流下で24時間撹拌した。▲ろ▼過し、減圧下に濃縮
した後に、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。4%MeOH−96%CHCl3
で溶離して、233mgの生成物を得た。EtOH−水
から再結晶して、分析上純粋な生成物(融点209〜2
10℃)を77mg得た。 元素分析 C16H17N3OSとしての計算値:C,67.83
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
7.71;H,6.03;N,14.70. 実施例4 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン
段階A:3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノンの製造 J.Heterocyclic Chem., 2
4, 351(1987)に記載されている方法に従
って、2−エチル−3−オキソブタナールナトリウム塩
(37.5g,0.275mmol)と、シアノアセト
アミド(25.2g,0.30mmol)と、[氷酢酸
(4.2mL)、水(10mL)及びピペリジン(7.
2mL)から製造した]水性ピペリジニウムアセテート
(22mL)とを水(775mL)に加えた混合物を4
時間還流した。生成物が沈澱すると、氷酢酸(30mL
)を注意深く添加した(多数の発泡)。室温に冷却した
後に、生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空
気乾燥して、22.3g(50%)の生成物(融点23
7〜240℃)を得た。 段階B:5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン−3−カルボン酸の製造 3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン(4.86g,30mmol)を6N H
Cl(100mL)に懸濁させた初期懸濁液を還流下で
20時間加熱した。冷却後に生成物を晶出し、▲ろ▼過
して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥して、3.73g
(69%)の生成物を得た。 段階C:2−クロロ−5−エチル−6−メチルニコチン
酸メチルの製造 5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン−
3−カルボン酸(3.62g,20mmol)と、五塩
化リン(4.38g,21mmol)との混合物を、窒
素雰囲気下にて100〜120℃に1.5時間加熱した
。冷却した残留物をクロロホルム(70mL)で希釈し
、次いでメタノール(15mL)を添加した。2〜16
時間撹拌した後に、この溶液を氷水中に注入した。有機
層を分雛し水及びNaHCO3飽和水溶液で続けて洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発
させた。この暗琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木
炭パッドで▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させて、3.31g
(78%)の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階D:2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチ
ン酸メチルの製造 窒素雰囲気下で無水メタノール(15mL)に溶解した
ナトリウム金属(0.55g,24mmol)の溶液に
、2−クロロ−5−エチル−6−メチルニコチン酸メチ
ル(3.18g,14.9mmol)を含む乾燥メタノ
ール溶液(5mL)を添加した。この溶液を還流し、出
発材料を消費するまで(約24時間)tlc(薄層クロ
マトグラフィー)でモニターした。冷却した混合物をジ
エチルエーテル(50mL)で希釈し、水及びNaHC
O3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、さらに溶媒を蒸発させて、2.28g(73
%)の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階E:2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下で2−メトキシ−5−エチル−6−メチル
ニコチン酸メチル(2.28g,10.9mmo1)を
無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した溶液に
、水素化リチウムアルミニウム(0.77g,20mm
ol)を注意深く添加した。この混合物を15〜20時
間還流させた後に、Na2SO4飽和水溶液を注意深く
添加して冷却した反応混合物をクエンチした。この混合
物を更にTHFで希釈し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、ついで溶媒を蒸発させた。この残留物をエタ
ノール/トルエンで処理して、痕跡量の水を除去し、生
成物がゆっくり晶出するときにヘキサンと激しく混合し
て、1.30g(66%)の生成物(融点53〜55℃
)を得た。 段階F:2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチ
ンアルデヒドの製造 活性二酸化マンガン(2.0g)を、2−メトキシ−3
−ヒドロキシメチル−5−エチル−6−メチルピリジン
(1.18g,6.5mmol)を含む乾燥ベンゼン溶
液(20mL)に添加して、5〜10時間還流させた。 中温懸濁液を無水Na2SO4のパッドで▲ろ▼過し、
蒸発させて、1.05g(90%)の粘稠な油状体を得
た。このものは固化した。 段階G:2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−
メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−3−イル
)エチル]−ベンゾオキサゾールの製造アルゴン雰囲気
下で−100℃に冷却した2−メチルベンゾオキサゾー
ル(226mg,1.7mmol)を含む無水THF溶
液(4mL)に、1.6Mのn−ブチルリチウム/ヘキ
サン(1.05mL)をゆっくり35分で添加した。0
.5時間後に、2−メトキシ−5−エチル−6−メチル
ニコチンアルデヒド(300mg,1.7mmol)を
含む乾燥THF溶液(1mL)を滴下した。反応混合物
を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を一緒にして乾燥し(M
gSO4)、溶媒を除去して得た油状体をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル
/ヘキサン(1:19)で溶離して、分析上純粋なラセ
ミ生成物を340mg(65%)得た(融点102〜1
03℃)。 元素分析 C18H20N2O3・0.1H2Oとしての計算値:
C,68.81;H,6.48;N,8.92.測定値
: C,68.80;H,6.76;N,8.95. 段階H:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)
−エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2
−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−
3−イル)エチル]ベンゾオキサゾール(72mg,0
.23mmol)と、ピリジン塩酸塩(133mg,1
.2mmol)との混合物を、予熱した油浴(165℃
)中に5分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させて、49mg(75%)の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物(融点
262〜264℃)を15mg得た。 元素分析 C17H16N2O2としての計算値:C,72.83
;H,5.75;N,10.00.測定値: C,7
2.93;H,5.95;N,9.99. 段階I:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピ
リジノンの製造 純度80%の3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン(200mg)を含むメタノール/エタ
ノール/THF溶液(25mL,1:1:1)を5%パ
ラジウム/炭で4時間大気圧下で水素化した。触媒を▲
ろ▼過して除去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 2%メタノール−98%クロロホルムで溶離して、分析
上純粋な生成物(融点155〜156.5℃)を75m
g得た。 元素分析 C17H18N2O2としての計算値:C,72.31
;H,6.43;N,9.92.測定値: C,72
.45;H,6.52;N,9.99.実施例5: 実施例4の生成物の他のより簡単な合成方法は以下の通
りである。 段階A:3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジンの製造 J. Heterocyclic Chem.,2
4,351(1987)に記載されている方法に従って
、2−エチル−3−オキソブタノールナトリウム塩(3
7.5g,0.275mol)と、シアノアセトアミド
(25.2g,0.30mol)と、[氷酢酸(4.2
mL)、水(10mL)及びピペリジン(7.2mL)
から製造した]水性ピペリジニウムアセテート(22m
L)とを水(775mL)に加えた混合物を4時間還流
させた。生成物が沈澱すると、氷酢酸(30mL)を注
意深く添加した(多数の発泡)。室温に冷却した後に、
生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥
して、22.3g(50%)の生成物(融点237〜2
40℃)を得た。 新規段階B:2−クロロ−3−シアノ−5−エチル−6
−メチルピリジンの製造 3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン(22.9g,0.141mol)と、五塩
化リン(33.1g,0.159mol)とを均質混合
し、1時間で110〜120℃に加熱した。液化固体を
氷水上に注入し、半固体をクロロホルム中に抽出した。 この抽出物を水及びNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過して、蒸発させた。 この琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木炭パッドで
▲ろ▼過するときに不溶性物質を除去した。溶媒を除去
して、固化した淡黄色油状体(17.7g)を得た。こ
の固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、15.6
g(61%)の純粋生成物(融点63〜64℃)を得た
。 新規段階C:2−メトキシ−3−シアノ,5−エチル−
6−メチルピリジンの製造 ナトリウム金属(3.25g,0.141mol)を窒
素雰囲気下で乾燥メタノール(100mL)に溶解した
。完全に溶解すると、2−クロロ−3−シアノ−5−エ
チル−6−メチルピリジン(17.95g,99.4m
mol)を含む乾燥メタノールのスラリー(70mL)
を添加して、反応混合物を15〜20時間60℃に暖め
た。反応混合物を冷却した後に、ジエチルエーテル(2
50mL)と水(200mL)とを添加した。エーテル
層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、蒸発させて、淡黄色の固体(17.5g)を
得た。この固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、
14.4g(82%)の純粋生成物(融点59〜61℃
)を得た。 新規段階D:2−メトキシ−5−エチル−6−メチル−
ニコチンアルデヒドの製造 窒素雰囲気下で−70℃に冷却した2−メトキシ−3−
シアノ−5−エチル−6−メチルピリジン(1.0g,
5.68mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液
(50mL)に、1.3Mの水素化ジイソブチルアルミ
ニウム/THF(17.4mL,22.7mmol)を
添加した。得られた混合物を室温に暖め、15〜20時
間撹拌した。反応混合物を1Nの塩酸で酸性にし、次い
で水性重炭酸ナトリウムで中和した。その後、水を加え
、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽
出物を乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過して、溶媒を
蒸発させた。この残留物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、10%ジエチルエーテル/ペ
ンタンで溶離して、610mg(61%)の生成物を得
た。 段階E(前述の段階G):2−[2(R/S)−ヒドロ
キシ−2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−ベンゾオキサゾールの製
造 アルゴン雰囲気下で−100℃に冷却した2−メチルベ
ンゾオキサゾール(226mg,1.7mmol)を含
む無水THF溶液(4mL)に、1.6Mのn−ブチル
リチウム/ヘキサン(1.05mL)を35分でゆっく
り加えた。0.5時間後に、2−メトキシ−5−エチル
−6−メチルニコチンアルデヒド(300mg,1.7
mmol)を含む乾燥THF溶液(1mL)を滴下した
。反応混合物を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去すると、油状体が
得られ、この油状体をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:1
9)で溶離して、分析上純粋なラセミ生成物(融点10
2〜103℃)を340mg(65%)得た。 元素分析 C18H20N2O3・0.1H2Oとしての計算値:
C,68.81;H,6.48;N,8.92.測定値
: C,68.80;H,6.76;N,8.95. 段階F(前述の段階H):3−[2−(ベンゾオキサゾ
ール−2−イル)−エテニル]−5−エチル−6−メチ
ル−2−(1H)−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2
−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−
3−イル)エチル]ベンゾオキサゾール(72mg,0
.23mmol)と、ピリジン塩酸塩(133mg,1
.2mmol)との混合物を、予熱した油浴(165℃
)中に5分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させて、49mg(75%)の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物(融点
262〜264℃)を15mg得た。 元素分析 C17H16N2O2としての計算値:C,72.83
;H,5.75;N,10.00.測定値: C,7
2.93;H,5.95;N,9.99. 段階G(前述の段階I):3−[2−(ベンゾオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−
2−(1H)−ピリジノンの製造 純度80%の3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン(200mg)を含むメタノール/エタ
ノール/THF溶液(25mL,1:1:1)を、5%
パラジウム/炭を使用して大気圧下で4時間水素化した
。触媒を▲ろ▼去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた
。2%メタノール−98%クロロホルムで溶離して、分
析上純粋な生成物(融点155〜156・5℃)を75
mg得た。 元素分析 C17H18N2O2としての計算値:C,72.31
;H,6.43;N,9.92.測定値: C,72
.45;H,6.52;N,9.99. 実施例6 3−[2−(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン 段階A:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジメチル
ベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−エチ
ル−6−メチルピリジンの製造 [(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)
メチル]トリフェニルホスホニウムクロライド(485
mg、1.06mmol)[2−クロロメチル−4,7
−ジメチルベンゾオキサゾールを等モル量のトリフェニ
ルホスフィンと共に還流トルエン中で15〜25時間加
熱して製造]を乾燥テトラヒドロフラン(8mL)に懸
濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中に60%
存在、47mg、1.15mmol)を25℃の窒素雰
囲気下で添加した。15分後、固体状の2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒド(197m
g、1.15mmol)を黄色懸濁液に添加した。この
反応混合物を還流下に15〜25時間加熱した。冷却後
、この反応混合物をクロロホルムで稀釈し、水で洗浄し
、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発さ
せた。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶離し
、178mg(55%)のシス/トランス混合生成物を
油状体として得た。 段階B:2−メトキシ−3−[2−(2−4,7−ジメ
チルベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 未精製のシス/トランス2−メトキシ−3−[2−4,
7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル
]−5−エチル−6−メチルピリジン(178mg、0
.55mmol)をメタノール(4mL)及びテトラヒ
ドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に5%パラジウ
ム−炭(67mg)を加え、この溶液を大気圧下で5〜
15時間水素化した。触媒を▲ろ▼過により除去し、溶
液を蒸発させて161mg(89%)の生成物を油状体
として得た。 段階C:3−[2−(4,7−ジメチルベンゾオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノンの製造 未精製の2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジメチル
ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル
−6−メチルピリジン(161mg、0.49mmol
)とピリジン塩酸塩(574mg、4.97mmol)
との混合物を、140℃に予熱した油浴中で15分間暖
めた。冷却した残留物を水で稀釈し、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。この抽出物を乾燥し(Na2SO4
)、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発させた。得られた残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、0.5〜2
.5%のメタノール/クロロホルム濃度勾配で溶離を行
なって65mgの純粋生成物を得た。ジエチルエーテル
からの晶出により、融点151.5〜153℃の生成物
38mgを得た。 元素分析 C19H22N2O2・0.15H2Oとしての計算値
:C 72.88;H 7.18;N 8.95
.測定値: C 72.89;H 7.16;N
8.87. 実施例7 3−[((4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−
イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン 段階A:2−クロロメチル−4,7−ジメチルベンゾオ
キサゾールの製造 2,5−ジメチル−6−アミノフェノール(0.67g
、4.9mmol)の塩化メチレン溶液に、固体のエチ
ル2−クロロイミノアセテート塩酸塩(0.85g、4
.9mmol)を添加した。得られたスラリーを室温で
18時間攪拌し、その後ケイソウ土のプラグを通して▲
ろ▼過し、減圧(15トル)下に濃縮した。固体残留物
をシリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィー
にかけた(1%メタノール/クロロホルムで溶離)。 該当画分を採取及び濃縮して0.85g(89%)のベ
ンゾオキサゾールを得た。 段階B:3−[((4,7−ジメチルベンゾオキサゾー
ル−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チル−2−(1H)−ピリジノンの製造3−アミノ−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン(0
.23g、1.5mmol)と、2−クロロメチル−4
,7−ジメチルベンゾオキサゾール(0.29g、1.
5mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.3
9g、3mmol)とをアセトニトリル(50mL)に
加えた混合物を窒素雰囲気中で12時間還流させた。得
られた混合物を減圧(15トル)下に濃縮した。次いで
、残留物をシリカゲル(100g)でのカラムクロマト
グラフィーにかけた(4%メタノール/クロロホルムで
溶離)。該当画分を採取及び濃縮して0.2g(44%
)のベンゾオキサゾリルメチルアミノピリドンを得た。 元素分析 C18H21N3O2としての計算値:C 69.4
3;H 6.80;N 13.49.測定値:
C 69.32;H 6.66;N 13.47
. 実施例8 5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチルメチルア
ミノ)−2−(1H)−ピリジンチオン段階A:2−ク
ロロ−5−エチル−6−メチル−3−ニトロピリジンの
製造 5−エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−
ピリジノン(2.38g、13mmol)と五塩化リン
(3.3g、15.6mmol)との混合物を窒素雰囲
気中で15分間140〜150℃に加熱した。次いで、
得られた褐色油状体を水で処理し、生成物をクロロホル
ム中に抽出した。有機抽出物をブラインで3回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、減圧(15
トル)下に濃縮した。残留物を小型のシリカゲルプラグ
に通し、2%メタノール/クロロホルムで溶離を行なっ
た。該当画分を採取及び濃縮して、1.5g(57.5
%)の対応するクロロピリジンを透明な淡褐色油状体と
して得た。 段階B:2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−
メチル−3−ニトロピリジンの製造 水素化ナトリウム(0.23g、9.8mmol)をジ
メチルホルムアミド(DMF、20mL)に懸濁させた
懸濁液に、窒素雰囲気下で2−メチル−2−プロパンチ
オール(1mL、8mmol)を添加した。室温で15
分間攪拌後、透明な溶液が得られた。次に、2−クロロ
−5−エチル−6−メチル−3−ニトロピリジン(1.
5g、7.5mmol)をDMF(2mL)に溶解させ
た溶液を添加したが、その際反応混合物の色は濃緑から
黒に変化した。添加完了後、混合物を更に15分間攪拌
してから減圧(0.1トル)下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、60%
クロロホルム/ヘキサンで溶離を行なった。該当画分を
採取及び濃縮して0.5g(26%)の対応する2−t
ert−ブチルチオピリジンを鮮黄色固体として得た。 段階C:3−アミノ−2−tert−ブチルチオ−5−
エチル−6−メチルピリジンの製造 2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−メチル−
3−ニトロピリジン(0.5g,2mmol)を室温で
メタノール(50mL)に溶解した黄色溶液に、ヒドロ
亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4、2.5g、14m
mol)の水溶液(25mL)を添加した。得られた白
色懸濁液を更に5分間撹拌し、減圧(15トル)下に濃
縮した。残留固体をクロロホルムを加えて3回激しく混
合し、抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧(15トル)下に濃縮した。次いで、得られた残留
物を小型のシリカゲルプラグに通して、3%メタノール
/クロロホルムで溶離した。該当画分を採取、濃縮して
、0.3g(68%)のアミノピリジンを得た。 段階D:2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−
メチル−3−(2−ナフチルメチルアミノ)ピリジンの
製造 3−アミノ−2−tert−ブチルチオ−5−エチル−
6−メチルピリジン(0.15g,0.67mmol)
と、2−ブロモメチルナフタレン(0.15g,0.6
7mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(86m
g,0.67mmol)とを含むアセトニトリル混合物
(5mL)を窒素雰囲気下で16時間還流させた。得ら
れた混合物を減圧(15トル)下に濃縮した。残留物を
シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーに
かけた(1%メタノール/クロロホルムで溶離)。該当
画分を採取、濃縮して、98mg(40%)のナフチル
メチルアミノピリジンを得た。 段階E:5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチル
メチルアミノ)−2−(1H)−ピリジンチオンの製造
2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−メチル−
3−(2−ナフチルメチルアミノ)ピリジン(98mg
,0.27mmol)と、ピリジン塩酸塩(0.45g
,3.8mmol)との混合物を、気体の発生が停止す
るまで(約45分)、窒素雰囲気下で140℃に加熱し
た。水を加え、得られた混合物を3度クロロホルムで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、▲ろ▼過し、減圧(15トル)下に濃縮した。 次いで、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた(2%メタノール/酢酸エチルで溶離)。 該当画分を採取、濃縮して、32mg(36%)のピリ
ジンチオンを得た。 元素分析 C19H20N2S・0.25EtOAcとしての計算
値:C,72.68;H,6.71;N,8.48.測
定値: C,72.41;H,6.59;N,8.8
6. 実施例9 3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メトキシ]−
5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン段階
A:2−クロロ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチル
ピリジンの製造 窒素雰囲気下で、3−ニトロ−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン(0.91g,5.0mm
ol)と、五塩化リン(1.25g,6.0mmol)
との混合物を0.5時間140℃に加熱した。冷却した
混合物をクロロホルム及び氷水で希釈した。次いで、分
離したクロロホルム層を水及びNaHCO3飽和水溶液
で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。木炭パッドで▲
ろ▼過した後に、溶媒を蒸発させて、672mg(67
%)の生成物を得た。 段階B:2−メトキシ−3−ニトロ−5−エチル−6−
メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下でナトリウム金属(100mg,4.3m
mol)をメタノール(5mL)に溶解した。2−クロ
ロ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチルピリジン(6
77mg,3.37mmol)を含むメタノール溶液(
5mL)を滴下した。反応混合物を4時間50℃に暖め
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
エーテル層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、木
炭パッドで▲ろ▼過し、蒸発させて、535mg(80
%)の生成物を得た。 段階C:2−メトキシ−3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(535mg,2.72mmol)をメタノール
(8mL)及びテトラヒドロフラン(8mL)に溶解さ
せた溶液に5%パラジウム−炭(83mg)を加え、こ
の溶液を大気圧下で5時間水素化した。触媒を▲ろ▼去
し、溶媒を蒸発させて、436mg(98%)の油性生
成物を得た。 段階D:2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−アミノ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(171mg,1.05mmol)のバッチを5
%水性硫酸(4mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、次い
で亜硝酸ナトリウム(78mg,1.13mmol)の
水溶液(1mL)を滴下した。0.5時間後に、得られ
た混合物を110℃に暖めた5%水性硫酸(6mL)に
滴下した。この溶液を0.5時間撹拌し、冷却し、生成
物をクロロホルム中に抽出し、次いで乾燥し(Na2S
O4)、▲ろ▼過し、蒸発させて、77mg(43%)
の生成物を得た。 段階E:3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メト
キシ]−2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジ
ンの製造 60%の水素化ナトリウムを含んでいる鉱油(24mg
,0.6mmol)を、2−メトキシ−3−ヒドロキシ
−5−エチル−6−メチルピリジン(77mg,0.4
6mmol)を含む乾燥ジメチルホルムアミド溶液(2
mL)に添加した。気体の発生が停止した後に、2−(
クロロメチル)ベンゾオキサゾール(100mg,0.
6mmol)を添加し、反応混合物を1時間60℃に暖
めた。次いで反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで
希釈し、エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、▲ろ▼過し、蒸発させて、151mgの未精
製混合物を得た。この混合物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、0.5%メタノール/
クロロホルムで溶離した。一緒にした該当画分から46
mg(32%)の油性生成物を得た。 段階F:3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メト
キシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メトキシ]−
2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン(14
0mg,0.47mmol)を塩化メチレン(5mL)
に溶解し、窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。1M三臭
化硼素(2.3mL,2.3mmol)を含むヘキサン
をこの溶液に添加して、反応混合物を0.75時間で室
温まで暖めた。この混合物を氷浴中で再度冷却し、Na
HCO3飽和水溶液(5mL)を添加して反応を停止さ
せた。塩化メチレン層を乾燥し(Na2SO4)、▲ろ
▼過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを加え
て激しく混合して、69mgの未精製生成物を得た。メ
タノールから再結晶して、60mg(45%)の生成物
(融点198〜200℃)を得た。 元素分析 C16H16N2O3としての計算値:C,67.59
;H,5.67;N,9.86.測定値: C,67
.59;H,5.66;N,9.83. 実施例10 3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]メ
チル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジン 段階A:2−メトキシ−3−(アミノメチル)−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−シアノ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(344mg,1.95mmol)をメタノール
(8mL)に溶解させた溶液に5%パラジウム−炭(1
00mg)を含む4.9MメタノールHCl(5mL)
を加え、この溶液を大気圧下で10〜20時間水素化し
た。触媒を▲ろ▼去し、溶媒を蒸発させた。この残留物
を水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を塩化メチレ
ン中に抽出し、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、
蒸発させて、313mg(89%の収率)の油性生成物
を得た。 段階B:2−メトキシ−3−{[(ベンゾオキサゾール
−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−6−メチ
ルピリジンの製造 窒素雰囲気下で2−メトキシ−3−(アミノメチル)−
5−エチル−6−メチルピリジン(98mg,0.54
mmol)を含んでいるメタノール溶液(1mL)に、
2−クロロベンゾオキサゾール(0.07mL,0.6
1mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.
076mL,0.55mmol)を添加した。2時間後
に、生成物は晶出し始めた。混合物を12時間撹拌して
、生成物(133mg,82%)を▲ろ▼過して採取し
た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、木炭パッド
で▲ろ▼過し、ヘキサンをこの溶液に加えた。エーテル
が沸騰蒸発するにつれて生成物が晶出し、96mgの生
成物(融点141.5〜142.5℃)を得た。 元素分析 C17H19N3O2としての計算値:C,68.67
;H,6.44;N,14.13.測定値: C,6
8.68;H,6.36;N,14.07. 段階C:3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)ア
ミノ]メチル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−メトキシ−3−{[(ベンゾオキ
サゾール−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−
6−メチルピリジン(80mg,0.269mmol)
と、ピリジン塩酸塩(335mg,2.9mmol)と
の混合物を、150℃に予熱した油浴中で5分間暖めた
。この固化した混合物を冷却し、水で希釈し、未精製の
沈澱生成物を▲ろ▼過して採取した。この物質を塩化メ
チレンに溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、次いでヘキ
サンで希釈した。塩化メチレンが沸騰蒸発するにつれて
生成物が晶出し、40mg(53%)の生成物(融点2
11〜213℃)を得た。 元素分析 C16H17N3O2としての計算値:C,67.82
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
8.08;H,6.03;N,14.86. 実施例11 3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]メ
チル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジンチオン ステップA:2−t−ブチルチオ−3−シアノ−5−エ
チルピリジンの製造 乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の鉱油中水素化
ナトリウム60%(158mg、3.85mmol)懸
濁液にt−ブチルメルカプタン(0.40ml、3.5
5mmol)を加えた。10分後、ガスの発生が停止し
た時点で2−クロロ−3−シアノ−5−エチル−6−メ
チルピリジン(542mg、3.0mmol)を加えた
。1時間撹拌した後水を加え、生成物をジエチルエーテ
ル中に抽出した。この抽出物を(Na2SO4で)乾燥
し、▲ろ▼過し、溶媒を除去すると、融点63〜66°
Cの結晶質生成物が648mg(92%)得られた。 ステップB:2−t−ブチルチオ−3−(アミノメチル
)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造ジエチルエ
ーテル(10ml)中の水素化アルミニウムリチウム(
54mg、1.42mmol)懸濁液に、窒素雰囲気下
で、ジエチルエーテル(6ml)中の2−t−ブチルチ
オ−3−シアノ−5−エチルピリジン(222mg、0
.95mmol)溶液を滴下した。室温で3.5時間撹
拌した後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液で制止し、
エーテル層を(Na2SO4で)乾燥し、▲ろ▼過し、
蒸発処理すると、油状粗生成物が219mg(96%)
得られた。 ステップC:2−t−ブチルチオ−3−{[(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル
−6−メチル−ピリジンの製造 メタノール(2ml)中の粗2−t−ブチルチオ−3−
(アミノメチル)−5−エチル−6−メチルピリジン(
219mg、0.9mmol)溶液に、2−クロロベン
ゾオキサゾール(0.12ml、1.0mmol)を加
え、次いでトリエチルアミン(0.14ml、1.0m
mol)を加えた。12時間撹拌した後溶媒を蒸発させ
、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、これを水で洗
浄し、(Na2SO4で)乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発さ
せた。この粗残留物を12%酢酸エチル/ヘキサンで溶
離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。適当なフラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、
残留物をヘキサンで粉砕すると、融点141〜143°
Cの純粋な生成物が114mg(35%)得られた。 C30H25N3OSの元素分析: 計算値:C,67.57;H,7.09;N,11.8
2。 測定値:C,67.78;H,7.21;N,11.7
7。 ステップD:3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル
)アミノ]−メチル}−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジンチオンの製造 2−t−ブチルチオ−3−{[ベンゾオキサゾール−2
−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−6−メチルピ
リジン(78mg、0.22mmol)とピリジンヒド
ロクロリド(325mg、2.81mmol)との混合
物を、予加熱した油浴中で25分間150°Cで温めた
。この混合物を冷却し、水で希釈し、黄色沈澱生成物を
▲ろ▼過によって回収した。この残留物を塩化メチレン
中に溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、その後ヘキサン
を加え、塩化メチレンを沸騰除去すると生成物が結晶化
して、融点238〜240°Cの生成物が42mg得ら
れた(収率64%)。 C16H17N3OSの元素分析: 計算値:C,64.18;H,5.72;N,14.0
4。 測定値:C,63.86;H,5.69;N,13.8
1。 実施例12 3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}−5−エチル−
6−メチル−2−(1H)−ピリジリノンステップA:
2−メトキシ−3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}
−5−エチル−6−メチルピリジンの製造p−トルエン
スルホン酸(〜5mg)含有エタノール(1ml)に2
−メトキシ−5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデ
ヒド(100mg、0.6mmol)及び1−アミノ−
ナフタレン(80mg、0.6mmol)を溶解した溶
液を60°Cで5〜15時間温め、次いで冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム(40mg、1.0mmol)を加
えた。0.5時間後、この反応混合物を水で希釈し、希
塩酸水溶液で酸性化し、生成物をジエチルエーテル中に
抽出した。この抽出物を(MgSO4で)乾燥し、木炭
パッドで▲ろ▼過し、蒸発処理すると緑色がかった油状
物質が177mg得られた。この残留物をメタノールで
粉砕すると、融点82〜83°Cの結晶質生成物が40
mg得られた。 C20H22N2Oの元素分析: 計算値:C,77.48;H,7.28;N,9.04
。 測定値:C,77.42;H,7.18;N,8.94
。 ステップB:3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}−
5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノンの
製造 2−メトキシ−3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}
−5−エチル−6−メチルピリジン(125mg、0.
41mmol)とピリジンヒドロクロリド(500mg
、4.3mmol)との混合物を145〜160°Cで
20分間温めた。この反応混合物を冷却し、水を加え、
希塩酸水溶液で酸性化した。次いで、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。このクロロホルム抽出物を濃縮し、
残留物を5%メタノール/95%クロロホルムで溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 適当なフラクションを組合わせて蒸発処理した。残留物
をジエチルエーテルで粉砕すると、融点165〜167
°Cの生成物が18.9mg(15%)得られた。 C19H20N2Oの元素分析: 計算値:C,78.05;H,6.90;N,9.58
。 測定値:C,77.81;H,7.11;N,9.22
。 実施例13 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジンチオ
ン 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(
150mg、0.53mmol)と2,4−ビス(4−
メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホス
フェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試
薬)(485mg、1.2mmol)との乾燥トルエン
(4ml)中混合物を6〜10時間還流にかけた。溶媒
を蒸発させ、反応残留物を0.5%メタノール/クロロ
ホルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。適当なフラクションを組合わせて酢酸エ
チルから結晶化させると、不純物を少し含む生成物が8
0mg得られた。この物質をクロロホルムで溶離しなが
ら再びシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当な
フラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、溶解を完全
にするのに十分な量の塩化メチレンを加えた後で、残留
物を沸騰ジエチルエーテルから再結晶化させると、融点
199〜201°Cの純粋生成物が39mg(24%)
得られた。 C17H18N2OSの元素分析: 計算値:C,68.42;H,6.08;N,9.39
。 測定値:C,68.82;H,5.86;N,9.32
。 実施例14 3−{[N−フタルイミドメチル]アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン無水エタノー
ル(1.5ml)中の3−アミノ−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オン(73mg、0.4
8mmol)懸濁液に、窒素雰囲気下で、N−(ヒドロ
キシメチル)フタルイミド(89mg、0.50mmo
l)を加えた。この混合物を3時間還流にかけると、そ
の間に試薬が完全に溶解し、次いで明るい黄色の生成物
が沈澱した。冷却後に沈澱生成物を▲ろ▼過によって回
収し、エタノール及びジエチルエーテルで濯ぐと融点2
45〜247°Cの生成物が130mg(87%)得ら
れた。 C17H17N3O3の元素分析: 計算値:C,65.58;H,5.51;N,13.5
0。 測定値:C,65.42;H,5.52;N,13.5
1。 実施例15 3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン ステップA:2−メトキシ−3−(2−アミノ−1−(
R/S)−ヒドロキシエチル)−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジンの製造 ヨウ化亜鉛(10mg)含有ジアン化トリメチルシリル
(0.85ml、6.37mmol)と2−メトキシ−
5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデヒド(1.0
5g、5.86mmol)との混合物を窒素雰囲気下室
温で2時間撹拌した。この液体を無水ジエチルエーテル
で希釈し、▲ろ▼過し、次いで窒素下でジエチルエーテ
ル(15ml)中の水素化アルミニウムリチウム(22
5mg、5.9mmol)懸濁液に滴下した。2時間後
、硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を制止し、塩化メチ
レンで希釈し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させると半固体
物質が得られた。この残留物を低温ジエチルエーテルで
粉砕し、▲ろ▼過によって結晶質生成物を回収した。 その量は346mg(28%)であった。 ステップB:2−メトキシ−3−(2−フタルイミド−
1−(R/S)−ヒドロキシエチル)−5−エチル−6
−メチルピリジンの製造 エタノール(5ml)中の2−メトキシ−3−(2−ア
ミノ−1−(R/S)ヒドロキシエチル)−5−エチル
−6−メチルピリジン(345mg、1.64mmol
)懸濁液にN−(カルボエトキシ)−フタルイミド(3
73mg、1.70mmol)を加えた。この反応混合
物を6時間撹拌して懸濁物質を溶解させた。溶媒を蒸発
させ、粘稠残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉
砕すると生成物が結晶化した。これを▲ろ▼過すると融
点134\135°Cの純粋生成物が273mg(49
%)得られた。これらの母液をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて20%酢酸エチル/80%ヘ
キサンで溶離すると、更に83mg(15%)の生成物
が得られた。 C19H20N2O4の元素分析: 計算値:C,67.04;H,5.92;N,8.23
。 測定値:C,67.12;H,5.92;N,8.21
。 ステップC:3−(2−フタルイミドエテニル)−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造2
−メトキシ−3−(2−フタルイミド−1(R/S)−
ヒドロキシエチル)−5−エチル−6−メチルピリジン
(172mg、0.50mmol)とピリジンヒドロク
ロリド(600mg、5.3mmol)との混合物を、
予加熱した油浴中に150°Cで10分間配置した。こ
の混合物を冷却し、水で希釈し、沈澱した生成物を▲ろ
▼過によって回収し、風乾すると、生成物が145mg
(93%)得られた。これをメタノールから再結晶化す
ると、融点296〜298°Cの分析上純粋な生成物が
得られた。 C18H16N2O3の元素分折: 計算値:C,70.11;H,5.23;N,9.09
。 測定値:C,69.81;H,4.99;N,9.05
。 ステップD:3−(2−フタルイミドエチル)−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造5%
パラジウム/炭素(117mg)含有テトラヒドロフラ
ン(20ml)及びメタノール(20ml)中の3−(
2−フタルイミドエテニル)−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン(145mg、0.47mm
ol)部分懸濁液を大気圧で10〜20時間水素化した
。触媒を▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させて生
成物を得た。この物質をメタノールから再結晶化させる
と、融点232〜233°Cの生成物が110mg(7
5%)得られた。 C18H18N2O3の元素分析: 計算値:C,69.66;H,5.85;N,9.03
。 測定値:C,69.44;H,5.68;N,8.98
。 実施例16 3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン ステップA:2−メトキシ−3−(2−ニトロエテニル
)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造無水エタノ
ール(1.3ml)中の2−メトキシ−5−エチル−6
−メチル−ニコチンアルデヒド(2.25g、12.6
mmol)とニトロメタン(1.9g、31.1mmo
l)とモノメチルアミンヒドロクロリド(69mg)と
水酸化ナトリウム(20mg)との混合物を室温で3日
間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、沈澱し
た黄色結晶質生成物を▲ろ▼過すると、融点105〜1
07°Cの生成物が2.39g(86%)が得られた。 ステップB:2−メトキシ−3−(2−アミノエチル)
−5−エチル−6−メチルピリジンの製造5%パラジウ
ム/炭素(110mg)含有4.7Mメタノール性塩化
水素(2ml)及びメタノール(10ml)中の2−メ
トキシ−3−(2−ニトロエテニル)−5−エチル−6
−メチルピリジン(445mg、2.0mmol)懸濁
液を大気圧で10〜20時間かけて水素化した。触媒を
▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させ
ると、油状粗生成物が332g得られた。この物質はこ
れ以上精製しなかった。 ステップC:2−メトキシ−3−(2−フタルイミドエ
チル)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造エタノ
ール(7ml)中の粗2−メトキシ−3−(2−アミノ
エチル)−5−エチル−6−メチルピリジン(332m
g)溶液にN−(カルボエトキシ)フタルイミド(40
6mg、1.85mmol)を加えた。室温で3時間撹
拌した後溶媒を蒸発させ、残留物を20〜100%酢酸
エチル/ヘキサンでの勾配溶離によるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを組合わせ
、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで粉砕すると生成
物がゆっくり結晶化し、融点77〜79°Cの純粋な生
成物が202mg得られた。 C19H20N2O3の元素分析: 計算値:C,70.35;H,6.22;N,8.64
。 測定値:C,70.24;H,6.10;N,8.49
。 ステップD:3−(2−フタルイミドエチル)−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造2−
メトキシ−3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチ
ル−6−メチルピリジンを過剰量のピリジンヒドロクロ
リドの存在下で5〜10分にわたり150゜Cで加熱し
て標題の生成物を得た。 実施例17 3−{[N−フタルイミド)メチル]アミノ}−5−ブ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンステップA
:3−シアノ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノンの製造 J.Heterocyclic Chem.,24,
351(1987)に記載の方法に従い、粗ナトリウム
−2−ブチル−3−オキソブタノール(7.39g)と
シアノアセトアミド(4.15g、39mmol)と酢
酸ピペリジニウム水溶液(3.5ml)[氷酢酸(.8
5ml)と水(2.0ml)とピペリジン(1.45m
l)とから製造]との水(32ml)中の混合物を3時
間還流にかけた。酢酸(2.5ml)を注意深く加えた
。室温に冷却し一晩撹拌した後、沈澱した固体物質を▲
ろ▼過によって回収した。これらの残留物(2.87g
)を1〜3%メタノール/酢酸エチルの勾配溶離による
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラク
ションを組合わせ、蒸発処理した。メタノールからの結
晶化によって1.01gの純粋生成物が得られた。 ステップB:5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノンの製造 6N塩酸(36ml)中の3−シアノ−5−ブチル−6
−メチル−2(1H)−ピリジノン(950mg、5.
0mmol)懸濁液を3日間還流にかけた。この反応物
質を冷却し、塩化メチレンで抽出して生成物を分離した
。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発処
理した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると生成物
が563mg(68%)得られた。 ステップC:3−ニトロ−5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 濃硫酸(4.3ml)中の5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン(562mg、3.40mmol
)溶液を氷浴中で冷却し、70%硝酸(0.4ml)を
滴下した。1時間後、この反応混合物を氷/水中に注ぎ
入れ、黄色生成物を塩化メチレン中に抽出した。この溶
液を乾燥し、▲ろ▼過し蒸発処理した。残留物(468
mg)を1〜2%メタノール/クロロホルムで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成
物が293mg(41%)得られた。 ステップD:3−アミノ−5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 5%パラジウム/炭素(120mg)含有テトラヒドロ
フラン(10ml)及びメタノール(10ml)中の3
−ニトロ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピリ
ジノン(293mg、1.40mmol)溶液を大気圧
で10〜20時間水素化した。触媒を▲ろ▼過によって
除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル
で粉砕すると、灰色がかった生成物が224mg(89
%)得られた。 ステップE:3−{[N−フタルイミドメチル]アミノ
}−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
の製造 3−アミノ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン(90mg、0.5mmol)とN−(ヒドロ
キシメチル)フタルイミド(143mg、0.8mmo
l)とのエタノール(3ml)中の混合物を7時間還流
にかけた。これを冷却すると生成物が結晶化し、これを
▲ろ▼過すると125mg(73%)の生成物が得られ
た。この物質をエタノールから結晶化すると、融点20
9〜210°Cの純粋な生成物が52mg得られた。 C19H21N3O3の元素分析: 計算値:C,67.24;H,6.24;N,12.3
8。 測定値:C,66.98;H,6.17;N,12.1
2。 実施例18 3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル]アミノ}−
5−メチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
及び3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル]アミノ
}−5−エチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノンの製造 ステップA:6−メチル−5−メチルチオ−3−ニトロ
−2(1H)−ピリジノンの製造 2−メチルチオ−3−オキソ−1−ブタノールのナトリ
ウム塩(1.54g、0.010mol)[J.Org
.Chem.,49,3494(1984)に記載の方
法で製造]と2−ニトロアセトアミド(1.10g、0
.0105mol)との水(10ml)中の混合物に3
.4M酢酸ピペリジニウム水溶液(0.71ml)を加
えた。室温で一晩撹拌した後、黄色固体物質を▲ろ▼過
によって除去し、次いで水で洗浄した。分析上純粋な黄
色固体物質が0.874g(43.7%)得られた。 融点は199〜203°Cである。 C7H8N2O3Sの元素分析: 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.9
9。 測定値:C,41.82;H,3.92;N,14.0
0。 同様の方法で、但し2−エチルチオ−3−オキソ−1−
ブタノールのナトリウム塩を出発材料として製造した対
応する6−メチル−5−エチルチオ−3−ニトロ−2(
1H)−ピリジノンは融点が190〜191°Cであっ
た。(収率は43.6%)。 ステップB:3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル
]アミノ}−5−メチルチオ−6−メチル−2(1H)
−ピリジノンの製造 MeOH(30ml)中の5−メチルチオ−6−メチル
−3−ニトロ−2(1H)−ピリジノン(0.60g、
0.003mol)混合物に室温でヒドロ亜硫酸ナトリ
ウム(Na2S2O4)(1.74g、0.01mol
)水溶液を加えた。ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.7g
)を更に加えて黄色が消えた時点で、この反応混合物を
CHCl3(2x200ml)で抽出した。CHCl3
抽出物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、
(MgSO4で)乾燥した。真空下で濃縮すると、0.
20g(収率39.4%)の3−アミノ−5−メチルチ
オ−6−メチル−2(1H)−ピリジノンが明るい黄色
の固体物質として得られた。この物質はこれ以上精製せ
ずに使用した。3−アミノ−5−メチルチオ−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン(0.201g、0.00
13mol)と、2−クロロメチルベンゾオキサゾール
(0.239g、0.0014mol)と、ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.181g、0.0014mol
)と、アセトニトリル(6ml)との混合物を窒素雰囲
気下で35時間還流にかけて加熱した。形成された黒っ
ぽい固体物質を▲ろ▼過によって除去し(0.089g
)、▲ろ▼液を蒸発乾固させた。これら2つのフラクシ
ョンを組合わせて、230〜400メッシュのシリカゲ
ルを入れた30mmカラムでクロマトグラフィーにかけ
た。このカラムは塩化メチレンを用いて調製し、粗生成
物は塩化メチレン中で適用した。カラムの展開は、2%
2−プロパノール/塩化メチレン(500ml)、5%
2−プロパノール/塩化メチレン(500ml)及び1
0%2−プロパノール/塩化メチレン(1000ml)
で行った。所望の生成物を含むフラクションを濃縮する
と、融点180〜181°Cの3−[((2−ベンゾオ
キサゾリル)メチル)アミノ]−5−メチルチオ−6−
メチル−2(1H)−ピリジノンが0.133g得られ
た(収率33.5%)。 C15H15N3O2S・O.2H2Oの元素分析:計
算値:C,59.08;H,5.09;N,13.78
。 測定値:C,59.27;H,5.03;N,13.7
5。 同じ方法で、但しアルキル化ステップでビス−1,8−
ジメチルアミノナフタレンを塩基として用いて、対応す
る5−エチルチオ類似体を製造した。融点は197〜2
00°C、収率は34.9%であった。 C16H17N3O2Sの元素分析: 計算値:C,60.93;H,5.43;N,13.3
2。 測定値:C,60.95;H,5.46;N,13.2
6。 実施例19 3−{N−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾリ
ル)メチル]−アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 ステップA:2−アミノ−3,6−ジクロロフェノール
の製造 Parr水素添加装置(hydrogenator)を
用いて、エタノール(200ml)及び酢酸(13.8
ml)中の黄色の2,5−ジクロロ−6−ニトロフェノ
ール(10.0g、48.0mmol)溶液を0°Cで
、水素雰囲気(25psi)下、5%プラチナ担持木炭
(0.15g)の存在下で1時間接触還元した。得られ
た無色溶液を▲ろ▼過し、減圧(15torr.)下で
濃縮した。次いで残留物を高度の真空(0.02tor
r.)下で一晩乾燥すると8.52g(100%)の2
−アミノ−3,6−ジクロロフェノールが得られた。 ステップB:2−クロロメチル−4,7−ジクロロベン
ゾオキサゾールの製造 塩化メチレン(270ml)中の2−アミノ−3,6−
ジクロロフェノール(23.91g,134mmol)
溶液に固体エチルクロロイミノアセテートヒドロゲンク
ロリド(31.9g、202mmol)を加えた。得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いでCelite
プラグで▲ろ▼過し、減圧(15torr.)下で濃縮
した。固体残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけた(クロロホルムで溶離)。適当なフラクショ
ンを回収し濃縮すると、2−クロロメチル−4,7−ジ
クロロベンゾオキサゾールが26.6g(86%)得ら
れた。 ステップC:3−{N−[2−(4,7−ジクロロベン
ゾオキサゾリル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−
メチル−2(1H)−ピリジノンの製造3−アミノ−5
−エチル−6−メチル−ピリジン−2(2H)−オン(
0.93g、6.1mmol)と、2−クロロメチル−
4,7−ジクロロベンゾオキサゾール(1.45g、6
.1mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.
06ml、6.1mmol)とのアセトニトリル(30
ml)中混合物を窒素雰囲気下で20時間還流にかけた
。得られた混合物を0°Cに冷却した。沈澱した固体物
質を▲ろ▼過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた(クロロホルム中4%メタノールで溶離)。適
当なフラクションを集めて濃縮すると、白色固体物質が
0.76g得られた。これをエタノールから再結晶化す
ると、融点198.0〜198.5°Cの3−{N−[
2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾリル)メチル]
アミノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリ
ジノンが0.66g(31%)得られた。 C16H15Cl2N3O2の元素分析:計算値:C,
54.56;H,4.29;N,11.93。 測定値:C,54.43;H,4.12;N,11.8
9。 実施例20 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−
3−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン 3−アミノ−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン(12.66g,83.2mmol,実施例1
,工程B)、5−エチル−2−メトキシ−6−メチルニ
コチンアルデヒド(15.0g,83.2mmol,実
施例4の工程F参照)、及び酢酸(メタノール中に5滴
(83mL))の溶液を、窒素雰囲気中で18時間、室
温で攪拌した。黄橙色沈殿物を濾過し、少量のメタノー
ルで洗浄し、次に加温しながらメタノール及びクロロホ
ルムの混合液(3:1v/v)中に溶解した。その結果
生じた溶液を室温に冷まして、シッフ塩基がすべて還元
されるまでシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。次い
で、その溶液を真空中で濃縮した。その残渣に水及びク
ロロホルムを加えた。水性相を分離し、クロロホルムで
さらに3回抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水し、濾過して、真空濃縮した。次いで
その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理し、クロロホルム中に溶解した5%メタノールで溶離
した。適切な分画を収集、濃縮し、その後再結晶化(エ
タノール)して、10.5g(40%)の表題化合物を
生成した。融点165〜167℃。 C18H25N3O2に関して算出された分析値:計算
値:C,68.54:H,7.99:N,13.32。 測定値:C,69.17:H,7.99:N,13.3
6%。 実施例21 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノン(152mg,1.00mmol)及び2,6−ジ
メトキシベンズアルデヒド(168mg,1.00mm
ol)をメタノール(5mL)に溶解した。氷酢酸を2
滴加えて、その溶液を2時間攪拌した。ホウ水素化ナト
リウム(378mg,10mmol)を少量ずつその懸
濁液に付加し、反応液を室温で30分間攪拌した。 その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルを水、飽和ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上
で脱水した。乾燥剤を濾し取り、濾液を真空濃縮して、
白色固体を生成した(290mg,収率96%)。この
固体をエタノールから再結晶化して、表題化合物を白色
綿毛針状結晶(140mg)として得た。融点220〜
222℃。 C17H22N2O3に関して算出された分析値:計算
値:C,67.52;H,7.34;N,9.26。 測定値:C,67.69;H,7.50;N,9.18
。 1H NMR(DMSO−D6,300MHz):δ
11.1(1H,s),7.20(1H,t,J=8H
z),6.65(2H,d,J=8Hz),6.30(
1H,s),4.80(1H,s),4.16(2H,
s),3.80(6H,s),2.26(2H,q,J
=7Hz),2.00(3H,s),1.00(3H,
t,J=7Hz)。 実施例22 3−[N−(5−エチル−2−メトキシベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノ
ン 工程A:4−エチルアニソール DMSO(80mL)に溶解した粉末化KOH(9.1
8g,0.16mol)の懸濁液に4−エチルフェノー
ル(500g,0.041mL)を、次にヨードメタン
(5.0mL,0.081mol)を加えた。反応液を
10分間攪拌し、水中(800mL)に注ぎ入れて、ベ
ンゼン(3x200mL)で抽出した。有機抽出物を水
、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した
。濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質(6.21g
)を生成し、これをヘキサンに溶解した5%酢酸エチル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 表題化合物が透明油として得られた(4.67g,収率
84%)。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.
38(1H,s),7.11(1H,d,J=7Hz)
,6.38(1H,d,J=7Hz),3.79(3H
,s),3.58(2H,q,J=7Hz),1.21
(3H,t,J=7Hz)。 工程B:5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドド
ライエーテル(45mL)中に溶解した4−エチルアニ
ソール(4.54g,0.033mol)を窒素雰囲気
中で0℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(
ヘキサンに溶解した2.5M溶液13.3mL)を注射
器で加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を−7
8℃に冷却し、DMF(5.17mL,0.066mo
l)(脱水、蒸留済)を加えた。反応液を−78℃で5
分間、0℃で25分間攪拌して、10%HClを付加し
た。各層を分離し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し
て、硫酸ナトリウム上で脱水した。粗製物質が油(5.
56g)として得られた。この物質のうち4.35gを
シリカゲル上で、ヘキサンに溶解した5%酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理した。表題化合物を透明
油(2.18g,収率51%)として生成した。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10
.45(1H,s),7.66(1H,d,J=2Hz
),7.39(1H,dd,J=2,8Hz),6.9
2(1H,d,J=8Hz),3.91(3H,s),
2.62(2H,q,J=7Hz),1.22(3H,
t,J=7Hz)。 工程C:3−[N−(5−エチル−2−メトキシベンジ
ル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(0.56
1g,3.42mmol)及び3−アミノ−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(0.520g
,3.42mmol)を、3−[N−(2,6−ジメト
キシベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質をエタノールから再結晶化
して、表題化合物を淡黄色角柱として生成した(0.3
70g)。融点149〜152℃。 C18H24N2O2に関して算出された分析値:計算
値:C,71.71;H,8.05;N,9.32測定
値:C,71.93;H,8.05;N,9.181H
NMR(CDCl3,300MHz):δ11.3
3(1H,br s),7.13(1H,d,J=2
Hz),7.06(1H,dd,J=2,8Hz),6
.80(1H,d,J=8Hz),6.21(1H,s
),5.08(1H,br,m),4.28(2H,d
,J=6Hz),3.83(3H,s),2.55(2
H,q,J=7Hz),2.32(2H,q J=7
Hz),2.19(3H,s),1.16(3H,t,
J=7Hz),1.05(3H,t,J=7Hz)。 実施例23 3−[N−(2−メトキシ−4、5−ジメチルベンジル
)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン 工程A:4,5−ジメチル−2−メトキシベンズアルデ
ヒド ドライエーテル(150mL)に溶解した3,4−ジメ
チルアニソール(9.74g,0.071mol)を窒
素中で0℃まで冷却した。この攪拌溶液に、n−ブチル
リチウム(28.6mL,ヘキサン中に2.5M)を注
射器で加えた。反応液を0℃で1.5時間、次いで室温
で16時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、DMF(
11.0mL,2当量)を付加した。反応液を0℃で1
.5時間攪拌し、10%HCl水溶液で希釈し、各層に
分離した。エーテル溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で脱水した。乾燥剤を濾し取り、溶
剤を真空除去して、シリカゲルTLC平板上でヘキサン
に溶解した5%酢酸エチルを用いて2つの物質Rf=0
.37及びRf=0.25を生成した。その粗製物質を
シリカゲル上でヘキサンに溶解した5%酢酸エチルを用
いて分離した。Rf=0.37物質を透明油として単離
し、これを放置して固体化し、5,6−ジメチル−2−
メトキシベンズアルデヒドと確認した(1.4g,収率
11%)。Rf=0.25物質は表題化合物であって、
白色固体として生成した(3.6g,収率30%)。融
点63〜66℃ 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10
.38(1H,s),7.57(1H,s),6.76
(1H,s),3.89(3H,s),2.32(3H
,s),2.22(3H,s)。 工程B:3−[N−(2−メトキシ−4,5−ジメチル
ベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン 4,5−ジメチル−2−メトキシベンズアルデヒド(2
40mg,1.45mmol)及び3−アミノ−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(220m
g,1.45mmol)、3−[N−(2,6−ジメト
キシベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質(426mg,収率97%
)をメタノール(25mL)から再結晶化して、表題化
合物を淡黄色固体として生成した(273mg)。融点
175.5〜177℃。 1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ
11.1(1H,br,s),6.97(1H,s),
6.78(1H,s),6.08(1H,s),5.3
(br,s,1H),4.10(2H,s),3.77
(3H,s),2.22(2H,q,J=7.6Hz)
,2.18(3H,s),2.09(3H,s),2.
01(3H,s),0.97(3H,t,J=7.5H
z)。 実施例24 3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]アミノ}−5−メチルチオ−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 実施例18工程Bの手法により、本化合物を調製したが
、但し、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに塩基と
して1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンを、2
−クロロメチルベンズオキサゾールの代わりに2−クロ
ロメチル−4,7−ジクロロベンズオキサゾールを用い
た。本化合物の融点は254〜257℃であった。 C15H13Cl2N3O2Sに関して算出された分析
値: 計算値:C,48.66;H,3.54;N,11.3
5 測定値:C,48.67;H,3.43;N,11.3
7 1H NMR(CDCl3):δ2029(s,3H
),2.41(s,3H),4.86(d,2H,J=
4Hz),5.45(s,1H),6.74(s,1H
),7.27(d,1H,J=7.2Hz)。 実施例25 3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]チオ}−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−エトキシチオカルボニルチ
オ−5−エチル−6−メチルピリジン 水(1.9ml)+濃HCl(1.9ml)に溶解し、
氷−アセトン浴中に冷却した2−メトキシ−3−アミノ
−5−エチル−6−メチルピリジン(実施例9工程C)
(1.24g,0.0075mol)に、水(3ml)
に溶解したNaNO2(0.55g,0.0077mo
l)の冷却溶液を滴下付加した。その混合液を20分間
攪拌した。冷却反応混合液を、40〜45℃に暖めた水
(1.8ml)に溶解したエチルキサントゲン酸カリウ
ム(1.4g,0.0088mol)に滴下付加した。 その混合液を24分間攪拌し、次にクロロホルムで3回
抽出した。クロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、ブラインで洗浄し、次いで脱水した(MgSO
4)。蒸発させて粗製残渣(1.47g)を生成し、こ
れを、先のプローブ行程からの物質0.17gと併合し
た後、6インチの230〜400メッシュシリカゲルを
含有する直径50mmのカラムでクロマトグラフィー処
理した。カラムをヘキサンを用いて準備し、そこにヘキ
サンに溶かした試料を入れた。展開は、5%CH2Cl
2−ヘキサンを用いて、その後CH2Cl2含量を10
%、次いで20%に漸増して実施した。所望の中間物質
(0.34g)が、油として得られた(FAB−MSは
M+H+=272を示した)。 工程B:2−メトキシ−3−メルカプト−5−エチル−
6−メチルピリジン 2−メトキシ−3−エトキシチオカルボニルチオ−5−
エチル−6−メチルピリジン(0.30g,0.001
1mol)、1N NaOH(3.0mL)、及びエ
タノール(9mL)を窒素中で9.5時間攪拌した。1
N HClを加えてpHを3とし、その混合液を蒸発
、脱水した。残渣をCH2Cl2で抽出して0.21g
の粗製物質を生成し、これを精製せずに次の工程に用い
た(Rf=0.2, 30%CH2Cl2−ヘキサン
,シリカゲル平板)。 工程C:2−メトキシ−3−{[(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル]チオ}−5−エ
チル−6−メチルピリジン CHCl3(5mL)に溶解した2−メトキシ−3−メ
ルカプト−5−エチル−6−メチルピリジン(0.20
g,0.00011mol)、2−(2−クロロメチル
)−4,7−ジクロロベンズオキサゾール(0.26g
,0.0011mol)、及びジイソプロピルエチルア
ミン(0.16g,0.0012mol)の混合液を室
温で、窒素中で3.5時間反応させた。水で洗浄後、脱
水、蒸発させて、0.43gの粗製物質を生成し、これ
を、5インチの230〜400メッシュシリカゲルを含
有する30mmカラムを用いてクロマトグラフィー処理
した。30−70CH2Cl2−ヘキサンで溶離して得
られた物質(0.35g)の融点は105〜110℃で
あった。 C17H16Cl2N2O2Sに関して算出された分析
値: 計算値:C,52.42;H,4.17;N,7.15
測定値:C,52.48;H,4.10;N,7.05
工程D:3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾー
ル−2−イル)メチル]チオ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オン 酢酸(10mL)に溶解した2−メトキシ−3−{[(
4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)メチ
ル]チオ}−5−エチル−6−メチルピリジン(0.2
2g,0.0012mol)及び沃化カリウム(0.1
91g,0.0012mol)を70℃で7時間加熱し
た。次に、クロロホルムを付加し、その暗色液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液で、次いで水及びブラインで洗浄し
た。蒸発させて、粗製物質(0.21g)を生成した。 煮沸アセトニトリルで温浸し、冷却して、0.18g(
収率83%)の物質を得た。融点233〜235℃。F
AB−MS 369(M+H+) C16H14Cl2N2O2S,0.05CHCl3に
関して算出された分析値: 計算値:C,51.37;H,3.77;N,7.46
測定値:C,51.42;H,3.69;N,7.37
1H NMR(DMSO−d6):δ0.96(t,
3H,J=7.5Hz),2.14(S,3H),2.
28(q,2H,J=7.5Hz),4.54(s,2
H),7.45(s,1H),7.48(d,1H,J
=8.7),7.48(d,1H,J=8.7Hz),
11.73(s,1H)。 実施例26 1−メチル−4−{[(4,7−ジクロロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5,6,7,8
−テトラヒドロイソキノリン−3(2H)−オン工程A
:1−メチル−4−シアノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロイソキノリン−3(2H)−オンエタノール(40
mL)中に溶解した2−アセチルシクロヘキサノン(2
.80g.0.02mol)、2−シアノアセトアミド
(1.68g,0.02mol)、及びジエチルアミン
(0.8mL)の混合液を、50℃で一晩加熱した。室
温に冷却後、その固体物質、即ち2つの異性体(reg
ioisomer)の混合物を濾過して取り出した(2
.48g,収率66%)。ホットジメチルホルムアミド
から再結晶化して、ほぼ純粋の所望の異性体を生成した
。融点>319℃。 1H NMR(DMSO−d6):δ1.67(m,
4H),2.21(s,3H),2.37(m,2H)
,2.72(m,2H)。 C11H12N2Oに関して算出された分析値:計算値
:C,70.19;H,6.43;N,14.88 測定値:C,70.10;H,6.41;N,14.7
7 工程B:1−メチル−4−ニトロ−5,6,7,8−テ
トラヒドロイソキノリン−3(2H)−オン1−メチル
−4−シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノ
リン−3(2H)−オン(0.50g,0.0027m
ol)及び濃HCl(4mL)を封管中で150℃で一
晩加熱した。冷却しながら、スラリーを蒸発させ、脱水
した。水を残渣に付加し、混合液を濃NH4OHで塩基
性にした。灰色固体(0.39g)が得られた。融点2
07〜220℃。この中間物質を濃H2SO4(2.6
5mL)中に溶解し、氷−アセトン浴中で冷却後、70
%硝酸(0.23mL)を滴下付加して硝化した。1時
間攪拌後、氷−水で反応を中断し、固体を収集した(0
.23g,収率50%)。FAB−MS 209(M
+H+)。 工程C:1−メチル−4−{[(4,7−ジクロロベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5,6
,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3(2H)−オ
ン エタノール(60mL)中に溶解した工程Bからの物質
に10%パラジウム−オン−炭素(0.043g)を付
加して、水素ガス雰囲気中で6時間、水素添加した。そ
の混合液をフィルターで濾過し、濾液を蒸発させて固体
残渣を生じた。その残渣にアセトニトリル(6mL)、
2−クロロメチル−4,7−ジクロロベンゾキサゾール
(0.33g,0.0014mol)、及び1,8−ビ
ス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.30g,0.0
014mol)を付加した。その混合液を窒素中で36
時間還流した。冷却しながら、濾過して固体を濾し取り
、アセトニトリルで洗浄して一次生成物0.226gを
得た。一部分(0.11g)を再結晶化して、純粋物質
を生成した(0.07g)。融点243〜248℃。 C18H17Cl2N3O2に関して算出された分析値
: 計算値:C,57.16;H,4.53;N,11.1
1 測定値:C,56.81;H,4.52;N,11.1
5 実施例27 6−メチル−5−エチル−3−{[(5−メチル−4エ
トキシカルボニル−2−フラニル)メチル]アミノ}ピ
リジン−2(1H)−オン 5mLのエタノールに溶解した6−メチル−5−エチル
−3−アミノピリジン−2(1H)−オン(100mg
,0.66mmol)、及び5−メチル−4−エトキシ
−カルボニル−2−フランカルボキサルデヒド(128
mg,0.7mmol)の混合液を、溶液になるまで室
温で攪拌した。この溶液に酢酸を3滴、次いでわずかに
過剰のシアノホウ水素化ナトリウムを付加した。1時間
後、TLCによって完全に反応したことが判明した。 水(30mL)を加えて、固体を分離し、濾過、脱水し
てこれを回収した。125mg(60%)の淡黄色固体
が得られた。塩化ブチルから再結晶化して、純粋物質を
得た。融点130〜132℃。 C17H22N2O4に関して算出された分析値:計算
値:C,64.13;H,6.97;N,8.80測定
値:C,64.12;H,6.97;N,8.82実施
例28 3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H)−オ
ン 工程A:2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−
メトキシ−5−エチル−6−メチル−ピリジン−3−イ
ル)エチル]−ベンゾ[b]フラン −78℃に冷却したTHF(5.0mL)に溶解した2
−メチルベンゾ[b]フラン(264mg,2.0mm
ol)の溶液に、ヘキサンに溶解した1.6Mn−ブチ
ルリチウム(1.313mL,2.1mmol)を滴下
付加した。反応液を−78℃で4時間撹拌した。上記の
溶液にTHF(2.0ml)に溶解した2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒドを付加した
。反応液を室温に暖め、砕いた氷−水上に注ぎ入れた。 その混合液をジエチルエーテルで抽出し、脱水し(Mg
SO4)、溶剤を除去して、503mgの半固体を生成
し、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。5%酢酸エチル−95%ヘキサンで溶離し
て、226mgの油を生成した(収率36%)。 工程B:3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)
エテニル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(
1H)−オン 2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ
−5−エチル−6−メチル−ピリジン−3−イル)エチ
ル]−ベンゾ[b]フラン(175mg,0.6mmo
l)を固体塩酸ピリジン(1.0gm,8.7mmol
e)と混合し、アルゴン中で、予熱(140℃)油浴中
に5分間入れた。反応液を室温に冷却し、水で処理した
。その結果生じた混合液をクロロホルムで抽出した。 併合抽出物を脱水し(MgSO4)、溶剤を除去して、
175mgの粗製物質を生成した。プロトンNMRは、
これが事実上トランス異性体であることを示す。 工程C:3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1
H)−オン THF/EtOH(20mL/10mL)中に溶解した
粗製3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)エテ
ニル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H
)−オン(175mg)の溶液を(5%)パラジウム−
オン−炭素(過剰量)上で4時間、水素添加した。減圧
下で濾過、濃縮後、残渣をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理した。1%MeOH−99%CH
Cl3で溶離して、50mgの分析的に純粋な物質を生
成した。融点120〜122℃。 C18H19NO2.05CHCl3に関して算出され
た分析値: 計算値:C,75.74;H,6.71;N,4.79
測定値:C,75.74;H,6.71;N,4.79
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
47−7.39(m,2H);7.22−7.14(m
,2H);7.05(s,1H);6.38(d,1H
,J=78Hz);3,11(t,2H,J=7.93
Hz);2.95(t,2H,J=7.57);2.3
0(q,2H,J=7.57);2.25(s,3H)
;.99(t,3H,J=7.46)。 実施例29 3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2
(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの調製 3−クロロ過安息香酸(純度80%,1.42g,6.
6mmol)を、塩化メチレン(15mL)に溶解した
2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデ
ヒド(1.08g,6.0mmol)の溶液に少しずつ
付加した。ジエチルエーテル(5mL)を付加して、生
成された沈殿を溶解し、1.5時間攪拌し続けた。反応
液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。脱水有機層(Na2SO4)を濾過し、
蒸発させた。残渣を50%酢酸水溶液中に懸濁し、80
℃に1時間加温した。この反応液を水中に注ぎ入れ、そ
の物質をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽出
物をNaHCO3水溶液で洗浄し、脱水(Na2SO4
)し、蒸発させた。この残渣(924mg)をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、クロロホルムで溶離
して、510mg(収率50%)の油状物質を生成した
。 工程B:3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)メトキシ]−2−メトキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム/鉱油(純度60%,59mg,1.
5mmol)を窒素中で、ドライジメチルホルムアミド
(3mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ−
5−エチル−6−メチルピリジン(60%,275mg
,1.0mmol)の溶液に付加した。1時間後、2−
クロロメチル−4,7−ジクロロベンズオキサゾール(
236mg,1.0mmol)を反応液に付加して、1
時間攪拌した。反応液を希釈(10%)塩酸で中和して
、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、物質をジエチルエー
テル中に抽出し、溶液を脱水(Na2SO4)し、蒸発
させた。残渣(288mg)をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、1%メタノール/クロロホルムで
溶離した。適切な分画を併合し、溶剤を蒸発させて、残
渣をジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕して、84mg
(収率23%)の結晶物質を生成した。 工程C:3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 三臭化ホウ素/ヘキサン(1M,1mL,1.0mmo
l)を、窒素雰囲気中で氷浴中で冷却した無水塩化メチ
レン(3mL)に溶かした3−[(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メトキシ]−2−メトキ
シ−5−エチル−6−メチルピリジン(83mg,0.
226mmol)の溶液に付加する。1時間後、飽和N
aHCO3水溶液を付加し、混合液を0.5時間攪拌し
た。その物質をクロロホルム中に抽出し、脱水(NaS
O4)して、溶剤を蒸発除去して、残渣を生じ、これを
温メタノール中に温浸して、冷却した。収集された沈殿
物は分析的に純粋であった(24mg,収率30%)。 融点243〜245℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.3
2(2H,s),7.15(1H,s),5.50(2
H,s),2.40(2H,AB q.,J=7.6
Hz),2.29(3H,s),1.11(3H,t,
J=7.6Hz)。 C16H14Cl2N2O3・0.15H2Oに関する
分析値。 計算値:C,53.99;H,4.05;N,7.87
測定値:C,53.96;H,4.00;N,7.83
実施例30 3−[2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン
−3−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−5−エ
チル−6−メチルピリジンの調製 固体2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチンア
ルデヒド(2.15g,12mmol)を、窒素雰囲気
中でドライテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した
水素化アルミニウムリチウム(480mg,12.6m
mol)の懸濁液中に少しずつ付加した。その混合液を
1.5時間還流し、室温に冷却して、硫酸ナトリウム飽
和水溶液を注意しながらその反応液に付加した。0.5
時間攪拌後、固体無水Na2SO4を加え、その塩を濾
過によって除去した。このTHF溶液を蒸発させ、残渣
をトルエンで追跡した。冷却ヘキサンで粉砕しながら晶
出した。この物質(863mg)を濾過して収集し、濾
液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、0〜2
%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して、冷ヘキサ
ンで粉砕後、さらに712mgの併合生成物を得た(7
2%)。融点53〜54℃。 工程B:2−メトキシ−3−[(2−メトキシ−5−エ
チル−6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]−5
−エチル−6−メチルピリジンの調製 ジエチルアゾジカルボキシレート(0.15mL,0.
93mmol)を、窒素下でドライテトラヒドロフラン
(10mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ
−5−エチル−6−メチルピリジン(155mg,0.
93mmol)、2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル
−5−エチル−6−メチルピリジン(168mg,0.
93mmol)、及びトリフェニルホスフィン(247
mg,0.94mmol)の溶液に滴下付加した。この
溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を0
〜0.25%メタノール/クロロホルム勾配を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、197mg
(収率64%)の固体物質を生成した。冷ヘキサンから
の結晶化により、分析試料を得た。融点86〜87℃。 C19H26N2O3に関して算出された分析値:計算
値:C,69.06;H,7.93;N,8.48測定
値:C,69.16;H,8.10;N,8.52工程
C:3−[(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オンの調製氷酢酸(4.5m
L)に溶解した2−メトキシ−3−[(2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ
]−5−エチル−6−メチルピリジン(173mg,0
.52mmol)及び沃化カリウム(99mg,0.6
0mmol)の溶液を50〜60℃で2時間加温した。 酢酸を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解して、水及び
NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水(Na2SO4)し
て、溶剤を蒸発させた。この残渣(139mg)をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理して、0.5〜1.
5%メタノール/クロロホルム勾配で溶離した。適切な
分画を併合し、蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、69mg(収率42%)の純粋物質を生成し
た。融点213〜214℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
51(1H s),6.70(1H,s),5.08
(2H,s),3.96(3H,s),2.53(2H
,ABq.,J=7.6Hz),2.42(3H,s)
,2.33(2H,ABq.,J=7.6Hz),2.
28(3H,s),1.13(3H,t,J=7.6H
z),1.06(3H,t,J=7.6Hz)。 C18H24N2O3に関して算出された分析値。 計算値:C,68.33;H,7.65;N,8.86
測定値:C,67.93;H,7.60;N,8.74
実施例31 3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン−2−イ
ル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2
(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−[4,7−ジクロロベンゾ
[b]フラン−2−イル)メトキシ]−5−エチ−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンの調製水素化ナトリ
ウム/鉱油(60%,52mg,1.3mmol)を窒
素中で、室温で、ドライジメチルホルムアミド(3mL
)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチ
ル−6−メチルピリジン(169mg,1.0mmol
)の溶液に付加した。15分後、2−クロロメチル−4
,7−ジクロロベンゾ[b]フラン(235mg,1.
0mmol)を反応液に付加した。3時間後、反応液を
ジエチルエーテルで希釈して、希塩酸で中和して、次に
NaHCO3で塩基性にした。そのエーテル抽出物を水
で洗浄し、炭素パッドを通して濾過し、蒸発させた。残
渣を冷ヘキサンで粉砕して、88mg(収率24%)の
純粋物質を生成した。融点94〜95℃。 工程B:3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン
−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 2−メトキシ−3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]
フラン−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン(85mg,0.23mmol)及び塩酸ピ
リジン(458mg,4.0mmol)の混合液を15
0℃で12分間、予熱油浴中に入れた。冷却残渣を水で
粉砕し、その物質をクロロホルム中に抽出した。このク
ロロホルム溶液を希HClで洗浄し、脱水して(Na2
SO4)、蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、59mg(収率72%)の物質を生成した。 ジエチルエーテル/塩化メチレン中で温浸し、52mg
の分析物質を得た。融点209〜210℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
20(2H,ABq.,J=8.4Hz),7.04(
1H,s),6.94(1H,s),5.33(2H,
s),2.41(2H,ABq.,J=7.6Hz),
2.32(3H,s),1.11(3H,t,J=7.
6Hz)。 C17H15Cl2NO3に関して算出された分析値。 計算値:C,57.97;H,4.29;N,3.98
測定値:C,57.62;H,4.19;N,3.88
実施例32 3−[2−(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン 工程A:2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エテニル]4,7−ジクロ
ロベンゾ[b]フランの調製 水素化ナトリウム/鉱油(60%,166mg,4.1
5mmol)を、蒸留テトラヒドロフラン(20mL)
に溶解した塩化(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン
−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム(1.7
4g,3.50mmol)[トリフェニルホスフィン及
び2−クロロメチル−4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ランの1:1混合物を還流トルエン中で20〜25時間
加熱して調製する]の懸濁液に付加した。3時間後、2
−メトキシ−5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデ
ヒド(631mg,3.52mmol)を濃黄色懸濁液
に付加し、混合液を5時間還流した。冷却反応液をクロ
ロホルムで希釈して、水を付加した。クロロホルム層を
脱水し(Na2SO4)、炭素パッドを通して濾過し、
蒸発させた。残渣を温ヘキサンで温浸し、不溶性酸化ト
リフェニルホスフィンを濾過して、ほぼ純粋の物質を生
成した(1.16g)。この物質を冷ヘキサンで粉砕し
て、いくつかの結晶物質を生じた(858mg,収率6
8%)。NMRは事実上シスオレフィンが単離されたこ
とを示した(6.75及び6.50での2つのダブレッ
ト。各々J=12.7Hz)。 工程B:2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エチル]4,7−ジクロロ
ベンゾ[b]フランの調製 数滴の酢酸及び5%パラジウム/炭素(50mg)を含
有するメタノール(7mL)及びテトラヒドロフラン(
7mL)中に溶解した2−[2−(2−メトキシ−5−
エチル−6−メチルピリジン−3−イル)エテニル]4
,7−ジクロロベンゾ[b]フラン(561mg,1.
54mmol)の溶液を、大気圧で2時間、水素添加し
た。濾過して触媒を除去し、溶剤を蒸発して、事実上純
粋な物質を油として生成した(572mg,99%)。 工程C:3−[2−(4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オンの調製 2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−4,7−ジクロロベンゾ
[b]フラン(572mg,1.54mmol)及びH
Clピリジン(1.87mg,15.8mmol)の混
合物を150℃で15分間、予熱油浴中に置いた。冷却
混合物を水で希釈し、その物質をクロロホルム中に抽出
した。クロロホルム抽出物を希塩酸で洗浄し、脱水(N
a2SO4)して、蒸発した。この残渣(570mg)
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して0〜2%
メタノール/クロロホルム勾配で溶離し、出発物質(1
40mg)と、精製生成物(377mg,回収出発物質
をベースにして収率91%)を得た。ジエチルエーテル
中で固体を温浸して、分析的に純粋な物質が得られた(
241mg)。融点153〜154℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
11(2H,ABq.,J=8.4Hz),7.09(
1H,s),6.53(1H,s),3.18(2H,
t,J=7.6Hz)2.98(2H,t,J=7.6
Hz),2.33(2H,ABq.,J=7.7Hz)
,2.29(3H,s),1.02(3H,t,J=7
.7Hz)。 C18H17Cl2NO2に関して算出された分析値。 計算値:C,61.73;H,4.89;N,4.00
測定値:C,62.12;H,4.93;N,3.94
実施例33 3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 工程A:3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エテニル]−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製酢酸(3
mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル
−5−エチル−6−メチルピリジン(363mg,2.
0mmol)及びトリフェニルホスフィンヒドロブロミ
ド(690mg,2.0mmol)の混合物を、24時
間還流した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈
して、ゴム状沈殿物を生じた。このゴム状残渣をクロロ
ホルムに溶解し、脱水(Na2SO4)して、溶剤を蒸
発し、ガラス様残渣を生じた。これは、NMRによれば
、粗製臭化(5−エチル−6−メチルピリジン−2(1
H)−オン−3−イル)メチルトリフェニルホスホニウ
ム及び副産物の臭化メチルトリフェニルホスホニウムで
ある。このガラス様残渣(815mg)をドライテトラ
ヒドロフラン(10mL)に懸濁し、残渣が微細な懸濁
液に成るように1.5時間攪拌した。水素化ナトリウム
/鉱油(60%,95mg,2.37mmol)を付加
し、混合液を50℃に15分間加温し、その後2−メト
キシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒド(3
23mg,1.8mmol)を付加した。 反応液を5時間還流した。反応液を冷却し、クロロホル
ム及び水で希釈した。クロロホルム層を分離し、脱水(
Na2SO4)し、蒸発して、粗製残渣(960mg)
を生じ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、0−2%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して
、106mg(収率19%)の油状物質を得た。これは
NMRによれば、シス及びトランス異性体の1:1混合
物であった。 工程B:3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エチル]−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製3−[2−
(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−3
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オンのシス/トランス混合物(106mg
,0.33mmol)を5%パラジウム/炭素(92m
g)を含有するメタノール(8mL)及びテトラヒドロ
フラン(8mL)に溶解し、大気圧で20時間水素添加
した。触媒を濾し取り、溶剤を蒸発させた。この残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、0〜1.2
5%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して、53m
g(収率51%)の物質を生成した。この物質をジエチ
ルエーテル/ヘキサンから結晶化して、38mgの分析
的に純粋な物質を得た。融点130〜131℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
09(1H,s),6.96(1H,s),3.91(
3H,s),2.72−2.87(4H,m),2.4
8(2H,ABq.,J=7.6Hz),2.39(3
H,s),2.33(2H,ABq.,J=7.5Hz
),2.30(3H,s),1.08(3H,t,J=
7.5Hz),1.03(3H,t,J=7.6Hz)
。 C19H26N2O2に関して算出された分析値。 計算値:C,72.57;H,8.34;N,8.94
測定値:C,72.36;H,8.43;N,8.86
実施例34 3−2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル−5
−エチル−6−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)
−オンの調製 ステップA:4−ベンジルオキシ−3−オキソ−2−エ
チルブタナールの調製 テトラヒドロフラン(85mL)中の90%純度1−(
N−モルホリノ)−1−ブテン(9.3g、60mmo
l)とトリエチルアミン(8.4mL、60mmol)
との溶液が、窒素雰囲気の下で70℃に加温され、塩化
ベンジルオキシアセチル(9.45mL、60mmol
)がシリンジを介して滴状に加えられた。この濁った黄
色の溶液が45分間加温され、その後で室温に冷却され
た。10%HClの水溶液(75mL)が加えられ、そ
の二相混合物が1時間攪拌された。この混合物が塩化メ
チレン中に分配され、その有機層が分離され、乾燥され
(Na2SO4)、濾過され、その溶媒が蒸発させられ
、その結果として、求められる生成物を含む黄色油(1
4.7g)が得られた。この油が直ちに次のステップで
使用された。 ステップB:3−シアノ−5−エチル−6−ベンジルオ
キシ−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製酢酸(
2.0mL、35mmol)が、エタノール(30mL
)中の粗4−ベンジルオキシ−3−オキソ−2−エチル
ブタナール(6.4g、〜24mmol)とマロノニト
リル(2.22g、33mmol)との溶液に加えられ
、その後でピペリジン(2.37mL、24mmol)
が滴状に加えられ、濃い赤茶色の溶液が得られた。14
時間の攪拌の後に、多量の沈澱物が形成された。この混
合物は15時間に亙って70℃に加温され、その後で室
温に冷却させらさた。この黒みがかった混合物がエタノ
ールで希釈され、その沈澱生成物が濾過され、エタノー
ルとジエチルエーテルで洗浄され、その結果として、1
41〜143℃の融点を有する僅かに灰黄色がかった白
色の生成物が得られた。付加的な物質が前記濾液の蒸発
によって得られた。その残留物がクロロホルム中に抽出
され、飽和水性NaHCO3を用いてその抽出物を洗浄
した後で、木炭パッドを通して濾過された。この琥珀色
の溶液が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテル
で粉砕され、その結果として、付加的な生成物が得られ
た。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−エ
チル−6−ベンジルオキシメチルピリジンの調製乾燥ベ
ンゼン(20mL)中の3−シアノ−5−エチル−6−
ベンジルオキシメチルピリジン−2(1H)−オン(1
.36g、5.08mmol)の部分懸濁液に対して、
臭化ベンジル(0.80mL、6.7mmol)が加え
られ、その後で、炭酸銀(1.43g、5.2mmol
)が加えられた。この混合物がアルミニウム箔で覆われ
、室温において攪拌された。24時間後、その反応が〜
80%完了したと推定された。追加の炭酸銀(0.40
g、1.45mmol)が加えられ、その混合物が、反
応が完了するまで更に24時間に亙って攪拌された。そ
の銀塩が濾過によって除去され、ベンゼンで水洗され、
その化合ベンゼン洗液が蒸発させられ、純粋な生成物が
油として得られた。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−ベ
ンジルオキシメチルニコチンアルデヒドの調製氷/アセ
トン浴中における、窒素雰囲気下の、乾燥トルエン(1
0mL)中の2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−エ
チル−6−ベンジルオキシメチルピリジン(2.57g
、6.2mmol)の溶液に対して、1.5M水素化ジ
イソブチルアルミニウム/トルエン(4.6mL、6.
9mmol)溶液が滴状に加えられた。室温における1
5時間の攪拌の後に、反応物が10%HCl(30mL
)中に慎重に注ぎ込まれ、0.5時間に亙って攪拌され
、その生成物がジエチルエーテルの中に抽出された。そ
のエーテル性溶液が乾燥され、木炭パッドを通して濾過
され、蒸発させられ、その結果として、薄黄色の油が得
られた。この油は、そのベンゼン溶液をシリカゲル栓を
通過させることによって更に精製され、その結果として
、蒸発後に純粋な生成物が得られた。 ステップE:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−ベンジルオキシメチ
ル−2−ベンジルオキシピリジンの調製窒素雰囲気下に
おける、脱水テトラヒドロフラン(20mL)中の塩化
[(ベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−トリ
フェニルホスホニウム(1.77g、4.12mmol
)の懸濁液に対して、60%NaH/鉱油(042g、
10mmol)が加えられた。0.5時間後に、テトラ
ヒドロフラン(10mL)中の2−ベンジルオキシ−5
−エチル−6−ベンジルオキシメチル−ニコチンアルデ
ヒド(1.44g、4.0mmol)の溶液が加えられ
、その反応混合物が23時間に亙って還流させられた。 その反応物が冷却され、酢酸によって中和され、水とク
ロロホルムとに分配された。そのクロロホルム層がNa
HSO3溶液で洗浄され、乾燥され、木炭パッドを通し
て濾過され、蒸発させられた。この材料がクロロホルム
中に溶解させられ、シリカゲルを通してフラッシュクロ
マトグラフ分離され、その結果として、純粋な生成物が
黄色の油として得られた。これはシス及びトランスのオ
レフィンの混合物だった。 ステップF:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−ベンジルオキシメチ
ル−2−ベンジルオキシ−ピリジン−2(1H)−オン
の調製 触媒として木炭(215mg)上の10%Pdを含む、
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)とメタノール(1
5mL)との中のシス/トランス3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エテニル]−5−エチル−6−
ベンジルオキシメチル−2−ベンジルオキシピリジン(
1.40g、2.94mmol)の溶液が、20時間に
亙って大気圧において水素添加された。前記触媒が濾過
によって除去され、その溶液が蒸発させられ、その結果
として、白色の残留物が得られた。この残留物がジエチ
ルエーテルで粉砕され、その結果として、140〜14
2℃の融点を有する純粋な生成物が得られた。 ステップG:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−ヒドロキシメチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 乾燥塩化メチレン(6mL)中の3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−ベ
ンジルオキシメチルピリジン−2(1H)−オン(19
8mg、0.51mmol)の溶液が、氷/アセトン浴
中で冷却され、1M三臭化ボロン/ヘキサン(1.5m
L、1.5mmol)が滴状に加えられ、その結果とし
て、白色の沈澱物が得られた。この懸濁液が1時間に亙
って攪拌され、その後で、飽和水性NaHCO3(10
mL)を加えることによって、その反応が消止された。 0.5時間に亙って攪拌した後に、その生成物がCH2
Cl中に抽出され、乾燥され、濾過され、その溶媒が蒸
発させられ、その結果として、固体が得られた。ジエチ
ルエーテルで粉砕することによって、生成物が黄褐色の
固体として得られた。酢酸エチルからの再結晶化によっ
て、155〜156℃の融点を有する薄黄色の固体が得
られた。 C17H18N2O3に関する計算値:C,68.44
;H,6.08;N,9.39測定値:C,68.15
;H,6.03;N,9.07実施例35 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−アミノメチルピリジン−2(1H)
−オン ステップA:2−ベンジルオキシ−3−2−[(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル−5−エチル]−6−
ヒドロキシメチルピリジンの調製 乾燥ベンゼン(15mL)中の3−[2−(ベンゾオキ
サゾール−2−イル)エチル−5−エチル−6−ヒドロ
キシメチルピリジン−2−(1H)−オン(598mg
、2.0mmol)の懸濁液が、暗所内で(アルミニウ
ム箔で覆われて)、炭酸銀(891mg、3.23mm
ol)と臭化ベンジル(0.39mL、3.36mmo
l)と共に3〜4日間に亙って攪拌された。その塩が濾
過によって除去され、そのベンゼン溶液が蒸発させられ
た。その残留物がシリカゲルでクロマトグラフ分離され
、0〜0.75%メタノール/クロロホルム勾配によっ
て溶出され、その結果として、734mg(収率94%
)の表題生成物が油として得られた。 ステップB:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−
アジドメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下において、蒸留テトラヒドロフラン(10
mL)中の2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−ヒ
ドロキシメチルピリジン(387mg、1.0mmol
)の溶液に対して、トリフェニルホスフィン(315m
g、1.2mmol)が加えられ、アジ化ジフェニルホ
スホリル(0.258mL、1.2mmol)が加えら
れ、最後にアゾジカルボン酸ジエチル(0.19mL、
1.2mmol)が加えられた。その反応混合物が外界
温度において2時間に亙って攪拌され、水で希釈され、
クロロホルム中に抽出された。そのクロロホルム抽出物
が蒸発させられ、その残留物がクロロホルムによる溶出
によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、その結
果として、370mg(収率89%)の表題化合物が油
として得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−
アミノメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下における、氷浴中で冷却された、乾燥トル
エン(6mL)中の塩化スズ(II)二水和物(254
mg、1.13mmol)の懸濁液に対して、チオフェ
ノール(0.34mL、3.37mmol)が加えられ
、その後でトリエチルアミン(0.47mL、3.37
mmol)が滴状に加えられ、その結果として、黄色の
溶液が得られた。1時間後に沈澱物が形成され、乾燥ト
ルエン(4.5mL)中の2−ベンジルオキシ−3−[
2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−アジドメチルピリジン(320mg、0.
75mmol)が加えられた。その反応混合物を3時間
に亙って攪拌した後に、塩化メチレンが加えられ、その
溶液が0.1N NaOHで3回洗浄された。その有
機溶液が乾燥され(Na2SO4)、蒸発させられ、そ
の結果として、146mgの粗生成物が得られた。この
材料はシリカゲルでクロマトグラフ分離され、0〜3%
メタノール(NH4OH)/クロロホルム勾配で溶出さ
れ、その結果として、122mg(収率42%)の表題
化合物が油として得られた。 ステップD:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−アミノメチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 5%パラジウム/木炭(29mg)を含む、メタノール
(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)との中の2
−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾオキサゾール−
2−イル)エチル]−5−エチル−6−アミノメチルピ
リジン(122mg、0.31mmol)の溶液が、大
気圧において15〜20時間に亙って水素添加された。 触媒が濾過によって除去され、溶媒が蒸発させられた。 その残留物が0〜3.5%メタノール(NH4OH)/
クロロホルムによる溶出によってシリカゲルでクロマト
グラフ分離された。適切な分画が組み合わされ、その溶
媒が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテルで粉
砕され、30mg(収率32%)の表題化合物が、融点
159〜161℃の褐色の固体として得られた。 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.6
3〜7.67(1H,m),7.44〜7.48(1H
,m),7.27〜7.29(2H,m),7.13(
1H,s),3.84(2H,s),3.28(2H,
t,J=7.4Hz),3.09(2H,t,J=7.
4Hz),2.28(2H,ABq,J=7.6Hz)
,0.98(3H,t,J=7.6Hz)実施例36 3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−プロピル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン ステップA:3−シアノ−5−プロピル−6−メチル−
ピリジン−2(1H)−オンの調製 J.Heterocyclic Chem.,24,
351(1987)に説明された方法に従って、窒素雰
囲気下において氷浴中で冷却された、ジエチルエーテル
(270mg)と純粋エタノール(35mL)との中の
2−ヘキサノン(35.2g、0.351mol)の溶
液に対して、固体ナトリウムメトキシド(20g、0.
351mol)が加えられた。ギ酸エチル(28.4m
L、0.351mol)が滴状にこの反応に加えられ、
その混合物が一夜に亙って攪拌された。この反応がジエ
チルエーテルで希釈され、その沈澱物が濾過によって除
去された(6.65g)。付加的にゴム状沈澱物も収集
された(10.9g及び31gm)。この沈澱物(6.
65g、44mmol)が水中に溶解され、シアノアセ
トアミド(4.15g、47mmol)と水性酢酸ピペ
リジニウム[酢酸(1mL)と水(2.5mL)とピペ
リジン(1.8mL)とから調製]とがその反応に加え
られ、3.5時間に亙って還流させられた。酢酸(5m
L)が加えられ、その反応物が室温に冷却され、その生
成物混合物が塩化メチレン中に抽出された。この溶液が
乾燥させられ(Na2SO4)、木炭パッドを通して濾
過され、蒸発させられ、その結果として、1.33gの
粗生成物混合物が得られた。他の2つの沈澱物(10.
9gと31gm)が、それらに比例して拡大された規模
で上記の通りに処理され、その結果として、34.1g
の粗生成物混合物が得られた。これら全ての反応生成物
が一緒にされ(35.3g)、0〜1%メタノール/ク
ロロホルム勾配による溶出によってシリカゲルでクロマ
トグラフ分離された。適切な分画が一緒にされ、蒸発さ
せられ、その残留物がジエチルエーテルで粉砕され、そ
の結果として、214〜216℃の融点を有する表題生
成物が、6.9g(収率11%)得られた。 ステップB:2−クロロ−3−シアノ−5−プロピル−
6−メチルピリジンの調製 3−シアノ−5−プロピル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン(4.41g、25mmol)と五塩化リ
ン(5.68g、27.2mmol)との混合物が、窒
素雰囲気下で0.75時間に亙って130℃に加熱され
た。そのシロップが氷/水の中に注入され、クロロホル
ムで抽出された。そのクロロホルム抽出物が水で洗浄さ
れ、乾燥され(Na4SO4)、木炭を通して濾過され
た。溶媒が真空下で除去され、その残留物がヘキサン中
に再溶解され、木炭パッドを通して濾過され、蒸発させ
られ、その結果として、3.86g(収率79%)の表
題生成物が得られ、この生成物は静置中にゆっくりと凝
固した。 ステップC:2−メトキシ−3−シアノ−5−プロピル
−6−メチルピリジンの調製 ナトリウム金属(660mg、28.7mmol)が窒
素雰囲気下で無水メタノール(15mL)中に溶解され
、メタノール(12mL)中の2−クロロ−3−シアノ
−5−プロピル−6−メチルピリジン(3.86g、1
9.8mmol)の溶液が加えられた。その反応物は2
時間に亙って還流され、その後で、冷却され、ジエチル
エーテルで希釈された。そのエーテル性溶液が水で洗浄
され、乾燥され(Na2SO4)、木炭を通して濾過さ
れた。その溶媒が蒸発させられ、その残留物が冷却ヘキ
サンで粉砕され、72〜74℃の融点を有する表題生成
物が、2.61g(収率69%)得られた。 ステップD:2−メトキシ−5−プロピル−6−メチル
ニコチンアルデヒドの調製 1M水素化ジイソブチルアルミニウム/テトラヒドロフ
ラン(20mL、20mmol)の溶液に対して、室温
において、窒素雰囲気下で、2−メトキシ−3−シアノ
−5−プロピル−6−メチルピリジン(2.56g、1
3.5mmol)が一度に加えられた。その黄色の溶液
が2時間に亙って攪拌され、その後で1NHCl(30
mL)水溶液の中に注入された。この溶液がジエチルエ
ーテルで抽出され、そのエーテル層が乾燥され(Na2
SO4)、木炭を通して瀘過され、蒸発させられ、その
結果として、油性の表題化合物が2.09g(収率80
%)得られた。 ステップE:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−
プロピル−6−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム/鉱油(60%、137mg、3.4
mmol)が、窒素雰囲気の下で、乾燥テトラヒドロフ
ラン(8mL)中の塩化[(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニ
ウム(1.55g、3.1mmol)の懸濁液に加えら
れた。0.5時間後、テトラヒドロフラン(2mL)中
の2−メトキシ−5−プロピル−6−メチルニコチンア
ルデヒド(600mg、3.0mmol)が加えられ、
その反応混合物が一夜に亙って還流させられた。その反
応は冷却され、クロロホルムで希釈された。そのクロロ
ホルム溶液が水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)
、シリカゲルのフラッシュ分離塔を通して濾過され、そ
の結果として、精製された表題化合物が油として得られ
た(799mg、収率70%)。NMRは、この油がト
ランス/シス異性体の4.8:1混合物であることを示
した。 ステップF:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−プ
ロピル−6−メチルピリジンの調製 2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−プロピル−6−
メチルピリジン(823mg、2.1mmol)が、メ
タノール(8mL)とテトラヒドロフラン(8mL)と
の中に溶解され、5%パラジウム/木炭(102mg)
が加えられ、この溶液が一夜に亙って大気圧において水
素添加された。その触媒が濾過によって除去され、その
溶媒が蒸発させられ、5%酢酸エチル−ヘキサンによる
溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、そ
の結果として、621mg(収率78%)の油性の表題
化合物が得られた。 ステップG:3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−プロピル−6−メ
チルピリジン−2(1H)−オンの調製2−メトキシ−
3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−プロピル−6−メチルピリジン
(621mg、1.6mmol)と塩化水素ピリジン(
1.94g、224mmol)との混合物が、150℃
に予熱された油浴の中に35分間に亙って入れられた。 (TLCによって示されたように)脱メチル化は不完全
であったが、濃い赤茶褐色の混合物が冷却され、水で希
釈され、クロロホルム/メタノールの混合物によって抽
出された。この溶液が乾燥され(Na2SO4)、木炭
を通して濾過され、その結果として、黄色の溶液が得ら
れた。溶媒の蒸発の後で、その残留物がジエチルエーテ
ルと共に粉砕され、その結果として、環の開いたベンゾ
オキサゾール副産物が138g得られた。そのエーテル
性溶液が蒸発させられ、その残留物(277mg)が、
10〜100%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によっ
てシリカゲルでクロマトグラフ分離された。その適切な
分画が一緒にされ、蒸発させられ、85mg(収率14
%)の表題化合物が得られた。この材料がメタノールか
ら結晶化され、その後でジエチルエーテルと共に砕解さ
れ、163〜165℃の融点を有する分析上純粋な生成
物が23mg得られた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.2
9(1H,s),7.23(2H,q.,J=Hz),
3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.13(2
H,t,J=7.0Hz),2.32(2H,t,J=
7.4Hz),2.30(3H,s),1.43(2H
,quintet),0.83(3H,t,J=7.4
Hz) C18H18Cl2N2O2に関する計算値:C,59
.19;H,4.97;N,7.67.測定値:C,5
8.85;H,4.95;N,7.59. 実施例37 3−{N−[4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)メチル]−N−メチルアミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2−(1H)−オンの調製アセト
ニトリル(0.57mL)中の、3−{N−[(4,7
−ジクロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]ア
ミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2−(1H
)−オン(74mg、0211mmol)と、パラホル
ムアルデヒド(63.35mg、2.11mmol)と
、水素化シアノホウ素ナトリウム(40mg、0.63
mmol)と、酢酸(51.3mg、0.63mmol
)との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌された。 その結果として生じた溶液が濃縮され、その残留物が、
クロロホルム中の5%メタノールを用いた溶出によるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な
分画の収集と濃縮とによって、3−{N−[(4,7−
ジクロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミ
ノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オンが得られた。融点230〜232℃(EtOH−C
HCl3); 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.49
(2H,AB,q,J=8.5Hz),6.60(1H
,s),5.12(2H,s),2.82(3H,s)
,2.29(2H,q,J=7.5Hz),2.09(
3H,s),1.01(3H,t J=7.5Hz)
. C17H17Cl2N3O2に関する計算値:C,55
.75;H,4.68;N,11.47測定値:C,5
5.65;H,4.63;N,11.47 実施例38 3−{N−[(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−
2−イル)メチル]−N−メチルアミノ}−5−エチル
−6−メチル−ピリジン−2−(1H)−オンの調製実
施例37に説明された手順に従って、3−{N−[(4
,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)メチル
]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1
H)−オンをパラホルムアルデヒドと水素化シアノホウ
素ナトリウムで処理することによって、3−{N−[(
4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)メチ
ル]−N−メチルアミノ}−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オンが得られた。融点175〜1
77℃(EtOH−CHCl3)。 C19H23N3O2に関する計算値:C,70.13
;H,7.12;N,12.91測定値:C,69.8
3;H,7.14;N,12.80 実施例39 3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b] フラン−2
−イル)−メチルアミノ]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2−(1H)−オンの調製 ステップA:2,5−ジクロロフェニル−2−クロロプ
ロプ−2−エニルエーテルの調製 アセトン(100mL)中の2,5−ジクロロフェノー
ル(41g、0.25mol)と2,3−ジクロロプロ
ペン(28g、0.25mol)と炭酸カリウム(35
g、0.25mol)との混合物が、一夜に亙って還流
させられた。その結果として得られたスラリーが濾過さ
れ、その濾液が濃縮された。その残留物がジエチルエー
テル中に溶解され、1M水酸化ナトリウム水溶液を用い
て2回洗浄され、ブラインを用いて3回洗浄された。そ
の後で、そのエーテル性溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥
され、濾過され、濃縮され、その結果として、41g(
68%)の2,5−ジクロロフェニル−2−クロロプロ
プ−2−エニルエーテルが得られた。 ステップB:2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェノールの調製 1,4−ジイソプロピルベンゼン(50mL)中の2,
5−ジクロロフェニル−2−クロロプロプ−2−エニル
エーテル(10g、23mmol)の溶液が、48時間
に亙って窒素雰囲気下で還流させられた。その後で、そ
の結果として得られた混合物が、カラムクロマトグラフ
ィーを受け、更に、最初にヘキサンによって、その次に
ヘキサン中の2%ジクロロメタンによって溶出された。 適切な分画の収集と濃縮によって、8.7g(87%)
の2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−3,6−ジ
クロロフェノールが得られた。 ステップC:2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェニルアセタートの調製ジクロロメ
タン中の、2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−3
,6−ジクロロフェノール(8.7g、37mmol)
と、無水酢酸(4.5g、44mmol)と、ジイソプ
ロピルエチルアミン(5.7g、44mmol)と、N
,N−ジメチルアミノピリジン(0.45g、3.7m
mol)との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌さ
れた。その結果として得られた濃茶色の溶液が濃縮され
、その残留物が、ヘキサン中の4%ジクロロメタンを用
いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
を受けた。適切な分画の収集と濃縮によって、8.9g
(87%)の2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェニルアセタートが得られた。 ステップD:1−(2−アセトオキシ−3,6−ジクロ
ロフェニル)−3−クロロ−2−プロパノンの調製ジク
ロロメタン(85mL)中の、2−(2−クロロプロプ
−2−エニル)−3,6−ジクロロフェニルアセタート
(8.9g、32mmol)とm−クロロ過安息香酸(
80%、10g)との溶液が、8日間に亙って室温にお
いて攪拌された。その後で、結果として得られた混合物
が濃縮され、その残留物がエーテル中に溶解された。そ
のエーテル性溶液が飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブ
ラインによって連続的に洗浄された。その後で、その有
機溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮さ
れ、その結果として、対応するクロロエポキシドが得ら
れた。 更に精製することなしに、そのクロロエポキシドがジク
ロロメタン中に溶解され、2日間に亙って室温において
塩化水素気体の雰囲気の下で攪拌された。その結果とし
て得られた溶液が濃縮され、1−(2−アセトオキシ−
3.6−ジクロロフェニル)−3−クロロ−2−プロパ
ノンが定量的に得られた。 ステップE:2−ヨードメチル−4,7−ジクロロ−ベ
ンゾ[b]フランの調製 濃塩酸(50mL)中の1−(2−アセトオキシ−3,
6−ジクロロフェニル)−3−クロロ−2−プロパノン
(2.0g、6.8mmol)の懸濁液が1時間に亙っ
て90℃に加熱された。室温への冷却の後、溶液から沈
澱した白色の固体がクロロホルム中に溶解された。その
有機溶液がブラインを用いて3回洗浄され、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その後で、
その残留物が、1:1v/vのクロロホルム−ヘキサン
を用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを受けた。適切な分画の収集と濃縮とによって、0
.67g(42%)の2−クロロメチル−4,7−ジク
ロロ−ベンゾ[b]フランが得られた。アセトン中のヨ
ウ化ナトリウムを用いてこのクロロメチル化合物を一夜
に亙って60℃において処理することによって、その対
応する2−ヨードメチル−4,7−ジクロロベンゾ[b
]フランが90%の収率で得られた。 ステップF:3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)メチルアミノ]−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2(1H)−オンの調製アセトニトリル
(12mL)中の、3−アミノ−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オン(0.186g、1.
22mmol)と、2−ヨードメチル−4,7−ジクロ
ロベンゾ[b]フラン(0.40g、1.22mmol
)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.32g、2.
44mmol)との混合物が、2時間に亙って窒素雰囲
気下で70〜75℃に加熱された。 その結果として得られた混合物が0℃に冷却された。そ
の薄茶色の固体沈澱物が濾過され、乾燥され、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中の5%
メタノールによる溶出)を受けた。適切な分画の収集と
濃縮と、それに続く再結晶化(95%水性エタノール−
クロロホルム)とによって、3−[(4,7−ジクロロ
ベンゾ[b]フラン−2−イル)メチルアミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得ら
れた。融点217〜220℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.1
5(2H,AB,q,J=8.4Hz),6.74(1
H,s),6.33(1H,s),4.53(2H,s
),2.35(2H,q,J=7.6Hz),2.24
(3H,s),1.08(3H,t,J=7.6Hz)
. C17H16Cl2 N2 O2 ・0.2H2
Oに関する計算値: C,57.54;H,4.66;N,7.90測定値:
C,57.51;H,4.51;N,7.86実施例4
0 3−{N−[(4,7−ジフルオロベンゾオキサゾール
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オンの調製ステップA:2
,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノールの調製 0℃における濃硫酸(15g)と20%発煙硫酸(20
g)との混合物に対して、2,5−ジフルオロフェノー
ル(10g、77mmol)が加えられた。その結果と
して得られたスラリーがメカニカル攪拌機を用いて攪拌
され、30分間に亙って80〜90℃に加熱された。0
℃への冷却の後、そのスラリーが濃硫酸(15mL)で
希釈され、濃硝酸(15g)と20%発煙硫酸(8mL
)との混合物が30分間をかけて滴状に加えられた。 この混合物が0℃において30分間に亙って攪拌され、
その後で室温において一夜に亙って攪拌された。その後
で、その結果として得られた混合物が2時間をかけて6
0℃に加熱され、3時間に亙ってこの温度に維持された
。室温への冷却の後に、水(20mL)が加えられ、そ
の生成物が水蒸気蒸留された。その黄色の留出物が塩化
メチレンを使用して2回抽出され、その抽出物が一緒に
され、ブラインで洗浄された。その有機層が無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その残
留物が、クロロホルム中の1%メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、2,5−ジフルオ
ロ−6−ニトロフェノールが得られた。 ステップB:2−アミノ−3,6−ジフルオロフェノー
ルの調製 エタノール(70mL)と酢酸(0.42g)との中の
2,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノール(1.22
g、7mmol)の黄色の溶液が、木炭上の5%白金(
61mg)が存在する中で、一夜に亙って室温において
水素雰囲気下で接触還元された。その結果得られた無色
の溶液がセライトのパッドを通して濾過され、濃縮され
、その結果として、0.83g(85%)の2−アミノ
−3,6−ジフルオロフェノールが得られた。 ステップC:2−ヨードメチル−4,7−ジフルオロベ
ンゾオキサゾールの調製 実施例7のステップAで説明された手順と類似の手順に
従って、2−アミノ−3,6−ジフルオロフェノールが
2−クロロメチル−4,7−ジフルオロベンゾオキサゾ
ールに変換された。還流アセトン中でのヨウ化ナトリウ
ムとの反応によって、2−ヨードメチル−4,7−ジフ
ルオロベンゾオキサゾールが得られた。 ステップD:3−{N−[(4,7−ジフルオロベンゾ
オキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−ピリジン−2−(1H)−オンの調製
実施例7のステップBに説明された手順に従って、アセ
トニトリル(15mL)中において、3−アミノ−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.
23g、1.51mmol)と2−ヨードメチル−4,
7−ジフルオロベンゾオキサゾール(0.45g、1.
51mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.2
g)とが、窒素雰囲気下で2時間に亙って70〜75℃
において反応させられ、3−{N−[(4,7−ジフル
オロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
が得られた。融点216〜217℃(EtOH−CHC
l3)。 C16H16F2 N3 O2 に関する計算値
:C,60.18;H,4.73;N,13.16測定
値: C,60.11;H,4.67;N,13.1
2 実施例41 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−3−ピリジニ
ル−メチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−ピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 ステップA:2−ブロモ−5−エチルニコチノニトリル
の調製 J.Organic Chem.,43,2529
(1978)に説明された方法に従って、酢酸(6m
L)を含むベンゼン(300mL)中の、ブチルアルデ
ヒド(7.2g、0.10mol)とマロノニトリル(
7.4g、0.11mol)とDL−アラニン(300
mg)との溶液が、水を除去するためにDean−st
arkトラップを使用して2.5時間に亙って還流させ
られた。そのベンゼン溶液が水で洗浄され、乾燥され(
Na2 SO4)、蒸発させられ、10.7g(収率
89%)の1,1−ジシアノペンテンが得られた。この
材料が、塩化亜鉛(300mg)を含む無水酢酸(22
mL)とトリエチルオルトホルマート(16mL)と混
合され、24時間に亙って145℃に加熱された。11
0℃未満の全ての揮発物が蒸留によって除去され、新鮮
な無水酢酸(4mL)とトリエチルオルトホルマート(
3.4mL)が加えられ、その反応が更に24時間に亙
って145℃に加熱された。その冷却された反応物が氷
/水の中に注入され、その生成物がクロロホルム中に抽
出され、水と飽和NaHCO3とによって洗浄され、乾
燥され(Na2 SO4)、木炭を通して濾過された
。溶媒の蒸発によって、15.6g(収率99%)の油
性の粗1,1−ジシアノ−3−エチル−4−エトキシ−
1,3−ブタジエンが得られた。50℃に加温された酢
酸(40mL)中の1,1−ジシアノ−3−エチル−4
−エトキシ−1,3−ブタジエン(12g、74mmo
l)の溶液に対して、臭化水素/酢酸(30%)(60
mL)が滴状に加えられた。1時間後、その反応物が氷
/水の中に注入され、生成物がベンゼン/ヘキサンの1
:1混合物の中に抽出された。その抽出物が乾燥され(
Na2 SO4)、木炭を通して濾過され、その溶媒
が蒸発させられた。この残留物(3.7g)がクロロホ
ルムを用いる溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ
分離された。適切な分画が一緒にされ、その溶媒が蒸発
させられ、その残留物が低温ヘキサンで粉砕され、その
結果として、64〜66℃の融点を有する結晶性の表題
化合物が、2.03g(収率13%)得られた。 C8 H7BrN2に関する計算値:C,45.52
;H,3.34;N,13.27測定値:C,45.3
9;H,3.24;N,13.27 ステップB:2−メトキシ−5−エチル−ニコチノニト
リルの調製 ナトリウム金属(0.35、15.2mmol)が窒素
雰囲気下で無水メタノール(15mL)中に溶解され、
その後で、2−ブロモ−5−エチル−ニコチノニトリル
(2.02g、9.6mmol)が加えられた。その反
応物が1時間に亙って55℃に加温された。冷却後、そ
の反応物がジエチルエーテルで希釈され、そのエーテル
性溶液が水で洗浄され、乾燥され(Na2 SO4)
、蒸発させられ、その結果として、1.52g(収率9
8%)の油性の表題化合物が得られた。 ステップC:2−メトキシ−5−エチル−ニコチンアル
デヒドの調製 乾燥テトラヒドロフラン(6mL)中の2−メトキシ−
5−エチル−ニコチノニトリル(1.52g、9.38
mmol)が、窒素雰囲気下において、氷浴中の1Mジ
イソブチルアルミニウム/テトラヒドロフラン(14m
L、14mmol)に加えられた。4時間に亙っての攪
拌の後に、その黄色の溶液が1N水性HCl(20mL
)中に注入され、ジエチルエーテルで抽出された。その
エーテル性抽出物が乾燥され(Na2 SO4)、木
炭を通して濾過され、蒸発させられた。その残留物が、
10%酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出によってシリ
カゲルでクロマトグラフ分離され、その結果として、7
06mg(収率45%)の精製された油性の表題化合物
が得られた。 ステップD:3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−
3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オンの調製実施例20で
説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンを5−エチル−2
−メトキシ−ニコチンアルデヒドと反応させることによ
って、3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−3−ピ
リジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−
ピリジン−2(1H)−オンが得られた。 融点174〜175℃(EtOH−CHCl)C17H
23N3 O2に関する計算値:C,67.75;H
,7.69;N,13.94測定値:C,67.64;
H,7.64;N,13.96 実施例42 3−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピ
リジニルメチル)アミノ]−5,6−ジメチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 実施例1と実施例5とに説明された手順に従って、化合
物3−アミノ−5,6−ジメチル−ピリジン−2(1H
)−オンと化合物5,6−ジメチル−2−メトキシニコ
チンアルデヒドとが調製された。実施例20に説明され
た手順に従って、3−アミノ−5,6−ジメチルピリジ
ン−2(1H)−オンと5,6−ジメチル−2−メトキ
シニコチンアルデヒドとを反応させることによって、3
−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピリ
ジニルメチル)アミノ]−5,6−ジメチルピリジン−
2(1H)−オンが得られた。融点216〜218℃(
EtOH−CHCl3)。 C16H21N3 O2に関する計算値:C,66.
88;H,7.37;N,14.62測定値:C,66
.56;H,7.39;N,14.52 実施例43 3−{N−[(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−5,6
−ジメチルピリジン−2(1H)−オンの調製実施例5
のステップA〜Dに説明された手順に従って、2−メト
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリル−3−ア
ルデヒドが、2−ホルミルヘキサノンのナトリウム塩か
ら調製された。実施例20に説明された手順に従って、
3−アミノ−5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−
オンと2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリル−3−アルデヒドとを反応させることによって、
3−{N−[(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノール−3−イル)メチル]アミノ}−5−エ
チル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得られ
た。融点194〜196℃(EtOH−CHCl) C19H25N3 O2に関する計算値:C,69.
70;H,7.70;N,12.83測定値:C,69
.67;H,7.64;N,12.63 実施例44 3−{N−[(2−メトキシキノリン−3−イル)メチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの調製 実施例5のステップDに説明された手順に従って、化合
物3−シアノ−2−メトキシキノリンが、2−メトキシ
キノリル−3−カルボキシアルデヒドに還元された。実
施例20に説明された手順に従って、3−アミノ−5,
6−ジメチルピリジン−2(1H)−オンと2−メトキ
シキノリニル−3−カルボキシアルデヒドとを反応させ
ることによって、3−{N−[(2−メトキシキノリン
−3−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点201
〜203℃(MeOH−CHCl3)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7
.90(1H,s), 7.85(1H,d,J=8
Hz),7.66(1H,d,J=8Hz),7.59
(1H,dd,J=8.8Hz),7.35(1H,d
d,J=8.8Hz),6.19(1H,s),4.4
4(2H,s),4.15(3H,s),2.29(2
H,q,J=7.2Hz),2.23(3H,s),1
.01(3H,t,J=7.2Hz)C19H21N3
O2・0.4MeOH に関する計算値: C,69.30;H,6.78;N,12.50測定値
:C,68.93;H,6.52;N,12.77 実施例45 5−エチル−3−[N−(3−メトキシ−6−メチル−
2−ピリジニルメチル)アミノ]−6−メチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 ステップA:3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−
カルボキシアルデヒドの調製 0℃におけるDMF(20mL)中の水素化ナトリウム
(0.58g、24mml)のスラリーに対して、3−
ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリジ
ン(2.8g、20mmol)が加えられた。その結果
として得られた溶液が室温において1時間に亙って攪拌
され、0℃に再冷却された。ヨードメタン(2.84g
、20mml)が加えられた。その後で、その反応混合
物が0℃において3時間に亙って攪拌され、室温におい
て一夜に亙って攪拌された。その結果として得られた溶
液が濃縮され、その残留物が、5%メタノール−クロロ
ホルムを用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーを受けた。モノメチル化生成物の概ね1:1
の混合物が得られた。更に精製することなしに、上記の
生成物混合物が、四塩化炭素中の活性酸化マンガン(I
V)のスラリーを用いて、室温において一夜に亙って処
理された。その結果として得られたスラリーが濾過され
、その濾液が濃縮された。その残留物がシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを受け、2%メタノール−クロ
ロホルムを用いて溶出され、その結果として、3−メト
キシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド
が得られた。 ステップB:5−エチル−3−{N−[(3−メトキシ
−6−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6
−メチルピリジン−2−(1H)−オンの調製実施例2
0に説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンと3−メトキ
シ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒドと
が反応させられ、5−エチル−3−{N−[3−メトキ
シ−6−メチル−2−ピリジニル−メチル]アミノ}−
6−メチルピリジン−2−(1H)−オンが得られた。 融点213〜215℃(EtOH−CHCl3)。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(
1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J
=8.4Hz),6.46(1H,s),4.39(2
H,s),3.86(3H,s),2.52(3H,s
),2.37(2H,q,J=7.6Hz),2.21
(3H,s),1.11(3H,t,J=7.6Hz) C16H21N3 O2・0.15EtOHに関する
計算値: C,66.52;H,7.50;N,14.28測定値
:C,66.32;H,7.32;N,14.31 実施例46 3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−イル
)−メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチル−ピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 ステップA:メチル(2−カルボメトキシフェノキシ)
アセタートの調製 アセトン(250mL)中のサリチル酸メチル(15.
2g、0.1mol)とブロモ酢酸メチル(15.3g
、0.1mol)と炭酸カリウム(13.8g、0.1
mol)との混合物が、一夜に亙って還流させられた。 その結果として得られたスラリーが濾過され、その濾液
が濃縮され、その結果として、22.4gのメチル(2
−カルボメトキシフェノキシ)アセタートが得られた。 ステップB:メチル3−ヒドロキシベンゾ[b]フラン
−2−カルボキシラートの調製 室温におけるトルエン中のメチル(2−カルボメトキシ
フェノキシ)アセタート(22.4g、0.10mol
)の攪拌された溶液に対して、ナトリウムメトキシド(
12g、0.22mol)が数回に分けて加えられた。 その結果得られたスラリーが24時間還流させられた。 冷却後、その固体が濾過され、水(200mL)中に溶
解された。その結果として得られた溶液が酢酸で酸性に
され、薄黄色の固体が溶液から沈澱した。その固体が濾
過され、クロロホルム中の3%メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、5.6gのメチル
3−ヒドロキシベンゾ[b]フラン−2−カルボキシラ
ートが得られた。 ステップC:メチル3−メトキシベンゾ[b]フラン−
2−カルボキシラートの調製 室温におけるメタノールとベンゼンとの混合物(1:1
0,v/v,100mL)中のメチル3−ヒドロキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシラート(5.6g、
28mmol)の溶液に対して、ヘキサン中のトリメチ
ルシリルジアゾメタンの10%溶液がゆっくりと加えら
れた。その反応が、クロロホルム中の2%メタノールを
用いる溶出によるシリカゲルのTLCによって連続的に
監視された。開始材料全てが消費された後に、過剰なジ
アゾメタンが酢酸を加えることによって分解された。そ
の生成物混合物が濃縮され、その残留物が、クロロホル
ム中の1%メタノールを用いる溶出によるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な分画の収
集と濃縮によって、5.2gのメチル3−メトキシベン
ゾ[b]フラン−2−カルボキシラートが得られた。 ステップD:3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−カ
ルボキシアルデヒドの調製 0℃におけるTHF中のメチル3−メトキシベンゾ[b
]フラン−2−カルボキシラート(0.6g、2.8m
mol)の溶液に対して、THF(1M、2.8mL、
2.8mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの溶
液が加えられた。その結果得られた溶液が室温において
3時間攪拌され、その後で、水(0.15mL)、15
%水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)、水(0.
45mL)が連続的に加えられた。その結果得られたス
ラリーが室温において30分間撹拌され、セライト栓を
通して濾過された。その後で、その濾液が濃縮され、そ
の結果として、求められるアルコールが得られた。更に
精製することなしに、そのアルコールが四塩化炭素(3
0mL)中に溶解された。活性酸化マンガン(IV)(
4g)が加えられ、その結果得られたスラリーが室温に
おいて一夜に亙って攪拌された。その生成物混合物が濾
過され、その濾液が濃縮され、その結果として、3−メ
トキシベンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒド
(0.26、63%)が得られた。 ステップE:3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラ
ン−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オンの調製実施例20に
説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンと3−メトキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒドとが反応
させられ、3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラン
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点19
8〜195℃(EtOH−CHCl3)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5
9(1H,d,J=7Hz),7.37(1H,d,J
=7Hz),7.22(2H,m),6.51(1H,
s),4.43(2H,s),4.04(3H,s),
2.37(2H,q,J=7.6Hz)2.20(3H
,s),1.11(3H,t,J=7.6Hz)C18
H20N2 O3に関する計算値:C,69.21;
H,6.45;N,8.97測定値:C,68.89;
H,6.32;N,8.79実施例47 3−[N−(2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メ
チル−3−ピリジニル−メチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンMeOH(2
0mL)中の2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メ
チル−ニコチンアルデヒド(0.31g、1.21mm
ol)と3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン(0.184g、1.21mmol
)と氷酢酸(3滴)との混合物が、室温において2時間
攪拌された。氷浴冷却を行いながら、NaBH4(0.
38g、10mmol)が数回に分けて30分間に亙っ
て加えられた。30分間をかけて室温に加温した後に、
その反応混合物を酸性にするために水と酢酸とが加えら
れた。生成物が酢酸エチル中に抽出され、ブラインで洗
浄され、乾燥され(Na2 SO4)、濾過され、濃
縮された。その残留物がシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフ分離され、0.43g(91%)の純粋な生成
物が3%MeOH−97%CHCl3を用いて溶出され
た。MeOH−EtOAc−ヘキサンからの再結晶の後
に、融点=167〜169℃の分析用標本が得られた。 C24H29N3Oに関する計算値: C,73.63;H,7.47;N,10.73測定値
:C,73.47;H,7.39;N,10.73 実施例48 3−{[(5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン−3−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オン150mLのE
tOH−EtOAc1:1混合物中の実施例47のベン
ジルエーテル(0.40g、1.02mmol)の溶液
が、Paarふりまぜ機内で、30psiにおいて、5
%Pd/C触媒(0.30g)上で5時間に亙って水素
添加された。濾過後に、溶媒が減圧下で除去され、その
残留物がシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ分離さ
れた。純粋な生成物(0.090g、29%)が15%
MeOH−85%CHCl3を用いて溶出された。分析
用標本(融点258〜262℃、分解)が、MeOH−
EtOAc−ヘキサンからの再結晶によって調製された
。 C17H23N3 O2に関する計算値:C,67.
75;H,7.69;N,13.94測定値:C,67
.53;H,7.66;N,13.86 実施例49 3−[(2,4−ジメトキシ−3−ピリジニルメチル)
アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:2,4−ジメトキシニコチンアルデヒド実
施例5のステップDの手順に従って、化合物2,4−ジ
メトキシニコチノニトリルが、2,4−ジメトキシニコ
チンアルデヒドに還元された。 ステップB:3−[(2,4−ジメトキシ−3−ピリジ
ニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン 実施例20の手順に従って、3−アミノ−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−オンがステップA
のアルデヒドと反応させられ、3−[(2,4−ジメト
キシ−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融
点222〜224℃、分解。 C16H21N3 O3に関する計算値:C,63.
35;H,6.98;N,13.85測定値:C,62
.99;H,7.21;N,13.53 実施例50 3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2−
イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−チオン ステップA:3− {[(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−2−第三ブ
チルチオ−5−エチル−6−メチルピリジン実施例8の
ステップDの手順によって、2−第三ブチルチオ−5−
エチル−6−メチル−3−アミノピリジンが4,7−ジ
クロロ−2−ヨードメチル−ベンゾオキサゾールと反応
させられ、3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ}−2−第三ブチルチ
オ−5−エチル−6−メチルピリジンが得られた。 ステップB:3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサ
ゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−チオン実施例8のステ
ップEの手順によって、3−{[(4,7−ジクロロベ
ンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−2−
第三ブチルチオ−5−エチル−6−メチルピリジンがピ
リジンHClと反応させられ、3−{[(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−チオ
ンが得られた。 C16H15Cl2 N3 OSに関する計算値:
C,52.18;H,4.11;N,11.41測定値
:C,51.47;H,4.02;N,11.15 実施例51 3−[N−(2−メトキシ−5−メチルベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−
オン ステップA:2−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒ
ド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例2
2、ステップB)の調製に関して説明された手順に従っ
て、4−メチルアニソール(5.3g、43.5mmo
l)が、n−ブチルリチウム(16.4mL、ヘキサン
中に2.5M)とジメチルホルムアミド(6.7mL、
86.6mmol)と反応させられた。表題化合物が黄
色の油として単離された。 ステップB:3−[N−(2−メトキシ−5−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
2−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(0.44
6g、2.97mmol)が、酢酸(1滴)と水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.666g、17.6mmol)と
が存在する中で、3−アミノ−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2[1H]−オン(0.401g、2.63
mmol)と反応させられた。その粗生成物がエタノー
ルから再結晶化され、その結果として、351mgの表
題化合物が得られた。融点167〜168℃。 C17H22N2 O2に関する計算値:C,71.
30;H,7.74;N,9.78測定値:C,71.
00;H,7.77;N,9.56実施例52 3−[N−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−
オン ステップA:2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒ
ド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例2
2、ステップB)の調製に関して説明された手順に従っ
て、3−メチルアニソール(10.0g、0.081m
ol)が、n−ブチルリチウム(32.7mL、ヘキサ
ン中に2.5M)とジメチルホルムアミド(12.7m
L、0.164mol)とに反応させられた。表題化合
物が黄色の油として単離された。 ステップB:3−[N−(2−メトキシ−4−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(0.30
1g、2.01mmol)が、酢酸と水素化ホウ素ナト
リウム(0.455g、12.3mmol)とが存在す
る中で、3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン
−2[1H]−オン(0.305g、2.01mmol
)と反応させられた。粗生成物がエタノールから再結晶
化され、その結果として、143mgの表題化合物が得
られた。融点167.5〜169℃。 C17H22N2 O2に関する計算値:C,71.
30;H,7.74;N,9.78測定値:C,71.
24;H,7.79;N,9.71実施例53 3−[N−(6−メトキシ−5−インダニルメチル)ア
ミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]
−オン ステップA:5−ホルミル−6−メトキシインダン5−
エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例22、
ステップB)の調製に関して説明された手順に従って、
5−メトキシインダン(5.0g、0.033mol)
が、n−ブチルリチウム(13.5mL、ヘキサン中に
2.5M)とジメチルホルムアミド(5.2mL、0.
067mol)とに反応させられた。表題化合物(0.
602g)が、ヘキサン中の2.5%酢酸エチルを用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーによって単離された
。 ステップB:3−[N−(6−メトキシ−5−インダニ
ルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン
−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
5−ホルミル−6−メトキシインダン(0.353g、
2.00mmol)が、酢酸と水素化ホウ素ナトリウム
(0.452g、12.0mmol)とが存在する中で
、3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[
1H]−オン(0.305g、2.00mmol)と反
応させられた。粗生成物がメタノールから2回再結晶化
され、その結果として、198mgの表題化合物が得ら
れた。融点188〜191.5℃ C19H24N2 O2に関する計算値:C,73.
00;H,7.74;N,8.97測定値:C,73.
00;H,8.09;N,8.94実施例54 3−[N−(2,3−ジメチル−6−メトキシベンジル
)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1
H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム(0.411g、10.9
mmol)の存在下で、2,3−ジメチル−6−メトキ
シベンズアルデヒド(実施例23、ステップA)(0.
295g、1.80mmol)を3−アミノ−5−エチ
ル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(0.27
4g、1.80mmol)と反応させた。未精製生成物
をメタノールから再結晶させると標記化合物(融点22
5−227℃)、72mgが得られた。 C18H24N2 O2の元素分析:計算値:C,7
1.97;H,8.05;N,9.32測定値:C,7
2.04;H,8.12;N,9.12実施例55 3−{N−[(5−エチル−2,3−ジヒドロ−7−ベ
ンゾ[b]フラニル)メチル]アミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2[1H]−オンステップA:5
−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン 0℃で、無水トリフルオロ酢酸(16.1g、0.07
6mol)中の酢酸(3.96g、0.065mol)
溶液を2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(5.00
g、0.041mol)に加えた。30分後に、重炭酸
ナトリウムの撹拌飽和溶液(150mL)に反応液を滴
下しながら加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽
出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸マグネシウム上で脱水した。クロロホルム溶液を濾過
し、真空濃縮すると黄色の固体として標記化合物(7.
13g)が得られた。 ステップB:5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b
]フラン 5%テトラヒドロフラン水溶液(130mL)に溶解し
た5−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン
(2.00g、0.012mol)及び10%Pd/C
(200mg)をパール水素添加装置で、60psiの
H2下、72時間で振とうさせた。珪藻土を通して濾過
して触媒を除去し、真空下で濾液の容量を減少させた。 残渣をエーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、真空
下で濃縮すると油として標記化合物(2.01g)が得
られた。 ステップC:5−エチル−7−ホルミル−2,3−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した手順(実施例22、ステップB)に従って
、5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(
2.00g、0.013mol)をn−ブチルリチウム
(5.39mL、ヘキサン中2.5M)及びジメチルホ
ルムアミド(2.1mL、0.027mol)と反応さ
せた。ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで標記化合物(0.787g)を
単離した。 ステップD:3−{N−[(5−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−7−ベンゾ[b]フラニル)−メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン
3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム(0.458g、12.1
mmol)の存在下で、5−エチル−7−ホルミル−2
,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(0.355g、2
.02mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2[1H]−オン(0.306g、2.0
1mmol)と反応させた。粗製生成物をメタノールか
ら2回再結晶させると標記化合物(融点166−167
℃)266mgが得られた。 C19H24N2 O2・0.25H2Oの元素分析
:計算値:C,72.01;H,8.43;N,8.8
4測定値:C,71.91;H,7.53;N,8.7
81HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.1
5(1H,s),6.94(2H,s),6.26(1
H,s),5.03(1H,bs),4.58(2H,
t,J=8.6Hz),4.22(2H,d,J=5.
2Hz),3.19(2H,t,J=8.5Hz),2
.54(2H,1,J=7.6Hz),2.33(2H
,q,J=7.6Hz),2.18(3H,s),1.
17(3H,t,J=7.6Hz),1.06(3H,
t,J=7.6Hz)。 実施例56 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−4−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン ステップA:4−エチル−3−メチルフェノール5−エ
チル−2,3−ジヒドロベンゾフランの製造について記
載した方法に従って、57psiのH2下で、50%テ
トラヒドロフラン水溶液中の4−アセチル−3−メチル
フェノール(10.0g、0.066mol)を10%
Pd/Cで水素添加した。標記化合物(10.5g)が
油として得られた。 ステップB:4−エチル−3−メチルアニソール4−エ
チル−アニソールの製造について記載した方法(実施例
22、ステップA)に従って、ジメチルスルホキシド中
の4−エチル−3−メチルフェノール(5.1g、0.
037mol)の溶液を粉末水酸化カリウム(6.3g
、0.112mol)及びヨウ化メチル(15.9g、
0.112mol)で処理した。反応後、標記化合物5
.06gが得られた。 ステップC:5−エチル−2−メトキシ−4−メチルベ
ンズアルデヒド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した方法(実施例22、ステップB)に従って
、4−エチル−3−メチルアニソール(5.06g、0
.033mol)をn−ブチルリチウム(13.5mL
、2.5M)及びジメチルホルムアミド(5.2mL、
0.067mol)と反応させた。ヘキサン中の酢酸エ
チルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより標
記化合物(1.8g)を単離した。 ステップD:3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−
4−メチルベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、5−エチル−
2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(1.28
g、8.4mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2[1H]−オン(1.5g、8.4
mmol)と反応させた。粗製生成物をエタノールから
再結晶させると標記化合物1.32gが得られた。融点
183−185℃。 C19H26N2 O2の元素分析:計算値:C,7
2.58;H,8.33;N,8.91測定値:C,7
2.42;H,8.43;N,8.81実施例57 3−[N−(3,5−ジメチルベンジル)アミノ]−5
−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン3−
[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの製造
について記載した手順(実施例21)に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、3,5−ジメチル
ベンズアルデヒド(200mg、1.5mmol)を3
−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H
]−オン(152mg、1.0mmol)と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物139mgが得られた。融点221−223℃。 実施例58 3−[N−(3,4−ジメチルベンジル)アミノ]−5
−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン3−
[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの製造
について記載した手順(実施例21)に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、3,4−ジメチル
ベンズアルデヒド(134mg、1.0mmol)を3
−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H
]−オン(152mg、1.0mmol)と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物350mgが得られた。融点154−155℃。 C17H22N2 Oの元素分析: 計算値:C,75.51;H,8.21;N,10.3
6 測定値:C,75.28;H,8.22;N,10.3
0 実施例59 3−[N−(2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンジ
ル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[
1H]−オン ステップA:2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンズ
アルデヒド ジメチルホルムアミド(5.0mL、0.064mol
)中のオキシ塩化リン(2.63g、0.017mol
)の混合物に2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンゼ
ン(2.5g、0.016mol)を加えた。反応液を
20℃で12時間撹拌し、次に60℃で24時間加熱し
た。水を加え、反応液を一晩撹拌した。沈澱した生成物
を濾過して集め、空気脱水すると、標記化合物1.6g
が得られた。 ステップB:3−[N−(2,6−ジメトキシ−4−フ
ルオロベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、2,6−ジメ
トキシ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.184g
、1.00mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2[1H]−オン(0.152g、1
.00mmol)と反応させた。粗製生成物をエタノー
ルから再結晶させると標記化合物186mgが得られた
。融点190−192℃。 C17H21N2 O3の元素分析:計算値:C,6
3.73;H6,61;N,8.75測定値:C,63
.54;H6,61;N,9.001HNMR(300
MHz,DMSO−d6)δ11.15(1H,s),
6.41(2H,m),6.27(1H,s),4.8
1(1H,bs),4.09(2H,s),3.80(
3H,s),3.71(3H,s),2.24(2H,
q,J=7.6Hz),1.99(3H,s),0.9
9(3H,t,J=7.6Hz)。 実施例60 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−シクロプロピル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:5−シクロプロピル−6−メチル−3−シ
アノピリジン−2(1H)−オンの製造水素化カリウム
(26.2%鉱油分散物4.3g;28.0mmol)
をヘキサンで2回洗い、固体残渣を無水エチレングリコ
ールジメチルエーテル(DME)20mLに懸濁した。 懸濁液を−20℃で撹拌しながら、DME5ml中のシ
クロプロピルアセトン(2.5g、25.5mmol)
溶液を15分にわたり滴加した。冷却浴を除去し、反応
液を室温で3時間撹拌すると反応液は19℃に上昇した
。黄色の溶液を−50℃に冷却し、DME4mL中に蟻
酸エチル(31.8mmol)2.58mL及び無水エ
タノール0.5mLを含有する溶液を10分にわたり加
えると、その間に温度は−35℃に上昇した。添加完了
時に、冷却浴を除去し、室温で18時間撹拌を続けた。 次に、得られたオレンジ色の懸濁液を−5℃に冷却し、
酢酸0.57mL(10mmol)及びピリジン1.0
mL(10mmol)で処理した後、DME15mL中
のシアノアセトアミド2.35g(28.0mmol)
の溶液で処理した。混合物を4時間還流撹拌してから、
50−60℃に冷却し、次に2当量(2.9mL)酢酸
を加えた。室温で4時間撹拌した後、ロータリーエバポ
レータでDMEを除去し、残渣を各60mLの水及びC
HCl3に分配した。有機層を分離し、水相をCHCl
3でもう1度抽出した。有機相を合わせ、5%クエン酸
溶液、飽和NaHCO3及び食塩水で1度洗った後に、
MgSO4上で脱水した。ロータリーエバポレータで溶
媒を除去すると、油状の固体2.9gが残った。プロト
ンNMR分析によると、標記化合物と所望ではないレジ
オ異性体(regioisomer)、6−シクロプロ
ピルメチル−3−シアノピリジン−2(1H)−オンの
2.5:1混合物であることが示された。後者はエーテ
ル/アセトニトリル混合物で粉砕して除去でき、5−シ
クロプロピル−6−メチル−3−シアノピリジン−2(
1H)−オン(融点260−262℃、分解)790m
g(18%)が得られた。 1HNMR(CDCl3)δ0.56(dd,2H),
0.98(dd,2H),1.61(s,1H),1.
69(m,1H),2.58(s,3H),7.65(
s,1H)。 6−シクロプロピルメチル異性体も、シリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、100%酢酸エチルから酢酸エチ
ル中の10%メタノールの勾配で溶出することにより除
去できた。この所望ではない、極性のより低い異性体は
先ず酢酸エチル次により極性の溶媒混合物で溶出するこ
とにより除去する。 ステップBからG: 実施例5のステップBからGに従い、但し各ステップで
5−エチルピリジノン中間体を対応の5−シクロプロピ
ルピリジノン中間体に置き換えると、標記化合物(融点
159.5−160℃)が得られた。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.61(
m,2H),0.98(m,2H),1.85(m,1
H),2.60(s,3H),5.56(s,2H),
7.22−7.55(m,10H),7.69−7.7
2(m,1H),7.91(d,1H,J=16Hz)
。 C18H18N2 O2の元素分析:計算値:C,7
3.45;H,6.16;N,9.52測定値:C,7
3.26;H,6.07;N,9.42実施例61 3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]スルフィニル−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン(2mL)中の
3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]チオ−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン(実施例25)(0.019g、0.
00005mol)に塩化メチレン(3mL)中の3−
クロロ過安息香酸溶液(80%)(0.011g、0.
00005mol)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶
媒を蒸発させ、固体残渣をジエチルエーテルで3回洗っ
た。真空乾燥後、粗製生成物を熱いアセトニトリルで消
化した。室温に冷却後、濾過すると、所望生成物が得ら
れた。融点220−224℃。 1HNMR(DMSO−d6)δ0.72(t,3H,
J=7.5Hz),2.25(s,3H),2.26(
q,2H,J=7.5Hz),4.70(d,1H,J
=13.5Hz),4.90(d,1H,J=13.5
Hz),7.20(s,1H),7.48(d,1H,
J=8.5Hz),7.52(d,1H,J=8.5)
。 実施例62 3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]スルホニル−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン(2mL)中の
3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]チオ−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン(実施例25)の混合物に塩化メチレ
ン(3mL)中の3−クロロ過安息香酸溶液(0.02
8g、0.0001mol)を加えた。混合物を室温に
温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を過剰
のジエチルエーテルで3回洗った。固体残渣(0.01
5g)を過剰の熱いアセトニトリルに溶解し、濾過した
。少量まで蒸発させると所望のスルホン(0.012g
)(融点312−313℃)が得られた。 1HNMR(DMSO−d6)δ0.94(t,3H,
J=7.2Hz),2.33(s,3H),2.38(
q,2H,J=7.2Hz),5.36(s,2H),
7.54(d,1H,J=8.7Hz),7.59(d
,1H,J=8.7Hz)。 実施例63 3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン ステップA:3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾ
ール−2−イル)エテニル]−2−ベンジルオキシ−5
−エチル−6−メチルピリジン 2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メチルニコチン
アルデヒドと塩化[(7−フルオロベンズオキサゾール
−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニウムのウィ
ッティヒ縮合により標記化合物を製造する。 ステップB:3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン 無水EtOH(10mL)及びTHF(6mL)中のス
テップAのオレフィン(150mg、0.40mmol
)の溶液を室温、大気圧下で18時間、5%Pd/C触
媒(25mg)上で水素添加した。濾過後、溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。5%MeOH−95%CHCl3で溶出
すると生成物108mgが得られた。MeOHから再結
晶させると分析用試料(融点160−161℃)が得ら
れた。 C17H17FN2 O2の元素分析:計算値:C,
67.99;H,5.71;N,9.33測定値:C,
67.84;H,5.78;N,9.33実施例64 3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)オンの製造 ステップA:3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エテニル]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オンの製造 THF(8mL)中の3−クロルメチル−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)オン(0.50g、
2.7mmol)及びトリフェニルホスフィンHBr(
0.92g、2.7mmol)の混合物をアルゴン還流
下で2時間撹拌した。ホスホニウム塩を濾過して除去し
、THF及びEt2Oで洗い、脱水した。THF(8m
L)中のこのホスホニウム塩(0.47g、0.96m
mol)の撹拌スラリーにアルゴン下で水素化ナトリウ
ム(56mg,2.3mmol)を加えた。室温で30
分間撹拌した後、THF(3mL)中の3−メトキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒド(0.1
7g、0.96mmol)[実施例46、ステップD]
を加え、反応液を60℃で5時間撹拌した。その時点で
、さらにNaH(28mg)を加え、さらに16時間加
熱した後に、MeOH(2mL)で反応を停止した。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた。5%MeOH−95%EtO
Acで溶出すると生成物77mgが得られた。 ステップB:3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オンの製造 MeOH(10mL)及びTHF(10mL)中のステ
ップAからのオレフィン(75mg、0.24mmol
)の溶液を室温、大気圧下で、17時間、5%Pd/C
触媒上で水素添加した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し
、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。5%MeOH−95%CHCl3で溶出すると生
成物22mgが得られた。融点128−130℃。 C19H21NO3の元素分析: 計算値:C,73.29;H,6.80;N,4.50
測定値:C,73.26;H,6.88;N,4.12
実施例65 3−[2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンズオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンズオキサゾールの製造 CHCl3中のクロルアセチルクロリド(2.83g、
25.1mmol)及び2−アミノシクロヘキサノンH
Cl(2.5g、16.7mmol)の氷浴冷却溶液に
CHCl3(13mL)中のトリエチルアミン(4.6
5mL、33.4mmol)溶液を30分にわたり加え
た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水洗し、脱水
し(Na2 SO4)、濾過し、濃縮した。EtOA
c−ヘキサンから再結晶させるとクロルアセトアミド1
.23gが得られた。POCl3(21.6mL)中の
このアミド(1.23g、6.49mmol)の溶液を
100−105℃で7時間撹拌した。過剰のPOCl3
を減圧下で除去した後、氷を加え、生成物をEt2Oに
抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3で洗い、脱水
し(Na2 SO4)、濾過し、濃縮すると生成物1
.07gが得られた。 ステップB:2−ベンジルオキシ−3−[2−(4,5
,6,7−テトラヒドロベンズオキサゾール−2−イル
)エテニル]−5−エチル−6−メチルピリジンの製造 実施例6、ステップAの方法により2−クロルメチル−
4,5,6,7−テトラヒドロベンズオキサゾールをト
リフェニルホスフィンと反応させると、対応のホスホニ
ウム塩が得られた。次に、実施例6、ステップAの方法
により2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メチルニ
コチンアルデヒドで縮合すると標記化合物が得られた。 ステップC:3−[2−(4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチ
ル−6−メチルピリジン−2(1H)オンの製造実施例
6、ステップBの方法によりステップBの生成物を触媒
的に還元すると、3−[2−(4,5,6,7−テトラ
ヒドロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)オン(融点1
14−116℃)が得られた。 C17H22N2 O2の元素分析:計算値:C,7
1.3;H,7,74;N,9.78測定値:C,69
.8;H,7.75;N,9.44実施例66 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−イソプロピル−6−メチルピリジン−2(1H)
オンの製造 ステップA:3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オンの製造 ペンタン−2,4−ジオン(25.7mL、250mm
ol)及びDMFジメチルアセタール(70.0mL、
5.23mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。放置
すると、反応液は固化した。固体をEt2Oで洗い、乾
燥させると生成物29.9が得られた。この生成物をE
tOH(200mL)に溶解し、Na(4.6g、20
0mmol)含有EtOH(150mL)中のシアノア
セトアミド(16.8g、200mmol)溶液に加え
た。室温で一晩撹拌後、不溶性の固体を濾過して除去し
、水に溶解させた。6NHClで酸性にすると、黄色の
固体が析出し、これを95%EtOHから再結晶させる
と生成物20gが得られた。 ステップB:5−アセチル−2−ベンジルオキシ−3−
シアノ−6−メチルピリジンの製造 ステップAの3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オン(18g、102mmol)、
臭化ベンジル(12.1mL、102mmol)、炭酸
銀(28.1g、102mmol)及びベンゼン(50
0mL)の混合物を光から保護し、アルゴン下で一晩撹
拌した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CHCl
3で溶出すると生成物25gが得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−イ
ソプロペニル−6−メチルピリジンの製造THF(60
mL)中のヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム(9
.1g、22.5mmol)及びn−ブチルリチウム(
ヘキサン中の1.6M溶液14mL、22.5mmol
)から調製したウィッティヒ試薬溶液にステップBのア
セチル誘導体(3.0g)を加え、反応液を室温で一晩
撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。CHCl3で生成物300mg
が溶出された。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル
−6−メチルニコチンアルデヒドの製造実施例41、ス
テップCの方法によりステップCのニトリル(800m
g,1.70mmol)を水素化アルミニウムジイソブ
チルで還元すると、対応のアルデヒド270mgが得ら
れた。 ステップE:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−2−ベンジルオキシ−5−イソプロペ
ニル−6−メチルピリジンの製造 実施例6、ステップAの方法により、塩化2−ベンズオ
キサゾリルメチルトリフェニルホスホニウムでステップ
Dのアルデヒド(267mg,1.0mmol)を縮合
すると生成物200mgが得られた。 ステップF:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−イソプロピル−6−メチルピリジン
−2(1H)オンの製造 実施例6、ステップBによりステップEの生成物(20
0mg)を触媒的に還元すると、3−[2−(ベンズオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−イソプロピル−
6−メチルピリジン−2(1H)オン49mgが得られ
た。 C18H20N2 Oの元素分析: 計算値:C,71.41;H,7.05;N,9.04
測定値:C,71.42;H,6.83;N,9.09
実施例67 3−{[(7−クロルベンズオキサゾール−2−イル)
メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−
2−(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−7−クロルベンズオキ
サゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−アミノ−6
−クロルフェノールと2−クロルイミノ酢酸エチルHC
lとの反応により2−クロルメチル−7−クロルベンズ
オキサゾールが得られた。 ステップB:3−{[(7−クロルベンズオキサゾール
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2−(1H)オンの製造 実施例7、ステップBの手順に従って、3−アミノ−5
−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンと2
−クロルメチル−6−クロルベンズオキサゾールとの反
応により3−{[(7−クロルベンズオキサゾール−2
−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2−(1H)オン(融点219−220℃、E
tOH−CHCl3)が得られた。 C16H16ClN3 O2の元素分析:計算値:C
,60.48;H,5.08;N,13.22 測定値:C,60.22;H,4.94;N,13.0
4 実施例68 3−{[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル
)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン
−2−(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−4−フルオロベンズオ
キサゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−アミノ−3
−フルオロフェノールと2−クロルイミノ酢酸エチルH
Clとの反応により2−クロルメチル−4−フルオロベ
ンズオキサゾールが得られた。 ステップB:3−{[(4−フルオロベンズオキサゾー
ル−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2−(1H)オンの製造実施例7、ステ
ップBの手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)オンと2−クロルメチル−
4−フルオロベンズオキサゾールとの反応により3−{
[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)メチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2−
(1H)オン(融点205−206℃、EtOH−CH
Cl3)が得られた。 C16H16FN3 O2の元素分析:計算値:C,
63.78;H,5.35;N,13.95 測定値:C,63.88;H,5.55;N,13.9
8 実施例69 3−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ−2−ピリジ
ルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン
一2(1H)オンの製造 ステップA:5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−
2(1H)オンの製造 実施例1、ステップAの手順に従って、5,6−ジメチ
ル−3−ニトロピリジン−2(1H)オンを製造した。 ステップB:2−クロル−5,6−ジメチル−3−ニト
ロピリジンの製造 オキシ塩化リン(100mL)中の3−ニトロ−5,6
−ジメチルピリジン2(1H)オン(16.8g、0.
1mol)の溶液を130℃で6時間加熱した。減圧下
で、過剰のPOCl3を留去した。残渣を激しく撹拌し
た氷水に注いだ。沈澱したオフホワイトの固体を濾過し
、塩化メチレンに溶解させた。得られた溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、シリカゲルプラグに通した。溶媒を除去すると2−
クロル−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン17.
2g(92%)が得られた。 ステップC:3−アミノ−5,6−ジメチルピリジンの
製造 メタノール(200mL)中の2−クロル−5,6−ジ
メチル−3−ニトロピリジン(5g、26.8mmol
)、トリエチルアミン(10mL)及び5%パラジウム
/チャコール(0.4g)の混合物を水素雰囲気下(4
5−40psi)で16時間振とうした。得られた混合
物を珪藻土プラグに通して濾過し、減圧濃縮すると3−
アミノ−5,6−ジメチルピリジン3.2g(100%
)が得られた。 ステップD:5,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジ
ンの製造 5%硫酸水溶液(100mL)中の3−アミノ−5,6
−ジメチルピリジン(4g、32.8mmol)の冷た
い(0℃)溶液に、水(20mL)中の亜硝酸ナトリウ
ム(2.5g、36mmol)の溶液を滴加した。得ら
れた溶液を0℃で30分間撹拌し、外部冷却により0℃
に維持した添加フラスコに移し、30分間にわたり沸騰
した5%硫酸水溶液(70mL)に滴加した。得られた
溶液をさらに15分間還流し、0℃に冷却し、40%水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、固体の塩化ナトリウム
を加えて飽和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧
濃縮すると粗製3−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリ
ジン3.5g(86%)が得られた。 ステップE:5,6−ジメチル−2−ヒドロキシメチル
−3−ヒドロキシピリジンの製造 90℃の水(12mL)中の3−ヒドロキシ−5,6−
ジメチルピリジン(3.5g、28.4mmol)及び
水酸化ナトリウム(1.2g、28.4mmol)の溶
液に、38%ホルムアルデヒド水溶液を90分間隔で4
回、2.5mLずつ加えた。得られた溶液をさらに90
分間90℃に加熱し、酢酸で中和し、減圧濃縮した。残
渣をアンモニア飽和クロロホルム中の10%メタノール
で粉砕し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中の10%メタノールで溶出した。適切な画
分を集めて、濃縮すると、2−ヒドロキシメチル−3−
ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリジン2.1g(48
%)が得られた。 ステップF:2−ヒドロキシメチル−5,6−ジメチル
−3−メトキシピリジンの製造 0℃のジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ヒド
ロキシメチル−3−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリ
ジン(1.16g、7.6mmol)及び水素化ナトリ
ウム(0.18g、7.6mmol)の溶液に、ヨウ化
メチル(1.08g、7.6mmol)を加え、0℃で
30分間、次に室温で1時間撹拌した。得られた溶液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム中2%のメタノールで溶出した。適当
な画分を集め、濃縮すると、2−ヒドロキシメチル−3
−メトキシ−5,6−ジメチルピリジン0.7g(55
%)が得られた。 ステップG:5,6−ジメチル−3−メトキシピコリン
アルデヒドの製造 塩化メチレン(40mL)中の2−ヒドロキシメチル−
3−メトキシ−5,6−ジメチルピリジン(0.7g、
4.2mmol)及び活性酸化マンガン(IV)(8g
)のスラリーを室温で一晩撹拌した。得られた混合物を
珪藻土プラグに通して濾過し、濾液を濃縮すると5,6
−ジメチル−3−メトキシ−2−ピコリンアルデヒド0
.4g(58%)が得られた。 ステップH:3−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ
−2−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2(1H)オンの製造 メタノール(5mL)中の3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オン(184mg、1
.21mmol)、5,6−ジメチル−3−メトキシピ
コリンアルデヒド(200mg、1.21mmol)及
び酢酸(1滴)の溶液を室温で2時間撹拌した。黄色の
沈澱を濾過し、メタノールとクロロホルムの混合物に溶
解した。得られた黄色の溶液に、溶液が無色になるまで
水素化硼素ナトリウムを加えた。次に、生成物溶液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中8%のメタノールで溶出した。適当な画分
を集めて、濃縮すると3−[(5,6−ジメチル−3−
メトキシ−2−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)オンが得られた。 融点234−236℃(CHCl3−EtOH)。 1H−NMR(300Hz,DMSO)δ7.25(s
,1H),6.22(s,1H),5.83(t,1H
,J=5.2Hz),4.13(d,2H,J=5.2
Hz),3.82(s,3H),2.38(s,3H)
,2.30(q,2H,J=7.5Hz),2.26(
s,3H),2.05(s,3H),1.05(t,3
H,J=7.5Hz)。 C17H23N3 O2の元素分析:計算値:C,6
7.75;H,7.69;N,13.94 測定値:C,67.56;H,7.58;N,13.6
5 実施例70 3−{N−[(7−メチルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2−(1H)−オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−7−メチルベンズオキ
サゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−メチル−6
−アミノフェノールを2−クロルイミノアセテートHC
lと反応させると、2−クロルメチル−7−メチルベン
ズオキサゾール(融点72−75℃)が得られた。 ステップB:3−{N−[(7−メチルベンズオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−
メチルピリジン−2−(1H)−オンの製造実施例7、
ステップBの手順に従って、ステップAの2−クロルメ
チル−7−メチルベンズオキサゾールと3−アミノ−5
−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンとの
反応により標記化合物が得られた。 C17H19N3Oの元素分析: 計算値:C,68.67;H,6.44;N,14.1
3 測定値:C,68.71;H,6.72;N,14.1
3 実施例71 3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−3−
ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロプロピル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造ステップA
:5−シクロプロピル−6−メチル−3−ニトロピリジ
ン−2(1H)−オンの製造アルゴン下、−20から−
35℃に冷却したジメトキシエタン(18mL)中のK
H(0.841g、20.96mmol)の撹拌スラリ
ーに、10分間かけてゆっくりと、ジメトキシエタン(
10mL)中のシクロプロピルアセトン(1.87g、
19.05mmol)溶液を加えた。添加完了後、混合
物を室温で1時間撹拌し、次に−45℃に冷却した。ジ
メトキシエタン(5mL)中の蟻酸エチル(1.76g
、23.82mmol)の溶液を1時間にわたり加え、
反応液を室温で一晩撹拌した。濾過し、エチルエーテル
(20mL)を加えた後、MeOHに溶解し、濃縮する
ことにより沈澱した固体を合わせると生成物4.02g
となった。この生成物を水(55mL)及びHOAc(
2.80ml、49mmol)中のアンモニウムニトロ
アセトアミド(2.96g、24.5mmol)と合わ
せ、室温で一晩撹拌した。黄色の固体を濾過して除去し
、CH3CNから再結晶させると5−シクロプロピル−
6−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンが
得られた。ステップB:5−シクロプロピル−6−メチ
ル−3−アミノピリジン−2(1H)−オンの製造 実施例1、ステップBの手順に従って、THF−MeO
H中の5−シクロプロピル−6−メチル−3−ニトロピ
リジン−2(1H)−オンをPt/C触媒上で触媒によ
り還元すると、5−シクロプロピル−6−メチル−3−
アミノピリジン−2(1H)−オンが得られた。 ステップC:3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−
メチル−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロ
プロピル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの製
造 実施例20の手順による、5−シクロプロピル−6−メ
チル−3−アミノピリジン−2(1H)−オンと2−メ
トキシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒドの
反応から、3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メ
チル−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロプ
ロピル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得ら
れた。 C19H25N3 O2の元素分析:計算値:C,6
9.70;H,7.70;N,12.83 測定値:C,70.09;H,7.50;N,12.6
7 実施例72 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−シアノ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
ステップA:3−シアノ−6−メチルピリジン−2(1
H)−オン−5−イルカルボン酸エチルエタノール(3
0mL)及びナトリウム(0.96g、0.042mm
ol)から調製した溶液に、エタノール(40mL)中
のシアノアセトアミド(3.54g、0.042mmo
l)を加えた。この混合物にエタノール(20mL)中
の2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−3−オキソブ
タン酸エチルエステル(6.88g、0.40mol)
を加えた。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗った。乾燥後、粗製ナトリウム塩を水
中のスラリーとし、濃塩酸でpH2まで酸性化した。濾
過すると標記化合物(収率56%)が得られた。融点2
07−211℃。 ステップB:6−ベンジルオキシ−5−シアノ−2−メ
チルピリジン−3−カルボン酸エチル ベンゼン(100mL)中の3−シアノ−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン−5−イルカルボン酸エチル
(6.18g、0.03mol)、臭化ベンジル(6.
16g、0.036mol)及び炭酸銀(9.09g、
0.033mol)の混合物を暗所、室温で一晩撹拌し
た。濾過し、蒸発させると固体残渣が得られ、これをヘ
キサンでスラリーにし、濾過すると所望生成物(7.6
7g、収率88.2%)が得られた。融点130−13
3℃。 ステップC:6−ベンジルオキシ−5−シアノ−2−メ
チルピリジン−3−カルボキシアミド エタノール(125mL)中の6−ベンジルオキシ−5
−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボン酸エチル
(5.92g、0.02mol)、1.0N水酸化ナト
リウム(21mL、0.021mol)の混合物をアル
ゴン下で一晩撹拌した。透明な溶液を真空下で蒸発乾固
させると中間体ナトリウム塩(5.97g)が得られた
。氷−アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン中のナ
トリウム塩(5.97g、0.021mol)の混合物
にクロル蟻酸イソブチル(3.09g、0.023mo
l)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ア
ンモニアガスで飽和してあるテトラヒドロフラン(80
mL)の氷冷溶液に急速に滴加した。混合物を室温に温
めてからさらに2時間撹拌した。蒸発させると固体残渣
が得られ、これをクロロホルムと水に分配した。クロロ
ホルム溶液を水、次に食塩水で洗った後、蒸発させると
標記化合物(3.81g、収率69.3%)が得られた
。融点160−162℃。 ステップD:6−ベンジルオキシ−5−ホルミル−2−
メチルピリジン−3−カルボキシアミド氷−アセトン浴
で冷却したトルエン(50mL)中の6−ベンジルオキ
シ−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボキシ
アミド(90.92g、0.0034mol)の混合物
に、トルエン(5.0mL、0.0075mol)中の
1.5M水素化アルミニウムジイソブチルを滴加した。 2時間撹拌した後、氷と過剰の1N塩酸の混合物中に反
応混合物を入れて反応を停止した。生成物を酢酸エチル
中に抽出し、次に水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
食塩水でよく洗った。脱水後、溶媒を蒸発させると、固
体アルデヒド(0.64g、収率69.7%)が得られ
た。これはさらに精製はしなかった。 ステップE:6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピリ
ジン−3−カルボキシアミド 実施例6、ステップAの手順に従って、6−ベンジルオ
キシ−5−ホルミル−2−メチルピリジン−3−カルボ
キシアミドを塩化[2−(ベンズオキサゾ−2−イル)
メチル]トリフェニルホスホニウムと反応させることに
よりウィッティヒ反応を実施して標記化合物を得る。 ステップF:6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピリ
ジン−3−カルボニトリル 無水テトラヒドロフラン(50mL)中の6−ベンジル
オキシ−5−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)
エテニル]−2−メチルピリジン−3−カルボキシアミ
ド(0.53g、0.0014mol)の溶液に、水酸
化アンモニウムメトキシカルボニルスルファモイルトリ
メチル分子内塩(Burgess試薬)(0.88g、
0.0037mol)を2時間かけて少量ずつ加えた。 一晩撹拌した後、クロロホルムを加え、有機層を水、次
に食塩水でよく洗った。蒸発させると粗製生成物(0.
64g)が得られた。230−400メッシュのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、20%酢酸
エチル−塩化メチレンで展開して精製すると純粋な生成
物(0.50g、収率97%)が得られた。 ステップG:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−シアノ−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン 水素ガスのバルーン(balloon)下で、50−5
0エタノール−テトラヒドロフラン(40mL)中の6
−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズオキサゾール−
2−イル)エテニル]−2−メチルピリジン−3−カル
ボニトリル(0.10g、0.00028mol)及び
10%パラジウム/炭素の混合物を室温で一晩撹拌した
。濾過助剤床を通して濾過し、蒸発させ、クロロホルム
溶液中で再濾過し、再蒸発させた後、1つのスポットと
して生成物が得られた。沸騰したアセトニトリルから再
結晶させると、標記化合物(0.046g、収率58.
8%)が得られた。融点220−225℃。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.51(
s,3H),3.10(t,2H,J=7.2Hz),
3.27(t,2H,J=7.2Hz),7.3(m,
2H),7.40(s,1H),7.48(m,1H)
,7.68(m,1H)。C16H13N3 O2の
元素分析: 計算値:C,68.81;H,4.69;N,15.0
4 測定値:C,68.95;H,4.63;N,14.6
5 実施例73 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−6−メチルピリジン−2(1H)−オン−5−イルカ
ルボキシアミド エタノール−テトラヒドロフランの50−50混合物(
60mL)中の6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベン
ズオキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピ
リジン−3−カルボキシアミド(0.05g、0.00
013mol)、10%パラジウム/炭素(0.04g
)の混合物を水素ガスバルーン下で一晩撹拌した。混合
物を濾過助剤床を通して濾過した。蒸発後、残渣をクロ
ロホルムとエタノールの混合物に温めながら溶解し、再
濾過した。蒸発により得られた残渣(0.041g)を
熱いアセトニトリルから再結晶させると生成物(0.0
32g、収率82.9%)が得られた。融点264−2
70℃。メタノールスラリーとすると融点は273−2
75℃となった。 1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.3
8(s,3H),2.9(t,2H),3.2(t,2
H),7.15(s,NH),7.35(m,2H),
7.5(s,NH),7.56(s,1H),7.64
(m,2H)。 C16H15N3O3の元素分析: 計算値:C,63.67;H,5.17;N,13.9
2 測定値:C,63.75;H,4.87;N,13.7
3 実施例74 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−2(1H)
−オン ステップA:4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−
2(1H)−オン 3−シアノ−4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−
2(1H)−オン(1.24g、0.0007mol)
と濃塩酸の混合物を密封管で一晩150℃に加熱した。 冷却後、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、濃
水酸化アンモニウムで溶液を塩基性にした。濾過及び乾
燥後の固体の融点は193−199℃であった(0.9
9g、収率93.6%)。 ステップB:4,6−ジメチル−5−エチル−3−ニト
ロピリジン−2(1H)−オン 氷浴で冷却した濃硫酸(95.1mL)中の4,6−ジ
メチル−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(0.
72g、0.0044mol)の混合物に70%硝酸(
0.44mL、0.0049mol)を加えた。反応混
合物を氷温で1時間撹拌し、次に1時間室温に温めた。 反応液を氷上に注ぎ、形成された固体を濾過し、水でよ
く洗い、脱水した(0.39g、収率45.2%)。融
点233−238℃。 ステップC:3−アミノ−4,6−ジメチル−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オン 50−50エタノール−テトラヒドロフラン(50mL
)中の4,6−ジメチル−5−エチル−3−ニトロピリ
ジン−2(1H)−オン(0.37g、0.0019m
ol)と10%パラジウム/炭素(0.06g)の混合
物を水素バルーン下で4時間撹拌した。濾過し、蒸発さ
せると標記化合物(0.32g)が得られた。 ステップD:3−[(ベンズオキサゾール−2−イル)
メチル]アミノ−4,6−ジメチル−5−エチルピリジ
ン−2(1H)−オン アセトニトリル(10mL)中の3−アミノ−4,6−
ジメチル−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(0
.32g、0.0019mol)、2−クロルメチルベ
ンズオキサゾール(0.36g、0.0021mol)
、1,8−ビス−(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.
45g、0.0021mol)の混合物を24時間還流
加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトニトリルで洗
い、脱水した(0.33g)。230−400メッシュ
のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%2−プロ
パノール−塩化メチレン次に10%2−プロパノール−
塩化メチレンで展開し、混在するジアルキル化副生成物
から所望生成物を分離した。標記化合物の融点は214
−216℃であった。 C17H19N3O2の元素分析: 計算値:C,68,67;H,6.44;N,14.1
3 測定値:C,68.53;H,6.49;N,14.1
3 実施例75 3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]アミノ−5−メトキシ−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン ステップA:5−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピ
リジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却したエタノール中のナトリウムエ
トキシド溶液(エタノール60mLに1.15gのナト
リウムを溶解したもの)に、1−メトキシ−2−プロパ
ノン(4.41g、0.05mol)及び蟻酸エチル(
4.07g、0.055mol)の混合物を滴加した。 1時間撹拌した後、浴を除去し、混合物を室温まで温め
た。濾過によりいくらか無色の固体を除去し、濾液を室
温で一晩撹拌した。濃い色の反応混合物を蒸発させ、固
体残渣を一定量とした。粗製1−ヒドロキシメチレン−
1−メトキシ−2−プロパノンのナトリウム塩の一部(
4.9g)及び2−ニトロアセトアミドのアンモニウム
塩(5.08g、0.043mol)を水(50mL)
に溶解した。この混合物に3.4M酢酸ピペリジニウム
(10.6mL)及び酢酸(2.52g、0.042m
ol)を加えた。50℃で4時間半加熱した後、水性混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発さ
せると非常に粗製な生成物が得られ、これを230−4
00メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた。生成物は2%2−プロパノール−塩化メチレン
、次に3%2−プロパノール−塩化メチレンで溶出され
た。標記化合物の融点は204−207℃(分解)(0
.31g)であった。 C7H8N2O4の元素分析: 計算値:C,45.66;H,4.38;N,15.2
1 測定値:C,45.66;H,4.03;N,15.0
2 ステップB:3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ−5−メトキシ−6−
メチルピリジン−2(1H)−オン エタノール(20mL)中の5−メトキシ−6−メチル
−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(0.072
g、0.0064mol)及び10%パラジウム/炭素
(0.03g)の混合物を水素ガスバルーン下で1時間
半撹拌した。濾過助剤床を通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せた後、残渣(0.066g)を直接次の反応に用いた
。アセトニトリル(5mL),2−クロルメチル−4,
7−ジクロルベンズオキサゾール(0.12g、0.0
005mol)及び1,8−ビス−(ジメチルアミノ)
ナフタレン(0.11g、0.0005mol)を加え
、混合物を31時間還流加熱した。冷却後、濾過して固
体を除いた(0.033g)。クロロホルムに溶解し、
濾過し、蒸発させた後、熱いアセトニトリルに溶解し、
部分的に蒸発させることにより生成物を結晶化させた。 標記化合物(0.02g)の融点は215℃(分解)で
あった。 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ2.11(
s,3H),3.69(s,3H),4.76(s,2
H),6.73(s,1H),7.39(s,2H)。 C15H13Cl2N3O3の元素分析:計算値:C,
50.87;H,3.70;N,11.86 測定値:C,50.22;H,3.56;N,11.6
5 実施例76&77 1−メチル−4−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−
2−ピリインデン−3−オン及び4−メチル−3−[2
−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−1、5
、6、7−テトラヒドロ−2H−1−ピリインデン−2
−オン ステップA:1−メチル−4−シアノ−2,5,6,7
−テトラヒドロ−3H−2−ピリインデン−3−オン及
び4−メチル−3−シアノ−1,5,6,7−テトラヒ
ドロ−2H−1−ピリインデン−3−オンエタノール(
80mL)中の2−アセチルシクロペンタノン(5.0
5g、0.04mol)、シアノアセトアミド(3.3
6g、0.04mol)及びジエチルアミン(1.6m
L)を共に60℃に維持した浴で一晩加熱した。冷却後
、レジオ異性体のほぼ1:1混合物として固体生成物が
得られた(5.50g、収率80%)。 ステップB:1−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シ
アノ−6,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン及び
2−ベンジルオキシ−3−シアノ−4−メチル−6,7
−ジヒドロ−5H−1−ピリインデン ベンゼン(300mL)中のステップAの生成物(4.
34g、0.025mol)、臭化ベンジル(4.48
g、0.026mol)及び炭酸銀(7.55g、0.
026mol)を共に暗所、室温で24時間撹拌した。 濾過し、蒸発させた後、2つの成分を230−400メ
ッシュのシリカゲルの80mm(i.d.)カラムでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて分離した。50−
50塩化メチレン−ヘキサンで溶出すると最初の生成物
として1−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シアノ−
6,7−ジヒドロ−5H−2,ピリインデン(1.39
g)が得られた。融点63−67℃。 C17H16N2Oの元素分析: 計算値:C,77.24;H,6.10;N,10.6
0 測定値:C,77.28;H,6.19;N,10.6
1 混合画分(3.40g)を集めた後、純粋な2−ベンジ
ルオキシ−3−シアノ−4−メチル−6,7−ジヒドロ
−5H−1−ピリインデン(1.98g)が得られた。 C17H16N2Oの元素分析: 計算値:C,77.24;H,6.10;N,10.6
0 測定値:C,77.06;H,5.98;N,10.6
5 ステップC:1−メチル−3−ベンジルオキシ−6,7
−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン−4−カルボキシ
アルデヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン(20mL)中の1
−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シアノ−6,7−
ジヒドロ−5H−2−ピリインデン(0.53g、0.
002mol)にトルエン(1.47mL、0.002
2mol)中の1.5M水素化アルミニウムジイソブチ
ルを滴加した。4時間撹拌後、反応液を氷と1N塩酸(
40mL)の混合物に入れて反応を止めた。酢酸エチル
に抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で洗い、脱水し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると固
体として標記化合物(0.344g、収率64・4%)
が得られた。 ステップD:1−メチルー3−ベンジルオキシ−4−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エテニル]−6
,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン実施例6、ス
テップAの手順に従って、1−メチル−3−ベンジルオ
キシ−6,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン−4
−カルボキシアルデヒドと塩化[2−(ベンズオキサゾ
−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニウムを反応
させてウィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得ら
れた。 ステップE:1−メチル−4−[2−(ベンズオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−2,5,6,7−テトラヒ
ドロ−3H−2−ピリインデン−3−オン50−50エ
タノール−テトラヒドロフラン(90mL)中の1−メ
チル−3−ベンジルオキシ−4−[2−(ベンズオキサ
ゾール−2−イル)エテニル]−6,7−ジヒドロ−5
H−2−ピリインデン(0.23g 0.0006m
ol)、10%パラジウム/炭素(0.04g)の混合
物を水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過助剤床を通し
て濾過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体(0.18
g)が得られた。沸騰アセトニトリルから再結晶させる
と分析用試料が得られた。融点224−227℃。 C18H18N2O2の元素分析: 計算値:C,73.45;H,6.10;N,9.52
測定値:C,73.21;H,5.97;N,9.92
(ステップBの)2−ベンジルオキシ,3−シアノ−4
−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−1−ピリインデン
から始め、ステップC、D及びEの手順を実施すると、
4−メチル−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−1、5、6、7−テトラヒドロ−2H−
1−ピリインデン−2−オンが得られた。融点227−
230℃。 C18H18N2O2の元素分析: 計算値:C,73.45;H,6.10;N,9.52
測定値:C,73.53;H,6.10;N,9.58
実施例78 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル−
5−ビニル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンス
テップA:2−ベンジルオキシ−5−アセチル−6−メ
チルピリジン−3−カルボニトリル ベンゼン中の3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン(1.76g、0.01mo
l)(L.Mostiら、J.Het.Chem.22
,1503(1985))、臭化ベンジル(2.12g
、0.012mol)、炭酸銀(3.06g、0.01
1mol)を窒素雰囲気下、光から保護しながら、室温
で一晩撹拌した。翌日に混合物を濾過し、固体をベンゼ
ンでよく洗った。濾液を蒸発させると所望の中間体(2
.47g、収率92.%)が得られた。融点94−99
℃。 C16H14N2O2の元素分析: 計算値:C,72.17;H,5.30;N,10.5
2 測定値:C,71.97;H,5.30;N,10.1
9 ステップB:2−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキ
シエチル)−6−メチルピリジン−3−カルボニトリル
エタノール(60mL)中の2−ベンジルオキシ−3−
シアノ−5−アセチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン(2.44g、0.0092mol)に室温で
水素化硼素ナトリウム(0.35g、0.0092mo
l)を加えた。2時間後、クロロホルムと2−3滴の酢
酸を加えた。水及び食塩水で洗った後、クロロホルム溶
液を蒸発させると、さらに精製することなく所望生成物
(2.85g)が得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキ
シエチル)−6−メチルピリジン−3−カルボキシアル
デヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン(25mL)中の2
−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)−6
−メチルピリジン−3−カルボニトリル(1.00g、
0.0037mol)に、水素化アルミニイウムジイソ
ブチル(トルエン中1.5M)(5.22mL、0.0
078mol)を滴加した。窒素下で1時間撹拌した後
、過剰の1N塩酸及び氷に入れて反応を止めることによ
り混合物の処理をした。クロロホルムで抽出し、水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、蒸発させ
ると所望生成物(0.091g、収率90%)が得られ
た。 ステップD:(±)−3−[2−(ベンズオキサゾール
−2−イル)エチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン次に、実施例6
、ステップAの手順及びプロトコールに従って、ステッ
プCの生成物を塩化[(ベンズオキサゾール−2−イル
)メチル]トリフェニルホスホニウムとウィッティヒ反
応を介して縮合し、次に塩基で処理すると標記化合物が
得られた。テトラヒドロフラン(20mL)中の3−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン(0.05g、0.00018mol)に
、メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアン
モニウムヒドロキシド分子内塩(Burgess試薬)
を1時間にわたり少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。仕上げのために、反応液をクロロホルムで希
釈し、溶液を1N塩酸でよく洗った。分離後、クロロホ
ルム層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗っ
た。蒸発させると非常に不純な残渣が得られ、これを酢
酸エチルに溶解し、溶液を1N塩酸と共に2時間撹拌し
た。分離後、酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗った。硫酸マグネシウム上で脱水し、
蒸発させた後、残渣をシリカゲルプレート(20cmx
20cm、厚さ2mm)のクロマトグラフィーにかけ、
10%メタノール−塩化メチレンで展開させて精製した
。主要なUV可視帯をはぎ取り、10%メタノール−ク
ロロホルムで抽出すると生成物が得られた。1HNMR
スペクトル(CDCl3)でオレフィン陽子−δ5.2
(d,1H,J=11Hz),5.4(d,1H,J=
17Hz),6.6(q,1H,J=11,17Hz)
のピークが認められた。 実施例79 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メトキシメチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:2−ベンジルオキシ−5−エチル−3−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−6−
メトキシメチルピリジンの製造 蒸留テトラヒドロフラン(4mL)中の2−ベンジルオ
キシ−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル−6−ヒドロキシメチルピリジン(
実施例34参照、324mg、0.84mmol)に8
0%水素化ナトリウム/鉱油(35mg、1.1mol
)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル
(0.12mL、20mmol)を加え、反応液を23
時間撹拌した。反応液を希HClで中和し、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム抽出液を脱水し(Na2SO
4)、蒸発させると油として標記化合物323mg(収
率96%)が得られた。 ステップB:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メトキシメチルピリジ
ン−2(1H)−オンの製造 ヨウ化カリウム(177mg、1.07mmol)を含
有する氷酢酸(5mL)中の2−ベンジルオキシ−5−
エチル−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)
エチル]−6−メトキシメチルピリジン(231mg、
0.57mmol)の溶液を1時間半、60℃に温めた
。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し
た。この溶液をNaHCO3溶液、亜硫酸水素ナトリウ
ムで洗い、脱水し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣
をジエチルエーテルで粉砕すると標記化合物101mg
(収率56%)が得られた。ジエチルエーテルから2回
再結晶させると分析用試料が得られた。融点得134−
136℃。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.64−
7.67(1H,m),7.45−7.48(1H,m
),7.27−7.30(2H,m),7.16(1H
,s),4.35(2H,s),3.46(3H,s)
,3.30(2H,t,J=7.3Hz),3.11(
2H,t,J=7.3Hz),2.26(2H,ABq
,J=7.6Hz),1.00(3H,t,J=7.6
Hz)。C18H20N2O3の元素分析:計算値:C
,69.21;H,6.45;N,8.97測定値:C
,69.49;H,6.19;N,8.85実施例80 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル−
]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン ステップA:3−シアノ−5−[1−(1,3−ジチオ
ラン−2−イル)エチル]−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの製造 1,2−エタンジチオール(1.0mL)中の3−シア
ノ−5−アセチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オン(1.0g、5.68mmol)の懸濁液を三フッ
化硼素エテラート(1mL)、次に氷酢酸(5.0mL
)で処理した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、室
温で7時間撹拌した。さらに三フッ化硼素エテラート(
1mL)及び1,2−エタンジチオール(1.0mL)
を加え、混合物を15時間撹拌した。濃い反応混合物を
塩化n−ブチル/ヘキサンで希釈し、濾過した。黄色の
固体を温かいジエチルエーテルで粉砕し、濾過すると淡
いオレンジ色の固体として標記化合物1.10g(収率
77%)が得られた。融点130−132℃。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.11(
3H,s),2.80(3H,s),3.29−3.4
0(2H,m),3.44−3.55(2H,m),8
.53(1H,s)。 ステップB:3−シアノ−5−(1,1−ジフルオロエ
チル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造
−78℃に冷却した塩化メチレン(10mL)中の1,
3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.8
0g、6.3mmol)の懸濁液にピリジンヒドロフル
オライド(3.19mL、13.9mmol)を加えた
。次に、3−シアノ−5−[1−(1,3−ジチオラン
−2−イル)エチル]−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン(1.0g、3.96mmol)を急速に少量
ずつ加えた。懸濁液を−78℃で30分間撹拌した。 pHが8になるまで、冷たい反応液を薄いNaHCO3
水溶液で処理した。層を分離し、有機層を希NaHCO
3水溶液、水及び食塩水で洗った。脱水した(Na2S
O4)塩化メチレン溶液を蒸発させるとオレンジ色の固
体0.87gが得られ、これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/クロロホル
ムで溶出して精製した。得られた標記化合物と3−シア
ノ−5−(1,1−ジフルオロエチル−2−ブロモエチ
ル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの分離不
能な3:1混合物(0.50g)をテトラヒドロフラン
(5mL)に溶解し、アゾビスイソプチロニトリル(8
mg)及び水素化スズトリブチル(0.28g、0.9
5mmol)で処理した。得られた溶液を1時間還流し
、次に真空濃縮すると透明な油が得られ、これをシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、5%メタ
ノール/クロロホルムで溶出すると白色固体が得られた
。固体を熱いイソプロパノールから再結晶させると標記
化合物0.25g(収率32%)が得られた。融点20
3−205℃(分解)。 1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.9
5(3H,t,J=17Hz),2.42(3H,s)
,8.17(1H,s)。 C9H8F2N2Oの元素分析: 計算値:C54.54;H,4.07;N,14.14
測定値:C54.56;H,3.95;N,13.99
ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−(
1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルピリジンの製
造 ベンゼン(10mL)中の3−シアノ−5−(1,1−
ジフルオロエチル)−6−メチルピリジン(750mg
、3.78mmol)及び臭化ベンジル(778mg、
4.54mmol)の懸濁液に炭酸銀(1.17g、4
.54mmol)を加えた。この懸濁液をアルミ箔で覆
って光を排除し、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した
。反応液をセライトパッドで濾過し、クロロホルムです
すいだ。濾液を真空濃縮すると、少量の臭化ベンジルを
含有する白色の固体として標記化合物1.29g(収率
100%)が得られた。生成物はそのままで使用した。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.90(
3H,t,J=17HZ),2.63(3H,s),5
.50(2H,s),7.25−7.40(3H,m)
,7.43−7.52(2H,m),7.89(1H,
s)。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−(1,1−ジフ
ルオロエチル)−6−メチルニコチンアルデヒドの製造
−10℃に冷却した無水トルエン(10mL)中の2−
ベンジルオキシ−3−シアノ−5−(1,1−ジフルオ
ロエチル)−6−メチルピリジン(0.84g、2.9
1mmol)の懸濁液に1.5M水素化アルミニウムジ
イソブチル/トルエン(2.13mL、3.2mmol
)を滴加した。反応液を1時間撹拌し、次に、さらに水
素化アルミニウムジイソブチル/トルエン(0.30m
L)を加えた。30分後に、反応液に1NHCL(20
mL)を加えて反応を停止した。得られた混合物を室温
で2時間撹拌した。層を分離し、有機層を真空濃縮する
と淡黄色の油が得られた。この物質をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、10:1ヘキサン/ジ
エチルエーテルで溶出すると透明な油として標記化合物
510mg(収率60%)が得られた。1HNMR(C
DCl3,300MHz)δ1.95(3H,t,J=
17Hz),2.67(3H,s),5.55(2H,
s).7.30−7.41(3H,m),7.47(2
H,dd,J=5Hz),8.19(1H,s),10
.37(1H,s)。 ステップE:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−5−(1,1−
ジフルオロエチル)−6−メチルピリジンの製造実施例
6、ステップAの手順に従って、2−ベンジルオキシ−
5−(1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルニコチ
ンアルデヒドと塩化[2−(ベンズオキサゾ−2−イル
)メチル]トリフェニルホスホニウムとを反応させてウ
ィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得られた。 ステップF:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造5%パラジ
ウム/炭素(100mg)を含有するテトラヒドロフラ
ン(30mL)とメタノール(30mL)中の2−ベン
ジルオキシ−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−
6−メチルピリジン(425mg、1.08mmol)
の溶液を大気圧下で4時間水素添加した。混合物をセラ
イトパッドで濾過し、濾液を濃縮するとオフホワイトの
油状の固体が得られた。これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/クロロホル
ムで溶出すると白色の固体が得られた。熱いヘキサン/
塩化ブチルから再結晶させると白色の針状として純粋な
標記化合物210mg(収率64%)が得られた。融点
141.5−143℃。1HNMR(CDCl3,30
0MHz)δ1.77(3H,t,J=17Hz),2
.45(3H,s),3.12(2H,t,J=4Hz
),3.29(2H,t,J=4HZ),7.25−7
.33(2H,m),7.41(1H,s),7.43
−7.51(1H,m),7.64−7.70(1H,
m)。 C17H16F2N2O2の元素分析:計算値:C,6
4.00;H,5.07;N,8.80測定値:C,6
4.14;H,4.91;N,9.03実施例81 3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン ステップA:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロルベンズオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−
エチル−6−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下、25℃で、無水テトラヒドロフラン(8
mL)中の[トルエン還流下で2−クロルメチル−4,
7−ジクロルベンズオキサゾールを等モル量のトリフェ
ニルホスフィンと共に15−25時間加熱して製造した
]塩化[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]トリフェニルホスホニウム(521mg
、1.06mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(
鉱油中60%、47mg、1.15mmol)を加えた
。30分後に、固体の2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルニコチンアルデヒド(197mg、1.15mm
ol)を黄色の懸濁液に加えた。この反応混合物を6時
間加熱還流した。冷却後、この反応液をクロロホルムで
希釈し、水で洗い、脱水し(Na2SO4)、濾過し、
溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶出
すると、油として生成物のシス/トランス混合物302
mg(83%)が得られた。 ステップB:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロルベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 5%パラジウム/炭素(63mg)を含有するメタノー
ル(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)中の粗
製シス/トランス 2−メトキシ−3−[2−(4,
7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イル)エテニル
]−5−エチル−6−メチルピリジン(288mg、0
.79mmol)の溶液を大気圧下で5時間水素添加し
た。触媒を濾別し、溶液を蒸発させると、油として粗製
生成物260mgが得られた。この物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出すると油
として標記化合物103mg(36%)が得られた。 ステップC:3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オン 粗製2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジクロルベン
ズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6
−メチルピリジン(103mg、0.28mmol)と
塩酸ピリジン(334mg、2.89mmol)の混合
物を予め140℃に加熱してある油浴で10分間温めた
。冷却した残渣を水で希釈し、生成物をクロロホルムに
抽出した。この抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過
し、溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、0.5−1.5%のメタノール/ク
ロロホルム勾配で溶出すると純粋な生成物78mgが得
られた。生成物をジエチルエーテル/塩化メチレンから
結晶化すると59mgが得られた。融点184−185
℃。 C17H16Cl2N2O2の元素分析:計算値:C,
58.13;H,4.59;N,7.98測定値:C,
58.14;H,4.42;N,7.92実施例82 3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−チオン 乾燥トルエン(10mL)中の3−[2−(4,7−ジ
クロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(49
3mg、1.4mmol)と2,4−ビス(4−メトキ
シフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタ
ン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)(
664mg,1.64mmol)の混合物を窒素雰囲気
下で5時間還流した。いくらかメタノールを加え、溶媒
を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、0−1.25%メタノール/クロロホルム勾配で
溶出すると、標記化合物458mg(89%)が得られ
た。ジエチルエーテル/塩化メチレンで数回再結晶させ
ると分析級の純度の化合物378mgが得られた。融点
243−245℃。 C17H16Cl2N2OSの元素分析:計算値:C,
55.59;H,4.39;N,7.63測定値:C,
55.64;H,4.26;N,7.63実施例83 3−[2−(4,7−ジフルオロベンズオキサゾール−
2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン 実施例63の手順に従い、[実施例40の手順に従って
製造した]2−クロルメチル−4,7−ジフルオロベン
ズオキサゾールを2−クロルメチル−7−フルオロベン
ズオキサゾールの代わりに使用すると、3−[2−(4
,7−ジフルオロベンズオキサゾール−2−イル)エチ
ル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オンが得られた。融点187.5−189℃。 C17H16F2N2O2の元素分析:計算値:C,6
4.15;H,5.07;N,8.80測定値:C,6
3.96;H,4.93;N,8.71実施例84 3−[(6−エチル−5−メチル−3−メトキシ−2−
ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 実施例69に記載の手順に従って、3−ペンタノンから
出発すると、3−[(6−エチル−5−メチル−3−メ
トキシ−2−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが製造された
。融点215−217℃(CHCl3−EtOH)。 1HNMR(CDCl3)δ=6.94(1H,s),
6.44(1H、s),4.36(2H,br s)
,3.85(3H,s),2.78(2H,q,J=7
.5Hz),2.36(2H,q,J=7.6Hz),
2.30(3H,s),2.17(3H,s),1.2
9(3H,t,J=7.5Hz),1.12(3H,t
,J=7.6Hz)。 C18H25N3O2の元素分析: 計算値:C,68.54;H,7.99;N,13.3
2 測定値:C,68.56;H,7.93;N,13.2
7 実施例85 3−[(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−キノリニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンの製造実施例69に
記載の手順に従い、シクロヘキサノンから出発すると、
3−[(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−キノリニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点2
50−253℃(CHCl3−EtOH)。 1HNMR(CDCl3)δ=7.10(1H,s),
6.61(1H,s),4.60(2H,br s)
,3.92(3H,s),3.05(2H,m),2.
78(2H,m),2.38(2H,q,J=7.3H
z),2.20(3H,s)1.85(4H,m),1
.10(3H,t,J=7.3Hz)。C19H25N
3O2の元素分析: 計算値:C,69.70;H,7.70;N,12.8
3 測定値:C,69.35;H,7.83;N,12.7
0 実施例86 3−{[5−(1−ヒドロキシ−1−エチル)−6−メ
チル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
の製造 ステップA:5−アセチル−3−シアノ−2−メトキシ
−6−メチルピリジンの製造 ベンゼン中の3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン(1.76g、10mmol
)、臭化メチル(1.14g、12mmol)及び炭酸
銀(3.06g、11mmol)の混合物を光から保護
し、アルゴン下、室温で一晩撹拌する。固体を濾過して
除去し、ベンゼンで洗う。有機溶液を合わせ、濃縮する
と5−アセチル−3−シアノ−2−メトキシ−6−メチ
ルピリジンが得られる。 ステップB:3−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−1−
エチル)−2−メトキシ−6−メチルピリジンの製造E
tOH(60mL)中の5−アセチル−3−シアノ−2
−メトキシ−6−メチルピリジン(1.64g、9.2
mmol)に水素化硼素ナトリウム(0.35g、9.
2mmol)を室温で加える。2時間後に、数滴のHO
Acを含有するCHCl3を加える。混合物を食塩水で
洗い、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮するとア
ルコールが得られる。 ステップC:5−(1−ヒドロキシ−1−エチル)−2
−メトキシ−6−メチルニコチンアルデヒドの製造アル
ゴン下で、氷−アセトン浴で冷却したトルエン(25m
L)中の3−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−1−エチ
ル)−2−メトキシ−6−メチルピリジン(0.67g
、3.7mmol)の撹拌混合物に水素化アルミニウム
ジイソブチル(トルエン中1.5M溶液5.22mL、
7.8mmol)を滴加する。1時間撹拌後、反応液を
1NHClと氷の混合物に注ぎ反応を停止する。CHC
l3で抽出し、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗い
、蒸発させるとアルデヒドが得られる。 ステップD:3−{[5−(1−ヒドロキシ−1−エチ
ル)−6−メチル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの製造 MeOH(5.0mL)中の3−アミノ−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オン(140mg、
0.92mmol)及びステップCのアルデヒド(18
0mg、0.92mmol)の溶液を氷酢酸HOAc1
滴で処理する。室温で1時間撹拌した後、黄色の固体を
濾過して除去し、MeOH(40mL)及びCHCl3
(15mL)の混合物に懸濁する。水素化硼素ナトリウ
ム(60mg)を加え、30分間撹拌した後混合物を濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかける。8%MeOH−92%CH
Cl3で溶出すると、純粋な3−{[5−(1−ヒドロ
キシ−1−エチル)−6−メチル−2−メトキシ−3−
ピリジニルメチル]アミノ}−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オンが得られる。 実施例87 6−アミノメチル−3−[((4,7−ジクロルベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オンの製造 ステップA:6−アジドメチル−3−[((4,7−ジ
クロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オンの製造TH
F(5mL)中の3−[((4,7−ジクロルベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル
−6−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)−オン(
368mg、1.0mmol)の溶液に、ベンゼン中の
アジ化水素1M溶液1.1mL、次にTHF(5mL)
中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(222m
g、1.1mmol)の溶液を加える。この混合物にT
HF(3mL)中のトリフェニルホスフィン(288m
g、1.1mmol)溶液を撹拌しながら加える。 室温で1時間後、混合物を50℃に3時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣をCH2Cl2と水に分配し
た。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
かけると、純粋な6−アジドメチル生成物が得られる。 ステップB:6−アミノメチル−3−[((4,7−ジ
クロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オンの製造ベン
ゼン(5mL)中の6−アジドメチル−3−[((4,
7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)
アミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(1
97mg、0.50mmol)及び(フェニルメルカプ
チド錫(II)、チオフェノール及びトリエチルアミン
から製造した)トリエチルアンモニウムトリスフエニル
チオスタナイト(0.75mmol)を15℃で30分
間撹拌する。塩化メチレン(20mL)を加え、希釈し
た反応混合物を0.1NNaOHで洗う。有機抽出物を
脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した後、残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると6
−アミノメチル−3−[((4,7−ジクロルベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル
ピリジン−2(1H)−オンが得られる。 実施例88 6−アミノメチル−3−[((4,7−ジメチルベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オン、6−アミノメチル−3
−[4,5−ジメチル−2−メトキシベンジルアミノ]
−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−アミノ
メチル−3−[5−エチル−2−メトキシベンジルアミ
ノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−ア
ミノメチル−3−[(5−エチル−6−メチル−2−メ
トキシ−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル
ピリジン−2(1H)−オン及び6−アミノメチル−3
−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ−2−ピリジニ
ルメチル)アミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 実施例87の3−[((4,7−ジクロルベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6
−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)−オンを、6
−ヒドロキシメチル−3−[((4,7−ジメチルベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エ
チルピリジン−2(1H)−オン、6−ヒドロキシメチ
ル−3−[4,5−ジメチル−2−メトキシベンジルア
ミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−
ヒドロキシメチル−3−[5−エチル−2−メトキシベ
ンジルアミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オ
ン、6−ヒドロキシメチル−3−[(5−エチル−6−
メチル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン及び6−ヒ
ドロキシメチル−3−[(5,6−ジメチル−3−メト
キシ−2−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチルピ
リジン−2(1H)−オンに置き換え、本実施例の手順
に従うと標記化合物が得られる。 実施例89 3−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピ
リジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 実施例20に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例90 3−[(4−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 実施例6に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例91 3−[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オンの製造 実施例6の手順により、2−クロルメチル−4−フルオ
ロベンズオキサゾールから標記化合物を製造した。融点
155.5−156.6℃。 C17H17FN2O2の元素分析: 計算値:C,67.99;H,5.71;N,9.33
測定値:C,67.84;H,5.62;N,9.32
実施例92 3−[(4−クロルベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル]−6−メチルピリジン−2(1H
)−オンの製造 実施例6の手順により、2−クロルメチル−4−クロル
ベンズオキサゾールから標記化合物を製造する。 逆転写酵素アッセイ 本アッセイでは、dGTP及びポリr(C)・オリゴd
(G)12−18のKm値で、組換えHIV逆転写酵素
(HIVRTR)(または他のRT)による、酸で沈澱
しうるcDNAへのトリチウム標識デオキシグアノシン
一燐酸の取り込みを測定する。本発明の阻害剤は、この
取り込みを阻止する。等しい容量の:500mMトリス
・HCl(DH8.2)、300mMMgCl2,12
00mMKCl,10mMDTT,400μg/mLポ
リr(c)・オリゴd(G)[1.5mlの滅菌蒸留水
に1.5mg(25U)のポリr(C)・オリゴd(G
)を溶解し、400μg/mlに希釈して製造]、0.
1μCi/μl[3H]dGTP、160μMdGTP
を含有する反応混合物30uLを、試験管内の滅菌蒸留
水10μl、強力阻害剤2.5μl及び5nM精製HI
VRTR10μLに加えた。混合物を37℃で45分間
インキュベートした。インキュベート終了後、試験管を
氷の中で5分間冷却する。氷例13%TCA含有10m
MNaPPi(200μl)を加え、混合物を氷上で3
0分間インキュベートする。沈澱したcDNAを、予め
浸漬したガラスフィルター[TCA,NaPPi]を使
用して濾過して除去する。次に、沈澱を1NHCl,1
0mMNaPPiで洗う。次に、フィルターディスクを
シンチレーションカウンターで測定する。これらの条件
下で、[dGTP]及びポリr(C)・オリゴd(G)
12−18の各々は適切なKm値にほぼ等しい。 約5−6,000cpmの[3H]GMPが酸で沈澱し
うる物質に取り込まれる。RT反応は濃度−及び時間−
依存性である。DMSO(5%まで)は酵素活性に影響
しない。本発明の試験化合物についての計算したIC5
0値は約10nMから300μM以上の範囲である。 最も好ましい化合物のIC50値は約7nMから約30
nMである。 ウィルス拡散阻止 A.HIV−感染MT−4細胞懸濁物の調製MT細胞を
第0日にml当り250,000の濃度でHIV−1株
IIIb保存株1:2000希釈に感染させる(最終的
に125pgp24/ml;第1日に<1%、第4日に
25−100%感染細胞となるに十分なもの)。細胞を
感染させ、次の培地で増殖させた:RPMI1640(
Whittaker BioProducts)、1
0%不活化ウシ胎児血清、4mMグルタミン(Gibc
oLabs)及び1:100ペニシリン−ストレプトマ
イシン(GibcoLabs)。混合物を5%CO2雰
囲気下、37℃で一晩インキュベートした。 B.阻害剤での処理 細胞培養培地中で化合物を順次2倍希釈に調製した。第
1日に、化合物のアリコート125μlを96ウェルマ
イクロタイター細胞培養プレート内の等容量のHIV−
感染MT−4細胞(ウェル当り50,000)に加えた
。5%CO2雰囲気下、37℃で、3日間インキュベー
トを続けた。 C.ウィルス拡散の測定 マルチチャンネルピペットを使用して、沈澱した細胞を
再懸濁し、125μlを別のマイクロタイタープレート
に採取した。細胞を沈澱させた後、次のHIVp24抗
原についての上清のアッセイ用にプレートを凍結させた
。HIVp24抗原の濃度は次のように酵素イムノアッ
セイで測定した。測定すべきp24抗原のアリコートを
、HIVコア抗原に特異的なモノクローナル抗体で被覆
したマイクロウェルに加えた。この時点及び次の他の適
当な時点でマイクロウェルを洗う。次に、ビオチニル化
したHIV−特異性抗体を加えてから、抱合ストレプト
アビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼを加え
た。過酸化水素及びテトラメチルベンジジン基質を加え
ると発色反応が起こる。色の強度はHIVp24抗原濃
度に比例する。各化合物の細胞培養阻害濃度(CIC9
5)は、未処理対照と比較してp24抗原産生が95%
以上減少することにより評価される、感染の拡散の95
%以上を阻害した濃度と定義する。本発明の試験化合物
は、好適種については約6nM−約100nM、他につ
いては約40μMまでのCIC95を有することが知見
された。上記明細書では説明の目的で提供する実施例に
より本発明の原理を教示しているが、本発明の実施には
、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲である限
り、通常の変形、適用及び修飾は全て含むものとする。
の公知方法によってカーバ誘導体、転位結合及び2−チ
オール化した変種を合成し得る。本発明の化合物は、H
IV逆転写酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV
)感染の予防または治療、HIVウイルス感染後に発病
するAIDSのごとき病理状態の治療に役立つ。AID
Sの治療またはHIV感染の予防または治療は、広範囲
のHIV感染状態に対する治療、即ちAIDS、ARC
(AIDS関連症候群)、並びに、症候性または無症候
性の現実のHIV接触またはそのおそれに対する治療を
包含する。例えば、本発明の化合物は、輸血、臓器移植
、体液交換の際、あるいは、咬まれて怪我をした、誤っ
て注射針を刺した、または手術中の患者の血液に接触し
た、などの際に疑われる過去のHIV感染の治療に有効
である。このために本発明の化合物は、医薬として許容
される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤を含
有する投与単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与(
皮下注射、静注、筋肉内注射、胸骨内注射または注入法
)されてもよく、噴霧剤の吸入によって投与されてもよ
く、または直腸内投与されてもよい。従って、本発明方
法によれば、HIV感染及びAIDSの治療方法及び医
薬組成物が提供される。治療は、医薬担体と治療有効量
の本発明の化合物とを含む医薬組成物を要治療患者に投
与することによって行なう。これらの医薬組成物は、経
口投与できる懸濁液剤、錠剤、鼻孔噴霧剤、水性または
油性の注射用滅菌懸濁液のごとき滅菌注射液剤、または
坐薬剤の形態を有し得る。懸濁液剤として経口投与する
場合、これらの組成物は、製薬業界で公知の方法に従っ
て調製され、賦形剤として微晶質セルロースを含み、懸
濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムを
含み、粘度向上剤としてメチルセルロースを含み、また
当業界で公知の甘昧料/香料を含む。易溶性(直ちに溶
ける)錠剤を調製する場合には、本発明の化合物は、微
晶質セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、乳糖及び/または当業界で公知のそ
の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤
滑剤を含む。鼻孔エアゾールまたは吸入によって投与さ
れる場合には、本発明の組成物は、製薬業界で公知の方
法を用い、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保
存剤、生体有効性を増進させる吸収促進剤、フルオロカ
ーボン及び/または当業界で公知のその他の可溶化剤ま
たは分散剤を使用して生理食塩水中の溶液剤として調製
される。注射用の溶液剤または懸濁液剤は、非経口投与
可能な適当な無毒性希釈剤または溶媒、例えば、マンニ
トール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液また
は生理食塩溶液、及び、適当な分散剤または湿潤剤及び
懸濁化剤、例えば合成モノ−またはジグリセリドのよう
な無刺激性滅菌固定脂肪及びオレイン酸のような脂肪酸
を用いて公知の方法で調製され得る。坐薬剤の形状で直
腸投与される場合には、本発明の組成物は、薬剤をカカ
オバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレン
グリコールなどの適当な無刺激性賦形剤と共に混合し、
常温で固体であるが直腸腔で液化及び/または溶解して
薬剤を放出するように調製される。ヒトに経口投与され
るときの本発明の組成物の薬用量は、分服投与で体重1
kgあたり1〜100mgの範囲でよい。好ましい薬用
量範囲の1例は、体重1kgあたり1〜10mgである
。好ましい薬用量範囲のもう1つの例は、体重1kgあ
たり1〜20mgで分割投与する場合である。しかしな
がら、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安
定性及び作用持続性、治療を受ける患者の年齢、体重、
全身の健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄
速度、併用薬、病気の容態、などの多くの要因に基づい
て、個々の患者に応じて夫々の薬用量レベル及び投与頻
度を調整する。本発明はまた、本発明のHIV逆転写酵
素阻害化合物と1種以上のAIDS治療薬との併用を提
案する。例えば、感染以前及び/または感染以後の適当
な時期に、有効量の抗AIDSウイルス薬、免疫調節剤
、抗感染薬または表1のワクチンなどと共に本発明の化
合物を投与するのが有効であろう。 本発明の化合物と抗エイズウイルス薬、免疫調節薬、抗
感染薬またはワクチンとの併用の範囲が上記の表に限定
されないこと、原則としてAIDS治療用医薬組成物と
のいかなる併用をも包含することが理解されよう。 実施例1 5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチルメチルア
ミノ)−2−(1H)−ピリジノンの製造段階A:5−
エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−ピリ
ジノンの製造 2−エチル−3−オキソブタナールナトリウム塩(7.
5g,55mmol)と、ニトロアセトアミド(6.6
g,63mmol)と、[氷酢酸(42mL)、水(1
00mL)及びピペリジン(72mL)から製造した]
水性ピペリジニウムアセテート(4.4mL)とを水(
45mL)に加えた混合物を室温で22時間撹拌した。 ▲ろ▼過して黄色沈澱物を採取し、空気乾燥して、8.
0g(80%)の5−エチル−6−メチル−3−ニトロ
−2−(1H)−ピリジノンを得た。 段階B:3−アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノン の製造 5−エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−
ピリジノン(10g,55mmol)をメタノールとテ
トラヒドロフランとの混合物(100mL,1:1v/
v)に溶解した黄色溶液を、水素雰囲気下(50psi
)で、7%パラジウム−炭(0.7g)の存在下にて、
室温で3.5時間かけて触媒的に還元した。得られた混
合物をセライトの小型パッドを通して▲ろ▼過した。▲
ろ▼過物を減圧(15トル)下に濃縮して、5.7g(
68%)の対応するアミノピリドンを得た。 段階C:5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチル
メチルアミノ)−2−(1H)−ピリジノンの製造3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン(3.0g,20mmol)と、2−ブロモメチ
ルナフタレン(4.4g,20mmol)と、トリエチ
ルアミン(2.0g,20mmol)とを含むアセトニ
トリル混合物(200mL)を還流下で4時間加熱した
。得られた混合物を室温に冷却し、減圧(15トル)下
に濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル(300g)
でのカラムクロマトグラフィーにかけた(メタノール−
クロロホルムで溶離、5:95v/v)。該当画分を採
取、濃縮して、2.4g(42%)のナフチルメチルア
ミノピリドンを得た。 元素分析 C19H20N2Oとしての計算値: C,75.71;H,7.02;N,9.30.測定値
: C,75.73;H,6.71;N,9.13. 実施例2 3−[(2−ベンゾオキサゾリルメチル)アミノ]−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン(152mg,1.0mmol)と、2−クロロ
メチル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.07mmo
l)と、トリエチルアミン(0.14mL,1.0mm
ol)とを含むアセトニトリル溶液(10mmL)を還
流下で24時間撹拌した。減圧下に濃縮した後に、残留
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。5%MeOH−95%CHCl3で溶離して、1
32gの生成物を得、この生成物をEtOH−水から再
結晶し、分析上純粋な生成物を95mg得た(融点20
2〜203℃、179℃で最初の融解があるが、その後
再度凝固)。 元素分析 C16H17N3O2としての計算値:C,67.83
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
7.71;H,6.03;N,14.76. 実施例3 3−[(2−ベンゾチアゾリルメチル)アミノ]−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン3−ア
ミノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジ
ノン(152mg,1.0mmol)と、2−クロロメ
チル−1.3−ベンゾチアゾール(184mg,1.0
mmol)と、トリエチルアミン(0.14mL,1.
0mmol)とを含む無水エタノール溶液(5mL)を
還流下で24時間撹拌した。▲ろ▼過し、減圧下に濃縮
した後に、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。4%MeOH−96%CHCl3
で溶離して、233mgの生成物を得た。EtOH−水
から再結晶して、分析上純粋な生成物(融点209〜2
10℃)を77mg得た。 元素分析 C16H17N3OSとしての計算値:C,67.83
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
7.71;H,6.03;N,14.70. 実施例4 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン
段階A:3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジノンの製造 J.Heterocyclic Chem., 2
4, 351(1987)に記載されている方法に従
って、2−エチル−3−オキソブタナールナトリウム塩
(37.5g,0.275mmol)と、シアノアセト
アミド(25.2g,0.30mmol)と、[氷酢酸
(4.2mL)、水(10mL)及びピペリジン(7.
2mL)から製造した]水性ピペリジニウムアセテート
(22mL)とを水(775mL)に加えた混合物を4
時間還流した。生成物が沈澱すると、氷酢酸(30mL
)を注意深く添加した(多数の発泡)。室温に冷却した
後に、生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空
気乾燥して、22.3g(50%)の生成物(融点23
7〜240℃)を得た。 段階B:5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジノン−3−カルボン酸の製造 3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン(4.86g,30mmol)を6N H
Cl(100mL)に懸濁させた初期懸濁液を還流下で
20時間加熱した。冷却後に生成物を晶出し、▲ろ▼過
して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥して、3.73g
(69%)の生成物を得た。 段階C:2−クロロ−5−エチル−6−メチルニコチン
酸メチルの製造 5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン−
3−カルボン酸(3.62g,20mmol)と、五塩
化リン(4.38g,21mmol)との混合物を、窒
素雰囲気下にて100〜120℃に1.5時間加熱した
。冷却した残留物をクロロホルム(70mL)で希釈し
、次いでメタノール(15mL)を添加した。2〜16
時間撹拌した後に、この溶液を氷水中に注入した。有機
層を分雛し水及びNaHCO3飽和水溶液で続けて洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発
させた。この暗琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木
炭パッドで▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させて、3.31g
(78%)の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階D:2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチ
ン酸メチルの製造 窒素雰囲気下で無水メタノール(15mL)に溶解した
ナトリウム金属(0.55g,24mmol)の溶液に
、2−クロロ−5−エチル−6−メチルニコチン酸メチ
ル(3.18g,14.9mmol)を含む乾燥メタノ
ール溶液(5mL)を添加した。この溶液を還流し、出
発材料を消費するまで(約24時間)tlc(薄層クロ
マトグラフィー)でモニターした。冷却した混合物をジ
エチルエーテル(50mL)で希釈し、水及びNaHC
O3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、さらに溶媒を蒸発させて、2.28g(73
%)の純粋生成物を淡黄色油状体として得た。 段階E:2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下で2−メトキシ−5−エチル−6−メチル
ニコチン酸メチル(2.28g,10.9mmo1)を
無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した溶液に
、水素化リチウムアルミニウム(0.77g,20mm
ol)を注意深く添加した。この混合物を15〜20時
間還流させた後に、Na2SO4飽和水溶液を注意深く
添加して冷却した反応混合物をクエンチした。この混合
物を更にTHFで希釈し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、ついで溶媒を蒸発させた。この残留物をエタ
ノール/トルエンで処理して、痕跡量の水を除去し、生
成物がゆっくり晶出するときにヘキサンと激しく混合し
て、1.30g(66%)の生成物(融点53〜55℃
)を得た。 段階F:2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチ
ンアルデヒドの製造 活性二酸化マンガン(2.0g)を、2−メトキシ−3
−ヒドロキシメチル−5−エチル−6−メチルピリジン
(1.18g,6.5mmol)を含む乾燥ベンゼン溶
液(20mL)に添加して、5〜10時間還流させた。 中温懸濁液を無水Na2SO4のパッドで▲ろ▼過し、
蒸発させて、1.05g(90%)の粘稠な油状体を得
た。このものは固化した。 段階G:2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−
メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−3−イル
)エチル]−ベンゾオキサゾールの製造アルゴン雰囲気
下で−100℃に冷却した2−メチルベンゾオキサゾー
ル(226mg,1.7mmol)を含む無水THF溶
液(4mL)に、1.6Mのn−ブチルリチウム/ヘキ
サン(1.05mL)をゆっくり35分で添加した。0
.5時間後に、2−メトキシ−5−エチル−6−メチル
ニコチンアルデヒド(300mg,1.7mmol)を
含む乾燥THF溶液(1mL)を滴下した。反応混合物
を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を一緒にして乾燥し(M
gSO4)、溶媒を除去して得た油状体をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチル
/ヘキサン(1:19)で溶離して、分析上純粋なラセ
ミ生成物を340mg(65%)得た(融点102〜1
03℃)。 元素分析 C18H20N2O3・0.1H2Oとしての計算値:
C,68.81;H,6.48;N,8.92.測定値
: C,68.80;H,6.76;N,8.95. 段階H:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)
−エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2
−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−
3−イル)エチル]ベンゾオキサゾール(72mg,0
.23mmol)と、ピリジン塩酸塩(133mg,1
.2mmol)との混合物を、予熱した油浴(165℃
)中に5分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させて、49mg(75%)の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物(融点
262〜264℃)を15mg得た。 元素分析 C17H16N2O2としての計算値:C,72.83
;H,5.75;N,10.00.測定値: C,7
2.93;H,5.95;N,9.99. 段階I:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピ
リジノンの製造 純度80%の3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン(200mg)を含むメタノール/エタ
ノール/THF溶液(25mL,1:1:1)を5%パ
ラジウム/炭で4時間大気圧下で水素化した。触媒を▲
ろ▼過して除去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 2%メタノール−98%クロロホルムで溶離して、分析
上純粋な生成物(融点155〜156.5℃)を75m
g得た。 元素分析 C17H18N2O2としての計算値:C,72.31
;H,6.43;N,9.92.測定値: C,72
.45;H,6.52;N,9.99.実施例5: 実施例4の生成物の他のより簡単な合成方法は以下の通
りである。 段階A:3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(
1H)−ピリジンの製造 J. Heterocyclic Chem.,2
4,351(1987)に記載されている方法に従って
、2−エチル−3−オキソブタノールナトリウム塩(3
7.5g,0.275mol)と、シアノアセトアミド
(25.2g,0.30mol)と、[氷酢酸(4.2
mL)、水(10mL)及びピペリジン(7.2mL)
から製造した]水性ピペリジニウムアセテート(22m
L)とを水(775mL)に加えた混合物を4時間還流
させた。生成物が沈澱すると、氷酢酸(30mL)を注
意深く添加した(多数の発泡)。室温に冷却した後に、
生成物を▲ろ▼過して採取し、冷水で洗浄し、空気乾燥
して、22.3g(50%)の生成物(融点237〜2
40℃)を得た。 新規段階B:2−クロロ−3−シアノ−5−エチル−6
−メチルピリジンの製造 3−シアノ−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−
ピリジノン(22.9g,0.141mol)と、五塩
化リン(33.1g,0.159mol)とを均質混合
し、1時間で110〜120℃に加熱した。液化固体を
氷水上に注入し、半固体をクロロホルム中に抽出した。 この抽出物を水及びNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過して、蒸発させた。 この琥珀色の油状体をヘキサンに溶解し、木炭パッドで
▲ろ▼過するときに不溶性物質を除去した。溶媒を除去
して、固化した淡黄色油状体(17.7g)を得た。こ
の固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、15.6
g(61%)の純粋生成物(融点63〜64℃)を得た
。 新規段階C:2−メトキシ−3−シアノ,5−エチル−
6−メチルピリジンの製造 ナトリウム金属(3.25g,0.141mol)を窒
素雰囲気下で乾燥メタノール(100mL)に溶解した
。完全に溶解すると、2−クロロ−3−シアノ−5−エ
チル−6−メチルピリジン(17.95g,99.4m
mol)を含む乾燥メタノールのスラリー(70mL)
を添加して、反応混合物を15〜20時間60℃に暖め
た。反応混合物を冷却した後に、ジエチルエーテル(2
50mL)と水(200mL)とを添加した。エーテル
層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、▲
ろ▼過し、蒸発させて、淡黄色の固体(17.5g)を
得た。この固体を冷ヘキサンを加えて激しく混合して、
14.4g(82%)の純粋生成物(融点59〜61℃
)を得た。 新規段階D:2−メトキシ−5−エチル−6−メチル−
ニコチンアルデヒドの製造 窒素雰囲気下で−70℃に冷却した2−メトキシ−3−
シアノ−5−エチル−6−メチルピリジン(1.0g,
5.68mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液
(50mL)に、1.3Mの水素化ジイソブチルアルミ
ニウム/THF(17.4mL,22.7mmol)を
添加した。得られた混合物を室温に暖め、15〜20時
間撹拌した。反応混合物を1Nの塩酸で酸性にし、次い
で水性重炭酸ナトリウムで中和した。その後、水を加え
、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽
出物を乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過して、溶媒を
蒸発させた。この残留物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、10%ジエチルエーテル/ペ
ンタンで溶離して、610mg(61%)の生成物を得
た。 段階E(前述の段階G):2−[2(R/S)−ヒドロ
キシ−2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−ベンゾオキサゾールの製
造 アルゴン雰囲気下で−100℃に冷却した2−メチルベ
ンゾオキサゾール(226mg,1.7mmol)を含
む無水THF溶液(4mL)に、1.6Mのn−ブチル
リチウム/ヘキサン(1.05mL)を35分でゆっく
り加えた。0.5時間後に、2−メトキシ−5−エチル
−6−メチルニコチンアルデヒド(300mg,1.7
mmol)を含む乾燥THF溶液(1mL)を滴下した
。反応混合物を室温に暖め、砕氷上に注入した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去すると、油状体が
得られ、この油状体をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:1
9)で溶離して、分析上純粋なラセミ生成物(融点10
2〜103℃)を340mg(65%)得た。 元素分析 C18H20N2O3・0.1H2Oとしての計算値:
C,68.81;H,6.48;N,8.92.測定値
: C,68.80;H,6.76;N,8.95. 段階F(前述の段階H):3−[2−(ベンゾオキサゾ
ール−2−イル)−エテニル]−5−エチル−6−メチ
ル−2−(1H)−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2
−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−
3−イル)エチル]ベンゾオキサゾール(72mg,0
.23mmol)と、ピリジン塩酸塩(133mg,1
.2mmol)との混合物を、予熱した油浴(165℃
)中に5分間置いた。反応フラスコを取出し、冷却し、
水を加えると、固体が得られた。この粗生成物をクロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発
させて、49mg(75%)の純粋生成物を得た。 メタノールから再結晶して、分析上純粋な生成物(融点
262〜264℃)を15mg得た。 元素分析 C17H16N2O2としての計算値:C,72.83
;H,5.75;N,10.00.測定値: C,7
2.93;H,5.95;N,9.99. 段階G(前述の段階I):3−[2−(ベンゾオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−
2−(1H)−ピリジノンの製造 純度80%の3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノン(200mg)を含むメタノール/エタ
ノール/THF溶液(25mL,1:1:1)を、5%
パラジウム/炭を使用して大気圧下で4時間水素化した
。触媒を▲ろ▼去した後に、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた
。2%メタノール−98%クロロホルムで溶離して、分
析上純粋な生成物(融点155〜156・5℃)を75
mg得た。 元素分析 C17H18N2O2としての計算値:C,72.31
;H,6.43;N,9.92.測定値: C,72
.45;H,6.52;N,9.99. 実施例6 3−[2−(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン 段階A:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジメチル
ベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−エチ
ル−6−メチルピリジンの製造 [(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)
メチル]トリフェニルホスホニウムクロライド(485
mg、1.06mmol)[2−クロロメチル−4,7
−ジメチルベンゾオキサゾールを等モル量のトリフェニ
ルホスフィンと共に還流トルエン中で15〜25時間加
熱して製造]を乾燥テトラヒドロフラン(8mL)に懸
濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中に60%
存在、47mg、1.15mmol)を25℃の窒素雰
囲気下で添加した。15分後、固体状の2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒド(197m
g、1.15mmol)を黄色懸濁液に添加した。この
反応混合物を還流下に15〜25時間加熱した。冷却後
、この反応混合物をクロロホルムで稀釈し、水で洗浄し
、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発さ
せた。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶離し
、178mg(55%)のシス/トランス混合生成物を
油状体として得た。 段階B:2−メトキシ−3−[2−(2−4,7−ジメ
チルベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 未精製のシス/トランス2−メトキシ−3−[2−4,
7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル
]−5−エチル−6−メチルピリジン(178mg、0
.55mmol)をメタノール(4mL)及びテトラヒ
ドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に5%パラジウ
ム−炭(67mg)を加え、この溶液を大気圧下で5〜
15時間水素化した。触媒を▲ろ▼過により除去し、溶
液を蒸発させて161mg(89%)の生成物を油状体
として得た。 段階C:3−[2−(4,7−ジメチルベンゾオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノンの製造 未精製の2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジメチル
ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル
−6−メチルピリジン(161mg、0.49mmol
)とピリジン塩酸塩(574mg、4.97mmol)
との混合物を、140℃に予熱した油浴中で15分間暖
めた。冷却した残留物を水で稀釈し、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。この抽出物を乾燥し(Na2SO4
)、▲ろ▼過し、溶剤を蒸発させた。得られた残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、0.5〜2
.5%のメタノール/クロロホルム濃度勾配で溶離を行
なって65mgの純粋生成物を得た。ジエチルエーテル
からの晶出により、融点151.5〜153℃の生成物
38mgを得た。 元素分析 C19H22N2O2・0.15H2Oとしての計算値
:C 72.88;H 7.18;N 8.95
.測定値: C 72.89;H 7.16;N
8.87. 実施例7 3−[((4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−
イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン 段階A:2−クロロメチル−4,7−ジメチルベンゾオ
キサゾールの製造 2,5−ジメチル−6−アミノフェノール(0.67g
、4.9mmol)の塩化メチレン溶液に、固体のエチ
ル2−クロロイミノアセテート塩酸塩(0.85g、4
.9mmol)を添加した。得られたスラリーを室温で
18時間攪拌し、その後ケイソウ土のプラグを通して▲
ろ▼過し、減圧(15トル)下に濃縮した。固体残留物
をシリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィー
にかけた(1%メタノール/クロロホルムで溶離)。 該当画分を採取及び濃縮して0.85g(89%)のベ
ンゾオキサゾールを得た。 段階B:3−[((4,7−ジメチルベンゾオキサゾー
ル−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チル−2−(1H)−ピリジノンの製造3−アミノ−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン(0
.23g、1.5mmol)と、2−クロロメチル−4
,7−ジメチルベンゾオキサゾール(0.29g、1.
5mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.3
9g、3mmol)とをアセトニトリル(50mL)に
加えた混合物を窒素雰囲気中で12時間還流させた。得
られた混合物を減圧(15トル)下に濃縮した。次いで
、残留物をシリカゲル(100g)でのカラムクロマト
グラフィーにかけた(4%メタノール/クロロホルムで
溶離)。該当画分を採取及び濃縮して0.2g(44%
)のベンゾオキサゾリルメチルアミノピリドンを得た。 元素分析 C18H21N3O2としての計算値:C 69.4
3;H 6.80;N 13.49.測定値:
C 69.32;H 6.66;N 13.47
. 実施例8 5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチルメチルア
ミノ)−2−(1H)−ピリジンチオン段階A:2−ク
ロロ−5−エチル−6−メチル−3−ニトロピリジンの
製造 5−エチル−6−メチル−3−ニトロ−2−(1H)−
ピリジノン(2.38g、13mmol)と五塩化リン
(3.3g、15.6mmol)との混合物を窒素雰囲
気中で15分間140〜150℃に加熱した。次いで、
得られた褐色油状体を水で処理し、生成物をクロロホル
ム中に抽出した。有機抽出物をブラインで3回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、減圧(15
トル)下に濃縮した。残留物を小型のシリカゲルプラグ
に通し、2%メタノール/クロロホルムで溶離を行なっ
た。該当画分を採取及び濃縮して、1.5g(57.5
%)の対応するクロロピリジンを透明な淡褐色油状体と
して得た。 段階B:2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−
メチル−3−ニトロピリジンの製造 水素化ナトリウム(0.23g、9.8mmol)をジ
メチルホルムアミド(DMF、20mL)に懸濁させた
懸濁液に、窒素雰囲気下で2−メチル−2−プロパンチ
オール(1mL、8mmol)を添加した。室温で15
分間攪拌後、透明な溶液が得られた。次に、2−クロロ
−5−エチル−6−メチル−3−ニトロピリジン(1.
5g、7.5mmol)をDMF(2mL)に溶解させ
た溶液を添加したが、その際反応混合物の色は濃緑から
黒に変化した。添加完了後、混合物を更に15分間攪拌
してから減圧(0.1トル)下に濃縮した。残留物をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、60%
クロロホルム/ヘキサンで溶離を行なった。該当画分を
採取及び濃縮して0.5g(26%)の対応する2−t
ert−ブチルチオピリジンを鮮黄色固体として得た。 段階C:3−アミノ−2−tert−ブチルチオ−5−
エチル−6−メチルピリジンの製造 2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−メチル−
3−ニトロピリジン(0.5g,2mmol)を室温で
メタノール(50mL)に溶解した黄色溶液に、ヒドロ
亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4、2.5g、14m
mol)の水溶液(25mL)を添加した。得られた白
色懸濁液を更に5分間撹拌し、減圧(15トル)下に濃
縮した。残留固体をクロロホルムを加えて3回激しく混
合し、抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧(15トル)下に濃縮した。次いで、得られた残留
物を小型のシリカゲルプラグに通して、3%メタノール
/クロロホルムで溶離した。該当画分を採取、濃縮して
、0.3g(68%)のアミノピリジンを得た。 段階D:2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−
メチル−3−(2−ナフチルメチルアミノ)ピリジンの
製造 3−アミノ−2−tert−ブチルチオ−5−エチル−
6−メチルピリジン(0.15g,0.67mmol)
と、2−ブロモメチルナフタレン(0.15g,0.6
7mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(86m
g,0.67mmol)とを含むアセトニトリル混合物
(5mL)を窒素雰囲気下で16時間還流させた。得ら
れた混合物を減圧(15トル)下に濃縮した。残留物を
シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーに
かけた(1%メタノール/クロロホルムで溶離)。該当
画分を採取、濃縮して、98mg(40%)のナフチル
メチルアミノピリジンを得た。 段階E:5−エチル−6−メチル−3−(2−ナフチル
メチルアミノ)−2−(1H)−ピリジンチオンの製造
2−tert−ブチルチオ−5−エチル−6−メチル−
3−(2−ナフチルメチルアミノ)ピリジン(98mg
,0.27mmol)と、ピリジン塩酸塩(0.45g
,3.8mmol)との混合物を、気体の発生が停止す
るまで(約45分)、窒素雰囲気下で140℃に加熱し
た。水を加え、得られた混合物を3度クロロホルムで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、▲ろ▼過し、減圧(15トル)下に濃縮した。 次いで、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた(2%メタノール/酢酸エチルで溶離)。 該当画分を採取、濃縮して、32mg(36%)のピリ
ジンチオンを得た。 元素分析 C19H20N2S・0.25EtOAcとしての計算
値:C,72.68;H,6.71;N,8.48.測
定値: C,72.41;H,6.59;N,8.8
6. 実施例9 3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メトキシ]−
5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン段階
A:2−クロロ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチル
ピリジンの製造 窒素雰囲気下で、3−ニトロ−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン(0.91g,5.0mm
ol)と、五塩化リン(1.25g,6.0mmol)
との混合物を0.5時間140℃に加熱した。冷却した
混合物をクロロホルム及び氷水で希釈した。次いで、分
離したクロロホルム層を水及びNaHCO3飽和水溶液
で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。木炭パッドで▲
ろ▼過した後に、溶媒を蒸発させて、672mg(67
%)の生成物を得た。 段階B:2−メトキシ−3−ニトロ−5−エチル−6−
メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下でナトリウム金属(100mg,4.3m
mol)をメタノール(5mL)に溶解した。2−クロ
ロ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチルピリジン(6
77mg,3.37mmol)を含むメタノール溶液(
5mL)を滴下した。反応混合物を4時間50℃に暖め
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
エーテル層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、木
炭パッドで▲ろ▼過し、蒸発させて、535mg(80
%)の生成物を得た。 段階C:2−メトキシ−3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−ニトロ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(535mg,2.72mmol)をメタノール
(8mL)及びテトラヒドロフラン(8mL)に溶解さ
せた溶液に5%パラジウム−炭(83mg)を加え、こ
の溶液を大気圧下で5時間水素化した。触媒を▲ろ▼去
し、溶媒を蒸発させて、436mg(98%)の油性生
成物を得た。 段階D:2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−アミノ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(171mg,1.05mmol)のバッチを5
%水性硫酸(4mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、次い
で亜硝酸ナトリウム(78mg,1.13mmol)の
水溶液(1mL)を滴下した。0.5時間後に、得られ
た混合物を110℃に暖めた5%水性硫酸(6mL)に
滴下した。この溶液を0.5時間撹拌し、冷却し、生成
物をクロロホルム中に抽出し、次いで乾燥し(Na2S
O4)、▲ろ▼過し、蒸発させて、77mg(43%)
の生成物を得た。 段階E:3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メト
キシ]−2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジ
ンの製造 60%の水素化ナトリウムを含んでいる鉱油(24mg
,0.6mmol)を、2−メトキシ−3−ヒドロキシ
−5−エチル−6−メチルピリジン(77mg,0.4
6mmol)を含む乾燥ジメチルホルムアミド溶液(2
mL)に添加した。気体の発生が停止した後に、2−(
クロロメチル)ベンゾオキサゾール(100mg,0.
6mmol)を添加し、反応混合物を1時間60℃に暖
めた。次いで反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで
希釈し、エーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2
SO4)、▲ろ▼過し、蒸発させて、151mgの未精
製混合物を得た。この混合物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、0.5%メタノール/
クロロホルムで溶離した。一緒にした該当画分から46
mg(32%)の油性生成物を得た。 段階F:3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メト
キシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 3−[(ベンゾオキサゾール−2−イル)メトキシ]−
2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン(14
0mg,0.47mmol)を塩化メチレン(5mL)
に溶解し、窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した。1M三臭
化硼素(2.3mL,2.3mmol)を含むヘキサン
をこの溶液に添加して、反応混合物を0.75時間で室
温まで暖めた。この混合物を氷浴中で再度冷却し、Na
HCO3飽和水溶液(5mL)を添加して反応を停止さ
せた。塩化メチレン層を乾燥し(Na2SO4)、▲ろ
▼過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを加え
て激しく混合して、69mgの未精製生成物を得た。メ
タノールから再結晶して、60mg(45%)の生成物
(融点198〜200℃)を得た。 元素分析 C16H16N2O3としての計算値:C,67.59
;H,5.67;N,9.86.測定値: C,67
.59;H,5.66;N,9.83. 実施例10 3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]メ
チル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジン 段階A:2−メトキシ−3−(アミノメチル)−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 2−メトキシ−3−シアノ−5−エチル−6−メチルピ
リジン(344mg,1.95mmol)をメタノール
(8mL)に溶解させた溶液に5%パラジウム−炭(1
00mg)を含む4.9MメタノールHCl(5mL)
を加え、この溶液を大気圧下で10〜20時間水素化し
た。触媒を▲ろ▼去し、溶媒を蒸発させた。この残留物
を水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を塩化メチレ
ン中に抽出し、乾燥し(Na2SO4)、▲ろ▼過し、
蒸発させて、313mg(89%の収率)の油性生成物
を得た。 段階B:2−メトキシ−3−{[(ベンゾオキサゾール
−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−6−メチ
ルピリジンの製造 窒素雰囲気下で2−メトキシ−3−(アミノメチル)−
5−エチル−6−メチルピリジン(98mg,0.54
mmol)を含んでいるメタノール溶液(1mL)に、
2−クロロベンゾオキサゾール(0.07mL,0.6
1mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.
076mL,0.55mmol)を添加した。2時間後
に、生成物は晶出し始めた。混合物を12時間撹拌して
、生成物(133mg,82%)を▲ろ▼過して採取し
た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、木炭パッド
で▲ろ▼過し、ヘキサンをこの溶液に加えた。エーテル
が沸騰蒸発するにつれて生成物が晶出し、96mgの生
成物(融点141.5〜142.5℃)を得た。 元素分析 C17H19N3O2としての計算値:C,68.67
;H,6.44;N,14.13.測定値: C,6
8.68;H,6.36;N,14.07. 段階C:3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)ア
ミノ]メチル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジノンの製造 窒素雰囲気下で、2−メトキシ−3−{[(ベンゾオキ
サゾール−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−
6−メチルピリジン(80mg,0.269mmol)
と、ピリジン塩酸塩(335mg,2.9mmol)と
の混合物を、150℃に予熱した油浴中で5分間暖めた
。この固化した混合物を冷却し、水で希釈し、未精製の
沈澱生成物を▲ろ▼過して採取した。この物質を塩化メ
チレンに溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、次いでヘキ
サンで希釈した。塩化メチレンが沸騰蒸発するにつれて
生成物が晶出し、40mg(53%)の生成物(融点2
11〜213℃)を得た。 元素分析 C16H17N3O2としての計算値:C,67.82
;H,6.05;N,14.83.測定値: C,6
8.08;H,6.03;N,14.86. 実施例11 3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]メ
チル}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリ
ジンチオン ステップA:2−t−ブチルチオ−3−シアノ−5−エ
チルピリジンの製造 乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の鉱油中水素化
ナトリウム60%(158mg、3.85mmol)懸
濁液にt−ブチルメルカプタン(0.40ml、3.5
5mmol)を加えた。10分後、ガスの発生が停止し
た時点で2−クロロ−3−シアノ−5−エチル−6−メ
チルピリジン(542mg、3.0mmol)を加えた
。1時間撹拌した後水を加え、生成物をジエチルエーテ
ル中に抽出した。この抽出物を(Na2SO4で)乾燥
し、▲ろ▼過し、溶媒を除去すると、融点63〜66°
Cの結晶質生成物が648mg(92%)得られた。 ステップB:2−t−ブチルチオ−3−(アミノメチル
)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造ジエチルエ
ーテル(10ml)中の水素化アルミニウムリチウム(
54mg、1.42mmol)懸濁液に、窒素雰囲気下
で、ジエチルエーテル(6ml)中の2−t−ブチルチ
オ−3−シアノ−5−エチルピリジン(222mg、0
.95mmol)溶液を滴下した。室温で3.5時間撹
拌した後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液で制止し、
エーテル層を(Na2SO4で)乾燥し、▲ろ▼過し、
蒸発処理すると、油状粗生成物が219mg(96%)
得られた。 ステップC:2−t−ブチルチオ−3−{[(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)アミノ]メチル}−5−エチル
−6−メチル−ピリジンの製造 メタノール(2ml)中の粗2−t−ブチルチオ−3−
(アミノメチル)−5−エチル−6−メチルピリジン(
219mg、0.9mmol)溶液に、2−クロロベン
ゾオキサゾール(0.12ml、1.0mmol)を加
え、次いでトリエチルアミン(0.14ml、1.0m
mol)を加えた。12時間撹拌した後溶媒を蒸発させ
、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、これを水で洗
浄し、(Na2SO4で)乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発さ
せた。この粗残留物を12%酢酸エチル/ヘキサンで溶
離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。適当なフラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、
残留物をヘキサンで粉砕すると、融点141〜143°
Cの純粋な生成物が114mg(35%)得られた。 C30H25N3OSの元素分析: 計算値:C,67.57;H,7.09;N,11.8
2。 測定値:C,67.78;H,7.21;N,11.7
7。 ステップD:3−{[(ベンゾオキサゾール−2−イル
)アミノ]−メチル}−5−エチル−6−メチル−2(
1H)−ピリジンチオンの製造 2−t−ブチルチオ−3−{[ベンゾオキサゾール−2
−イル)アミノ]メチル}−5−エチル−6−メチルピ
リジン(78mg、0.22mmol)とピリジンヒド
ロクロリド(325mg、2.81mmol)との混合
物を、予加熱した油浴中で25分間150°Cで温めた
。この混合物を冷却し、水で希釈し、黄色沈澱生成物を
▲ろ▼過によって回収した。この残留物を塩化メチレン
中に溶解し、木炭パッドで▲ろ▼過し、その後ヘキサン
を加え、塩化メチレンを沸騰除去すると生成物が結晶化
して、融点238〜240°Cの生成物が42mg得ら
れた(収率64%)。 C16H17N3OSの元素分析: 計算値:C,64.18;H,5.72;N,14.0
4。 測定値:C,63.86;H,5.69;N,13.8
1。 実施例12 3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}−5−エチル−
6−メチル−2−(1H)−ピリジリノンステップA:
2−メトキシ−3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}
−5−エチル−6−メチルピリジンの製造p−トルエン
スルホン酸(〜5mg)含有エタノール(1ml)に2
−メトキシ−5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデ
ヒド(100mg、0.6mmol)及び1−アミノ−
ナフタレン(80mg、0.6mmol)を溶解した溶
液を60°Cで5〜15時間温め、次いで冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム(40mg、1.0mmol)を加
えた。0.5時間後、この反応混合物を水で希釈し、希
塩酸水溶液で酸性化し、生成物をジエチルエーテル中に
抽出した。この抽出物を(MgSO4で)乾燥し、木炭
パッドで▲ろ▼過し、蒸発処理すると緑色がかった油状
物質が177mg得られた。この残留物をメタノールで
粉砕すると、融点82〜83°Cの結晶質生成物が40
mg得られた。 C20H22N2Oの元素分析: 計算値:C,77.48;H,7.28;N,9.04
。 測定値:C,77.42;H,7.18;N,8.94
。 ステップB:3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}−
5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノンの
製造 2−メトキシ−3−{[1−ナフチルアミノ]メチル}
−5−エチル−6−メチルピリジン(125mg、0.
41mmol)とピリジンヒドロクロリド(500mg
、4.3mmol)との混合物を145〜160°Cで
20分間温めた。この反応混合物を冷却し、水を加え、
希塩酸水溶液で酸性化した。次いで、生成物をクロロホ
ルム中に抽出した。このクロロホルム抽出物を濃縮し、
残留物を5%メタノール/95%クロロホルムで溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 適当なフラクションを組合わせて蒸発処理した。残留物
をジエチルエーテルで粉砕すると、融点165〜167
°Cの生成物が18.9mg(15%)得られた。 C19H20N2Oの元素分析: 計算値:C,78.05;H,6.90;N,9.58
。 測定値:C,77.81;H,7.11;N,9.22
。 実施例13 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジンチオ
ン 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(
150mg、0.53mmol)と2,4−ビス(4−
メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホス
フェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試
薬)(485mg、1.2mmol)との乾燥トルエン
(4ml)中混合物を6〜10時間還流にかけた。溶媒
を蒸発させ、反応残留物を0.5%メタノール/クロロ
ホルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。適当なフラクションを組合わせて酢酸エ
チルから結晶化させると、不純物を少し含む生成物が8
0mg得られた。この物質をクロロホルムで溶離しなが
ら再びシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当な
フラクションを組合わせ、溶媒を蒸発させ、溶解を完全
にするのに十分な量の塩化メチレンを加えた後で、残留
物を沸騰ジエチルエーテルから再結晶化させると、融点
199〜201°Cの純粋生成物が39mg(24%)
得られた。 C17H18N2OSの元素分析: 計算値:C,68.42;H,6.08;N,9.39
。 測定値:C,68.82;H,5.86;N,9.32
。 実施例14 3−{[N−フタルイミドメチル]アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン無水エタノー
ル(1.5ml)中の3−アミノ−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オン(73mg、0.4
8mmol)懸濁液に、窒素雰囲気下で、N−(ヒドロ
キシメチル)フタルイミド(89mg、0.50mmo
l)を加えた。この混合物を3時間還流にかけると、そ
の間に試薬が完全に溶解し、次いで明るい黄色の生成物
が沈澱した。冷却後に沈澱生成物を▲ろ▼過によって回
収し、エタノール及びジエチルエーテルで濯ぐと融点2
45〜247°Cの生成物が130mg(87%)得ら
れた。 C17H17N3O3の元素分析: 計算値:C,65.58;H,5.51;N,13.5
0。 測定値:C,65.42;H,5.52;N,13.5
1。 実施例15 3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン ステップA:2−メトキシ−3−(2−アミノ−1−(
R/S)−ヒドロキシエチル)−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジンの製造 ヨウ化亜鉛(10mg)含有ジアン化トリメチルシリル
(0.85ml、6.37mmol)と2−メトキシ−
5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデヒド(1.0
5g、5.86mmol)との混合物を窒素雰囲気下室
温で2時間撹拌した。この液体を無水ジエチルエーテル
で希釈し、▲ろ▼過し、次いで窒素下でジエチルエーテ
ル(15ml)中の水素化アルミニウムリチウム(22
5mg、5.9mmol)懸濁液に滴下した。2時間後
、硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を制止し、塩化メチ
レンで希釈し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させると半固体
物質が得られた。この残留物を低温ジエチルエーテルで
粉砕し、▲ろ▼過によって結晶質生成物を回収した。 その量は346mg(28%)であった。 ステップB:2−メトキシ−3−(2−フタルイミド−
1−(R/S)−ヒドロキシエチル)−5−エチル−6
−メチルピリジンの製造 エタノール(5ml)中の2−メトキシ−3−(2−ア
ミノ−1−(R/S)ヒドロキシエチル)−5−エチル
−6−メチルピリジン(345mg、1.64mmol
)懸濁液にN−(カルボエトキシ)−フタルイミド(3
73mg、1.70mmol)を加えた。この反応混合
物を6時間撹拌して懸濁物質を溶解させた。溶媒を蒸発
させ、粘稠残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルで粉
砕すると生成物が結晶化した。これを▲ろ▼過すると融
点134\135°Cの純粋生成物が273mg(49
%)得られた。これらの母液をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて20%酢酸エチル/80%ヘ
キサンで溶離すると、更に83mg(15%)の生成物
が得られた。 C19H20N2O4の元素分析: 計算値:C,67.04;H,5.92;N,8.23
。 測定値:C,67.12;H,5.92;N,8.21
。 ステップC:3−(2−フタルイミドエテニル)−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造2
−メトキシ−3−(2−フタルイミド−1(R/S)−
ヒドロキシエチル)−5−エチル−6−メチルピリジン
(172mg、0.50mmol)とピリジンヒドロク
ロリド(600mg、5.3mmol)との混合物を、
予加熱した油浴中に150°Cで10分間配置した。こ
の混合物を冷却し、水で希釈し、沈澱した生成物を▲ろ
▼過によって回収し、風乾すると、生成物が145mg
(93%)得られた。これをメタノールから再結晶化す
ると、融点296〜298°Cの分析上純粋な生成物が
得られた。 C18H16N2O3の元素分折: 計算値:C,70.11;H,5.23;N,9.09
。 測定値:C,69.81;H,4.99;N,9.05
。 ステップD:3−(2−フタルイミドエチル)−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造5%
パラジウム/炭素(117mg)含有テトラヒドロフラ
ン(20ml)及びメタノール(20ml)中の3−(
2−フタルイミドエテニル)−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン(145mg、0.47mm
ol)部分懸濁液を大気圧で10〜20時間水素化した
。触媒を▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させて生
成物を得た。この物質をメタノールから再結晶化させる
と、融点232〜233°Cの生成物が110mg(7
5%)得られた。 C18H18N2O3の元素分析: 計算値:C,69.66;H,5.85;N,9.03
。 測定値:C,69.44;H,5.68;N,8.98
。 実施例16 3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン ステップA:2−メトキシ−3−(2−ニトロエテニル
)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造無水エタノ
ール(1.3ml)中の2−メトキシ−5−エチル−6
−メチル−ニコチンアルデヒド(2.25g、12.6
mmol)とニトロメタン(1.9g、31.1mmo
l)とモノメチルアミンヒドロクロリド(69mg)と
水酸化ナトリウム(20mg)との混合物を室温で3日
間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、沈澱し
た黄色結晶質生成物を▲ろ▼過すると、融点105〜1
07°Cの生成物が2.39g(86%)が得られた。 ステップB:2−メトキシ−3−(2−アミノエチル)
−5−エチル−6−メチルピリジンの製造5%パラジウ
ム/炭素(110mg)含有4.7Mメタノール性塩化
水素(2ml)及びメタノール(10ml)中の2−メ
トキシ−3−(2−ニトロエテニル)−5−エチル−6
−メチルピリジン(445mg、2.0mmol)懸濁
液を大気圧で10〜20時間かけて水素化した。触媒を
▲ろ▼過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥し、▲ろ▼過し、溶媒を蒸発させ
ると、油状粗生成物が332g得られた。この物質はこ
れ以上精製しなかった。 ステップC:2−メトキシ−3−(2−フタルイミドエ
チル)−5−エチル−6−メチルピリジンの製造エタノ
ール(7ml)中の粗2−メトキシ−3−(2−アミノ
エチル)−5−エチル−6−メチルピリジン(332m
g)溶液にN−(カルボエトキシ)フタルイミド(40
6mg、1.85mmol)を加えた。室温で3時間撹
拌した後溶媒を蒸発させ、残留物を20〜100%酢酸
エチル/ヘキサンでの勾配溶離によるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを組合わせ
、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで粉砕すると生成
物がゆっくり結晶化し、融点77〜79°Cの純粋な生
成物が202mg得られた。 C19H20N2O3の元素分析: 計算値:C,70.35;H,6.22;N,8.64
。 測定値:C,70.24;H,6.10;N,8.49
。 ステップD:3−(2−フタルイミドエチル)−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンの製造2−
メトキシ−3−(2−フタルイミドエチル)−5−エチ
ル−6−メチルピリジンを過剰量のピリジンヒドロクロ
リドの存在下で5〜10分にわたり150゜Cで加熱し
て標題の生成物を得た。 実施例17 3−{[N−フタルイミド)メチル]アミノ}−5−ブ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノンステップA
:3−シアノ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノンの製造 J.Heterocyclic Chem.,24,
351(1987)に記載の方法に従い、粗ナトリウム
−2−ブチル−3−オキソブタノール(7.39g)と
シアノアセトアミド(4.15g、39mmol)と酢
酸ピペリジニウム水溶液(3.5ml)[氷酢酸(.8
5ml)と水(2.0ml)とピペリジン(1.45m
l)とから製造]との水(32ml)中の混合物を3時
間還流にかけた。酢酸(2.5ml)を注意深く加えた
。室温に冷却し一晩撹拌した後、沈澱した固体物質を▲
ろ▼過によって回収した。これらの残留物(2.87g
)を1〜3%メタノール/酢酸エチルの勾配溶離による
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適当なフラク
ションを組合わせ、蒸発処理した。メタノールからの結
晶化によって1.01gの純粋生成物が得られた。 ステップB:5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノンの製造 6N塩酸(36ml)中の3−シアノ−5−ブチル−6
−メチル−2(1H)−ピリジノン(950mg、5.
0mmol)懸濁液を3日間還流にかけた。この反応物
質を冷却し、塩化メチレンで抽出して生成物を分離した
。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、▲ろ▼過し、蒸発処
理した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると生成物
が563mg(68%)得られた。 ステップC:3−ニトロ−5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 濃硫酸(4.3ml)中の5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン(562mg、3.40mmol
)溶液を氷浴中で冷却し、70%硝酸(0.4ml)を
滴下した。1時間後、この反応混合物を氷/水中に注ぎ
入れ、黄色生成物を塩化メチレン中に抽出した。この溶
液を乾燥し、▲ろ▼過し蒸発処理した。残留物(468
mg)を1〜2%メタノール/クロロホルムで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成
物が293mg(41%)得られた。 ステップD:3−アミノ−5−ブチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 5%パラジウム/炭素(120mg)含有テトラヒドロ
フラン(10ml)及びメタノール(10ml)中の3
−ニトロ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピリ
ジノン(293mg、1.40mmol)溶液を大気圧
で10〜20時間水素化した。触媒を▲ろ▼過によって
除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル
で粉砕すると、灰色がかった生成物が224mg(89
%)得られた。 ステップE:3−{[N−フタルイミドメチル]アミノ
}−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
の製造 3−アミノ−5−ブチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン(90mg、0.5mmol)とN−(ヒドロ
キシメチル)フタルイミド(143mg、0.8mmo
l)とのエタノール(3ml)中の混合物を7時間還流
にかけた。これを冷却すると生成物が結晶化し、これを
▲ろ▼過すると125mg(73%)の生成物が得られ
た。この物質をエタノールから結晶化すると、融点20
9〜210°Cの純粋な生成物が52mg得られた。 C19H21N3O3の元素分析: 計算値:C,67.24;H,6.24;N,12.3
8。 測定値:C,66.98;H,6.17;N,12.1
2。 実施例18 3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル]アミノ}−
5−メチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン
及び3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル]アミノ
}−5−エチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノンの製造 ステップA:6−メチル−5−メチルチオ−3−ニトロ
−2(1H)−ピリジノンの製造 2−メチルチオ−3−オキソ−1−ブタノールのナトリ
ウム塩(1.54g、0.010mol)[J.Org
.Chem.,49,3494(1984)に記載の方
法で製造]と2−ニトロアセトアミド(1.10g、0
.0105mol)との水(10ml)中の混合物に3
.4M酢酸ピペリジニウム水溶液(0.71ml)を加
えた。室温で一晩撹拌した後、黄色固体物質を▲ろ▼過
によって除去し、次いで水で洗浄した。分析上純粋な黄
色固体物質が0.874g(43.7%)得られた。 融点は199〜203°Cである。 C7H8N2O3Sの元素分析: 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.9
9。 測定値:C,41.82;H,3.92;N,14.0
0。 同様の方法で、但し2−エチルチオ−3−オキソ−1−
ブタノールのナトリウム塩を出発材料として製造した対
応する6−メチル−5−エチルチオ−3−ニトロ−2(
1H)−ピリジノンは融点が190〜191°Cであっ
た。(収率は43.6%)。 ステップB:3−{[2−ベンゾオキサゾリル)メチル
]アミノ}−5−メチルチオ−6−メチル−2(1H)
−ピリジノンの製造 MeOH(30ml)中の5−メチルチオ−6−メチル
−3−ニトロ−2(1H)−ピリジノン(0.60g、
0.003mol)混合物に室温でヒドロ亜硫酸ナトリ
ウム(Na2S2O4)(1.74g、0.01mol
)水溶液を加えた。ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.7g
)を更に加えて黄色が消えた時点で、この反応混合物を
CHCl3(2x200ml)で抽出した。CHCl3
抽出物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、
(MgSO4で)乾燥した。真空下で濃縮すると、0.
20g(収率39.4%)の3−アミノ−5−メチルチ
オ−6−メチル−2(1H)−ピリジノンが明るい黄色
の固体物質として得られた。この物質はこれ以上精製せ
ずに使用した。3−アミノ−5−メチルチオ−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン(0.201g、0.00
13mol)と、2−クロロメチルベンゾオキサゾール
(0.239g、0.0014mol)と、ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.181g、0.0014mol
)と、アセトニトリル(6ml)との混合物を窒素雰囲
気下で35時間還流にかけて加熱した。形成された黒っ
ぽい固体物質を▲ろ▼過によって除去し(0.089g
)、▲ろ▼液を蒸発乾固させた。これら2つのフラクシ
ョンを組合わせて、230〜400メッシュのシリカゲ
ルを入れた30mmカラムでクロマトグラフィーにかけ
た。このカラムは塩化メチレンを用いて調製し、粗生成
物は塩化メチレン中で適用した。カラムの展開は、2%
2−プロパノール/塩化メチレン(500ml)、5%
2−プロパノール/塩化メチレン(500ml)及び1
0%2−プロパノール/塩化メチレン(1000ml)
で行った。所望の生成物を含むフラクションを濃縮する
と、融点180〜181°Cの3−[((2−ベンゾオ
キサゾリル)メチル)アミノ]−5−メチルチオ−6−
メチル−2(1H)−ピリジノンが0.133g得られ
た(収率33.5%)。 C15H15N3O2S・O.2H2Oの元素分析:計
算値:C,59.08;H,5.09;N,13.78
。 測定値:C,59.27;H,5.03;N,13.7
5。 同じ方法で、但しアルキル化ステップでビス−1,8−
ジメチルアミノナフタレンを塩基として用いて、対応す
る5−エチルチオ類似体を製造した。融点は197〜2
00°C、収率は34.9%であった。 C16H17N3O2Sの元素分析: 計算値:C,60.93;H,5.43;N,13.3
2。 測定値:C,60.95;H,5.46;N,13.2
6。 実施例19 3−{N−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾリ
ル)メチル]−アミノ}−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 ステップA:2−アミノ−3,6−ジクロロフェノール
の製造 Parr水素添加装置(hydrogenator)を
用いて、エタノール(200ml)及び酢酸(13.8
ml)中の黄色の2,5−ジクロロ−6−ニトロフェノ
ール(10.0g、48.0mmol)溶液を0°Cで
、水素雰囲気(25psi)下、5%プラチナ担持木炭
(0.15g)の存在下で1時間接触還元した。得られ
た無色溶液を▲ろ▼過し、減圧(15torr.)下で
濃縮した。次いで残留物を高度の真空(0.02tor
r.)下で一晩乾燥すると8.52g(100%)の2
−アミノ−3,6−ジクロロフェノールが得られた。 ステップB:2−クロロメチル−4,7−ジクロロベン
ゾオキサゾールの製造 塩化メチレン(270ml)中の2−アミノ−3,6−
ジクロロフェノール(23.91g,134mmol)
溶液に固体エチルクロロイミノアセテートヒドロゲンク
ロリド(31.9g、202mmol)を加えた。得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いでCelite
プラグで▲ろ▼過し、減圧(15torr.)下で濃縮
した。固体残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけた(クロロホルムで溶離)。適当なフラクショ
ンを回収し濃縮すると、2−クロロメチル−4,7−ジ
クロロベンゾオキサゾールが26.6g(86%)得ら
れた。 ステップC:3−{N−[2−(4,7−ジクロロベン
ゾオキサゾリル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−
メチル−2(1H)−ピリジノンの製造3−アミノ−5
−エチル−6−メチル−ピリジン−2(2H)−オン(
0.93g、6.1mmol)と、2−クロロメチル−
4,7−ジクロロベンゾオキサゾール(1.45g、6
.1mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.
06ml、6.1mmol)とのアセトニトリル(30
ml)中混合物を窒素雰囲気下で20時間還流にかけた
。得られた混合物を0°Cに冷却した。沈澱した固体物
質を▲ろ▼過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた(クロロホルム中4%メタノールで溶離)。適
当なフラクションを集めて濃縮すると、白色固体物質が
0.76g得られた。これをエタノールから再結晶化す
ると、融点198.0〜198.5°Cの3−{N−[
2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾリル)メチル]
アミノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリ
ジノンが0.66g(31%)得られた。 C16H15Cl2N3O2の元素分析:計算値:C,
54.56;H,4.29;N,11.93。 測定値:C,54.43;H,4.12;N,11.8
9。 実施例20 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−
3−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン 3−アミノ−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン(12.66g,83.2mmol,実施例1
,工程B)、5−エチル−2−メトキシ−6−メチルニ
コチンアルデヒド(15.0g,83.2mmol,実
施例4の工程F参照)、及び酢酸(メタノール中に5滴
(83mL))の溶液を、窒素雰囲気中で18時間、室
温で攪拌した。黄橙色沈殿物を濾過し、少量のメタノー
ルで洗浄し、次に加温しながらメタノール及びクロロホ
ルムの混合液(3:1v/v)中に溶解した。その結果
生じた溶液を室温に冷まして、シッフ塩基がすべて還元
されるまでシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。次い
で、その溶液を真空中で濃縮した。その残渣に水及びク
ロロホルムを加えた。水性相を分離し、クロロホルムで
さらに3回抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水し、濾過して、真空濃縮した。次いで
その残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理し、クロロホルム中に溶解した5%メタノールで溶離
した。適切な分画を収集、濃縮し、その後再結晶化(エ
タノール)して、10.5g(40%)の表題化合物を
生成した。融点165〜167℃。 C18H25N3O2に関して算出された分析値:計算
値:C,68.54:H,7.99:N,13.32。 測定値:C,69.17:H,7.99:N,13.3
6%。 実施例21 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン3−
アミノ−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノン(152mg,1.00mmol)及び2,6−ジ
メトキシベンズアルデヒド(168mg,1.00mm
ol)をメタノール(5mL)に溶解した。氷酢酸を2
滴加えて、その溶液を2時間攪拌した。ホウ水素化ナト
リウム(378mg,10mmol)を少量ずつその懸
濁液に付加し、反応液を室温で30分間攪拌した。 その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチルを水、飽和ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上
で脱水した。乾燥剤を濾し取り、濾液を真空濃縮して、
白色固体を生成した(290mg,収率96%)。この
固体をエタノールから再結晶化して、表題化合物を白色
綿毛針状結晶(140mg)として得た。融点220〜
222℃。 C17H22N2O3に関して算出された分析値:計算
値:C,67.52;H,7.34;N,9.26。 測定値:C,67.69;H,7.50;N,9.18
。 1H NMR(DMSO−D6,300MHz):δ
11.1(1H,s),7.20(1H,t,J=8H
z),6.65(2H,d,J=8Hz),6.30(
1H,s),4.80(1H,s),4.16(2H,
s),3.80(6H,s),2.26(2H,q,J
=7Hz),2.00(3H,s),1.00(3H,
t,J=7Hz)。 実施例22 3−[N−(5−エチル−2−メトキシベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノ
ン 工程A:4−エチルアニソール DMSO(80mL)に溶解した粉末化KOH(9.1
8g,0.16mol)の懸濁液に4−エチルフェノー
ル(500g,0.041mL)を、次にヨードメタン
(5.0mL,0.081mol)を加えた。反応液を
10分間攪拌し、水中(800mL)に注ぎ入れて、ベ
ンゼン(3x200mL)で抽出した。有機抽出物を水
、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した
。濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質(6.21g
)を生成し、これをヘキサンに溶解した5%酢酸エチル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 表題化合物が透明油として得られた(4.67g,収率
84%)。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.
38(1H,s),7.11(1H,d,J=7Hz)
,6.38(1H,d,J=7Hz),3.79(3H
,s),3.58(2H,q,J=7Hz),1.21
(3H,t,J=7Hz)。 工程B:5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドド
ライエーテル(45mL)中に溶解した4−エチルアニ
ソール(4.54g,0.033mol)を窒素雰囲気
中で0℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(
ヘキサンに溶解した2.5M溶液13.3mL)を注射
器で加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を−7
8℃に冷却し、DMF(5.17mL,0.066mo
l)(脱水、蒸留済)を加えた。反応液を−78℃で5
分間、0℃で25分間攪拌して、10%HClを付加し
た。各層を分離し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し
て、硫酸ナトリウム上で脱水した。粗製物質が油(5.
56g)として得られた。この物質のうち4.35gを
シリカゲル上で、ヘキサンに溶解した5%酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理した。表題化合物を透明
油(2.18g,収率51%)として生成した。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10
.45(1H,s),7.66(1H,d,J=2Hz
),7.39(1H,dd,J=2,8Hz),6.9
2(1H,d,J=8Hz),3.91(3H,s),
2.62(2H,q,J=7Hz),1.22(3H,
t,J=7Hz)。 工程C:3−[N−(5−エチル−2−メトキシベンジ
ル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−
ピリジノン 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(0.56
1g,3.42mmol)及び3−アミノ−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(0.520g
,3.42mmol)を、3−[N−(2,6−ジメト
キシベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質をエタノールから再結晶化
して、表題化合物を淡黄色角柱として生成した(0.3
70g)。融点149〜152℃。 C18H24N2O2に関して算出された分析値:計算
値:C,71.71;H,8.05;N,9.32測定
値:C,71.93;H,8.05;N,9.181H
NMR(CDCl3,300MHz):δ11.3
3(1H,br s),7.13(1H,d,J=2
Hz),7.06(1H,dd,J=2,8Hz),6
.80(1H,d,J=8Hz),6.21(1H,s
),5.08(1H,br,m),4.28(2H,d
,J=6Hz),3.83(3H,s),2.55(2
H,q,J=7Hz),2.32(2H,q J=7
Hz),2.19(3H,s),1.16(3H,t,
J=7Hz),1.05(3H,t,J=7Hz)。 実施例23 3−[N−(2−メトキシ−4、5−ジメチルベンジル
)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン 工程A:4,5−ジメチル−2−メトキシベンズアルデ
ヒド ドライエーテル(150mL)に溶解した3,4−ジメ
チルアニソール(9.74g,0.071mol)を窒
素中で0℃まで冷却した。この攪拌溶液に、n−ブチル
リチウム(28.6mL,ヘキサン中に2.5M)を注
射器で加えた。反応液を0℃で1.5時間、次いで室温
で16時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、DMF(
11.0mL,2当量)を付加した。反応液を0℃で1
.5時間攪拌し、10%HCl水溶液で希釈し、各層に
分離した。エーテル溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で脱水した。乾燥剤を濾し取り、溶
剤を真空除去して、シリカゲルTLC平板上でヘキサン
に溶解した5%酢酸エチルを用いて2つの物質Rf=0
.37及びRf=0.25を生成した。その粗製物質を
シリカゲル上でヘキサンに溶解した5%酢酸エチルを用
いて分離した。Rf=0.37物質を透明油として単離
し、これを放置して固体化し、5,6−ジメチル−2−
メトキシベンズアルデヒドと確認した(1.4g,収率
11%)。Rf=0.25物質は表題化合物であって、
白色固体として生成した(3.6g,収率30%)。融
点63〜66℃ 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10
.38(1H,s),7.57(1H,s),6.76
(1H,s),3.89(3H,s),2.32(3H
,s),2.22(3H,s)。 工程B:3−[N−(2−メトキシ−4,5−ジメチル
ベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン 4,5−ジメチル−2−メトキシベンズアルデヒド(2
40mg,1.45mmol)及び3−アミノ−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン(220m
g,1.45mmol)、3−[N−(2,6−ジメト
キシベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの調製に関して記載された手法に
従って反応させた。粗製物質(426mg,収率97%
)をメタノール(25mL)から再結晶化して、表題化
合物を淡黄色固体として生成した(273mg)。融点
175.5〜177℃。 1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ
11.1(1H,br,s),6.97(1H,s),
6.78(1H,s),6.08(1H,s),5.3
(br,s,1H),4.10(2H,s),3.77
(3H,s),2.22(2H,q,J=7.6Hz)
,2.18(3H,s),2.09(3H,s),2.
01(3H,s),0.97(3H,t,J=7.5H
z)。 実施例24 3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]アミノ}−5−メチルチオ−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 実施例18工程Bの手法により、本化合物を調製したが
、但し、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに塩基と
して1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレンを、2
−クロロメチルベンズオキサゾールの代わりに2−クロ
ロメチル−4,7−ジクロロベンズオキサゾールを用い
た。本化合物の融点は254〜257℃であった。 C15H13Cl2N3O2Sに関して算出された分析
値: 計算値:C,48.66;H,3.54;N,11.3
5 測定値:C,48.67;H,3.43;N,11.3
7 1H NMR(CDCl3):δ2029(s,3H
),2.41(s,3H),4.86(d,2H,J=
4Hz),5.45(s,1H),6.74(s,1H
),7.27(d,1H,J=7.2Hz)。 実施例25 3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]チオ}−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−エトキシチオカルボニルチ
オ−5−エチル−6−メチルピリジン 水(1.9ml)+濃HCl(1.9ml)に溶解し、
氷−アセトン浴中に冷却した2−メトキシ−3−アミノ
−5−エチル−6−メチルピリジン(実施例9工程C)
(1.24g,0.0075mol)に、水(3ml)
に溶解したNaNO2(0.55g,0.0077mo
l)の冷却溶液を滴下付加した。その混合液を20分間
攪拌した。冷却反応混合液を、40〜45℃に暖めた水
(1.8ml)に溶解したエチルキサントゲン酸カリウ
ム(1.4g,0.0088mol)に滴下付加した。 その混合液を24分間攪拌し、次にクロロホルムで3回
抽出した。クロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、ブラインで洗浄し、次いで脱水した(MgSO
4)。蒸発させて粗製残渣(1.47g)を生成し、こ
れを、先のプローブ行程からの物質0.17gと併合し
た後、6インチの230〜400メッシュシリカゲルを
含有する直径50mmのカラムでクロマトグラフィー処
理した。カラムをヘキサンを用いて準備し、そこにヘキ
サンに溶かした試料を入れた。展開は、5%CH2Cl
2−ヘキサンを用いて、その後CH2Cl2含量を10
%、次いで20%に漸増して実施した。所望の中間物質
(0.34g)が、油として得られた(FAB−MSは
M+H+=272を示した)。 工程B:2−メトキシ−3−メルカプト−5−エチル−
6−メチルピリジン 2−メトキシ−3−エトキシチオカルボニルチオ−5−
エチル−6−メチルピリジン(0.30g,0.001
1mol)、1N NaOH(3.0mL)、及びエ
タノール(9mL)を窒素中で9.5時間攪拌した。1
N HClを加えてpHを3とし、その混合液を蒸発
、脱水した。残渣をCH2Cl2で抽出して0.21g
の粗製物質を生成し、これを精製せずに次の工程に用い
た(Rf=0.2, 30%CH2Cl2−ヘキサン
,シリカゲル平板)。 工程C:2−メトキシ−3−{[(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル]チオ}−5−エ
チル−6−メチルピリジン CHCl3(5mL)に溶解した2−メトキシ−3−メ
ルカプト−5−エチル−6−メチルピリジン(0.20
g,0.00011mol)、2−(2−クロロメチル
)−4,7−ジクロロベンズオキサゾール(0.26g
,0.0011mol)、及びジイソプロピルエチルア
ミン(0.16g,0.0012mol)の混合液を室
温で、窒素中で3.5時間反応させた。水で洗浄後、脱
水、蒸発させて、0.43gの粗製物質を生成し、これ
を、5インチの230〜400メッシュシリカゲルを含
有する30mmカラムを用いてクロマトグラフィー処理
した。30−70CH2Cl2−ヘキサンで溶離して得
られた物質(0.35g)の融点は105〜110℃で
あった。 C17H16Cl2N2O2Sに関して算出された分析
値: 計算値:C,52.42;H,4.17;N,7.15
測定値:C,52.48;H,4.10;N,7.05
工程D:3−{[(4,7−ジクロロベンズオキサゾー
ル−2−イル)メチル]チオ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オン 酢酸(10mL)に溶解した2−メトキシ−3−{[(
4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)メチ
ル]チオ}−5−エチル−6−メチルピリジン(0.2
2g,0.0012mol)及び沃化カリウム(0.1
91g,0.0012mol)を70℃で7時間加熱し
た。次に、クロロホルムを付加し、その暗色液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液で、次いで水及びブラインで洗浄し
た。蒸発させて、粗製物質(0.21g)を生成した。 煮沸アセトニトリルで温浸し、冷却して、0.18g(
収率83%)の物質を得た。融点233〜235℃。F
AB−MS 369(M+H+) C16H14Cl2N2O2S,0.05CHCl3に
関して算出された分析値: 計算値:C,51.37;H,3.77;N,7.46
測定値:C,51.42;H,3.69;N,7.37
1H NMR(DMSO−d6):δ0.96(t,
3H,J=7.5Hz),2.14(S,3H),2.
28(q,2H,J=7.5Hz),4.54(s,2
H),7.45(s,1H),7.48(d,1H,J
=8.7),7.48(d,1H,J=8.7Hz),
11.73(s,1H)。 実施例26 1−メチル−4−{[(4,7−ジクロロベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5,6,7,8
−テトラヒドロイソキノリン−3(2H)−オン工程A
:1−メチル−4−シアノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロイソキノリン−3(2H)−オンエタノール(40
mL)中に溶解した2−アセチルシクロヘキサノン(2
.80g.0.02mol)、2−シアノアセトアミド
(1.68g,0.02mol)、及びジエチルアミン
(0.8mL)の混合液を、50℃で一晩加熱した。室
温に冷却後、その固体物質、即ち2つの異性体(reg
ioisomer)の混合物を濾過して取り出した(2
.48g,収率66%)。ホットジメチルホルムアミド
から再結晶化して、ほぼ純粋の所望の異性体を生成した
。融点>319℃。 1H NMR(DMSO−d6):δ1.67(m,
4H),2.21(s,3H),2.37(m,2H)
,2.72(m,2H)。 C11H12N2Oに関して算出された分析値:計算値
:C,70.19;H,6.43;N,14.88 測定値:C,70.10;H,6.41;N,14.7
7 工程B:1−メチル−4−ニトロ−5,6,7,8−テ
トラヒドロイソキノリン−3(2H)−オン1−メチル
−4−シアノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノ
リン−3(2H)−オン(0.50g,0.0027m
ol)及び濃HCl(4mL)を封管中で150℃で一
晩加熱した。冷却しながら、スラリーを蒸発させ、脱水
した。水を残渣に付加し、混合液を濃NH4OHで塩基
性にした。灰色固体(0.39g)が得られた。融点2
07〜220℃。この中間物質を濃H2SO4(2.6
5mL)中に溶解し、氷−アセトン浴中で冷却後、70
%硝酸(0.23mL)を滴下付加して硝化した。1時
間攪拌後、氷−水で反応を中断し、固体を収集した(0
.23g,収率50%)。FAB−MS 209(M
+H+)。 工程C:1−メチル−4−{[(4,7−ジクロロベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5,6
,7,8−テトラヒドロイソキノリン−3(2H)−オ
ン エタノール(60mL)中に溶解した工程Bからの物質
に10%パラジウム−オン−炭素(0.043g)を付
加して、水素ガス雰囲気中で6時間、水素添加した。そ
の混合液をフィルターで濾過し、濾液を蒸発させて固体
残渣を生じた。その残渣にアセトニトリル(6mL)、
2−クロロメチル−4,7−ジクロロベンゾキサゾール
(0.33g,0.0014mol)、及び1,8−ビ
ス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.30g,0.0
014mol)を付加した。その混合液を窒素中で36
時間還流した。冷却しながら、濾過して固体を濾し取り
、アセトニトリルで洗浄して一次生成物0.226gを
得た。一部分(0.11g)を再結晶化して、純粋物質
を生成した(0.07g)。融点243〜248℃。 C18H17Cl2N3O2に関して算出された分析値
: 計算値:C,57.16;H,4.53;N,11.1
1 測定値:C,56.81;H,4.52;N,11.1
5 実施例27 6−メチル−5−エチル−3−{[(5−メチル−4エ
トキシカルボニル−2−フラニル)メチル]アミノ}ピ
リジン−2(1H)−オン 5mLのエタノールに溶解した6−メチル−5−エチル
−3−アミノピリジン−2(1H)−オン(100mg
,0.66mmol)、及び5−メチル−4−エトキシ
−カルボニル−2−フランカルボキサルデヒド(128
mg,0.7mmol)の混合液を、溶液になるまで室
温で攪拌した。この溶液に酢酸を3滴、次いでわずかに
過剰のシアノホウ水素化ナトリウムを付加した。1時間
後、TLCによって完全に反応したことが判明した。 水(30mL)を加えて、固体を分離し、濾過、脱水し
てこれを回収した。125mg(60%)の淡黄色固体
が得られた。塩化ブチルから再結晶化して、純粋物質を
得た。融点130〜132℃。 C17H22N2O4に関して算出された分析値:計算
値:C,64.13;H,6.97;N,8.80測定
値:C,64.12;H,6.97;N,8.82実施
例28 3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H)−オ
ン 工程A:2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−
メトキシ−5−エチル−6−メチル−ピリジン−3−イ
ル)エチル]−ベンゾ[b]フラン −78℃に冷却したTHF(5.0mL)に溶解した2
−メチルベンゾ[b]フラン(264mg,2.0mm
ol)の溶液に、ヘキサンに溶解した1.6Mn−ブチ
ルリチウム(1.313mL,2.1mmol)を滴下
付加した。反応液を−78℃で4時間撹拌した。上記の
溶液にTHF(2.0ml)に溶解した2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒドを付加した
。反応液を室温に暖め、砕いた氷−水上に注ぎ入れた。 その混合液をジエチルエーテルで抽出し、脱水し(Mg
SO4)、溶剤を除去して、503mgの半固体を生成
し、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理した。5%酢酸エチル−95%ヘキサンで溶離し
て、226mgの油を生成した(収率36%)。 工程B:3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)
エテニル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(
1H)−オン 2−[2(R/S)−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ
−5−エチル−6−メチル−ピリジン−3−イル)エチ
ル]−ベンゾ[b]フラン(175mg,0.6mmo
l)を固体塩酸ピリジン(1.0gm,8.7mmol
e)と混合し、アルゴン中で、予熱(140℃)油浴中
に5分間入れた。反応液を室温に冷却し、水で処理した
。その結果生じた混合液をクロロホルムで抽出した。 併合抽出物を脱水し(MgSO4)、溶剤を除去して、
175mgの粗製物質を生成した。プロトンNMRは、
これが事実上トランス異性体であることを示す。 工程C:3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1
H)−オン THF/EtOH(20mL/10mL)中に溶解した
粗製3−[2−(ベンゾ[b]フラン−2−イル)エテ
ニル]−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H
)−オン(175mg)の溶液を(5%)パラジウム−
オン−炭素(過剰量)上で4時間、水素添加した。減圧
下で濾過、濃縮後、残渣をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理した。1%MeOH−99%CH
Cl3で溶離して、50mgの分析的に純粋な物質を生
成した。融点120〜122℃。 C18H19NO2.05CHCl3に関して算出され
た分析値: 計算値:C,75.74;H,6.71;N,4.79
測定値:C,75.74;H,6.71;N,4.79
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
47−7.39(m,2H);7.22−7.14(m
,2H);7.05(s,1H);6.38(d,1H
,J=78Hz);3,11(t,2H,J=7.93
Hz);2.95(t,2H,J=7.57);2.3
0(q,2H,J=7.57);2.25(s,3H)
;.99(t,3H,J=7.46)。 実施例29 3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2
(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの調製 3−クロロ過安息香酸(純度80%,1.42g,6.
6mmol)を、塩化メチレン(15mL)に溶解した
2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデ
ヒド(1.08g,6.0mmol)の溶液に少しずつ
付加した。ジエチルエーテル(5mL)を付加して、生
成された沈殿を溶解し、1.5時間攪拌し続けた。反応
液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。脱水有機層(Na2SO4)を濾過し、
蒸発させた。残渣を50%酢酸水溶液中に懸濁し、80
℃に1時間加温した。この反応液を水中に注ぎ入れ、そ
の物質をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル抽出
物をNaHCO3水溶液で洗浄し、脱水(Na2SO4
)し、蒸発させた。この残渣(924mg)をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、クロロホルムで溶離
して、510mg(収率50%)の油状物質を生成した
。 工程B:3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)メトキシ]−2−メトキシ−5−エチル−
6−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム/鉱油(純度60%,59mg,1.
5mmol)を窒素中で、ドライジメチルホルムアミド
(3mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ−
5−エチル−6−メチルピリジン(60%,275mg
,1.0mmol)の溶液に付加した。1時間後、2−
クロロメチル−4,7−ジクロロベンズオキサゾール(
236mg,1.0mmol)を反応液に付加して、1
時間攪拌した。反応液を希釈(10%)塩酸で中和して
、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、物質をジエチルエー
テル中に抽出し、溶液を脱水(Na2SO4)し、蒸発
させた。残渣(288mg)をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、1%メタノール/クロロホルムで
溶離した。適切な分画を併合し、溶剤を蒸発させて、残
渣をジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕して、84mg
(収率23%)の結晶物質を生成した。 工程C:3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 三臭化ホウ素/ヘキサン(1M,1mL,1.0mmo
l)を、窒素雰囲気中で氷浴中で冷却した無水塩化メチ
レン(3mL)に溶かした3−[(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メトキシ]−2−メトキ
シ−5−エチル−6−メチルピリジン(83mg,0.
226mmol)の溶液に付加する。1時間後、飽和N
aHCO3水溶液を付加し、混合液を0.5時間攪拌し
た。その物質をクロロホルム中に抽出し、脱水(NaS
O4)して、溶剤を蒸発除去して、残渣を生じ、これを
温メタノール中に温浸して、冷却した。収集された沈殿
物は分析的に純粋であった(24mg,収率30%)。 融点243〜245℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.3
2(2H,s),7.15(1H,s),5.50(2
H,s),2.40(2H,AB q.,J=7.6
Hz),2.29(3H,s),1.11(3H,t,
J=7.6Hz)。 C16H14Cl2N2O3・0.15H2Oに関する
分析値。 計算値:C,53.99;H,4.05;N,7.87
測定値:C,53.96;H,4.00;N,7.83
実施例30 3−[2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン
−3−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル−5−エ
チル−6−メチルピリジンの調製 固体2−メトキシ−5−エチル−6−メチルニコチンア
ルデヒド(2.15g,12mmol)を、窒素雰囲気
中でドライテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した
水素化アルミニウムリチウム(480mg,12.6m
mol)の懸濁液中に少しずつ付加した。その混合液を
1.5時間還流し、室温に冷却して、硫酸ナトリウム飽
和水溶液を注意しながらその反応液に付加した。0.5
時間攪拌後、固体無水Na2SO4を加え、その塩を濾
過によって除去した。このTHF溶液を蒸発させ、残渣
をトルエンで追跡した。冷却ヘキサンで粉砕しながら晶
出した。この物質(863mg)を濾過して収集し、濾
液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、0〜2
%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して、冷ヘキサ
ンで粉砕後、さらに712mgの併合生成物を得た(7
2%)。融点53〜54℃。 工程B:2−メトキシ−3−[(2−メトキシ−5−エ
チル−6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]−5
−エチル−6−メチルピリジンの調製 ジエチルアゾジカルボキシレート(0.15mL,0.
93mmol)を、窒素下でドライテトラヒドロフラン
(10mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ
−5−エチル−6−メチルピリジン(155mg,0.
93mmol)、2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル
−5−エチル−6−メチルピリジン(168mg,0.
93mmol)、及びトリフェニルホスフィン(247
mg,0.94mmol)の溶液に滴下付加した。この
溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を0
〜0.25%メタノール/クロロホルム勾配を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、197mg
(収率64%)の固体物質を生成した。冷ヘキサンから
の結晶化により、分析試料を得た。融点86〜87℃。 C19H26N2O3に関して算出された分析値:計算
値:C,69.06;H,7.93;N,8.48測定
値:C,69.16;H,8.10;N,8.52工程
C:3−[(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オンの調製氷酢酸(4.5m
L)に溶解した2−メトキシ−3−[(2−メトキシ−
5−エチル−6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ
]−5−エチル−6−メチルピリジン(173mg,0
.52mmol)及び沃化カリウム(99mg,0.6
0mmol)の溶液を50〜60℃で2時間加温した。 酢酸を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解して、水及び
NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水(Na2SO4)し
て、溶剤を蒸発させた。この残渣(139mg)をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理して、0.5〜1.
5%メタノール/クロロホルム勾配で溶離した。適切な
分画を併合し、蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、69mg(収率42%)の純粋物質を生成し
た。融点213〜214℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
51(1H s),6.70(1H,s),5.08
(2H,s),3.96(3H,s),2.53(2H
,ABq.,J=7.6Hz),2.42(3H,s)
,2.33(2H,ABq.,J=7.6Hz),2.
28(3H,s),1.13(3H,t,J=7.6H
z),1.06(3H,t,J=7.6Hz)。 C18H24N2O3に関して算出された分析値。 計算値:C,68.33;H,7.65;N,8.86
測定値:C,67.93;H,7.60;N,8.74
実施例31 3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン−2−イ
ル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2
(1H)−オン 工程A:2−メトキシ−3−[4,7−ジクロロベンゾ
[b]フラン−2−イル)メトキシ]−5−エチ−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンの調製水素化ナトリ
ウム/鉱油(60%,52mg,1.3mmol)を窒
素中で、室温で、ドライジメチルホルムアミド(3mL
)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−エチ
ル−6−メチルピリジン(169mg,1.0mmol
)の溶液に付加した。15分後、2−クロロメチル−4
,7−ジクロロベンゾ[b]フラン(235mg,1.
0mmol)を反応液に付加した。3時間後、反応液を
ジエチルエーテルで希釈して、希塩酸で中和して、次に
NaHCO3で塩基性にした。そのエーテル抽出物を水
で洗浄し、炭素パッドを通して濾過し、蒸発させた。残
渣を冷ヘキサンで粉砕して、88mg(収率24%)の
純粋物質を生成した。融点94〜95℃。 工程B:3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン
−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 2−メトキシ−3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]
フラン−2−イル)メトキシ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン(85mg,0.23mmol)及び塩酸ピ
リジン(458mg,4.0mmol)の混合液を15
0℃で12分間、予熱油浴中に入れた。冷却残渣を水で
粉砕し、その物質をクロロホルム中に抽出した。このク
ロロホルム溶液を希HClで洗浄し、脱水して(Na2
SO4)、蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルで
粉砕して、59mg(収率72%)の物質を生成した。 ジエチルエーテル/塩化メチレン中で温浸し、52mg
の分析物質を得た。融点209〜210℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
20(2H,ABq.,J=8.4Hz),7.04(
1H,s),6.94(1H,s),5.33(2H,
s),2.41(2H,ABq.,J=7.6Hz),
2.32(3H,s),1.11(3H,t,J=7.
6Hz)。 C17H15Cl2NO3に関して算出された分析値。 計算値:C,57.97;H,4.29;N,3.98
測定値:C,57.62;H,4.19;N,3.88
実施例32 3−[2−(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン 工程A:2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エテニル]4,7−ジクロ
ロベンゾ[b]フランの調製 水素化ナトリウム/鉱油(60%,166mg,4.1
5mmol)を、蒸留テトラヒドロフラン(20mL)
に溶解した塩化(4,7−ジクロロベンゾ[b]フラン
−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム(1.7
4g,3.50mmol)[トリフェニルホスフィン及
び2−クロロメチル−4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ランの1:1混合物を還流トルエン中で20〜25時間
加熱して調製する]の懸濁液に付加した。3時間後、2
−メトキシ−5−エチル−6−メチル−ニコチンアルデ
ヒド(631mg,3.52mmol)を濃黄色懸濁液
に付加し、混合液を5時間還流した。冷却反応液をクロ
ロホルムで希釈して、水を付加した。クロロホルム層を
脱水し(Na2SO4)、炭素パッドを通して濾過し、
蒸発させた。残渣を温ヘキサンで温浸し、不溶性酸化ト
リフェニルホスフィンを濾過して、ほぼ純粋の物質を生
成した(1.16g)。この物質を冷ヘキサンで粉砕し
て、いくつかの結晶物質を生じた(858mg,収率6
8%)。NMRは事実上シスオレフィンが単離されたこ
とを示した(6.75及び6.50での2つのダブレッ
ト。各々J=12.7Hz)。 工程B:2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エチル]4,7−ジクロロ
ベンゾ[b]フランの調製 数滴の酢酸及び5%パラジウム/炭素(50mg)を含
有するメタノール(7mL)及びテトラヒドロフラン(
7mL)中に溶解した2−[2−(2−メトキシ−5−
エチル−6−メチルピリジン−3−イル)エテニル]4
,7−ジクロロベンゾ[b]フラン(561mg,1.
54mmol)の溶液を、大気圧で2時間、水素添加し
た。濾過して触媒を除去し、溶剤を蒸発して、事実上純
粋な物質を油として生成した(572mg,99%)。 工程C:3−[2−(4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オンの調製 2−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−4,7−ジクロロベンゾ
[b]フラン(572mg,1.54mmol)及びH
Clピリジン(1.87mg,15.8mmol)の混
合物を150℃で15分間、予熱油浴中に置いた。冷却
混合物を水で希釈し、その物質をクロロホルム中に抽出
した。クロロホルム抽出物を希塩酸で洗浄し、脱水(N
a2SO4)して、蒸発した。この残渣(570mg)
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して0〜2%
メタノール/クロロホルム勾配で溶離し、出発物質(1
40mg)と、精製生成物(377mg,回収出発物質
をベースにして収率91%)を得た。ジエチルエーテル
中で固体を温浸して、分析的に純粋な物質が得られた(
241mg)。融点153〜154℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
11(2H,ABq.,J=8.4Hz),7.09(
1H,s),6.53(1H,s),3.18(2H,
t,J=7.6Hz)2.98(2H,t,J=7.6
Hz),2.33(2H,ABq.,J=7.7Hz)
,2.29(3H,s),1.02(3H,t,J=7
.7Hz)。 C18H17Cl2NO2に関して算出された分析値。 計算値:C,61.73;H,4.89;N,4.00
測定値:C,62.12;H,4.93;N,3.94
実施例33 3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピ
リジン−3−イル)エチル]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 工程A:3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エテニル]−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製酢酸(3
mL)に溶解した2−メトキシ−3−ヒドロキシメチル
−5−エチル−6−メチルピリジン(363mg,2.
0mmol)及びトリフェニルホスフィンヒドロブロミ
ド(690mg,2.0mmol)の混合物を、24時
間還流した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈
して、ゴム状沈殿物を生じた。このゴム状残渣をクロロ
ホルムに溶解し、脱水(Na2SO4)して、溶剤を蒸
発し、ガラス様残渣を生じた。これは、NMRによれば
、粗製臭化(5−エチル−6−メチルピリジン−2(1
H)−オン−3−イル)メチルトリフェニルホスホニウ
ム及び副産物の臭化メチルトリフェニルホスホニウムで
ある。このガラス様残渣(815mg)をドライテトラ
ヒドロフラン(10mL)に懸濁し、残渣が微細な懸濁
液に成るように1.5時間攪拌した。水素化ナトリウム
/鉱油(60%,95mg,2.37mmol)を付加
し、混合液を50℃に15分間加温し、その後2−メト
キシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒド(3
23mg,1.8mmol)を付加した。 反応液を5時間還流した。反応液を冷却し、クロロホル
ム及び水で希釈した。クロロホルム層を分離し、脱水(
Na2SO4)し、蒸発して、粗製残渣(960mg)
を生じ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
し、0−2%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して
、106mg(収率19%)の油状物質を得た。これは
NMRによれば、シス及びトランス異性体の1:1混合
物であった。 工程B:3−[2−(2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルピリジン−3−イル)エチル]−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製3−[2−
(2−メトキシ−5−エチル−6−メチルピリジン−3
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オンのシス/トランス混合物(106mg
,0.33mmol)を5%パラジウム/炭素(92m
g)を含有するメタノール(8mL)及びテトラヒドロ
フラン(8mL)に溶解し、大気圧で20時間水素添加
した。触媒を濾し取り、溶剤を蒸発させた。この残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、0〜1.2
5%メタノール/クロロホルム勾配で溶離して、53m
g(収率51%)の物質を生成した。この物質をジエチ
ルエーテル/ヘキサンから結晶化して、38mgの分析
的に純粋な物質を得た。融点130〜131℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.
09(1H,s),6.96(1H,s),3.91(
3H,s),2.72−2.87(4H,m),2.4
8(2H,ABq.,J=7.6Hz),2.39(3
H,s),2.33(2H,ABq.,J=7.5Hz
),2.30(3H,s),1.08(3H,t,J=
7.5Hz),1.03(3H,t,J=7.6Hz)
。 C19H26N2O2に関して算出された分析値。 計算値:C,72.57;H,8.34;N,8.94
測定値:C,72.36;H,8.43;N,8.86
実施例34 3−2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル−5
−エチル−6−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)
−オンの調製 ステップA:4−ベンジルオキシ−3−オキソ−2−エ
チルブタナールの調製 テトラヒドロフラン(85mL)中の90%純度1−(
N−モルホリノ)−1−ブテン(9.3g、60mmo
l)とトリエチルアミン(8.4mL、60mmol)
との溶液が、窒素雰囲気の下で70℃に加温され、塩化
ベンジルオキシアセチル(9.45mL、60mmol
)がシリンジを介して滴状に加えられた。この濁った黄
色の溶液が45分間加温され、その後で室温に冷却され
た。10%HClの水溶液(75mL)が加えられ、そ
の二相混合物が1時間攪拌された。この混合物が塩化メ
チレン中に分配され、その有機層が分離され、乾燥され
(Na2SO4)、濾過され、その溶媒が蒸発させられ
、その結果として、求められる生成物を含む黄色油(1
4.7g)が得られた。この油が直ちに次のステップで
使用された。 ステップB:3−シアノ−5−エチル−6−ベンジルオ
キシ−メチルピリジン−2(1H)−オンの調製酢酸(
2.0mL、35mmol)が、エタノール(30mL
)中の粗4−ベンジルオキシ−3−オキソ−2−エチル
ブタナール(6.4g、〜24mmol)とマロノニト
リル(2.22g、33mmol)との溶液に加えられ
、その後でピペリジン(2.37mL、24mmol)
が滴状に加えられ、濃い赤茶色の溶液が得られた。14
時間の攪拌の後に、多量の沈澱物が形成された。この混
合物は15時間に亙って70℃に加温され、その後で室
温に冷却させらさた。この黒みがかった混合物がエタノ
ールで希釈され、その沈澱生成物が濾過され、エタノー
ルとジエチルエーテルで洗浄され、その結果として、1
41〜143℃の融点を有する僅かに灰黄色がかった白
色の生成物が得られた。付加的な物質が前記濾液の蒸発
によって得られた。その残留物がクロロホルム中に抽出
され、飽和水性NaHCO3を用いてその抽出物を洗浄
した後で、木炭パッドを通して濾過された。この琥珀色
の溶液が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテル
で粉砕され、その結果として、付加的な生成物が得られ
た。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−エ
チル−6−ベンジルオキシメチルピリジンの調製乾燥ベ
ンゼン(20mL)中の3−シアノ−5−エチル−6−
ベンジルオキシメチルピリジン−2(1H)−オン(1
.36g、5.08mmol)の部分懸濁液に対して、
臭化ベンジル(0.80mL、6.7mmol)が加え
られ、その後で、炭酸銀(1.43g、5.2mmol
)が加えられた。この混合物がアルミニウム箔で覆われ
、室温において攪拌された。24時間後、その反応が〜
80%完了したと推定された。追加の炭酸銀(0.40
g、1.45mmol)が加えられ、その混合物が、反
応が完了するまで更に24時間に亙って攪拌された。そ
の銀塩が濾過によって除去され、ベンゼンで水洗され、
その化合ベンゼン洗液が蒸発させられ、純粋な生成物が
油として得られた。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−ベ
ンジルオキシメチルニコチンアルデヒドの調製氷/アセ
トン浴中における、窒素雰囲気下の、乾燥トルエン(1
0mL)中の2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−エ
チル−6−ベンジルオキシメチルピリジン(2.57g
、6.2mmol)の溶液に対して、1.5M水素化ジ
イソブチルアルミニウム/トルエン(4.6mL、6.
9mmol)溶液が滴状に加えられた。室温における1
5時間の攪拌の後に、反応物が10%HCl(30mL
)中に慎重に注ぎ込まれ、0.5時間に亙って攪拌され
、その生成物がジエチルエーテルの中に抽出された。そ
のエーテル性溶液が乾燥され、木炭パッドを通して濾過
され、蒸発させられ、その結果として、薄黄色の油が得
られた。この油は、そのベンゼン溶液をシリカゲル栓を
通過させることによって更に精製され、その結果として
、蒸発後に純粋な生成物が得られた。 ステップE:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−ベンジルオキシメチ
ル−2−ベンジルオキシピリジンの調製窒素雰囲気下に
おける、脱水テトラヒドロフラン(20mL)中の塩化
[(ベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−トリ
フェニルホスホニウム(1.77g、4.12mmol
)の懸濁液に対して、60%NaH/鉱油(042g、
10mmol)が加えられた。0.5時間後に、テトラ
ヒドロフラン(10mL)中の2−ベンジルオキシ−5
−エチル−6−ベンジルオキシメチル−ニコチンアルデ
ヒド(1.44g、4.0mmol)の溶液が加えられ
、その反応混合物が23時間に亙って還流させられた。 その反応物が冷却され、酢酸によって中和され、水とク
ロロホルムとに分配された。そのクロロホルム層がNa
HSO3溶液で洗浄され、乾燥され、木炭パッドを通し
て濾過され、蒸発させられた。この材料がクロロホルム
中に溶解させられ、シリカゲルを通してフラッシュクロ
マトグラフ分離され、その結果として、純粋な生成物が
黄色の油として得られた。これはシス及びトランスのオ
レフィンの混合物だった。 ステップF:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−エチル−6−ベンジルオキシメチ
ル−2−ベンジルオキシ−ピリジン−2(1H)−オン
の調製 触媒として木炭(215mg)上の10%Pdを含む、
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)とメタノール(1
5mL)との中のシス/トランス3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エテニル]−5−エチル−6−
ベンジルオキシメチル−2−ベンジルオキシピリジン(
1.40g、2.94mmol)の溶液が、20時間に
亙って大気圧において水素添加された。前記触媒が濾過
によって除去され、その溶液が蒸発させられ、その結果
として、白色の残留物が得られた。この残留物がジエチ
ルエーテルで粉砕され、その結果として、140〜14
2℃の融点を有する純粋な生成物が得られた。 ステップG:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−ヒドロキシメチルピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 乾燥塩化メチレン(6mL)中の3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−ベ
ンジルオキシメチルピリジン−2(1H)−オン(19
8mg、0.51mmol)の溶液が、氷/アセトン浴
中で冷却され、1M三臭化ボロン/ヘキサン(1.5m
L、1.5mmol)が滴状に加えられ、その結果とし
て、白色の沈澱物が得られた。この懸濁液が1時間に亙
って攪拌され、その後で、飽和水性NaHCO3(10
mL)を加えることによって、その反応が消止された。 0.5時間に亙って攪拌した後に、その生成物がCH2
Cl中に抽出され、乾燥され、濾過され、その溶媒が蒸
発させられ、その結果として、固体が得られた。ジエチ
ルエーテルで粉砕することによって、生成物が黄褐色の
固体として得られた。酢酸エチルからの再結晶化によっ
て、155〜156℃の融点を有する薄黄色の固体が得
られた。 C17H18N2O3に関する計算値:C,68.44
;H,6.08;N,9.39測定値:C,68.15
;H,6.03;N,9.07実施例35 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−アミノメチルピリジン−2(1H)
−オン ステップA:2−ベンジルオキシ−3−2−[(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル−5−エチル]−6−
ヒドロキシメチルピリジンの調製 乾燥ベンゼン(15mL)中の3−[2−(ベンゾオキ
サゾール−2−イル)エチル−5−エチル−6−ヒドロ
キシメチルピリジン−2−(1H)−オン(598mg
、2.0mmol)の懸濁液が、暗所内で(アルミニウ
ム箔で覆われて)、炭酸銀(891mg、3.23mm
ol)と臭化ベンジル(0.39mL、3.36mmo
l)と共に3〜4日間に亙って攪拌された。その塩が濾
過によって除去され、そのベンゼン溶液が蒸発させられ
た。その残留物がシリカゲルでクロマトグラフ分離され
、0〜0.75%メタノール/クロロホルム勾配によっ
て溶出され、その結果として、734mg(収率94%
)の表題生成物が油として得られた。 ステップB:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−
アジドメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下において、蒸留テトラヒドロフラン(10
mL)中の2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−ヒ
ドロキシメチルピリジン(387mg、1.0mmol
)の溶液に対して、トリフェニルホスフィン(315m
g、1.2mmol)が加えられ、アジ化ジフェニルホ
スホリル(0.258mL、1.2mmol)が加えら
れ、最後にアゾジカルボン酸ジエチル(0.19mL、
1.2mmol)が加えられた。その反応混合物が外界
温度において2時間に亙って攪拌され、水で希釈され、
クロロホルム中に抽出された。そのクロロホルム抽出物
が蒸発させられ、その残留物がクロロホルムによる溶出
によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、その結
果として、370mg(収率89%)の表題化合物が油
として得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾ
オキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−
アミノメチルピリジンの調製 窒素雰囲気下における、氷浴中で冷却された、乾燥トル
エン(6mL)中の塩化スズ(II)二水和物(254
mg、1.13mmol)の懸濁液に対して、チオフェ
ノール(0.34mL、3.37mmol)が加えられ
、その後でトリエチルアミン(0.47mL、3.37
mmol)が滴状に加えられ、その結果として、黄色の
溶液が得られた。1時間後に沈澱物が形成され、乾燥ト
ルエン(4.5mL)中の2−ベンジルオキシ−3−[
2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−アジドメチルピリジン(320mg、0.
75mmol)が加えられた。その反応混合物を3時間
に亙って攪拌した後に、塩化メチレンが加えられ、その
溶液が0.1N NaOHで3回洗浄された。その有
機溶液が乾燥され(Na2SO4)、蒸発させられ、そ
の結果として、146mgの粗生成物が得られた。この
材料はシリカゲルでクロマトグラフ分離され、0〜3%
メタノール(NH4OH)/クロロホルム勾配で溶出さ
れ、その結果として、122mg(収率42%)の表題
化合物が油として得られた。 ステップD:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−アミノメチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 5%パラジウム/木炭(29mg)を含む、メタノール
(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)との中の2
−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンゾオキサゾール−
2−イル)エチル]−5−エチル−6−アミノメチルピ
リジン(122mg、0.31mmol)の溶液が、大
気圧において15〜20時間に亙って水素添加された。 触媒が濾過によって除去され、溶媒が蒸発させられた。 その残留物が0〜3.5%メタノール(NH4OH)/
クロロホルムによる溶出によってシリカゲルでクロマト
グラフ分離された。適切な分画が組み合わされ、その溶
媒が蒸発させられ、その残留物がジエチルエーテルで粉
砕され、30mg(収率32%)の表題化合物が、融点
159〜161℃の褐色の固体として得られた。 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.6
3〜7.67(1H,m),7.44〜7.48(1H
,m),7.27〜7.29(2H,m),7.13(
1H,s),3.84(2H,s),3.28(2H,
t,J=7.4Hz),3.09(2H,t,J=7.
4Hz),2.28(2H,ABq,J=7.6Hz)
,0.98(3H,t,J=7.6Hz)実施例36 3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−プロピル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン ステップA:3−シアノ−5−プロピル−6−メチル−
ピリジン−2(1H)−オンの調製 J.Heterocyclic Chem.,24,
351(1987)に説明された方法に従って、窒素雰
囲気下において氷浴中で冷却された、ジエチルエーテル
(270mg)と純粋エタノール(35mL)との中の
2−ヘキサノン(35.2g、0.351mol)の溶
液に対して、固体ナトリウムメトキシド(20g、0.
351mol)が加えられた。ギ酸エチル(28.4m
L、0.351mol)が滴状にこの反応に加えられ、
その混合物が一夜に亙って攪拌された。この反応がジエ
チルエーテルで希釈され、その沈澱物が濾過によって除
去された(6.65g)。付加的にゴム状沈澱物も収集
された(10.9g及び31gm)。この沈澱物(6.
65g、44mmol)が水中に溶解され、シアノアセ
トアミド(4.15g、47mmol)と水性酢酸ピペ
リジニウム[酢酸(1mL)と水(2.5mL)とピペ
リジン(1.8mL)とから調製]とがその反応に加え
られ、3.5時間に亙って還流させられた。酢酸(5m
L)が加えられ、その反応物が室温に冷却され、その生
成物混合物が塩化メチレン中に抽出された。この溶液が
乾燥させられ(Na2SO4)、木炭パッドを通して濾
過され、蒸発させられ、その結果として、1.33gの
粗生成物混合物が得られた。他の2つの沈澱物(10.
9gと31gm)が、それらに比例して拡大された規模
で上記の通りに処理され、その結果として、34.1g
の粗生成物混合物が得られた。これら全ての反応生成物
が一緒にされ(35.3g)、0〜1%メタノール/ク
ロロホルム勾配による溶出によってシリカゲルでクロマ
トグラフ分離された。適切な分画が一緒にされ、蒸発さ
せられ、その残留物がジエチルエーテルで粉砕され、そ
の結果として、214〜216℃の融点を有する表題生
成物が、6.9g(収率11%)得られた。 ステップB:2−クロロ−3−シアノ−5−プロピル−
6−メチルピリジンの調製 3−シアノ−5−プロピル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン(4.41g、25mmol)と五塩化リ
ン(5.68g、27.2mmol)との混合物が、窒
素雰囲気下で0.75時間に亙って130℃に加熱され
た。そのシロップが氷/水の中に注入され、クロロホル
ムで抽出された。そのクロロホルム抽出物が水で洗浄さ
れ、乾燥され(Na4SO4)、木炭を通して濾過され
た。溶媒が真空下で除去され、その残留物がヘキサン中
に再溶解され、木炭パッドを通して濾過され、蒸発させ
られ、その結果として、3.86g(収率79%)の表
題生成物が得られ、この生成物は静置中にゆっくりと凝
固した。 ステップC:2−メトキシ−3−シアノ−5−プロピル
−6−メチルピリジンの調製 ナトリウム金属(660mg、28.7mmol)が窒
素雰囲気下で無水メタノール(15mL)中に溶解され
、メタノール(12mL)中の2−クロロ−3−シアノ
−5−プロピル−6−メチルピリジン(3.86g、1
9.8mmol)の溶液が加えられた。その反応物は2
時間に亙って還流され、その後で、冷却され、ジエチル
エーテルで希釈された。そのエーテル性溶液が水で洗浄
され、乾燥され(Na2SO4)、木炭を通して濾過さ
れた。その溶媒が蒸発させられ、その残留物が冷却ヘキ
サンで粉砕され、72〜74℃の融点を有する表題生成
物が、2.61g(収率69%)得られた。 ステップD:2−メトキシ−5−プロピル−6−メチル
ニコチンアルデヒドの調製 1M水素化ジイソブチルアルミニウム/テトラヒドロフ
ラン(20mL、20mmol)の溶液に対して、室温
において、窒素雰囲気下で、2−メトキシ−3−シアノ
−5−プロピル−6−メチルピリジン(2.56g、1
3.5mmol)が一度に加えられた。その黄色の溶液
が2時間に亙って攪拌され、その後で1NHCl(30
mL)水溶液の中に注入された。この溶液がジエチルエ
ーテルで抽出され、そのエーテル層が乾燥され(Na2
SO4)、木炭を通して瀘過され、蒸発させられ、その
結果として、油性の表題化合物が2.09g(収率80
%)得られた。 ステップE:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−
プロピル−6−メチルピリジンの調製 水素化ナトリウム/鉱油(60%、137mg、3.4
mmol)が、窒素雰囲気の下で、乾燥テトラヒドロフ
ラン(8mL)中の塩化[(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニ
ウム(1.55g、3.1mmol)の懸濁液に加えら
れた。0.5時間後、テトラヒドロフラン(2mL)中
の2−メトキシ−5−プロピル−6−メチルニコチンア
ルデヒド(600mg、3.0mmol)が加えられ、
その反応混合物が一夜に亙って還流させられた。その反
応は冷却され、クロロホルムで希釈された。そのクロロ
ホルム溶液が水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)
、シリカゲルのフラッシュ分離塔を通して濾過され、そ
の結果として、精製された表題化合物が油として得られ
た(799mg、収率70%)。NMRは、この油がト
ランス/シス異性体の4.8:1混合物であることを示
した。 ステップF:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]−5−プ
ロピル−6−メチルピリジンの調製 2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−プロピル−6−
メチルピリジン(823mg、2.1mmol)が、メ
タノール(8mL)とテトラヒドロフラン(8mL)と
の中に溶解され、5%パラジウム/木炭(102mg)
が加えられ、この溶液が一夜に亙って大気圧において水
素添加された。その触媒が濾過によって除去され、その
溶媒が蒸発させられ、5%酢酸エチル−ヘキサンによる
溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ分離され、そ
の結果として、621mg(収率78%)の油性の表題
化合物が得られた。 ステップG:3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−プロピル−6−メ
チルピリジン−2(1H)−オンの調製2−メトキシ−
3−[2−(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−プロピル−6−メチルピリジン
(621mg、1.6mmol)と塩化水素ピリジン(
1.94g、224mmol)との混合物が、150℃
に予熱された油浴の中に35分間に亙って入れられた。 (TLCによって示されたように)脱メチル化は不完全
であったが、濃い赤茶褐色の混合物が冷却され、水で希
釈され、クロロホルム/メタノールの混合物によって抽
出された。この溶液が乾燥され(Na2SO4)、木炭
を通して濾過され、その結果として、黄色の溶液が得ら
れた。溶媒の蒸発の後で、その残留物がジエチルエーテ
ルと共に粉砕され、その結果として、環の開いたベンゾ
オキサゾール副産物が138g得られた。そのエーテル
性溶液が蒸発させられ、その残留物(277mg)が、
10〜100%酢酸エチル/ヘキサンによる溶出によっ
てシリカゲルでクロマトグラフ分離された。その適切な
分画が一緒にされ、蒸発させられ、85mg(収率14
%)の表題化合物が得られた。この材料がメタノールか
ら結晶化され、その後でジエチルエーテルと共に砕解さ
れ、163〜165℃の融点を有する分析上純粋な生成
物が23mg得られた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.2
9(1H,s),7.23(2H,q.,J=Hz),
3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.13(2
H,t,J=7.0Hz),2.32(2H,t,J=
7.4Hz),2.30(3H,s),1.43(2H
,quintet),0.83(3H,t,J=7.4
Hz) C18H18Cl2N2O2に関する計算値:C,59
.19;H,4.97;N,7.67.測定値:C,5
8.85;H,4.95;N,7.59. 実施例37 3−{N−[4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2
−イル)メチル]−N−メチルアミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2−(1H)−オンの調製アセト
ニトリル(0.57mL)中の、3−{N−[(4,7
−ジクロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]ア
ミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2−(1H
)−オン(74mg、0211mmol)と、パラホル
ムアルデヒド(63.35mg、2.11mmol)と
、水素化シアノホウ素ナトリウム(40mg、0.63
mmol)と、酢酸(51.3mg、0.63mmol
)との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌された。 その結果として生じた溶液が濃縮され、その残留物が、
クロロホルム中の5%メタノールを用いた溶出によるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な
分画の収集と濃縮とによって、3−{N−[(4,7−
ジクロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミ
ノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オンが得られた。融点230〜232℃(EtOH−C
HCl3); 1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.49
(2H,AB,q,J=8.5Hz),6.60(1H
,s),5.12(2H,s),2.82(3H,s)
,2.29(2H,q,J=7.5Hz),2.09(
3H,s),1.01(3H,t J=7.5Hz)
. C17H17Cl2N3O2に関する計算値:C,55
.75;H,4.68;N,11.47測定値:C,5
5.65;H,4.63;N,11.47 実施例38 3−{N−[(4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−
2−イル)メチル]−N−メチルアミノ}−5−エチル
−6−メチル−ピリジン−2−(1H)−オンの調製実
施例37に説明された手順に従って、3−{N−[(4
,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)メチル
]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1
H)−オンをパラホルムアルデヒドと水素化シアノホウ
素ナトリウムで処理することによって、3−{N−[(
4,7−ジメチルベンゾオキサゾール−2−イル)メチ
ル]−N−メチルアミノ}−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オンが得られた。融点175〜1
77℃(EtOH−CHCl3)。 C19H23N3O2に関する計算値:C,70.13
;H,7.12;N,12.91測定値:C,69.8
3;H,7.14;N,12.80 実施例39 3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b] フラン−2
−イル)−メチルアミノ]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2−(1H)−オンの調製 ステップA:2,5−ジクロロフェニル−2−クロロプ
ロプ−2−エニルエーテルの調製 アセトン(100mL)中の2,5−ジクロロフェノー
ル(41g、0.25mol)と2,3−ジクロロプロ
ペン(28g、0.25mol)と炭酸カリウム(35
g、0.25mol)との混合物が、一夜に亙って還流
させられた。その結果として得られたスラリーが濾過さ
れ、その濾液が濃縮された。その残留物がジエチルエー
テル中に溶解され、1M水酸化ナトリウム水溶液を用い
て2回洗浄され、ブラインを用いて3回洗浄された。そ
の後で、そのエーテル性溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥
され、濾過され、濃縮され、その結果として、41g(
68%)の2,5−ジクロロフェニル−2−クロロプロ
プ−2−エニルエーテルが得られた。 ステップB:2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェノールの調製 1,4−ジイソプロピルベンゼン(50mL)中の2,
5−ジクロロフェニル−2−クロロプロプ−2−エニル
エーテル(10g、23mmol)の溶液が、48時間
に亙って窒素雰囲気下で還流させられた。その後で、そ
の結果として得られた混合物が、カラムクロマトグラフ
ィーを受け、更に、最初にヘキサンによって、その次に
ヘキサン中の2%ジクロロメタンによって溶出された。 適切な分画の収集と濃縮によって、8.7g(87%)
の2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−3,6−ジ
クロロフェノールが得られた。 ステップC:2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェニルアセタートの調製ジクロロメ
タン中の、2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−3
,6−ジクロロフェノール(8.7g、37mmol)
と、無水酢酸(4.5g、44mmol)と、ジイソプ
ロピルエチルアミン(5.7g、44mmol)と、N
,N−ジメチルアミノピリジン(0.45g、3.7m
mol)との溶液が、一夜に亙って室温において攪拌さ
れた。その結果として得られた濃茶色の溶液が濃縮され
、その残留物が、ヘキサン中の4%ジクロロメタンを用
いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
を受けた。適切な分画の収集と濃縮によって、8.9g
(87%)の2−(2−クロロプロプ−2−エニル)−
3,6−ジクロロフェニルアセタートが得られた。 ステップD:1−(2−アセトオキシ−3,6−ジクロ
ロフェニル)−3−クロロ−2−プロパノンの調製ジク
ロロメタン(85mL)中の、2−(2−クロロプロプ
−2−エニル)−3,6−ジクロロフェニルアセタート
(8.9g、32mmol)とm−クロロ過安息香酸(
80%、10g)との溶液が、8日間に亙って室温にお
いて攪拌された。その後で、結果として得られた混合物
が濃縮され、その残留物がエーテル中に溶解された。そ
のエーテル性溶液が飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブ
ラインによって連続的に洗浄された。その後で、その有
機溶液が硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮さ
れ、その結果として、対応するクロロエポキシドが得ら
れた。 更に精製することなしに、そのクロロエポキシドがジク
ロロメタン中に溶解され、2日間に亙って室温において
塩化水素気体の雰囲気の下で攪拌された。その結果とし
て得られた溶液が濃縮され、1−(2−アセトオキシ−
3.6−ジクロロフェニル)−3−クロロ−2−プロパ
ノンが定量的に得られた。 ステップE:2−ヨードメチル−4,7−ジクロロ−ベ
ンゾ[b]フランの調製 濃塩酸(50mL)中の1−(2−アセトオキシ−3,
6−ジクロロフェニル)−3−クロロ−2−プロパノン
(2.0g、6.8mmol)の懸濁液が1時間に亙っ
て90℃に加熱された。室温への冷却の後、溶液から沈
澱した白色の固体がクロロホルム中に溶解された。その
有機溶液がブラインを用いて3回洗浄され、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その後で、
その残留物が、1:1v/vのクロロホルム−ヘキサン
を用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを受けた。適切な分画の収集と濃縮とによって、0
.67g(42%)の2−クロロメチル−4,7−ジク
ロロ−ベンゾ[b]フランが得られた。アセトン中のヨ
ウ化ナトリウムを用いてこのクロロメチル化合物を一夜
に亙って60℃において処理することによって、その対
応する2−ヨードメチル−4,7−ジクロロベンゾ[b
]フランが90%の収率で得られた。 ステップF:3−[(4,7−ジクロロベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)メチルアミノ]−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2(1H)−オンの調製アセトニトリル
(12mL)中の、3−アミノ−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オン(0.186g、1.
22mmol)と、2−ヨードメチル−4,7−ジクロ
ロベンゾ[b]フラン(0.40g、1.22mmol
)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.32g、2.
44mmol)との混合物が、2時間に亙って窒素雰囲
気下で70〜75℃に加熱された。 その結果として得られた混合物が0℃に冷却された。そ
の薄茶色の固体沈澱物が濾過され、乾燥され、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中の5%
メタノールによる溶出)を受けた。適切な分画の収集と
濃縮と、それに続く再結晶化(95%水性エタノール−
クロロホルム)とによって、3−[(4,7−ジクロロ
ベンゾ[b]フラン−2−イル)メチルアミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得ら
れた。融点217〜220℃。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.1
5(2H,AB,q,J=8.4Hz),6.74(1
H,s),6.33(1H,s),4.53(2H,s
),2.35(2H,q,J=7.6Hz),2.24
(3H,s),1.08(3H,t,J=7.6Hz)
. C17H16Cl2 N2 O2 ・0.2H2
Oに関する計算値: C,57.54;H,4.66;N,7.90測定値:
C,57.51;H,4.51;N,7.86実施例4
0 3−{N−[(4,7−ジフルオロベンゾオキサゾール
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オンの調製ステップA:2
,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノールの調製 0℃における濃硫酸(15g)と20%発煙硫酸(20
g)との混合物に対して、2,5−ジフルオロフェノー
ル(10g、77mmol)が加えられた。その結果と
して得られたスラリーがメカニカル攪拌機を用いて攪拌
され、30分間に亙って80〜90℃に加熱された。0
℃への冷却の後、そのスラリーが濃硫酸(15mL)で
希釈され、濃硝酸(15g)と20%発煙硫酸(8mL
)との混合物が30分間をかけて滴状に加えられた。 この混合物が0℃において30分間に亙って攪拌され、
その後で室温において一夜に亙って攪拌された。その後
で、その結果として得られた混合物が2時間をかけて6
0℃に加熱され、3時間に亙ってこの温度に維持された
。室温への冷却の後に、水(20mL)が加えられ、そ
の生成物が水蒸気蒸留された。その黄色の留出物が塩化
メチレンを使用して2回抽出され、その抽出物が一緒に
され、ブラインで洗浄された。その有機層が無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。その残
留物が、クロロホルム中の1%メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、2,5−ジフルオ
ロ−6−ニトロフェノールが得られた。 ステップB:2−アミノ−3,6−ジフルオロフェノー
ルの調製 エタノール(70mL)と酢酸(0.42g)との中の
2,5−ジフルオロ−6−ニトロフェノール(1.22
g、7mmol)の黄色の溶液が、木炭上の5%白金(
61mg)が存在する中で、一夜に亙って室温において
水素雰囲気下で接触還元された。その結果得られた無色
の溶液がセライトのパッドを通して濾過され、濃縮され
、その結果として、0.83g(85%)の2−アミノ
−3,6−ジフルオロフェノールが得られた。 ステップC:2−ヨードメチル−4,7−ジフルオロベ
ンゾオキサゾールの調製 実施例7のステップAで説明された手順と類似の手順に
従って、2−アミノ−3,6−ジフルオロフェノールが
2−クロロメチル−4,7−ジフルオロベンゾオキサゾ
ールに変換された。還流アセトン中でのヨウ化ナトリウ
ムとの反応によって、2−ヨードメチル−4,7−ジフ
ルオロベンゾオキサゾールが得られた。 ステップD:3−{N−[(4,7−ジフルオロベンゾ
オキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−ピリジン−2−(1H)−オンの調製
実施例7のステップBに説明された手順に従って、アセ
トニトリル(15mL)中において、3−アミノ−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(0.
23g、1.51mmol)と2−ヨードメチル−4,
7−ジフルオロベンゾオキサゾール(0.45g、1.
51mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.2
g)とが、窒素雰囲気下で2時間に亙って70〜75℃
において反応させられ、3−{N−[(4,7−ジフル
オロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
が得られた。融点216〜217℃(EtOH−CHC
l3)。 C16H16F2 N3 O2 に関する計算値
:C,60.18;H,4.73;N,13.16測定
値: C,60.11;H,4.67;N,13.1
2 実施例41 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−3−ピリジニ
ル−メチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−ピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 ステップA:2−ブロモ−5−エチルニコチノニトリル
の調製 J.Organic Chem.,43,2529
(1978)に説明された方法に従って、酢酸(6m
L)を含むベンゼン(300mL)中の、ブチルアルデ
ヒド(7.2g、0.10mol)とマロノニトリル(
7.4g、0.11mol)とDL−アラニン(300
mg)との溶液が、水を除去するためにDean−st
arkトラップを使用して2.5時間に亙って還流させ
られた。そのベンゼン溶液が水で洗浄され、乾燥され(
Na2 SO4)、蒸発させられ、10.7g(収率
89%)の1,1−ジシアノペンテンが得られた。この
材料が、塩化亜鉛(300mg)を含む無水酢酸(22
mL)とトリエチルオルトホルマート(16mL)と混
合され、24時間に亙って145℃に加熱された。11
0℃未満の全ての揮発物が蒸留によって除去され、新鮮
な無水酢酸(4mL)とトリエチルオルトホルマート(
3.4mL)が加えられ、その反応が更に24時間に亙
って145℃に加熱された。その冷却された反応物が氷
/水の中に注入され、その生成物がクロロホルム中に抽
出され、水と飽和NaHCO3とによって洗浄され、乾
燥され(Na2 SO4)、木炭を通して濾過された
。溶媒の蒸発によって、15.6g(収率99%)の油
性の粗1,1−ジシアノ−3−エチル−4−エトキシ−
1,3−ブタジエンが得られた。50℃に加温された酢
酸(40mL)中の1,1−ジシアノ−3−エチル−4
−エトキシ−1,3−ブタジエン(12g、74mmo
l)の溶液に対して、臭化水素/酢酸(30%)(60
mL)が滴状に加えられた。1時間後、その反応物が氷
/水の中に注入され、生成物がベンゼン/ヘキサンの1
:1混合物の中に抽出された。その抽出物が乾燥され(
Na2 SO4)、木炭を通して濾過され、その溶媒
が蒸発させられた。この残留物(3.7g)がクロロホ
ルムを用いる溶出によってシリカゲルでクロマトグラフ
分離された。適切な分画が一緒にされ、その溶媒が蒸発
させられ、その残留物が低温ヘキサンで粉砕され、その
結果として、64〜66℃の融点を有する結晶性の表題
化合物が、2.03g(収率13%)得られた。 C8 H7BrN2に関する計算値:C,45.52
;H,3.34;N,13.27測定値:C,45.3
9;H,3.24;N,13.27 ステップB:2−メトキシ−5−エチル−ニコチノニト
リルの調製 ナトリウム金属(0.35、15.2mmol)が窒素
雰囲気下で無水メタノール(15mL)中に溶解され、
その後で、2−ブロモ−5−エチル−ニコチノニトリル
(2.02g、9.6mmol)が加えられた。その反
応物が1時間に亙って55℃に加温された。冷却後、そ
の反応物がジエチルエーテルで希釈され、そのエーテル
性溶液が水で洗浄され、乾燥され(Na2 SO4)
、蒸発させられ、その結果として、1.52g(収率9
8%)の油性の表題化合物が得られた。 ステップC:2−メトキシ−5−エチル−ニコチンアル
デヒドの調製 乾燥テトラヒドロフラン(6mL)中の2−メトキシ−
5−エチル−ニコチノニトリル(1.52g、9.38
mmol)が、窒素雰囲気下において、氷浴中の1Mジ
イソブチルアルミニウム/テトラヒドロフラン(14m
L、14mmol)に加えられた。4時間に亙っての攪
拌の後に、その黄色の溶液が1N水性HCl(20mL
)中に注入され、ジエチルエーテルで抽出された。その
エーテル性抽出物が乾燥され(Na2 SO4)、木
炭を通して濾過され、蒸発させられた。その残留物が、
10%酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出によってシリ
カゲルでクロマトグラフ分離され、その結果として、7
06mg(収率45%)の精製された油性の表題化合物
が得られた。 ステップD:3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−
3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オンの調製実施例20で
説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンを5−エチル−2
−メトキシ−ニコチンアルデヒドと反応させることによ
って、3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−3−ピ
リジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−
ピリジン−2(1H)−オンが得られた。 融点174〜175℃(EtOH−CHCl)C17H
23N3 O2に関する計算値:C,67.75;H
,7.69;N,13.94測定値:C,67.64;
H,7.64;N,13.96 実施例42 3−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピ
リジニルメチル)アミノ]−5,6−ジメチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 実施例1と実施例5とに説明された手順に従って、化合
物3−アミノ−5,6−ジメチル−ピリジン−2(1H
)−オンと化合物5,6−ジメチル−2−メトキシニコ
チンアルデヒドとが調製された。実施例20に説明され
た手順に従って、3−アミノ−5,6−ジメチルピリジ
ン−2(1H)−オンと5,6−ジメチル−2−メトキ
シニコチンアルデヒドとを反応させることによって、3
−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピリ
ジニルメチル)アミノ]−5,6−ジメチルピリジン−
2(1H)−オンが得られた。融点216〜218℃(
EtOH−CHCl3)。 C16H21N3 O2に関する計算値:C,66.
88;H,7.37;N,14.62測定値:C,66
.56;H,7.39;N,14.52 実施例43 3−{N−[(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−5,6
−ジメチルピリジン−2(1H)−オンの調製実施例5
のステップA〜Dに説明された手順に従って、2−メト
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリル−3−ア
ルデヒドが、2−ホルミルヘキサノンのナトリウム塩か
ら調製された。実施例20に説明された手順に従って、
3−アミノ−5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−
オンと2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリル−3−アルデヒドとを反応させることによって、
3−{N−[(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロキノール−3−イル)メチル]アミノ}−5−エ
チル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得られ
た。融点194〜196℃(EtOH−CHCl) C19H25N3 O2に関する計算値:C,69.
70;H,7.70;N,12.83測定値:C,69
.67;H,7.64;N,12.63 実施例44 3−{N−[(2−メトキシキノリン−3−イル)メチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの調製 実施例5のステップDに説明された手順に従って、化合
物3−シアノ−2−メトキシキノリンが、2−メトキシ
キノリル−3−カルボキシアルデヒドに還元された。実
施例20に説明された手順に従って、3−アミノ−5,
6−ジメチルピリジン−2(1H)−オンと2−メトキ
シキノリニル−3−カルボキシアルデヒドとを反応させ
ることによって、3−{N−[(2−メトキシキノリン
−3−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点201
〜203℃(MeOH−CHCl3)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7
.90(1H,s), 7.85(1H,d,J=8
Hz),7.66(1H,d,J=8Hz),7.59
(1H,dd,J=8.8Hz),7.35(1H,d
d,J=8.8Hz),6.19(1H,s),4.4
4(2H,s),4.15(3H,s),2.29(2
H,q,J=7.2Hz),2.23(3H,s),1
.01(3H,t,J=7.2Hz)C19H21N3
O2・0.4MeOH に関する計算値: C,69.30;H,6.78;N,12.50測定値
:C,68.93;H,6.52;N,12.77 実施例45 5−エチル−3−[N−(3−メトキシ−6−メチル−
2−ピリジニルメチル)アミノ]−6−メチルピリジン
−2(1H)−オンの調製 ステップA:3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−
カルボキシアルデヒドの調製 0℃におけるDMF(20mL)中の水素化ナトリウム
(0.58g、24mml)のスラリーに対して、3−
ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリジ
ン(2.8g、20mmol)が加えられた。その結果
として得られた溶液が室温において1時間に亙って攪拌
され、0℃に再冷却された。ヨードメタン(2.84g
、20mml)が加えられた。その後で、その反応混合
物が0℃において3時間に亙って攪拌され、室温におい
て一夜に亙って攪拌された。その結果として得られた溶
液が濃縮され、その残留物が、5%メタノール−クロロ
ホルムを用いた溶出によるシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーを受けた。モノメチル化生成物の概ね1:1
の混合物が得られた。更に精製することなしに、上記の
生成物混合物が、四塩化炭素中の活性酸化マンガン(I
V)のスラリーを用いて、室温において一夜に亙って処
理された。その結果として得られたスラリーが濾過され
、その濾液が濃縮された。その残留物がシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを受け、2%メタノール−クロ
ロホルムを用いて溶出され、その結果として、3−メト
キシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド
が得られた。 ステップB:5−エチル−3−{N−[(3−メトキシ
−6−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6
−メチルピリジン−2−(1H)−オンの調製実施例2
0に説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンと3−メトキ
シ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒドと
が反応させられ、5−エチル−3−{N−[3−メトキ
シ−6−メチル−2−ピリジニル−メチル]アミノ}−
6−メチルピリジン−2−(1H)−オンが得られた。 融点213〜215℃(EtOH−CHCl3)。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09(
1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J
=8.4Hz),6.46(1H,s),4.39(2
H,s),3.86(3H,s),2.52(3H,s
),2.37(2H,q,J=7.6Hz),2.21
(3H,s),1.11(3H,t,J=7.6Hz) C16H21N3 O2・0.15EtOHに関する
計算値: C,66.52;H,7.50;N,14.28測定値
:C,66.32;H,7.32;N,14.31 実施例46 3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−イル
)−メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチル−ピリ
ジン−2(1H)−オンの調製 ステップA:メチル(2−カルボメトキシフェノキシ)
アセタートの調製 アセトン(250mL)中のサリチル酸メチル(15.
2g、0.1mol)とブロモ酢酸メチル(15.3g
、0.1mol)と炭酸カリウム(13.8g、0.1
mol)との混合物が、一夜に亙って還流させられた。 その結果として得られたスラリーが濾過され、その濾液
が濃縮され、その結果として、22.4gのメチル(2
−カルボメトキシフェノキシ)アセタートが得られた。 ステップB:メチル3−ヒドロキシベンゾ[b]フラン
−2−カルボキシラートの調製 室温におけるトルエン中のメチル(2−カルボメトキシ
フェノキシ)アセタート(22.4g、0.10mol
)の攪拌された溶液に対して、ナトリウムメトキシド(
12g、0.22mol)が数回に分けて加えられた。 その結果得られたスラリーが24時間還流させられた。 冷却後、その固体が濾過され、水(200mL)中に溶
解された。その結果として得られた溶液が酢酸で酸性に
され、薄黄色の固体が溶液から沈澱した。その固体が濾
過され、クロロホルム中の3%メタノールを用いる溶出
によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを受けた
。適切な分画の収集と濃縮によって、5.6gのメチル
3−ヒドロキシベンゾ[b]フラン−2−カルボキシラ
ートが得られた。 ステップC:メチル3−メトキシベンゾ[b]フラン−
2−カルボキシラートの調製 室温におけるメタノールとベンゼンとの混合物(1:1
0,v/v,100mL)中のメチル3−ヒドロキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシラート(5.6g、
28mmol)の溶液に対して、ヘキサン中のトリメチ
ルシリルジアゾメタンの10%溶液がゆっくりと加えら
れた。その反応が、クロロホルム中の2%メタノールを
用いる溶出によるシリカゲルのTLCによって連続的に
監視された。開始材料全てが消費された後に、過剰なジ
アゾメタンが酢酸を加えることによって分解された。そ
の生成物混合物が濃縮され、その残留物が、クロロホル
ム中の1%メタノールを用いる溶出によるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを受けた。適切な分画の収
集と濃縮によって、5.2gのメチル3−メトキシベン
ゾ[b]フラン−2−カルボキシラートが得られた。 ステップD:3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−カ
ルボキシアルデヒドの調製 0℃におけるTHF中のメチル3−メトキシベンゾ[b
]フラン−2−カルボキシラート(0.6g、2.8m
mol)の溶液に対して、THF(1M、2.8mL、
2.8mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの溶
液が加えられた。その結果得られた溶液が室温において
3時間攪拌され、その後で、水(0.15mL)、15
%水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)、水(0.
45mL)が連続的に加えられた。その結果得られたス
ラリーが室温において30分間撹拌され、セライト栓を
通して濾過された。その後で、その濾液が濃縮され、そ
の結果として、求められるアルコールが得られた。更に
精製することなしに、そのアルコールが四塩化炭素(3
0mL)中に溶解された。活性酸化マンガン(IV)(
4g)が加えられ、その結果得られたスラリーが室温に
おいて一夜に亙って攪拌された。その生成物混合物が濾
過され、その濾液が濃縮され、その結果として、3−メ
トキシベンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒド
(0.26、63%)が得られた。 ステップE:3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラ
ン−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メ
チル−ピリジン−2(1H)−オンの調製実施例20に
説明された手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンと3−メトキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒドとが反応
させられ、3−{[(3−メトキシベンゾ[b]フラン
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−ピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点19
8〜195℃(EtOH−CHCl3)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5
9(1H,d,J=7Hz),7.37(1H,d,J
=7Hz),7.22(2H,m),6.51(1H,
s),4.43(2H,s),4.04(3H,s),
2.37(2H,q,J=7.6Hz)2.20(3H
,s),1.11(3H,t,J=7.6Hz)C18
H20N2 O3に関する計算値:C,69.21;
H,6.45;N,8.97測定値:C,68.89;
H,6.32;N,8.79実施例47 3−[N−(2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メ
チル−3−ピリジニル−メチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンMeOH(2
0mL)中の2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メ
チル−ニコチンアルデヒド(0.31g、1.21mm
ol)と3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン(0.184g、1.21mmol
)と氷酢酸(3滴)との混合物が、室温において2時間
攪拌された。氷浴冷却を行いながら、NaBH4(0.
38g、10mmol)が数回に分けて30分間に亙っ
て加えられた。30分間をかけて室温に加温した後に、
その反応混合物を酸性にするために水と酢酸とが加えら
れた。生成物が酢酸エチル中に抽出され、ブラインで洗
浄され、乾燥され(Na2 SO4)、濾過され、濃
縮された。その残留物がシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフ分離され、0.43g(91%)の純粋な生成
物が3%MeOH−97%CHCl3を用いて溶出され
た。MeOH−EtOAc−ヘキサンからの再結晶の後
に、融点=167〜169℃の分析用標本が得られた。 C24H29N3Oに関する計算値: C,73.63;H,7.47;N,10.73測定値
:C,73.47;H,7.39;N,10.73 実施例48 3−{[(5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン−3−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オン150mLのE
tOH−EtOAc1:1混合物中の実施例47のベン
ジルエーテル(0.40g、1.02mmol)の溶液
が、Paarふりまぜ機内で、30psiにおいて、5
%Pd/C触媒(0.30g)上で5時間に亙って水素
添加された。濾過後に、溶媒が減圧下で除去され、その
残留物がシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ分離さ
れた。純粋な生成物(0.090g、29%)が15%
MeOH−85%CHCl3を用いて溶出された。分析
用標本(融点258〜262℃、分解)が、MeOH−
EtOAc−ヘキサンからの再結晶によって調製された
。 C17H23N3 O2に関する計算値:C,67.
75;H,7.69;N,13.94測定値:C,67
.53;H,7.66;N,13.86 実施例49 3−[(2,4−ジメトキシ−3−ピリジニルメチル)
アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:2,4−ジメトキシニコチンアルデヒド実
施例5のステップDの手順に従って、化合物2,4−ジ
メトキシニコチノニトリルが、2,4−ジメトキシニコ
チンアルデヒドに還元された。 ステップB:3−[(2,4−ジメトキシ−3−ピリジ
ニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン 実施例20の手順に従って、3−アミノ−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)−オンがステップA
のアルデヒドと反応させられ、3−[(2,4−ジメト
キシ−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融
点222〜224℃、分解。 C16H21N3 O3に関する計算値:C,63.
35;H,6.98;N,13.85測定値:C,62
.99;H,7.21;N,13.53 実施例50 3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサゾール−2−
イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−チオン ステップA:3− {[(4,7−ジクロロベンゾオ
キサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−2−第三ブ
チルチオ−5−エチル−6−メチルピリジン実施例8の
ステップDの手順によって、2−第三ブチルチオ−5−
エチル−6−メチル−3−アミノピリジンが4,7−ジ
クロロ−2−ヨードメチル−ベンゾオキサゾールと反応
させられ、3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ}−2−第三ブチルチ
オ−5−エチル−6−メチルピリジンが得られた。 ステップB:3−{[(4,7−ジクロロベンゾオキサ
ゾール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−チオン実施例8のステ
ップEの手順によって、3−{[(4,7−ジクロロベ
ンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}−2−
第三ブチルチオ−5−エチル−6−メチルピリジンがピ
リジンHClと反応させられ、3−{[(4,7−ジク
ロロベンゾオキサゾール−2−イル)メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−チオ
ンが得られた。 C16H15Cl2 N3 OSに関する計算値:
C,52.18;H,4.11;N,11.41測定値
:C,51.47;H,4.02;N,11.15 実施例51 3−[N−(2−メトキシ−5−メチルベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−
オン ステップA:2−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒ
ド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例2
2、ステップB)の調製に関して説明された手順に従っ
て、4−メチルアニソール(5.3g、43.5mmo
l)が、n−ブチルリチウム(16.4mL、ヘキサン
中に2.5M)とジメチルホルムアミド(6.7mL、
86.6mmol)と反応させられた。表題化合物が黄
色の油として単離された。 ステップB:3−[N−(2−メトキシ−5−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
2−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(0.44
6g、2.97mmol)が、酢酸(1滴)と水素化ホ
ウ素ナトリウム(0.666g、17.6mmol)と
が存在する中で、3−アミノ−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2[1H]−オン(0.401g、2.63
mmol)と反応させられた。その粗生成物がエタノー
ルから再結晶化され、その結果として、351mgの表
題化合物が得られた。融点167〜168℃。 C17H22N2 O2に関する計算値:C,71.
30;H,7.74;N,9.78測定値:C,71.
00;H,7.77;N,9.56実施例52 3−[N−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)アミ
ノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−
オン ステップA:2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒ
ド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例2
2、ステップB)の調製に関して説明された手順に従っ
て、3−メチルアニソール(10.0g、0.081m
ol)が、n−ブチルリチウム(32.7mL、ヘキサ
ン中に2.5M)とジメチルホルムアミド(12.7m
L、0.164mol)とに反応させられた。表題化合
物が黄色の油として単離された。 ステップB:3−[N−(2−メトキシ−4−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(0.30
1g、2.01mmol)が、酢酸と水素化ホウ素ナト
リウム(0.455g、12.3mmol)とが存在す
る中で、3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン
−2[1H]−オン(0.305g、2.01mmol
)と反応させられた。粗生成物がエタノールから再結晶
化され、その結果として、143mgの表題化合物が得
られた。融点167.5〜169℃。 C17H22N2 O2に関する計算値:C,71.
30;H,7.74;N,9.78測定値:C,71.
24;H,7.79;N,9.71実施例53 3−[N−(6−メトキシ−5−インダニルメチル)ア
ミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]
−オン ステップA:5−ホルミル−6−メトキシインダン5−
エチル−2−メトキシベンズアルデヒド(実施例22、
ステップB)の調製に関して説明された手順に従って、
5−メトキシインダン(5.0g、0.033mol)
が、n−ブチルリチウム(13.5mL、ヘキサン中に
2.5M)とジメチルホルムアミド(5.2mL、0.
067mol)とに反応させられた。表題化合物(0.
602g)が、ヘキサン中の2.5%酢酸エチルを用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーによって単離された
。 ステップB:3−[N−(6−メトキシ−5−インダニ
ルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン
−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(
実施例21)の調製に関して説明された手順に従って、
5−ホルミル−6−メトキシインダン(0.353g、
2.00mmol)が、酢酸と水素化ホウ素ナトリウム
(0.452g、12.0mmol)とが存在する中で
、3−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[
1H]−オン(0.305g、2.00mmol)と反
応させられた。粗生成物がメタノールから2回再結晶化
され、その結果として、198mgの表題化合物が得ら
れた。融点188〜191.5℃ C19H24N2 O2に関する計算値:C,73.
00;H,7.74;N,8.97測定値:C,73.
00;H,8.09;N,8.94実施例54 3−[N−(2,3−ジメチル−6−メトキシベンジル
)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1
H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム(0.411g、10.9
mmol)の存在下で、2,3−ジメチル−6−メトキ
シベンズアルデヒド(実施例23、ステップA)(0.
295g、1.80mmol)を3−アミノ−5−エチ
ル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン(0.27
4g、1.80mmol)と反応させた。未精製生成物
をメタノールから再結晶させると標記化合物(融点22
5−227℃)、72mgが得られた。 C18H24N2 O2の元素分析:計算値:C,7
1.97;H,8.05;N,9.32測定値:C,7
2.04;H,8.12;N,9.12実施例55 3−{N−[(5−エチル−2,3−ジヒドロ−7−ベ
ンゾ[b]フラニル)メチル]アミノ}−5−エチル−
6−メチルピリジン−2[1H]−オンステップA:5
−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン 0℃で、無水トリフルオロ酢酸(16.1g、0.07
6mol)中の酢酸(3.96g、0.065mol)
溶液を2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(5.00
g、0.041mol)に加えた。30分後に、重炭酸
ナトリウムの撹拌飽和溶液(150mL)に反応液を滴
下しながら加えた。得られた混合物をクロロホルムで抽
出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸マグネシウム上で脱水した。クロロホルム溶液を濾過
し、真空濃縮すると黄色の固体として標記化合物(7.
13g)が得られた。 ステップB:5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b
]フラン 5%テトラヒドロフラン水溶液(130mL)に溶解し
た5−アセチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン
(2.00g、0.012mol)及び10%Pd/C
(200mg)をパール水素添加装置で、60psiの
H2下、72時間で振とうさせた。珪藻土を通して濾過
して触媒を除去し、真空下で濾液の容量を減少させた。 残渣をエーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、真空
下で濃縮すると油として標記化合物(2.01g)が得
られた。 ステップC:5−エチル−7−ホルミル−2,3−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した手順(実施例22、ステップB)に従って
、5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(
2.00g、0.013mol)をn−ブチルリチウム
(5.39mL、ヘキサン中2.5M)及びジメチルホ
ルムアミド(2.1mL、0.027mol)と反応さ
せた。ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで標記化合物(0.787g)を
単離した。 ステップD:3−{N−[(5−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−7−ベンゾ[b]フラニル)−メチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン
3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウム(0.458g、12.1
mmol)の存在下で、5−エチル−7−ホルミル−2
,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(0.355g、2
.02mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2[1H]−オン(0.306g、2.0
1mmol)と反応させた。粗製生成物をメタノールか
ら2回再結晶させると標記化合物(融点166−167
℃)266mgが得られた。 C19H24N2 O2・0.25H2Oの元素分析
:計算値:C,72.01;H,8.43;N,8.8
4測定値:C,71.91;H,7.53;N,8.7
81HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.1
5(1H,s),6.94(2H,s),6.26(1
H,s),5.03(1H,bs),4.58(2H,
t,J=8.6Hz),4.22(2H,d,J=5.
2Hz),3.19(2H,t,J=8.5Hz),2
.54(2H,1,J=7.6Hz),2.33(2H
,q,J=7.6Hz),2.18(3H,s),1.
17(3H,t,J=7.6Hz),1.06(3H,
t,J=7.6Hz)。 実施例56 3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−4−メチルベ
ンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2[1H]−オン ステップA:4−エチル−3−メチルフェノール5−エ
チル−2,3−ジヒドロベンゾフランの製造について記
載した方法に従って、57psiのH2下で、50%テ
トラヒドロフラン水溶液中の4−アセチル−3−メチル
フェノール(10.0g、0.066mol)を10%
Pd/Cで水素添加した。標記化合物(10.5g)が
油として得られた。 ステップB:4−エチル−3−メチルアニソール4−エ
チル−アニソールの製造について記載した方法(実施例
22、ステップA)に従って、ジメチルスルホキシド中
の4−エチル−3−メチルフェノール(5.1g、0.
037mol)の溶液を粉末水酸化カリウム(6.3g
、0.112mol)及びヨウ化メチル(15.9g、
0.112mol)で処理した。反応後、標記化合物5
.06gが得られた。 ステップC:5−エチル−2−メトキシ−4−メチルベ
ンズアルデヒド 5−エチル−2−メトキシベンズアルデヒドの製造につ
いて記載した方法(実施例22、ステップB)に従って
、4−エチル−3−メチルアニソール(5.06g、0
.033mol)をn−ブチルリチウム(13.5mL
、2.5M)及びジメチルホルムアミド(5.2mL、
0.067mol)と反応させた。ヘキサン中の酢酸エ
チルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより標
記化合物(1.8g)を単離した。 ステップD:3−[N−(5−エチル−2−メトキシ−
4−メチルベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、5−エチル−
2−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(1.28
g、8.4mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2[1H]−オン(1.5g、8.4
mmol)と反応させた。粗製生成物をエタノールから
再結晶させると標記化合物1.32gが得られた。融点
183−185℃。 C19H26N2 O2の元素分析:計算値:C,7
2.58;H,8.33;N,8.91測定値:C,7
2.42;H,8.43;N,8.81実施例57 3−[N−(3,5−ジメチルベンジル)アミノ]−5
−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン3−
[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの製造
について記載した手順(実施例21)に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、3,5−ジメチル
ベンズアルデヒド(200mg、1.5mmol)を3
−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H
]−オン(152mg、1.0mmol)と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物139mgが得られた。融点221−223℃。 実施例58 3−[N−(3,4−ジメチルベンジル)アミノ]−5
−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オン3−
[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの製造
について記載した手順(実施例21)に従って、酢酸及
び水素化硼素ナトリウムの存在下で、3,4−ジメチル
ベンズアルデヒド(134mg、1.0mmol)を3
−アミノ−5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H
]−オン(152mg、1.0mmol)と反応させた
。粗製生成物をエタノールから再結晶させると標記化合
物350mgが得られた。融点154−155℃。 C17H22N2 Oの元素分析: 計算値:C,75.51;H,8.21;N,10.3
6 測定値:C,75.28;H,8.22;N,10.3
0 実施例59 3−[N−(2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンジ
ル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン−2[
1H]−オン ステップA:2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンズ
アルデヒド ジメチルホルムアミド(5.0mL、0.064mol
)中のオキシ塩化リン(2.63g、0.017mol
)の混合物に2,6−ジメトキシ−4−フルオロベンゼ
ン(2.5g、0.016mol)を加えた。反応液を
20℃で12時間撹拌し、次に60℃で24時間加熱し
た。水を加え、反応液を一晩撹拌した。沈澱した生成物
を濾過して集め、空気脱水すると、標記化合物1.6g
が得られた。 ステップB:3−[N−(2,6−ジメトキシ−4−フ
ルオロベンジル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2[1H]−オン 3−[N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ]−
5−エチル−6−メチルピリジン−2[1H]−オンの
製造について記載した手順(実施例21)に従って、酢
酸及び水素化硼素ナトリウムの存在下で、2,6−ジメ
トキシ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.184g
、1.00mmol)を3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2[1H]−オン(0.152g、1
.00mmol)と反応させた。粗製生成物をエタノー
ルから再結晶させると標記化合物186mgが得られた
。融点190−192℃。 C17H21N2 O3の元素分析:計算値:C,6
3.73;H6,61;N,8.75測定値:C,63
.54;H6,61;N,9.001HNMR(300
MHz,DMSO−d6)δ11.15(1H,s),
6.41(2H,m),6.27(1H,s),4.8
1(1H,bs),4.09(2H,s),3.80(
3H,s),3.71(3H,s),2.24(2H,
q,J=7.6Hz),1.99(3H,s),0.9
9(3H,t,J=7.6Hz)。 実施例60 3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−シクロプロピル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:5−シクロプロピル−6−メチル−3−シ
アノピリジン−2(1H)−オンの製造水素化カリウム
(26.2%鉱油分散物4.3g;28.0mmol)
をヘキサンで2回洗い、固体残渣を無水エチレングリコ
ールジメチルエーテル(DME)20mLに懸濁した。 懸濁液を−20℃で撹拌しながら、DME5ml中のシ
クロプロピルアセトン(2.5g、25.5mmol)
溶液を15分にわたり滴加した。冷却浴を除去し、反応
液を室温で3時間撹拌すると反応液は19℃に上昇した
。黄色の溶液を−50℃に冷却し、DME4mL中に蟻
酸エチル(31.8mmol)2.58mL及び無水エ
タノール0.5mLを含有する溶液を10分にわたり加
えると、その間に温度は−35℃に上昇した。添加完了
時に、冷却浴を除去し、室温で18時間撹拌を続けた。 次に、得られたオレンジ色の懸濁液を−5℃に冷却し、
酢酸0.57mL(10mmol)及びピリジン1.0
mL(10mmol)で処理した後、DME15mL中
のシアノアセトアミド2.35g(28.0mmol)
の溶液で処理した。混合物を4時間還流撹拌してから、
50−60℃に冷却し、次に2当量(2.9mL)酢酸
を加えた。室温で4時間撹拌した後、ロータリーエバポ
レータでDMEを除去し、残渣を各60mLの水及びC
HCl3に分配した。有機層を分離し、水相をCHCl
3でもう1度抽出した。有機相を合わせ、5%クエン酸
溶液、飽和NaHCO3及び食塩水で1度洗った後に、
MgSO4上で脱水した。ロータリーエバポレータで溶
媒を除去すると、油状の固体2.9gが残った。プロト
ンNMR分析によると、標記化合物と所望ではないレジ
オ異性体(regioisomer)、6−シクロプロ
ピルメチル−3−シアノピリジン−2(1H)−オンの
2.5:1混合物であることが示された。後者はエーテ
ル/アセトニトリル混合物で粉砕して除去でき、5−シ
クロプロピル−6−メチル−3−シアノピリジン−2(
1H)−オン(融点260−262℃、分解)790m
g(18%)が得られた。 1HNMR(CDCl3)δ0.56(dd,2H),
0.98(dd,2H),1.61(s,1H),1.
69(m,1H),2.58(s,3H),7.65(
s,1H)。 6−シクロプロピルメチル異性体も、シリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、100%酢酸エチルから酢酸エチ
ル中の10%メタノールの勾配で溶出することにより除
去できた。この所望ではない、極性のより低い異性体は
先ず酢酸エチル次により極性の溶媒混合物で溶出するこ
とにより除去する。 ステップBからG: 実施例5のステップBからGに従い、但し各ステップで
5−エチルピリジノン中間体を対応の5−シクロプロピ
ルピリジノン中間体に置き換えると、標記化合物(融点
159.5−160℃)が得られた。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.61(
m,2H),0.98(m,2H),1.85(m,1
H),2.60(s,3H),5.56(s,2H),
7.22−7.55(m,10H),7.69−7.7
2(m,1H),7.91(d,1H,J=16Hz)
。 C18H18N2 O2の元素分析:計算値:C,7
3.45;H,6.16;N,9.52測定値:C,7
3.26;H,6.07;N,9.42実施例61 3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]スルフィニル−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン(2mL)中の
3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]チオ−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン(実施例25)(0.019g、0.
00005mol)に塩化メチレン(3mL)中の3−
クロロ過安息香酸溶液(80%)(0.011g、0.
00005mol)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶
媒を蒸発させ、固体残渣をジエチルエーテルで3回洗っ
た。真空乾燥後、粗製生成物を熱いアセトニトリルで消
化した。室温に冷却後、濾過すると、所望生成物が得ら
れた。融点220−224℃。 1HNMR(DMSO−d6)δ0.72(t,3H,
J=7.5Hz),2.25(s,3H),2.26(
q,2H,J=7.5Hz),4.70(d,1H,J
=13.5Hz),4.90(d,1H,J=13.5
Hz),7.20(s,1H),7.48(d,1H,
J=8.5Hz),7.52(d,1H,J=8.5)
。 実施例62 3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]スルホニル−5−エチル−6−メチルピリ
ジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却した塩化メチレン(2mL)中の
3−[(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]チオ−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン(実施例25)の混合物に塩化メチレ
ン(3mL)中の3−クロロ過安息香酸溶液(0.02
8g、0.0001mol)を加えた。混合物を室温に
温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を過剰
のジエチルエーテルで3回洗った。固体残渣(0.01
5g)を過剰の熱いアセトニトリルに溶解し、濾過した
。少量まで蒸発させると所望のスルホン(0.012g
)(融点312−313℃)が得られた。 1HNMR(DMSO−d6)δ0.94(t,3H,
J=7.2Hz),2.33(s,3H),2.38(
q,2H,J=7.2Hz),5.36(s,2H),
7.54(d,1H,J=8.7Hz),7.59(d
,1H,J=8.7Hz)。 実施例63 3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン ステップA:3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾ
ール−2−イル)エテニル]−2−ベンジルオキシ−5
−エチル−6−メチルピリジン 2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メチルニコチン
アルデヒドと塩化[(7−フルオロベンズオキサゾール
−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニウムのウィ
ッティヒ縮合により標記化合物を製造する。 ステップB:3−[2−(7−フルオロベンズオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン 無水EtOH(10mL)及びTHF(6mL)中のス
テップAのオレフィン(150mg、0.40mmol
)の溶液を室温、大気圧下で18時間、5%Pd/C触
媒(25mg)上で水素添加した。濾過後、溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。5%MeOH−95%CHCl3で溶出
すると生成物108mgが得られた。MeOHから再結
晶させると分析用試料(融点160−161℃)が得ら
れた。 C17H17FN2 O2の元素分析:計算値:C,
67.99;H,5.71;N,9.33測定値:C,
67.84;H,5.78;N,9.33実施例64 3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フラン−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)オンの製造 ステップA:3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エテニル]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オンの製造 THF(8mL)中の3−クロルメチル−5−エチル−
6−メチル−ピリジン−2(1H)オン(0.50g、
2.7mmol)及びトリフェニルホスフィンHBr(
0.92g、2.7mmol)の混合物をアルゴン還流
下で2時間撹拌した。ホスホニウム塩を濾過して除去し
、THF及びEt2Oで洗い、脱水した。THF(8m
L)中のこのホスホニウム塩(0.47g、0.96m
mol)の撹拌スラリーにアルゴン下で水素化ナトリウ
ム(56mg,2.3mmol)を加えた。室温で30
分間撹拌した後、THF(3mL)中の3−メトキシベ
ンゾ[b]フラン−2−カルボキシアルデヒド(0.1
7g、0.96mmol)[実施例46、ステップD]
を加え、反応液を60℃で5時間撹拌した。その時点で
、さらにNaH(28mg)を加え、さらに16時間加
熱した後に、MeOH(2mL)で反応を停止した。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた。5%MeOH−95%EtO
Acで溶出すると生成物77mgが得られた。 ステップB:3−[2−(3−メトキシベンゾ[b]フ
ラン−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オンの製造 MeOH(10mL)及びTHF(10mL)中のステ
ップAからのオレフィン(75mg、0.24mmol
)の溶液を室温、大気圧下で、17時間、5%Pd/C
触媒上で水素添加した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し
、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。5%MeOH−95%CHCl3で溶出すると生
成物22mgが得られた。融点128−130℃。 C19H21NO3の元素分析: 計算値:C,73.29;H,6.80;N,4.50
測定値:C,73.26;H,6.88;N,4.12
実施例65 3−[2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンズオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンズオキサゾールの製造 CHCl3中のクロルアセチルクロリド(2.83g、
25.1mmol)及び2−アミノシクロヘキサノンH
Cl(2.5g、16.7mmol)の氷浴冷却溶液に
CHCl3(13mL)中のトリエチルアミン(4.6
5mL、33.4mmol)溶液を30分にわたり加え
た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水洗し、脱水
し(Na2 SO4)、濾過し、濃縮した。EtOA
c−ヘキサンから再結晶させるとクロルアセトアミド1
.23gが得られた。POCl3(21.6mL)中の
このアミド(1.23g、6.49mmol)の溶液を
100−105℃で7時間撹拌した。過剰のPOCl3
を減圧下で除去した後、氷を加え、生成物をEt2Oに
抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3で洗い、脱水
し(Na2 SO4)、濾過し、濃縮すると生成物1
.07gが得られた。 ステップB:2−ベンジルオキシ−3−[2−(4,5
,6,7−テトラヒドロベンズオキサゾール−2−イル
)エテニル]−5−エチル−6−メチルピリジンの製造 実施例6、ステップAの方法により2−クロルメチル−
4,5,6,7−テトラヒドロベンズオキサゾールをト
リフェニルホスフィンと反応させると、対応のホスホニ
ウム塩が得られた。次に、実施例6、ステップAの方法
により2−ベンジルオキシ−5−エチル−6−メチルニ
コチンアルデヒドで縮合すると標記化合物が得られた。 ステップC:3−[2−(4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチ
ル−6−メチルピリジン−2(1H)オンの製造実施例
6、ステップBの方法によりステップBの生成物を触媒
的に還元すると、3−[2−(4,5,6,7−テトラ
ヒドロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)オン(融点1
14−116℃)が得られた。 C17H22N2 O2の元素分析:計算値:C,7
1.3;H,7,74;N,9.78測定値:C,69
.8;H,7.75;N,9.44実施例66 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−イソプロピル−6−メチルピリジン−2(1H)
オンの製造 ステップA:3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オンの製造 ペンタン−2,4−ジオン(25.7mL、250mm
ol)及びDMFジメチルアセタール(70.0mL、
5.23mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。放置
すると、反応液は固化した。固体をEt2Oで洗い、乾
燥させると生成物29.9が得られた。この生成物をE
tOH(200mL)に溶解し、Na(4.6g、20
0mmol)含有EtOH(150mL)中のシアノア
セトアミド(16.8g、200mmol)溶液に加え
た。室温で一晩撹拌後、不溶性の固体を濾過して除去し
、水に溶解させた。6NHClで酸性にすると、黄色の
固体が析出し、これを95%EtOHから再結晶させる
と生成物20gが得られた。 ステップB:5−アセチル−2−ベンジルオキシ−3−
シアノ−6−メチルピリジンの製造 ステップAの3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)オン(18g、102mmol)、
臭化ベンジル(12.1mL、102mmol)、炭酸
銀(28.1g、102mmol)及びベンゼン(50
0mL)の混合物を光から保護し、アルゴン下で一晩撹
拌した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CHCl
3で溶出すると生成物25gが得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−イ
ソプロペニル−6−メチルピリジンの製造THF(60
mL)中のヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム(9
.1g、22.5mmol)及びn−ブチルリチウム(
ヘキサン中の1.6M溶液14mL、22.5mmol
)から調製したウィッティヒ試薬溶液にステップBのア
セチル誘導体(3.0g)を加え、反応液を室温で一晩
撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。CHCl3で生成物300mg
が溶出された。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル
−6−メチルニコチンアルデヒドの製造実施例41、ス
テップCの方法によりステップCのニトリル(800m
g,1.70mmol)を水素化アルミニウムジイソブ
チルで還元すると、対応のアルデヒド270mgが得ら
れた。 ステップE:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−2−ベンジルオキシ−5−イソプロペ
ニル−6−メチルピリジンの製造 実施例6、ステップAの方法により、塩化2−ベンズオ
キサゾリルメチルトリフェニルホスホニウムでステップ
Dのアルデヒド(267mg,1.0mmol)を縮合
すると生成物200mgが得られた。 ステップF:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−イソプロピル−6−メチルピリジン
−2(1H)オンの製造 実施例6、ステップBによりステップEの生成物(20
0mg)を触媒的に還元すると、3−[2−(ベンズオ
キサゾール−2−イル)エチル]−5−イソプロピル−
6−メチルピリジン−2(1H)オン49mgが得られ
た。 C18H20N2 Oの元素分析: 計算値:C,71.41;H,7.05;N,9.04
測定値:C,71.42;H,6.83;N,9.09
実施例67 3−{[(7−クロルベンズオキサゾール−2−イル)
メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−
2−(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−7−クロルベンズオキ
サゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−アミノ−6
−クロルフェノールと2−クロルイミノ酢酸エチルHC
lとの反応により2−クロルメチル−7−クロルベンズ
オキサゾールが得られた。 ステップB:3−{[(7−クロルベンズオキサゾール
−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2−(1H)オンの製造 実施例7、ステップBの手順に従って、3−アミノ−5
−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンと2
−クロルメチル−6−クロルベンズオキサゾールとの反
応により3−{[(7−クロルベンズオキサゾール−2
−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピ
リジン−2−(1H)オン(融点219−220℃、E
tOH−CHCl3)が得られた。 C16H16ClN3 O2の元素分析:計算値:C
,60.48;H,5.08;N,13.22 測定値:C,60.22;H,4.94;N,13.0
4 実施例68 3−{[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル
)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン
−2−(1H)オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−4−フルオロベンズオ
キサゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−アミノ−3
−フルオロフェノールと2−クロルイミノ酢酸エチルH
Clとの反応により2−クロルメチル−4−フルオロベ
ンズオキサゾールが得られた。 ステップB:3−{[(4−フルオロベンズオキサゾー
ル−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2−(1H)オンの製造実施例7、ステ
ップBの手順に従って、3−アミノ−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)オンと2−クロルメチル−
4−フルオロベンズオキサゾールとの反応により3−{
[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)メチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2−
(1H)オン(融点205−206℃、EtOH−CH
Cl3)が得られた。 C16H16FN3 O2の元素分析:計算値:C,
63.78;H,5.35;N,13.95 測定値:C,63.88;H,5.55;N,13.9
8 実施例69 3−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ−2−ピリジ
ルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチルピリジン
一2(1H)オンの製造 ステップA:5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−
2(1H)オンの製造 実施例1、ステップAの手順に従って、5,6−ジメチ
ル−3−ニトロピリジン−2(1H)オンを製造した。 ステップB:2−クロル−5,6−ジメチル−3−ニト
ロピリジンの製造 オキシ塩化リン(100mL)中の3−ニトロ−5,6
−ジメチルピリジン2(1H)オン(16.8g、0.
1mol)の溶液を130℃で6時間加熱した。減圧下
で、過剰のPOCl3を留去した。残渣を激しく撹拌し
た氷水に注いだ。沈澱したオフホワイトの固体を濾過し
、塩化メチレンに溶解させた。得られた溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、シリカゲルプラグに通した。溶媒を除去すると2−
クロル−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン17.
2g(92%)が得られた。 ステップC:3−アミノ−5,6−ジメチルピリジンの
製造 メタノール(200mL)中の2−クロル−5,6−ジ
メチル−3−ニトロピリジン(5g、26.8mmol
)、トリエチルアミン(10mL)及び5%パラジウム
/チャコール(0.4g)の混合物を水素雰囲気下(4
5−40psi)で16時間振とうした。得られた混合
物を珪藻土プラグに通して濾過し、減圧濃縮すると3−
アミノ−5,6−ジメチルピリジン3.2g(100%
)が得られた。 ステップD:5,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジ
ンの製造 5%硫酸水溶液(100mL)中の3−アミノ−5,6
−ジメチルピリジン(4g、32.8mmol)の冷た
い(0℃)溶液に、水(20mL)中の亜硝酸ナトリウ
ム(2.5g、36mmol)の溶液を滴加した。得ら
れた溶液を0℃で30分間撹拌し、外部冷却により0℃
に維持した添加フラスコに移し、30分間にわたり沸騰
した5%硫酸水溶液(70mL)に滴加した。得られた
溶液をさらに15分間還流し、0℃に冷却し、40%水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、固体の塩化ナトリウム
を加えて飽和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧
濃縮すると粗製3−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリ
ジン3.5g(86%)が得られた。 ステップE:5,6−ジメチル−2−ヒドロキシメチル
−3−ヒドロキシピリジンの製造 90℃の水(12mL)中の3−ヒドロキシ−5,6−
ジメチルピリジン(3.5g、28.4mmol)及び
水酸化ナトリウム(1.2g、28.4mmol)の溶
液に、38%ホルムアルデヒド水溶液を90分間隔で4
回、2.5mLずつ加えた。得られた溶液をさらに90
分間90℃に加熱し、酢酸で中和し、減圧濃縮した。残
渣をアンモニア飽和クロロホルム中の10%メタノール
で粉砕し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中の10%メタノールで溶出した。適切な画
分を集めて、濃縮すると、2−ヒドロキシメチル−3−
ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリジン2.1g(48
%)が得られた。 ステップF:2−ヒドロキシメチル−5,6−ジメチル
−3−メトキシピリジンの製造 0℃のジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ヒド
ロキシメチル−3−ヒドロキシ−5,6−ジメチルピリ
ジン(1.16g、7.6mmol)及び水素化ナトリ
ウム(0.18g、7.6mmol)の溶液に、ヨウ化
メチル(1.08g、7.6mmol)を加え、0℃で
30分間、次に室温で1時間撹拌した。得られた溶液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム中2%のメタノールで溶出した。適当
な画分を集め、濃縮すると、2−ヒドロキシメチル−3
−メトキシ−5,6−ジメチルピリジン0.7g(55
%)が得られた。 ステップG:5,6−ジメチル−3−メトキシピコリン
アルデヒドの製造 塩化メチレン(40mL)中の2−ヒドロキシメチル−
3−メトキシ−5,6−ジメチルピリジン(0.7g、
4.2mmol)及び活性酸化マンガン(IV)(8g
)のスラリーを室温で一晩撹拌した。得られた混合物を
珪藻土プラグに通して濾過し、濾液を濃縮すると5,6
−ジメチル−3−メトキシ−2−ピコリンアルデヒド0
.4g(58%)が得られた。 ステップH:3−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ
−2−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メ
チルピリジン−2(1H)オンの製造 メタノール(5mL)中の3−アミノ−5−エチル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オン(184mg、1
.21mmol)、5,6−ジメチル−3−メトキシピ
コリンアルデヒド(200mg、1.21mmol)及
び酢酸(1滴)の溶液を室温で2時間撹拌した。黄色の
沈澱を濾過し、メタノールとクロロホルムの混合物に溶
解した。得られた黄色の溶液に、溶液が無色になるまで
水素化硼素ナトリウムを加えた。次に、生成物溶液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム中8%のメタノールで溶出した。適当な画分
を集めて、濃縮すると3−[(5,6−ジメチル−3−
メトキシ−2−ピリジルメチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)オンが得られた。 融点234−236℃(CHCl3−EtOH)。 1H−NMR(300Hz,DMSO)δ7.25(s
,1H),6.22(s,1H),5.83(t,1H
,J=5.2Hz),4.13(d,2H,J=5.2
Hz),3.82(s,3H),2.38(s,3H)
,2.30(q,2H,J=7.5Hz),2.26(
s,3H),2.05(s,3H),1.05(t,3
H,J=7.5Hz)。 C17H23N3 O2の元素分析:計算値:C,6
7.75;H,7.69;N,13.94 測定値:C,67.56;H,7.58;N,13.6
5 実施例70 3−{N−[(7−メチルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジ
ン−2−(1H)−オンの製造 ステップA:2−クロルメチル−7−メチルベンズオキ
サゾールの製造 実施例7、ステップAの手順に従って、2−メチル−6
−アミノフェノールを2−クロルイミノアセテートHC
lと反応させると、2−クロルメチル−7−メチルベン
ズオキサゾール(融点72−75℃)が得られた。 ステップB:3−{N−[(7−メチルベンズオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ}−5−エチル−6−
メチルピリジン−2−(1H)−オンの製造実施例7、
ステップBの手順に従って、ステップAの2−クロルメ
チル−7−メチルベンズオキサゾールと3−アミノ−5
−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンとの
反応により標記化合物が得られた。 C17H19N3Oの元素分析: 計算値:C,68.67;H,6.44;N,14.1
3 測定値:C,68.71;H,6.72;N,14.1
3 実施例71 3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−3−
ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロプロピル−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造ステップA
:5−シクロプロピル−6−メチル−3−ニトロピリジ
ン−2(1H)−オンの製造アルゴン下、−20から−
35℃に冷却したジメトキシエタン(18mL)中のK
H(0.841g、20.96mmol)の撹拌スラリ
ーに、10分間かけてゆっくりと、ジメトキシエタン(
10mL)中のシクロプロピルアセトン(1.87g、
19.05mmol)溶液を加えた。添加完了後、混合
物を室温で1時間撹拌し、次に−45℃に冷却した。ジ
メトキシエタン(5mL)中の蟻酸エチル(1.76g
、23.82mmol)の溶液を1時間にわたり加え、
反応液を室温で一晩撹拌した。濾過し、エチルエーテル
(20mL)を加えた後、MeOHに溶解し、濃縮する
ことにより沈澱した固体を合わせると生成物4.02g
となった。この生成物を水(55mL)及びHOAc(
2.80ml、49mmol)中のアンモニウムニトロ
アセトアミド(2.96g、24.5mmol)と合わ
せ、室温で一晩撹拌した。黄色の固体を濾過して除去し
、CH3CNから再結晶させると5−シクロプロピル−
6−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オンが
得られた。ステップB:5−シクロプロピル−6−メチ
ル−3−アミノピリジン−2(1H)−オンの製造 実施例1、ステップBの手順に従って、THF−MeO
H中の5−シクロプロピル−6−メチル−3−ニトロピ
リジン−2(1H)−オンをPt/C触媒上で触媒によ
り還元すると、5−シクロプロピル−6−メチル−3−
アミノピリジン−2(1H)−オンが得られた。 ステップC:3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−
メチル−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロ
プロピル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの製
造 実施例20の手順による、5−シクロプロピル−6−メ
チル−3−アミノピリジン−2(1H)−オンと2−メ
トキシ−5−エチル−6−メチルニコチンアルデヒドの
反応から、3−[(5−エチル−2−メトキシ−6−メ
チル−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−シクロプ
ロピル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが得ら
れた。 C19H25N3 O2の元素分析:計算値:C,6
9.70;H,7.70;N,12.83 測定値:C,70.09;H,7.50;N,12.6
7 実施例72 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−シアノ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
ステップA:3−シアノ−6−メチルピリジン−2(1
H)−オン−5−イルカルボン酸エチルエタノール(3
0mL)及びナトリウム(0.96g、0.042mm
ol)から調製した溶液に、エタノール(40mL)中
のシアノアセトアミド(3.54g、0.042mmo
l)を加えた。この混合物にエタノール(20mL)中
の2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−3−オキソブ
タン酸エチルエステル(6.88g、0.40mol)
を加えた。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗った。乾燥後、粗製ナトリウム塩を水
中のスラリーとし、濃塩酸でpH2まで酸性化した。濾
過すると標記化合物(収率56%)が得られた。融点2
07−211℃。 ステップB:6−ベンジルオキシ−5−シアノ−2−メ
チルピリジン−3−カルボン酸エチル ベンゼン(100mL)中の3−シアノ−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン−5−イルカルボン酸エチル
(6.18g、0.03mol)、臭化ベンジル(6.
16g、0.036mol)及び炭酸銀(9.09g、
0.033mol)の混合物を暗所、室温で一晩撹拌し
た。濾過し、蒸発させると固体残渣が得られ、これをヘ
キサンでスラリーにし、濾過すると所望生成物(7.6
7g、収率88.2%)が得られた。融点130−13
3℃。 ステップC:6−ベンジルオキシ−5−シアノ−2−メ
チルピリジン−3−カルボキシアミド エタノール(125mL)中の6−ベンジルオキシ−5
−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボン酸エチル
(5.92g、0.02mol)、1.0N水酸化ナト
リウム(21mL、0.021mol)の混合物をアル
ゴン下で一晩撹拌した。透明な溶液を真空下で蒸発乾固
させると中間体ナトリウム塩(5.97g)が得られた
。氷−アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン中のナ
トリウム塩(5.97g、0.021mol)の混合物
にクロル蟻酸イソブチル(3.09g、0.023mo
l)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ア
ンモニアガスで飽和してあるテトラヒドロフラン(80
mL)の氷冷溶液に急速に滴加した。混合物を室温に温
めてからさらに2時間撹拌した。蒸発させると固体残渣
が得られ、これをクロロホルムと水に分配した。クロロ
ホルム溶液を水、次に食塩水で洗った後、蒸発させると
標記化合物(3.81g、収率69.3%)が得られた
。融点160−162℃。 ステップD:6−ベンジルオキシ−5−ホルミル−2−
メチルピリジン−3−カルボキシアミド氷−アセトン浴
で冷却したトルエン(50mL)中の6−ベンジルオキ
シ−5−シアノ−2−メチルピリジン−3−カルボキシ
アミド(90.92g、0.0034mol)の混合物
に、トルエン(5.0mL、0.0075mol)中の
1.5M水素化アルミニウムジイソブチルを滴加した。 2時間撹拌した後、氷と過剰の1N塩酸の混合物中に反
応混合物を入れて反応を停止した。生成物を酢酸エチル
中に抽出し、次に水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
食塩水でよく洗った。脱水後、溶媒を蒸発させると、固
体アルデヒド(0.64g、収率69.7%)が得られ
た。これはさらに精製はしなかった。 ステップE:6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピリ
ジン−3−カルボキシアミド 実施例6、ステップAの手順に従って、6−ベンジルオ
キシ−5−ホルミル−2−メチルピリジン−3−カルボ
キシアミドを塩化[2−(ベンズオキサゾ−2−イル)
メチル]トリフェニルホスホニウムと反応させることに
よりウィッティヒ反応を実施して標記化合物を得る。 ステップF:6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピリ
ジン−3−カルボニトリル 無水テトラヒドロフラン(50mL)中の6−ベンジル
オキシ−5−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)
エテニル]−2−メチルピリジン−3−カルボキシアミ
ド(0.53g、0.0014mol)の溶液に、水酸
化アンモニウムメトキシカルボニルスルファモイルトリ
メチル分子内塩(Burgess試薬)(0.88g、
0.0037mol)を2時間かけて少量ずつ加えた。 一晩撹拌した後、クロロホルムを加え、有機層を水、次
に食塩水でよく洗った。蒸発させると粗製生成物(0.
64g)が得られた。230−400メッシュのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、20%酢酸
エチル−塩化メチレンで展開して精製すると純粋な生成
物(0.50g、収率97%)が得られた。 ステップG:3−[2−(ベンゾオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−シアノ−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン 水素ガスのバルーン(balloon)下で、50−5
0エタノール−テトラヒドロフラン(40mL)中の6
−ベンジルオキシ−5−[2−(ベンズオキサゾール−
2−イル)エテニル]−2−メチルピリジン−3−カル
ボニトリル(0.10g、0.00028mol)及び
10%パラジウム/炭素の混合物を室温で一晩撹拌した
。濾過助剤床を通して濾過し、蒸発させ、クロロホルム
溶液中で再濾過し、再蒸発させた後、1つのスポットと
して生成物が得られた。沸騰したアセトニトリルから再
結晶させると、標記化合物(0.046g、収率58.
8%)が得られた。融点220−225℃。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.51(
s,3H),3.10(t,2H,J=7.2Hz),
3.27(t,2H,J=7.2Hz),7.3(m,
2H),7.40(s,1H),7.48(m,1H)
,7.68(m,1H)。C16H13N3 O2の
元素分析: 計算値:C,68.81;H,4.69;N,15.0
4 測定値:C,68.95;H,4.63;N,14.6
5 実施例73 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−6−メチルピリジン−2(1H)−オン−5−イルカ
ルボキシアミド エタノール−テトラヒドロフランの50−50混合物(
60mL)中の6−ベンジルオキシ−5−[2−(ベン
ズオキサゾール−2−イル)エテニル]−2−メチルピ
リジン−3−カルボキシアミド(0.05g、0.00
013mol)、10%パラジウム/炭素(0.04g
)の混合物を水素ガスバルーン下で一晩撹拌した。混合
物を濾過助剤床を通して濾過した。蒸発後、残渣をクロ
ロホルムとエタノールの混合物に温めながら溶解し、再
濾過した。蒸発により得られた残渣(0.041g)を
熱いアセトニトリルから再結晶させると生成物(0.0
32g、収率82.9%)が得られた。融点264−2
70℃。メタノールスラリーとすると融点は273−2
75℃となった。 1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.3
8(s,3H),2.9(t,2H),3.2(t,2
H),7.15(s,NH),7.35(m,2H),
7.5(s,NH),7.56(s,1H),7.64
(m,2H)。 C16H15N3O3の元素分析: 計算値:C,63.67;H,5.17;N,13.9
2 測定値:C,63.75;H,4.87;N,13.7
3 実施例74 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−2(1H)
−オン ステップA:4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−
2(1H)−オン 3−シアノ−4,6−ジメチル−5−エチルピリジン−
2(1H)−オン(1.24g、0.0007mol)
と濃塩酸の混合物を密封管で一晩150℃に加熱した。 冷却後、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水に溶解し、濃
水酸化アンモニウムで溶液を塩基性にした。濾過及び乾
燥後の固体の融点は193−199℃であった(0.9
9g、収率93.6%)。 ステップB:4,6−ジメチル−5−エチル−3−ニト
ロピリジン−2(1H)−オン 氷浴で冷却した濃硫酸(95.1mL)中の4,6−ジ
メチル−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(0.
72g、0.0044mol)の混合物に70%硝酸(
0.44mL、0.0049mol)を加えた。反応混
合物を氷温で1時間撹拌し、次に1時間室温に温めた。 反応液を氷上に注ぎ、形成された固体を濾過し、水でよ
く洗い、脱水した(0.39g、収率45.2%)。融
点233−238℃。 ステップC:3−アミノ−4,6−ジメチル−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オン 50−50エタノール−テトラヒドロフラン(50mL
)中の4,6−ジメチル−5−エチル−3−ニトロピリ
ジン−2(1H)−オン(0.37g、0.0019m
ol)と10%パラジウム/炭素(0.06g)の混合
物を水素バルーン下で4時間撹拌した。濾過し、蒸発さ
せると標記化合物(0.32g)が得られた。 ステップD:3−[(ベンズオキサゾール−2−イル)
メチル]アミノ−4,6−ジメチル−5−エチルピリジ
ン−2(1H)−オン アセトニトリル(10mL)中の3−アミノ−4,6−
ジメチル−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(0
.32g、0.0019mol)、2−クロルメチルベ
ンズオキサゾール(0.36g、0.0021mol)
、1,8−ビス−(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.
45g、0.0021mol)の混合物を24時間還流
加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトニトリルで洗
い、脱水した(0.33g)。230−400メッシュ
のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%2−プロ
パノール−塩化メチレン次に10%2−プロパノール−
塩化メチレンで展開し、混在するジアルキル化副生成物
から所望生成物を分離した。標記化合物の融点は214
−216℃であった。 C17H19N3O2の元素分析: 計算値:C,68,67;H,6.44;N,14.1
3 測定値:C,68.53;H,6.49;N,14.1
3 実施例75 3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イ
ル)メチル]アミノ−5−メトキシ−6−メチルピリジ
ン−2(1H)−オン ステップA:5−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピ
リジン−2(1H)−オン 氷−アセトン浴で冷却したエタノール中のナトリウムエ
トキシド溶液(エタノール60mLに1.15gのナト
リウムを溶解したもの)に、1−メトキシ−2−プロパ
ノン(4.41g、0.05mol)及び蟻酸エチル(
4.07g、0.055mol)の混合物を滴加した。 1時間撹拌した後、浴を除去し、混合物を室温まで温め
た。濾過によりいくらか無色の固体を除去し、濾液を室
温で一晩撹拌した。濃い色の反応混合物を蒸発させ、固
体残渣を一定量とした。粗製1−ヒドロキシメチレン−
1−メトキシ−2−プロパノンのナトリウム塩の一部(
4.9g)及び2−ニトロアセトアミドのアンモニウム
塩(5.08g、0.043mol)を水(50mL)
に溶解した。この混合物に3.4M酢酸ピペリジニウム
(10.6mL)及び酢酸(2.52g、0.042m
ol)を加えた。50℃で4時間半加熱した後、水性混
合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発さ
せると非常に粗製な生成物が得られ、これを230−4
00メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた。生成物は2%2−プロパノール−塩化メチレン
、次に3%2−プロパノール−塩化メチレンで溶出され
た。標記化合物の融点は204−207℃(分解)(0
.31g)であった。 C7H8N2O4の元素分析: 計算値:C,45.66;H,4.38;N,15.2
1 測定値:C,45.66;H,4.03;N,15.0
2 ステップB:3−[(4,7−ジクロルベンズオキサゾ
ール−2−イル)メチル]アミノ−5−メトキシ−6−
メチルピリジン−2(1H)−オン エタノール(20mL)中の5−メトキシ−6−メチル
−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(0.072
g、0.0064mol)及び10%パラジウム/炭素
(0.03g)の混合物を水素ガスバルーン下で1時間
半撹拌した。濾過助剤床を通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せた後、残渣(0.066g)を直接次の反応に用いた
。アセトニトリル(5mL),2−クロルメチル−4,
7−ジクロルベンズオキサゾール(0.12g、0.0
005mol)及び1,8−ビス−(ジメチルアミノ)
ナフタレン(0.11g、0.0005mol)を加え
、混合物を31時間還流加熱した。冷却後、濾過して固
体を除いた(0.033g)。クロロホルムに溶解し、
濾過し、蒸発させた後、熱いアセトニトリルに溶解し、
部分的に蒸発させることにより生成物を結晶化させた。 標記化合物(0.02g)の融点は215℃(分解)で
あった。 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ2.11(
s,3H),3.69(s,3H),4.76(s,2
H),6.73(s,1H),7.39(s,2H)。 C15H13Cl2N3O3の元素分析:計算値:C,
50.87;H,3.70;N,11.86 測定値:C,50.22;H,3.56;N,11.6
5 実施例76&77 1−メチル−4−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−3H−
2−ピリインデン−3−オン及び4−メチル−3−[2
−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−1、5
、6、7−テトラヒドロ−2H−1−ピリインデン−2
−オン ステップA:1−メチル−4−シアノ−2,5,6,7
−テトラヒドロ−3H−2−ピリインデン−3−オン及
び4−メチル−3−シアノ−1,5,6,7−テトラヒ
ドロ−2H−1−ピリインデン−3−オンエタノール(
80mL)中の2−アセチルシクロペンタノン(5.0
5g、0.04mol)、シアノアセトアミド(3.3
6g、0.04mol)及びジエチルアミン(1.6m
L)を共に60℃に維持した浴で一晩加熱した。冷却後
、レジオ異性体のほぼ1:1混合物として固体生成物が
得られた(5.50g、収率80%)。 ステップB:1−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シ
アノ−6,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン及び
2−ベンジルオキシ−3−シアノ−4−メチル−6,7
−ジヒドロ−5H−1−ピリインデン ベンゼン(300mL)中のステップAの生成物(4.
34g、0.025mol)、臭化ベンジル(4.48
g、0.026mol)及び炭酸銀(7.55g、0.
026mol)を共に暗所、室温で24時間撹拌した。 濾過し、蒸発させた後、2つの成分を230−400メ
ッシュのシリカゲルの80mm(i.d.)カラムでフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて分離した。50−
50塩化メチレン−ヘキサンで溶出すると最初の生成物
として1−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シアノ−
6,7−ジヒドロ−5H−2,ピリインデン(1.39
g)が得られた。融点63−67℃。 C17H16N2Oの元素分析: 計算値:C,77.24;H,6.10;N,10.6
0 測定値:C,77.28;H,6.19;N,10.6
1 混合画分(3.40g)を集めた後、純粋な2−ベンジ
ルオキシ−3−シアノ−4−メチル−6,7−ジヒドロ
−5H−1−ピリインデン(1.98g)が得られた。 C17H16N2Oの元素分析: 計算値:C,77.24;H,6.10;N,10.6
0 測定値:C,77.06;H,5.98;N,10.6
5 ステップC:1−メチル−3−ベンジルオキシ−6,7
−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン−4−カルボキシ
アルデヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン(20mL)中の1
−メチル−3−ベンジルオキシ−4−シアノ−6,7−
ジヒドロ−5H−2−ピリインデン(0.53g、0.
002mol)にトルエン(1.47mL、0.002
2mol)中の1.5M水素化アルミニウムジイソブチ
ルを滴加した。4時間撹拌後、反応液を氷と1N塩酸(
40mL)の混合物に入れて反応を止めた。酢酸エチル
に抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で洗い、脱水し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると固
体として標記化合物(0.344g、収率64・4%)
が得られた。 ステップD:1−メチルー3−ベンジルオキシ−4−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エテニル]−6
,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン実施例6、ス
テップAの手順に従って、1−メチル−3−ベンジルオ
キシ−6,7−ジヒドロ−5H−2−ピリインデン−4
−カルボキシアルデヒドと塩化[2−(ベンズオキサゾ
−2−イル)メチル]トリフェニルホスホニウムを反応
させてウィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得ら
れた。 ステップE:1−メチル−4−[2−(ベンズオキサゾ
ール−2−イル)エチル]−2,5,6,7−テトラヒ
ドロ−3H−2−ピリインデン−3−オン50−50エ
タノール−テトラヒドロフラン(90mL)中の1−メ
チル−3−ベンジルオキシ−4−[2−(ベンズオキサ
ゾール−2−イル)エテニル]−6,7−ジヒドロ−5
H−2−ピリインデン(0.23g 0.0006m
ol)、10%パラジウム/炭素(0.04g)の混合
物を水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過助剤床を通し
て濾過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体(0.18
g)が得られた。沸騰アセトニトリルから再結晶させる
と分析用試料が得られた。融点224−227℃。 C18H18N2O2の元素分析: 計算値:C,73.45;H,6.10;N,9.52
測定値:C,73.21;H,5.97;N,9.92
(ステップBの)2−ベンジルオキシ,3−シアノ−4
−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−1−ピリインデン
から始め、ステップC、D及びEの手順を実施すると、
4−メチル−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−1、5、6、7−テトラヒドロ−2H−
1−ピリインデン−2−オンが得られた。融点227−
230℃。 C18H18N2O2の元素分析: 計算値:C,73.45;H,6.10;N,9.52
測定値:C,73.53;H,6.10;N,9.58
実施例78 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル−
5−ビニル−6−メチルピリジン−2(1H)−オンス
テップA:2−ベンジルオキシ−5−アセチル−6−メ
チルピリジン−3−カルボニトリル ベンゼン中の3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン(1.76g、0.01mo
l)(L.Mostiら、J.Het.Chem.22
,1503(1985))、臭化ベンジル(2.12g
、0.012mol)、炭酸銀(3.06g、0.01
1mol)を窒素雰囲気下、光から保護しながら、室温
で一晩撹拌した。翌日に混合物を濾過し、固体をベンゼ
ンでよく洗った。濾液を蒸発させると所望の中間体(2
.47g、収率92.%)が得られた。融点94−99
℃。 C16H14N2O2の元素分析: 計算値:C,72.17;H,5.30;N,10.5
2 測定値:C,71.97;H,5.30;N,10.1
9 ステップB:2−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキ
シエチル)−6−メチルピリジン−3−カルボニトリル
エタノール(60mL)中の2−ベンジルオキシ−3−
シアノ−5−アセチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン(2.44g、0.0092mol)に室温で
水素化硼素ナトリウム(0.35g、0.0092mo
l)を加えた。2時間後、クロロホルムと2−3滴の酢
酸を加えた。水及び食塩水で洗った後、クロロホルム溶
液を蒸発させると、さらに精製することなく所望生成物
(2.85g)が得られた。 ステップC:2−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキ
シエチル)−6−メチルピリジン−3−カルボキシアル
デヒド 氷−アセトン浴で冷却したトルエン(25mL)中の2
−ベンジルオキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)−6
−メチルピリジン−3−カルボニトリル(1.00g、
0.0037mol)に、水素化アルミニイウムジイソ
ブチル(トルエン中1.5M)(5.22mL、0.0
078mol)を滴加した。窒素下で1時間撹拌した後
、過剰の1N塩酸及び氷に入れて反応を止めることによ
り混合物の処理をした。クロロホルムで抽出し、水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、蒸発させ
ると所望生成物(0.091g、収率90%)が得られ
た。 ステップD:(±)−3−[2−(ベンズオキサゾール
−2−イル)エチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン次に、実施例6
、ステップAの手順及びプロトコールに従って、ステッ
プCの生成物を塩化[(ベンズオキサゾール−2−イル
)メチル]トリフェニルホスホニウムとウィッティヒ反
応を介して縮合し、次に塩基で処理すると標記化合物が
得られた。テトラヒドロフラン(20mL)中の3−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
(1−ヒドロキシエチル)−6−メチルピリジン−2(
1H)−オン(0.05g、0.00018mol)に
、メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアン
モニウムヒドロキシド分子内塩(Burgess試薬)
を1時間にわたり少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。仕上げのために、反応液をクロロホルムで希
釈し、溶液を1N塩酸でよく洗った。分離後、クロロホ
ルム層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗っ
た。蒸発させると非常に不純な残渣が得られ、これを酢
酸エチルに溶解し、溶液を1N塩酸と共に2時間撹拌し
た。分離後、酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗った。硫酸マグネシウム上で脱水し、
蒸発させた後、残渣をシリカゲルプレート(20cmx
20cm、厚さ2mm)のクロマトグラフィーにかけ、
10%メタノール−塩化メチレンで展開させて精製した
。主要なUV可視帯をはぎ取り、10%メタノール−ク
ロロホルムで抽出すると生成物が得られた。1HNMR
スペクトル(CDCl3)でオレフィン陽子−δ5.2
(d,1H,J=11Hz),5.4(d,1H,J=
17Hz),6.6(q,1H,J=11,17Hz)
のピークが認められた。 実施例79 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]
−5−エチル−6−メトキシメチルピリジン−2(1H
)−オン ステップA:2−ベンジルオキシ−5−エチル−3−[
2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−6−
メトキシメチルピリジンの製造 蒸留テトラヒドロフラン(4mL)中の2−ベンジルオ
キシ−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル−6−ヒドロキシメチルピリジン(
実施例34参照、324mg、0.84mmol)に8
0%水素化ナトリウム/鉱油(35mg、1.1mol
)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル
(0.12mL、20mmol)を加え、反応液を23
時間撹拌した。反応液を希HClで中和し、クロロホル
ムで抽出し、クロロホルム抽出液を脱水し(Na2SO
4)、蒸発させると油として標記化合物323mg(収
率96%)が得られた。 ステップB:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−エチル−6−メトキシメチルピリジ
ン−2(1H)−オンの製造 ヨウ化カリウム(177mg、1.07mmol)を含
有する氷酢酸(5mL)中の2−ベンジルオキシ−5−
エチル−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)
エチル]−6−メトキシメチルピリジン(231mg、
0.57mmol)の溶液を1時間半、60℃に温めた
。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し
た。この溶液をNaHCO3溶液、亜硫酸水素ナトリウ
ムで洗い、脱水し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣
をジエチルエーテルで粉砕すると標記化合物101mg
(収率56%)が得られた。ジエチルエーテルから2回
再結晶させると分析用試料が得られた。融点得134−
136℃。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.64−
7.67(1H,m),7.45−7.48(1H,m
),7.27−7.30(2H,m),7.16(1H
,s),4.35(2H,s),3.46(3H,s)
,3.30(2H,t,J=7.3Hz),3.11(
2H,t,J=7.3Hz),2.26(2H,ABq
,J=7.6Hz),1.00(3H,t,J=7.6
Hz)。C18H20N2O3の元素分析:計算値:C
,69.21;H,6.45;N,8.97測定値:C
,69.49;H,6.19;N,8.85実施例80 3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル−
]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン ステップA:3−シアノ−5−[1−(1,3−ジチオ
ラン−2−イル)エチル]−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの製造 1,2−エタンジチオール(1.0mL)中の3−シア
ノ−5−アセチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オン(1.0g、5.68mmol)の懸濁液を三フッ
化硼素エテラート(1mL)、次に氷酢酸(5.0mL
)で処理した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、室
温で7時間撹拌した。さらに三フッ化硼素エテラート(
1mL)及び1,2−エタンジチオール(1.0mL)
を加え、混合物を15時間撹拌した。濃い反応混合物を
塩化n−ブチル/ヘキサンで希釈し、濾過した。黄色の
固体を温かいジエチルエーテルで粉砕し、濾過すると淡
いオレンジ色の固体として標記化合物1.10g(収率
77%)が得られた。融点130−132℃。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.11(
3H,s),2.80(3H,s),3.29−3.4
0(2H,m),3.44−3.55(2H,m),8
.53(1H,s)。 ステップB:3−シアノ−5−(1,1−ジフルオロエ
チル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造
−78℃に冷却した塩化メチレン(10mL)中の1,
3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.8
0g、6.3mmol)の懸濁液にピリジンヒドロフル
オライド(3.19mL、13.9mmol)を加えた
。次に、3−シアノ−5−[1−(1,3−ジチオラン
−2−イル)エチル]−6−メチルピリジン−2(1H
)−オン(1.0g、3.96mmol)を急速に少量
ずつ加えた。懸濁液を−78℃で30分間撹拌した。 pHが8になるまで、冷たい反応液を薄いNaHCO3
水溶液で処理した。層を分離し、有機層を希NaHCO
3水溶液、水及び食塩水で洗った。脱水した(Na2S
O4)塩化メチレン溶液を蒸発させるとオレンジ色の固
体0.87gが得られ、これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/クロロホル
ムで溶出して精製した。得られた標記化合物と3−シア
ノ−5−(1,1−ジフルオロエチル−2−ブロモエチ
ル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの分離不
能な3:1混合物(0.50g)をテトラヒドロフラン
(5mL)に溶解し、アゾビスイソプチロニトリル(8
mg)及び水素化スズトリブチル(0.28g、0.9
5mmol)で処理した。得られた溶液を1時間還流し
、次に真空濃縮すると透明な油が得られ、これをシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、5%メタ
ノール/クロロホルムで溶出すると白色固体が得られた
。固体を熱いイソプロパノールから再結晶させると標記
化合物0.25g(収率32%)が得られた。融点20
3−205℃(分解)。 1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.9
5(3H,t,J=17Hz),2.42(3H,s)
,8.17(1H,s)。 C9H8F2N2Oの元素分析: 計算値:C54.54;H,4.07;N,14.14
測定値:C54.56;H,3.95;N,13.99
ステップC:2−ベンジルオキシ−3−シアノ−5−(
1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルピリジンの製
造 ベンゼン(10mL)中の3−シアノ−5−(1,1−
ジフルオロエチル)−6−メチルピリジン(750mg
、3.78mmol)及び臭化ベンジル(778mg、
4.54mmol)の懸濁液に炭酸銀(1.17g、4
.54mmol)を加えた。この懸濁液をアルミ箔で覆
って光を排除し、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した
。反応液をセライトパッドで濾過し、クロロホルムです
すいだ。濾液を真空濃縮すると、少量の臭化ベンジルを
含有する白色の固体として標記化合物1.29g(収率
100%)が得られた。生成物はそのままで使用した。 1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.90(
3H,t,J=17HZ),2.63(3H,s),5
.50(2H,s),7.25−7.40(3H,m)
,7.43−7.52(2H,m),7.89(1H,
s)。 ステップD:2−ベンジルオキシ−5−(1,1−ジフ
ルオロエチル)−6−メチルニコチンアルデヒドの製造
−10℃に冷却した無水トルエン(10mL)中の2−
ベンジルオキシ−3−シアノ−5−(1,1−ジフルオ
ロエチル)−6−メチルピリジン(0.84g、2.9
1mmol)の懸濁液に1.5M水素化アルミニウムジ
イソブチル/トルエン(2.13mL、3.2mmol
)を滴加した。反応液を1時間撹拌し、次に、さらに水
素化アルミニウムジイソブチル/トルエン(0.30m
L)を加えた。30分後に、反応液に1NHCL(20
mL)を加えて反応を停止した。得られた混合物を室温
で2時間撹拌した。層を分離し、有機層を真空濃縮する
と淡黄色の油が得られた。この物質をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、10:1ヘキサン/ジ
エチルエーテルで溶出すると透明な油として標記化合物
510mg(収率60%)が得られた。1HNMR(C
DCl3,300MHz)δ1.95(3H,t,J=
17Hz),2.67(3H,s),5.55(2H,
s).7.30−7.41(3H,m),7.47(2
H,dd,J=5Hz),8.19(1H,s),10
.37(1H,s)。 ステップE:2−ベンジルオキシ−3−[2−(ベンズ
オキサゾール−2−イル)エテニル]−5−(1,1−
ジフルオロエチル)−6−メチルピリジンの製造実施例
6、ステップAの手順に従って、2−ベンジルオキシ−
5−(1,1−ジフルオロエチル)−6−メチルニコチ
ンアルデヒドと塩化[2−(ベンズオキサゾ−2−イル
)メチル]トリフェニルホスホニウムとを反応させてウ
ィッティヒ反応を実施すると標記化合物が得られた。 ステップF:3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−6
−メチルピリジン−2(1H)−オンの製造5%パラジ
ウム/炭素(100mg)を含有するテトラヒドロフラ
ン(30mL)とメタノール(30mL)中の2−ベン
ジルオキシ−3−[2−(ベンズオキサゾール−2−イ
ル)エテニル]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−
6−メチルピリジン(425mg、1.08mmol)
の溶液を大気圧下で4時間水素添加した。混合物をセラ
イトパッドで濾過し、濾液を濃縮するとオフホワイトの
油状の固体が得られた。これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/クロロホル
ムで溶出すると白色の固体が得られた。熱いヘキサン/
塩化ブチルから再結晶させると白色の針状として純粋な
標記化合物210mg(収率64%)が得られた。融点
141.5−143℃。1HNMR(CDCl3,30
0MHz)δ1.77(3H,t,J=17Hz),2
.45(3H,s),3.12(2H,t,J=4Hz
),3.29(2H,t,J=4HZ),7.25−7
.33(2H,m),7.41(1H,s),7.43
−7.51(1H,m),7.64−7.70(1H,
m)。 C17H16F2N2O2の元素分析:計算値:C,6
4.00;H,5.07;N,8.80測定値:C,6
4.14;H,4.91;N,9.03実施例81 3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−オン ステップA:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロルベンズオキサゾール−2−イル)エテニル]−5−
エチル−6−メチルピリジンの製造 窒素雰囲気下、25℃で、無水テトラヒドロフラン(8
mL)中の[トルエン還流下で2−クロルメチル−4,
7−ジクロルベンズオキサゾールを等モル量のトリフェ
ニルホスフィンと共に15−25時間加熱して製造した
]塩化[(4,7−ジクロルベンズオキサゾール−2−
イル)メチル]トリフェニルホスホニウム(521mg
、1.06mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(
鉱油中60%、47mg、1.15mmol)を加えた
。30分後に、固体の2−メトキシ−5−エチル−6−
メチルニコチンアルデヒド(197mg、1.15mm
ol)を黄色の懸濁液に加えた。この反応混合物を6時
間加熱還流した。冷却後、この反応液をクロロホルムで
希釈し、水で洗い、脱水し(Na2SO4)、濾過し、
溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、生成物をクロロホルムで溶出
すると、油として生成物のシス/トランス混合物302
mg(83%)が得られた。 ステップB:2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジク
ロルベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エ
チル−6−メチルピリジンの製造 5%パラジウム/炭素(63mg)を含有するメタノー
ル(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)中の粗
製シス/トランス 2−メトキシ−3−[2−(4,
7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イル)エテニル
]−5−エチル−6−メチルピリジン(288mg、0
.79mmol)の溶液を大気圧下で5時間水素添加し
た。触媒を濾別し、溶液を蒸発させると、油として粗製
生成物260mgが得られた。この物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出すると油
として標記化合物103mg(36%)が得られた。 ステップC:3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキ
サゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチ
ルピリジン−2(1H)−オン 粗製2−メトキシ−3−[2−(4,7−ジクロルベン
ズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−エチル−6
−メチルピリジン(103mg、0.28mmol)と
塩酸ピリジン(334mg、2.89mmol)の混合
物を予め140℃に加熱してある油浴で10分間温めた
。冷却した残渣を水で希釈し、生成物をクロロホルムに
抽出した。この抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過
し、溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、0.5−1.5%のメタノール/ク
ロロホルム勾配で溶出すると純粋な生成物78mgが得
られた。生成物をジエチルエーテル/塩化メチレンから
結晶化すると59mgが得られた。融点184−185
℃。 C17H16Cl2N2O2の元素分析:計算値:C,
58.13;H,4.59;N,7.98測定値:C,
58.14;H,4.42;N,7.92実施例82 3−[2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2
−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−
2(1H)−チオン 乾燥トルエン(10mL)中の3−[2−(4,7−ジ
クロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル]−5−
エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(49
3mg、1.4mmol)と2,4−ビス(4−メトキ
シフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタ
ン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)(
664mg,1.64mmol)の混合物を窒素雰囲気
下で5時間還流した。いくらかメタノールを加え、溶媒
を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、0−1.25%メタノール/クロロホルム勾配で
溶出すると、標記化合物458mg(89%)が得られ
た。ジエチルエーテル/塩化メチレンで数回再結晶させ
ると分析級の純度の化合物378mgが得られた。融点
243−245℃。 C17H16Cl2N2OSの元素分析:計算値:C,
55.59;H,4.39;N,7.63測定値:C,
55.64;H,4.26;N,7.63実施例83 3−[2−(4,7−ジフルオロベンズオキサゾール−
2−イル)エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン
−2(1H)−オン 実施例63の手順に従い、[実施例40の手順に従って
製造した]2−クロルメチル−4,7−ジフルオロベン
ズオキサゾールを2−クロルメチル−7−フルオロベン
ズオキサゾールの代わりに使用すると、3−[2−(4
,7−ジフルオロベンズオキサゾール−2−イル)エチ
ル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−
オンが得られた。融点187.5−189℃。 C17H16F2N2O2の元素分析:計算値:C,6
4.15;H,5.07;N,8.80測定値:C,6
3.96;H,4.93;N,8.71実施例84 3−[(6−エチル−5−メチル−3−メトキシ−2−
ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オン 実施例69に記載の手順に従って、3−ペンタノンから
出発すると、3−[(6−エチル−5−メチル−3−メ
トキシ−2−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル
−6−メチルピリジン−2(1H)−オンが製造された
。融点215−217℃(CHCl3−EtOH)。 1HNMR(CDCl3)δ=6.94(1H,s),
6.44(1H、s),4.36(2H,br s)
,3.85(3H,s),2.78(2H,q,J=7
.5Hz),2.36(2H,q,J=7.6Hz),
2.30(3H,s),2.17(3H,s),1.2
9(3H,t,J=7.5Hz),1.12(3H,t
,J=7.6Hz)。 C18H25N3O2の元素分析: 計算値:C,68.54;H,7.99;N,13.3
2 測定値:C,68.56;H,7.93;N,13.2
7 実施例85 3−[(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−キノリニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンの製造実施例69に
記載の手順に従い、シクロヘキサノンから出発すると、
3−[(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−2−キノリニルメチル)アミノ]−5−エチル−6−
メチルピリジン−2(1H)−オンが得られた。融点2
50−253℃(CHCl3−EtOH)。 1HNMR(CDCl3)δ=7.10(1H,s),
6.61(1H,s),4.60(2H,br s)
,3.92(3H,s),3.05(2H,m),2.
78(2H,m),2.38(2H,q,J=7.3H
z),2.20(3H,s)1.85(4H,m),1
.10(3H,t,J=7.3Hz)。C19H25N
3O2の元素分析: 計算値:C,69.70;H,7.70;N,12.8
3 測定値:C,69.35;H,7.83;N,12.7
0 実施例86 3−{[5−(1−ヒドロキシ−1−エチル)−6−メ
チル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチル]アミノ}
−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)−オン
の製造 ステップA:5−アセチル−3−シアノ−2−メトキシ
−6−メチルピリジンの製造 ベンゼン中の3−シアノ−5−アセチル−6−メチルピ
リジン−2(1H)−オン(1.76g、10mmol
)、臭化メチル(1.14g、12mmol)及び炭酸
銀(3.06g、11mmol)の混合物を光から保護
し、アルゴン下、室温で一晩撹拌する。固体を濾過して
除去し、ベンゼンで洗う。有機溶液を合わせ、濃縮する
と5−アセチル−3−シアノ−2−メトキシ−6−メチ
ルピリジンが得られる。 ステップB:3−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−1−
エチル)−2−メトキシ−6−メチルピリジンの製造E
tOH(60mL)中の5−アセチル−3−シアノ−2
−メトキシ−6−メチルピリジン(1.64g、9.2
mmol)に水素化硼素ナトリウム(0.35g、9.
2mmol)を室温で加える。2時間後に、数滴のHO
Acを含有するCHCl3を加える。混合物を食塩水で
洗い、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮するとア
ルコールが得られる。 ステップC:5−(1−ヒドロキシ−1−エチル)−2
−メトキシ−6−メチルニコチンアルデヒドの製造アル
ゴン下で、氷−アセトン浴で冷却したトルエン(25m
L)中の3−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−1−エチ
ル)−2−メトキシ−6−メチルピリジン(0.67g
、3.7mmol)の撹拌混合物に水素化アルミニウム
ジイソブチル(トルエン中1.5M溶液5.22mL、
7.8mmol)を滴加する。1時間撹拌後、反応液を
1NHClと氷の混合物に注ぎ反応を停止する。CHC
l3で抽出し、飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗い
、蒸発させるとアルデヒドが得られる。 ステップD:3−{[5−(1−ヒドロキシ−1−エチ
ル)−6−メチル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチ
ル]アミノ}−5−エチル−6−メチルピリジン−2(
1H)−オンの製造 MeOH(5.0mL)中の3−アミノ−5−エチル−
6−メチルピリジン−2(1H)−オン(140mg、
0.92mmol)及びステップCのアルデヒド(18
0mg、0.92mmol)の溶液を氷酢酸HOAc1
滴で処理する。室温で1時間撹拌した後、黄色の固体を
濾過して除去し、MeOH(40mL)及びCHCl3
(15mL)の混合物に懸濁する。水素化硼素ナトリウ
ム(60mg)を加え、30分間撹拌した後混合物を濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにかける。8%MeOH−92%CH
Cl3で溶出すると、純粋な3−{[5−(1−ヒドロ
キシ−1−エチル)−6−メチル−2−メトキシ−3−
ピリジニルメチル]アミノ}−5−エチル−6−メチル
ピリジン−2(1H)−オンが得られる。 実施例87 6−アミノメチル−3−[((4,7−ジクロルベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オンの製造 ステップA:6−アジドメチル−3−[((4,7−ジ
クロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オンの製造TH
F(5mL)中の3−[((4,7−ジクロルベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル
−6−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)−オン(
368mg、1.0mmol)の溶液に、ベンゼン中の
アジ化水素1M溶液1.1mL、次にTHF(5mL)
中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(222m
g、1.1mmol)の溶液を加える。この混合物にT
HF(3mL)中のトリフェニルホスフィン(288m
g、1.1mmol)溶液を撹拌しながら加える。 室温で1時間後、混合物を50℃に3時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、残渣をCH2Cl2と水に分配し
た。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
かけると、純粋な6−アジドメチル生成物が得られる。 ステップB:6−アミノメチル−3−[((4,7−ジ
クロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オンの製造ベン
ゼン(5mL)中の6−アジドメチル−3−[((4,
7−ジクロルベンズオキサゾール−2−イル)メチル)
アミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン(1
97mg、0.50mmol)及び(フェニルメルカプ
チド錫(II)、チオフェノール及びトリエチルアミン
から製造した)トリエチルアンモニウムトリスフエニル
チオスタナイト(0.75mmol)を15℃で30分
間撹拌する。塩化メチレン(20mL)を加え、希釈し
た反応混合物を0.1NNaOHで洗う。有機抽出物を
脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した後、残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけると6
−アミノメチル−3−[((4,7−ジクロルベンズオ
キサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル
ピリジン−2(1H)−オンが得られる。 実施例88 6−アミノメチル−3−[((4,7−ジメチルベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチ
ルピリジン−2(1H)−オン、6−アミノメチル−3
−[4,5−ジメチル−2−メトキシベンジルアミノ]
−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−アミノ
メチル−3−[5−エチル−2−メトキシベンジルアミ
ノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−ア
ミノメチル−3−[(5−エチル−6−メチル−2−メ
トキシ−3−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチル
ピリジン−2(1H)−オン及び6−アミノメチル−3
−[(5,6−ジメチル−3−メトキシ−2−ピリジニ
ルメチル)アミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 実施例87の3−[((4,7−ジクロルベンズオキサ
ゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エチル−6
−ヒドロキシメチルピリジン−2(1H)−オンを、6
−ヒドロキシメチル−3−[((4,7−ジメチルベン
ズオキサゾール−2−イル)メチル)アミノ]−5−エ
チルピリジン−2(1H)−オン、6−ヒドロキシメチ
ル−3−[4,5−ジメチル−2−メトキシベンジルア
ミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−
ヒドロキシメチル−3−[5−エチル−2−メトキシベ
ンジルアミノ]−5−エチルピリジン−2(1H)−オ
ン、6−ヒドロキシメチル−3−[(5−エチル−6−
メチル−2−メトキシ−3−ピリジニルメチル)アミノ
]−5−エチルピリジン−2(1H)−オン及び6−ヒ
ドロキシメチル−3−[(5,6−ジメチル−3−メト
キシ−2−ピリジニルメチル)アミノ]−5−エチルピ
リジン−2(1H)−オンに置き換え、本実施例の手順
に従うと標記化合物が得られる。 実施例89 3−[N−(5,6−ジメチル−2−メトキシ−3−ピ
リジルメチル)アミノ]−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンの製造 実施例20に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例90 3−[(4−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H)
−オンの製造 実施例6に記載の手順により標記化合物が得られる。 実施例91 3−[(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)
エチル]−5−エチル−6−メチルピリジン−2(1H
)−オンの製造 実施例6の手順により、2−クロルメチル−4−フルオ
ロベンズオキサゾールから標記化合物を製造した。融点
155.5−156.6℃。 C17H17FN2O2の元素分析: 計算値:C,67.99;H,5.71;N,9.33
測定値:C,67.84;H,5.62;N,9.32
実施例92 3−[(4−クロルベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル]−5−エチル]−6−メチルピリジン−2(1H
)−オンの製造 実施例6の手順により、2−クロルメチル−4−クロル
ベンズオキサゾールから標記化合物を製造する。 逆転写酵素アッセイ 本アッセイでは、dGTP及びポリr(C)・オリゴd
(G)12−18のKm値で、組換えHIV逆転写酵素
(HIVRTR)(または他のRT)による、酸で沈澱
しうるcDNAへのトリチウム標識デオキシグアノシン
一燐酸の取り込みを測定する。本発明の阻害剤は、この
取り込みを阻止する。等しい容量の:500mMトリス
・HCl(DH8.2)、300mMMgCl2,12
00mMKCl,10mMDTT,400μg/mLポ
リr(c)・オリゴd(G)[1.5mlの滅菌蒸留水
に1.5mg(25U)のポリr(C)・オリゴd(G
)を溶解し、400μg/mlに希釈して製造]、0.
1μCi/μl[3H]dGTP、160μMdGTP
を含有する反応混合物30uLを、試験管内の滅菌蒸留
水10μl、強力阻害剤2.5μl及び5nM精製HI
VRTR10μLに加えた。混合物を37℃で45分間
インキュベートした。インキュベート終了後、試験管を
氷の中で5分間冷却する。氷例13%TCA含有10m
MNaPPi(200μl)を加え、混合物を氷上で3
0分間インキュベートする。沈澱したcDNAを、予め
浸漬したガラスフィルター[TCA,NaPPi]を使
用して濾過して除去する。次に、沈澱を1NHCl,1
0mMNaPPiで洗う。次に、フィルターディスクを
シンチレーションカウンターで測定する。これらの条件
下で、[dGTP]及びポリr(C)・オリゴd(G)
12−18の各々は適切なKm値にほぼ等しい。 約5−6,000cpmの[3H]GMPが酸で沈澱し
うる物質に取り込まれる。RT反応は濃度−及び時間−
依存性である。DMSO(5%まで)は酵素活性に影響
しない。本発明の試験化合物についての計算したIC5
0値は約10nMから300μM以上の範囲である。 最も好ましい化合物のIC50値は約7nMから約30
nMである。 ウィルス拡散阻止 A.HIV−感染MT−4細胞懸濁物の調製MT細胞を
第0日にml当り250,000の濃度でHIV−1株
IIIb保存株1:2000希釈に感染させる(最終的
に125pgp24/ml;第1日に<1%、第4日に
25−100%感染細胞となるに十分なもの)。細胞を
感染させ、次の培地で増殖させた:RPMI1640(
Whittaker BioProducts)、1
0%不活化ウシ胎児血清、4mMグルタミン(Gibc
oLabs)及び1:100ペニシリン−ストレプトマ
イシン(GibcoLabs)。混合物を5%CO2雰
囲気下、37℃で一晩インキュベートした。 B.阻害剤での処理 細胞培養培地中で化合物を順次2倍希釈に調製した。第
1日に、化合物のアリコート125μlを96ウェルマ
イクロタイター細胞培養プレート内の等容量のHIV−
感染MT−4細胞(ウェル当り50,000)に加えた
。5%CO2雰囲気下、37℃で、3日間インキュベー
トを続けた。 C.ウィルス拡散の測定 マルチチャンネルピペットを使用して、沈澱した細胞を
再懸濁し、125μlを別のマイクロタイタープレート
に採取した。細胞を沈澱させた後、次のHIVp24抗
原についての上清のアッセイ用にプレートを凍結させた
。HIVp24抗原の濃度は次のように酵素イムノアッ
セイで測定した。測定すべきp24抗原のアリコートを
、HIVコア抗原に特異的なモノクローナル抗体で被覆
したマイクロウェルに加えた。この時点及び次の他の適
当な時点でマイクロウェルを洗う。次に、ビオチニル化
したHIV−特異性抗体を加えてから、抱合ストレプト
アビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼを加え
た。過酸化水素及びテトラメチルベンジジン基質を加え
ると発色反応が起こる。色の強度はHIVp24抗原濃
度に比例する。各化合物の細胞培養阻害濃度(CIC9
5)は、未処理対照と比較してp24抗原産生が95%
以上減少することにより評価される、感染の拡散の95
%以上を阻害した濃度と定義する。本発明の試験化合物
は、好適種については約6nM−約100nM、他につ
いては約40μMまでのCIC95を有することが知見
された。上記明細書では説明の目的で提供する実施例に
より本発明の原理を教示しているが、本発明の実施には
、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲である限
り、通常の変形、適用及び修飾は全て含むものとする。
Claims (33)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 〔式中、Xは、NR、O、S、R−CH、S=O、SO
2、C=O、RO−CH、CH2CH(OH)、CH2
C=O、RC=CR、NC(=O)R、NCH2CO2
R、R−NS=O、R−NSO2、またはR−NC=O
、ここに、Rは、H、C1〜8のアルキル、C2〜8の
アルケニルまたはC3〜8のシクロアルキル;ZはO、
SまたはNRx、ここに、RxはHまたはC1〜8のア
ルキル;nは0〜4;R1、R2及びR4は同じまたは
異なる基で、個別に、 (i) H; (ii)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、C1
〜4のアルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ
、C1〜3のアルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボニル、アミノカルボニル、オキシイミドまたは1〜5
個のハロによって置換されるかまたは未置換のC1〜8
のアルキル、C2〜8のアルケニル、C3〜8のシクロ
アルキル; (iii)C1〜5のアルキルチオ; (iv)C1〜5のアルキルスルフィニル;(v)C1
〜5のアルキルスルホニル;(vi)C1〜5のアルコ
キシ; (vii)C1〜5のアルコキシカルボニル;(vii
i)シアノ; (ix)ハロ;または (x)アリールを示すか;または、R1とR4が一緒に
5〜7員のシクロアルキル環を形成し;または、R1R
2とが一緒に5〜7員のシクロアルキル環を形成し;同
じまたは異なるR3またはR5は個別に、(i)H; (ii)C1〜8のアルキル; (iii)C2〜8のアルケニル; (iv)C3〜8のシクロアルキル;であり、【化2】 は、 (i)1つ以上のA(Aはハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−C1〜4アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキ
シまたはアリール)で置換されるかまたは未置換のC1
〜6のアルキル; (ii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
2〜6のアルケニル; (iii)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換の
C3〜6のシクロアルキル; (iv)1つ以上のAで置換されるかまたは未置換のC
1〜6のアルコキシ;(v)アリール;(vi)アミノ
; (vii)C1〜6のアルキルアミノ;(viii)ジ
(C1〜6アルキル)アミノ;(ix)アミノ−C1〜
8アルキル; (x)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル;
(xi)ジ−(C1〜6アルキル)アミノC1〜8アル
キル; (xii)C1〜6のアルコキシカルボニル;(xii
i)アミノカルボニル; (xiv)C1〜6のアルキルアミノカルボニル;(x
v)ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル;(xv
i)C1〜6アルキルチオ; (xvii)C1〜6アルキルスルフィニル;(xvi
ii)C1〜6のアルキルスルホニル;(xix)ヒド
ロキシ; (xx)ハロ; (xxi)CN;または (xxii)NO2 から選択された1つ以上の基によって置換されるか
または未置換のアリールまたは複素環であり、但し、I
.R1またはR2または双方がOHで置換されていない
;及びII.複素環がフタルイミドでない〕で示される
化合物、または医薬として許容されるその塩、水和物ま
たはエステル。 - 【請求項2】 式II: 【化3】 〔式中、XはNH、O、S、またはCH2;ZはOまた
はS;nは1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3アルコキシ、ハロ、ア
ミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4−ジ−(ア
ルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオによって
置換されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(i
i)C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、Hを示すか、あるいは、1つまたは2つのメト
キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメ
チルチオによって置換されるかまたは未置換のメチルま
たはエチル;R3は、HまたはC1〜8のアルキル;【
化4】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (I)NO2 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
で示される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R1がC1〜4のアルキル;R2
がHまたはCH3アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルによって置換されるかまたは未置換のナフ
チル; (b)1つ以上のC1〜6のアルキル、C1〜6のアル
コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換され
るかまたは未置換のフェニル; (c)ビフェニルであることを特徴とする請求項2に記
載の化合物。 - 【請求項4】 アリールが、 【化5】 〔式中、Q1はC1〜2のアルコキシ;Q2、Q3、Q
4びQ5は個別に、H、C1〜3のアルキル、C1〜2
のアルコキシ、ハロゲン、CNまたはNO2から選択さ
れる〕で示されることを特徴とする請求項2に記載の化
合物。 - 【請求項5】 アリールが、2−ナフチル、メチル置
換2−ナフチル、クロロ置換2−ナフチル、フェニル、
2−ヒドロキシフェニル、メチル置換2−ヒドロキシフ
ェニル、クロロ置換2−ヒドロキシフェニル、2−メト
キシ−5−エチルフェニル、2−メトキシ−4,5−ジ
メチルフェニルまたは2,6−ジメトキシフェニルであ
ることを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - 【請求項6】 アリールが、2−ナフチル、フェニル
または2−ヒドロキシフェニルであることを特徴とする
請求項5に記載の化合物。 - 【請求項7】 アリールが、2−メトキシ−5−エチ
ルフェニル、2−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル
または2,6−ジメトキシフェニルであることを特徴と
する請求項5に記載の化合物。 - 【請求項8】 複素環が、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、トリアゾリル、1つ以上のC1〜2のアル
コキシもしくはC1〜3のアルキルもしくはヒドロキシ
アルキルによって置換されるかまたは未置換のピリジル
、ピリジノニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチアゾリル、1つ以上のC1〜6のアルキルまたは
ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換されるかまた
は未置換のベンズオキサゾリル、4,5,6,7−テト
ラヒドロベンズオキサゾリル、ナフト[3,2−d]オ
キサゾリル、オキサゾロ[4,5−b]ピリジル、クロ
モン、またはベンゾピリミジノンであることを特徴とす
る請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項9】 複素環が、2−オキサゾリル、2−ピ
リジル、1つ以上のC1〜2アルコキシもしくはC1〜
3アルキルで置換されるかまたは未置換の3−ピリジル
、2−ベンズチエニル、2−キノリニル、2−ベンズイ
ミダゾリル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾチアゾリ
ル、2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル、または1
つ以上のメチル、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換さ
れるかまたは未置換の2−ベンズオキサゾリルであるこ
とを特徴とする請求項8に記載の化合物。 - 【請求項10】 複素環が、2−メトキシ−5,6−
ジメチル−3−ピリジル、2−メトキシ−5−エチル−
6−メチル−3−ピリジル、3−メトキシ−5,6−ジ
メチル−2−ピリジル、2−ベンズオキサゾリル、7−
メチル−2−ベンズオキサゾリル、4,7−ジメチル−
2−ベンズオキサゾリル、7−クロロ−2−ベンズオキ
サゾリル、4,7−ジクロロ−2−ベンズオキサゾリル
、4,7−ジフルオロ−2−ベンズオキサゾリル、4−
フルオロ−2−ベンズオキサゾリル、または4−クロロ
−2−ベンズオキサゾリルであることを特徴とする請求
項9に記載の化合物。 - 【請求項11】3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキ
サゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−
6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(4
,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル
〕アミノ}−5−エチル−6,メチル−2−(1H)−
ピリジノン、3−{〔(7−クロロベンズオキサゾール
−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−メチル
ベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5
−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3
−{〔(4−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)
メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1
H)−ピリジノン、3−{〔(7−フルオロベンズオキ
サゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−
6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−{〔(ベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−
{〔(4−クロロベンズオキサゾール−2−イル)メチ
ル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジノン、3−{〔(4−フルオロ−7−クロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−
エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−
〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−
イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H
)−ピリジンチオン、3−〔2−(ベンズオキサゾール
−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−
(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチル
ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル
−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン、3−〔2−
(4−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕
−5−エチル−6−メチル−2−(1H)−ピリジノン
、3−〔2−(7−メチルベンズオキサゾール−2−イ
ル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2−(1H)
−ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
−6−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N
−(5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6
−メチル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(
5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6−メ
チル−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6
−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(5,
6−ジメチル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジ
ルメチル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−〔N−(5−エチル−2−メト
キシベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4
,5−ジメチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−
メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2,6
−ジメトキシベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジ
クロロベンズオキサゾール−2,イル)メチル〕アミノ
}−5−メチルチオ−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノン、3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール
−2−イル)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル
−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ
−5−メチルベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチル−
2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル)ア
ミノ〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−〔N−(2−メトキシ−4−メチル
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−{N−〔(4,7−ジクロロベ
ンズオキサゾール−2−イル)メチル〕−N−メチルア
ミノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノン、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズオキサゾー
ル−2−イル)エチル〕−5−プロピル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノン、−〔2−(4,7−ジクロロ
ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル
−6−メチル−ピリジン−2(1H)−チオン、または
、3−〔2−(7−フルオロベンズオキサゾール−2−
イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−
2(1H)−オンから成る化合物または医薬として許容
されるそのエステル。 - 【請求項12】3−{〔(4,7−ジクロロベンズオキ
サゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{〔(4,
7−ジメチルベンズオキサゾール−2−イル)メチル〕
アミノ}−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリ
ジノン、3−{〔(7−クロロベンズオキサゾール−2
−イル)メチル〕アミノ}−5−エチル,6−メチル−
2(1H)−ピリジノン、3−{〔(7−メチルベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−
(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ノン、3−〔2−(4,7−ジフルオロベンズオキサゾ
ール−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−
2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4−フルオロベ
ンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−
6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4
−クロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−
〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−
〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジンチオン、
3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−
3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(5,6−ジ
メチル−2−メトキシ−3−ピリジルメチル)アミノ〕
−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、
3−〔N−(5−エチル−2−メトキシベンジル)アミ
ノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノ
ン、3−〔N−(2−メトキシ−4,5−ジメチルベン
ジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、、または、3−〔N−(2,6−ジメト
キシベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2
(1H)−ピリジノンから成る化合物または医薬として
許容されるそのエステル - 【請求項13】3−〔N−(5−エチル−2−メトキシ
ベンジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン 3−〔N−(2−メトキシ−4,5−ジメチルベンジル
)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピ
リジノン、3−〔N−(5,6−ジメチル−2−メトキ
シ−3−ピリジルメチル)アミノ〕−5−エチル−6−
メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7
−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−
5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン3−
{〔(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル
)メチル〕チオ}−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2
−イル)エチル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジンチオン、3−〔2−(4,7−ジフルオロ
ベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル
−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−(
5−エチル−2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジル
メチル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H
)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジクロロベンズ
オキサゾール−2−イル)エチル〕−5−エチル−6−
メチル−ピリジン−2(1H)−オン、3−〔2−(4
−メチルベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5
−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−
{〔(4,7−ジメチルベンズオキサゾール−2−イル
)メチル〕アミノ}−5−エチル−6−メチル−2(1
H)−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロベンズ
オキサゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−エチ
ル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−
(7−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)エチル
〕−5−エチル−6−メチル−ピリジン−2(1H)−
オン、3−〔2−(ベンズオキサゾール−2−イル)エ
チル〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジ
ンチオン、3−〔N−(2−メトキシ−5−メチルベン
ジル)アミノ〕−5−エチル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジメチルベンズオ
キサゾール−2−イル)エチル)−5−エチル−6−メ
チル−2(1H)−ピリジノン、3−〔(5−エチル−
2−メトキシ−6−メチル−3−ピリジニルメチル)ア
ミノ〕−5−シクロプロピル−6−メチル−2(1H)
−ピリジノン、3−{〔(4,7−ジクロロペンズオキ
サゾール−2−イル)メチル〕アミノ}−5−メチルチ
オ−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔N−
(2−メトキシ−4−メチルベンジル)アミノ〕−5−
エチル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−〔
N−(2,6−ジメトキシベンジル)アミノ〕−5−エ
チル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、3−{〔
(4,7−ジクロロベンズオキサゾール−2−イル)メ
チル〕−N−メチルーアミノ}−5−エチル−6−メチ
ル−2(1H)−ピリジノン、3−〔2−(4,7−ジ
クロロベンズオキサゾール−2−イル)エチル〕−5−
プロピル−6−メチル−2(1H)−ピリジノン、から
成る化合物または医薬として許容されるそのエステル。 - 【請求項14】 有効量の請求項1から13のいずれ
か一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを
含むことを特徴とするHIV逆転写酵素の阻害に有用な
医薬組成物。 - 【請求項15】 有効量の請求項1から13のいずれ
か一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とを
含むことを特徴とするHIV感染の予防もしくは治療、
またはAIDSもしくはARCの治療に有用な医薬組成
物。 - 【請求項16】 式III 【化6】 〔式中、nは1〜4;R1は (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
アミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4−ジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、H、または、1つまたは2つのメトキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオで
置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;R3
は、HまたはC1〜8のアルキル; 【化7】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ、(c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2で置換されるかまたは未置換のアリールま
たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
れる化合物の合成方法であって、式 【化8】 の化合物1と、式 【化9】 の化合物2とをアルキル化によって縮合させて式III
の化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項17】 式III: 【化10】 〔式中、nは1〜4;R1は、 i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、ア
ミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4のジ−(ア
ルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換さ
れるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)C
1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3は、HまたはC1〜8のアルキル;【化11】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2で置換されるかまたは未置換のアリールま
たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
れる化合物の合成方法であって、式 【化12】 の化合物1と、式 【化13】 の化合物3とを還元アルキル化によって縮合させて式I
IIの化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項18】 式IV: 【化14】 〔式中、nは1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
アミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4のジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3は、HまたはC1〜8のアルキル;【化15】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2で置換されるかまたは未置換のアリールま
たは複素環、但し複素環はフタルイミドでない〕で示さ
れる化合物の合成方法であって、式 【化16】 の中間化合物を、式 【化17】 の中間化合物に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項19】 式IV: 【化18】 〔式中、nは1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
アミノ、C1〜4のアルキルアミノ、C1〜4のジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3はHまたはC1〜8のアルキル; 【化19】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノC1〜8アルキ
ル (i)ヒドロキシル、 (j)ハロゲン、 (k)CN、または (l)NO2 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環、
但し複素環はフタルイミドでない〕で示される化合物の
合成方法であって、式 【化20】 の中間化合物を、式 【化21】 の中間化合物に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項20】 式 【化22】 〔式中、XはNH、OまたはS;ZはOまたはS;nは
1〜4;R1は、 (i)1つまたは2つのC1〜3のアルコキシ、ハロ、
C1〜4のアルキルアミノ、アミノ、C1〜4のジ−(
アルキル)アミノまたはC1〜3のアルキルチオで置換
されるかまたは未置換のC1〜8のアルキル;(ii)
C1〜3のアルキルチオ; (iii)C1〜3のアルコキシ;または(iv)ハロ
; R2は、H、または、1つもしくは2つのメトキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメチルチ
オで置換されるかまたは未置換のメチルまたはエチル;
R3は、HまたはC1〜8のアルキル;【化23】 は、1つ以上の (a)C1〜6のアルキル、 (b)ヒドロキシ−C1〜4のアルキルで置換されるか
または未置換のC1〜6のアルコキシ (c)アミノ、 (d)C1〜6のアルキルアミノ、 (e)ジ(C1〜6アルキル)アミノ、(f)アミノ−
C1〜8アルキル、 (g)C1〜8アルキル−アミノ−C1〜8アルキル、
(h)ジ−(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アル
キル、 (i)ヒドロキシル、または (j)ハロゲン、 で置換されるかまたは未置換のアリールまたは複素環〕
で示される化合物。 - 【請求項21】 R1がC1〜4アルキル;R1がH
またはCH3;アリールが、 (a)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のナフチル;
(b)1つ以上のC1〜6のアルキル、ハロゲンまたは
ヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のフェニル;
または (c)ビフェニル であることを特徴とする請求項20に記載の化合物。 - 【請求項22】 アリールが、2−ナフチル、メチル
置換2−ナフチル、クロロ置換2−ナフチル、フェニル
、2−ヒドロキシフェニル、メチル置換2−ヒドロキシ
フェニル、または、クロロ置換2−ヒドロキシフェニル
であることを特徴とする請求項21に記載の化合物。 - 【請求項23】 アリールが、2−ナフチル、フェニ
ルまたは2−ヒドロキシフェニルであることを特徴とす
る請求項22に記載の化合物。 - 【請求項24】 複素環が、チエニル、オキサゾリル
、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、1
つ以上のC1〜6のアルキルまたはハロゲンまたはヒド
ロキシルによって置換されるかまたは未置換のベンズオ
キサゾリル、ナフト[3,2−d]オキサゾリル、オキ
サゾロ[4,5−b]ピリジル、クロモン、またはベン
ゾピリミジノンであることを特徴とする請求項20に記
載の化合物。 - 【請求項25】 複素環が、2−オキサゾリル、2−
ピリジル、2−ベンゾチエニル、2−キノリニル、2−
ベンズイミダゾリル、2−ベンゾフラニル、2−ベンゾ
チアゾリル、2−ベンズオキサゾリル、メチル置換2−
ベンズオキサゾリル、ハロ置換2−ベンズオキサゾリル
、ヒドロキシル置換2−ベンズオキサゾリル、または2
−オキサゾロ[4,5−b]ピリジルであることを特徴
とする請求項24に記載の化合物。 - 【請求項26】 複素環が、2−ベンズオキサゾリル
、7−メチル−2−ベンズオキサゾリル、4,7−ジメ
チル−2−ベンズオキサゾリル、7−クロロ−2−ベン
ズオキサゾリル、または、4,7−ジクロロ−2−ベン
ズオキサゾリルであることを特徴とする請求項9に記載
の化合物。 - 【請求項27】 有効量の請求項20から26のいず
れか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体と
を含むことを特徴とするHIV逆転写酵素の阻害に有用
な医薬組成物。 - 【請求項28】 有効量の請求項20から26のいず
れか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体と
を含むことを特徴とするHIV感染の予防もしくは治療
、またはAIDSもしくはARCの治療に有用な医薬組
成物。 - 【請求項29】 ベンズオキサゾリルが、1つ以上の
C1〜6のアルキルまたはハロゲンまたはヒドロキシル
で置換されるかまたは未置換であることを特徴とする請
求項20に記載の化合物。 - 【請求項30】 ベンズオキサゾリルが、1つ以上の
メチルまたはハロゲンまたはヒドロキシルで置換される
かまたは未置換の2−ベンズオキサゾリルであることを
特徴とする請求項20に記載の化合物。 - 【請求項31】 ベンズオキサゾリルが、2−ベンズ
オキサゾリル、7−メチル−2−ベンズオキサゾリル、
4,7−ジメチル−2−ベンズオキサゾリル、7−クロ
ロ−2−ベンズオキサゾリル、または、4,7−ジクロ
ロ−2−ベンズオキサゾリルであることを特徴とする請
求項30に記載の化合物。 - 【請求項32】 有効量の請求項20、29から31
のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される
担体とを含むことを特徴とするHIV逆転写酵素の阻害
に有用な医薬組成物。 - 【請求項33】 有効量の請求項20、29から31
のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される
担体とを含むことを特徴とするHIV感染の予防もしく
は治療、またはAIDSもしくはARCの治療に有用な
医薬組成物。
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