JPS62142180A - ヘキサヒドロ−〔１〕−ベンゾ−（ピラノ及びチオピラノ）〔４，３−ｃ〕ピリジン、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セロトニンリセプタ（受容体）アンタゴニス
トとして活性でしかもそれに応答性の疾患処置の治療薬
として存用なヘキサヒドロ−２Ｈ−（Ｉ〕−ベンゾピラ
ノ−及びベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピリジン、そ
の製法、それを含む医薬組成物、並びに、前記化合物又
はその化合物を含む医薬組成物を投与することにより、
前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果に応答する
哺乳類において、症候郡、状況及び疾病を治療する方法
に関する。

本発明は、特に、−触式（Ｉ） 〔式中Ｘは、酸素（０）又は硫黄（Ｓ）を表し、環Ａは
非置換又はヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、ア
シルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、アリール−
低級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選択され
た１個の置換基又は２個あるいは３個の同一若しくは異
なる置換基で置換されているか、又は環Ａは隣接炭素原
子上で１個の低級アルキレンジオキシ基で置換され、Ｒ
は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アロイル−低級アルキル基又はアリール−低
級アルキル基を表し、ＲＩは水素、低級アルキル基、低
級アルキルチオ−低級アルキル基、アリール−低級アル
キルチオ−低級アルキル基、（アミノ、七ノー若しくは
ジー低級アルキルアミノ）−低級ア・ルキル基、アシル
アミノ−低級アルキル基、（ヒドロキシ、アシルオキシ
若しくはエーテル化ヒドロキシ）−低級アルキル基、又
はシアノ−低級アルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ３は水素又
は低級アルキル基を表し、Ｒ５及びＲ１は水素を表すか
、又はＲ１が低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリ
ール−低級アルキルチオ−低級アルキル基、（アミノ、
七ノー若しくはジー低級アルキルアミノ）−低級アルキ
ル基、アシルアミノ−低級アルキル基、（ヒドロキシ、
アシルオキシ若しくはエーテル化ヒドロキシ）−低級ア
ルキル基、又はシアノ−低級アルキル基を表す場合には
、Ｒ６及びＲ１は低級アルキル基を表す〕の新規へキサ
ヒドロ−２Ｈ−（Ｉ）−ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピ
リジン及びヘキサヒドロ−２Ｈ−〔１〕−ベンゾチオピ
ラノ　（４，３−ｃ）ピリジン誘導体、及びその薬学的
に許容しうる塩に関する。

Ｘ１環Ａ−Ｒ−ＲＩ　、Ｒｚ　〜Ｒｓが前記のものを表
し、Ｒ６及びＲ１が水素を表す一般式（Ｉ）の前記化合
物が好ましい。

Ｒ２〜Ｒ７が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物は更に好
ましい。

また、Ｘが酸素又は硫黄を表し、環Ａが非置換であるか
、又はヒドロキシ基、アシルオキシ基、エーテル化ヒド
ロキシ基、アリール−低級アルキル基、低級アルキル基
及びハロゲンから選択された１個の置換基又は２個ある
いは３個の同一若しくは異なる置換基で置換されている
か、又は環Ａが隣接炭素原子上で低級アルキレンジオキ
シ基で置換され、Ｒが水素又は低級アルキル基を表し、
Ｒ，が水素、低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級
アルキル基又は低級アルコキシ−低級アルキル基を表し
、Ｒ２〜Ｒ７が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に許容しうる塩が好ましい。

更に、環Ａが非置換であるか、又は低級アルキル基、ア
リール−低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール
−低級アルコキシ基及びハロゲンから選択された１個の
置換基又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換され
ており、Ｘが酸素又は硫黄を表し、Ｒが水素又は低級ア
ルキル基を表し、Ｒ，が水素、低級アルキル基、低級ア
ルキルチオメチル基又は低級アルコキシメチル基を表し
、Ｒ２〜Ｒ１が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に許容しうる塩が好ましい。

Ｘが酸素又は硫黄を表し、環Ａが炭素原子数１〜４の低
級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１〜４
の低級アルキル基及びハロゲンから選択された、同一又
は異なる置換基で１置換又は２置換されており、Ｒは炭
素原子数１〜４の低級アルキル基を表し、Ｒ，が水素、
炭素原子数１〜４のアルキル基、アルキル基に１〜４個
の炭素原子を有するアルキルチオ−メチル基又はアルコ
キシ基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシメチル
基を表し、Ｒｔ−Ｒ７が水素を表す一般式（Ｉ）の化合
物及びその薬学的に許容しうる塩が特に好ましい。

本発明の特定の実施態様は、Ｘが酸素を表す一般式（Ｉ
）の化合物によって表される。本発明の別の特定の実施
態様は、Ｘが硫黄を表す一般式（Ｉ）の化合物によって
表される。

Ｘが酸素を表す一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物は、シス−又はトランス環縮合化
合物の形であってよい。Ｒ４−Ｒ７の構造及び生じる不
整炭素原子数に応じて、−Ｓ式（Ｉ）の化合物は、ラセ
ミ化合物、ジアステレオマー及びその光学的対掌体の形
で存在する。

従って、本発明の化合物は、幾何異性体又は立体異性体
、例えばラセミ化合物、ジアステレオマー、又はその純
粋な鏡像体の形で存在し、これらすべては、本発明の範
囲に属する。

トランス４ａ、１ｏｂ−環結合を有する一般式（Ｉ）の
化合物が好ましい。これに対応するラセミ生成物は、Ｃ
４ａＳ”、１０ｂＲ”）又は（４ａＲ”、　　１０　ｂ
　Ｓ”）構造と示される。

一般式（■）： 〔式中環Ａは、好ましくは９位又は１０位で炭素原子数
１〜４のアルコキシ基で、及び好ましくは７位で炭素原
子数１〜４のアルキル基又はハロゲンで２置換されてお
り、Ｒ′は炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、ＲＩ
’　は水素又はアルキル基に１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルチオメチル基を表す〕の、好ましくはトラン
ス４ａ。

１０ｂ−環結合を有する化合物、几びその薬学的に許容
しうる塩が特に好ましい。

環Ａが７位で炭素原子数１〜３のアルキル基、臭素又は
塩素で置換され、９位で炭素原子数１〜３のアルコキシ
基で置換され、Ｒ′が炭素原子数１〜３のアルキル基を
表し、Ｒ，ｌが水素又はアルキル基に１〜３個の炭素原
子を有するアルキルチオメチル基を表し、トランス４ａ
、ｌｏｂ　　Ｎ結合を有する一般式（ＩＩ）の化合物、
及びその薬学的に許容しうる塩が最も好ましい。

本明細書に使用する一般的定義は、本発明の範囲内で下
記の意味を有する。

有機基又は化合物に関して以上及び以下に記載する用語
「低級」は、それぞれ炭素原子数７以下、好ましくは４
以下、有利には炭素原子数１又は２のものを意味する。

低級アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり、好ましくは
１〜４個の炭素原子を含み、例えばエチル基、プロピル
基、ブチル基、及び有利には、メチル基を表す。

低級アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖であり、好ましく
は１〜４個の炭素原子を含み、例えばメトキシ基、エト
キシ基又はプロポキシ基を表す。

低級アルケニル基は、好ましくは３又は４個の炭素原子
を含み、例えばアリル基又はクロチル基を表す。

低級アルキニル基は、好ましくは３又は４個の炭素原・
子を含み、例えばプロパルギル基を表す。

低級アルキルチオ基は、直鎖又は分枝鎖であり、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基又はブチ
ルチオ基を表す。

低級アルカノイル基は、アセチル基、プロピオニル基又
はブチリル基であるのが好ましい。

アロイル基は、ベンゾイル基又は１〜３個の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン若しくはトリフルオ
ロメチル基で置換されたベンゾイル基であるのが好まし
い。

ヘテロアロイル基は、好ましくはチェノイル基、ピロロ
イル基、２−１３−又は４−ピリジルカルボニル基、有
利にはニコチノイル基である。

例えばアリール−低級アルキル基中のアリール基は、フ
ェニル基、１−若しくは２−ナフチル基、又は低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロ
メチル基から選択された１〜３個の基で置換されたフェ
ニル基であるのが好ましい。そして、アリール−低級ア
ルキル基は、場合により、ベンゼン環が低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル
基から選択された１〜３個の基で置換されたベンジル基
又はフェネチル基であるのが有利である。また、アリー
ル−低級アルキル基は、１−若しくは２−ナフチルメチ
ル基又は１−若しくは２−ナフチルエチル基であるのが
有利である。

低級アルカノイルオキシ基は、アセトキシ基又はプロピ
オニルオキシ基であるのが好ましく、低級アルカノイル
アミノ基は、アセトアミド又はプロピオンアミド基であ
るのが好ましい。

アロイルオキシ基は、ベンゾイルオキシ基又はベンゼン
環が１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン若しくはトリフルオロメチル基で置換された′ベ
ンゾイルオキシ基、又はヘテロアロイルオキシ基である
のが好ましい。

ヘテロアロイルオキシ基は、好ましくは２−２３−又は
４−ピリジルカルボニルオキシ基、有利にはニコチノイ
ルオキシ基である。

ハロゲンは、臭素であるのが好ましいが、弗素、塩素又
は沃素であってもよい。

低級アルキレンジオキシ基は、エチレンジオキシ基又は
メチレンジオキシ基を表すのが好ましい。

エーテル化ヒドロキシ基は、好ましくは低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基、低級アルケ
ニルオキシ基、例えば了りルオキシ基、低級アルキニル
オキシ基、例えばプロパルギルオキシ基、シクロアルキ
ル基に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル−低
級アルコキシ基、例えばシクロプロピルメトキシ基、ア
リール−低級アルコキシ基、例えば非置換又はフェニル
環が例えば低級アルキル基、ハロゲン若しくは低級アル
コキシ基、例えばそれぞれメチル基、塩素若しくはメト
キシ基で置換されたベンジルオキシ基、アルコキシ基に
１〜４個の炭素原子を有するピリジル−アルコキシ基、
例えばピリジルメトキシ基、ナフチル−低級アルコキシ
基、例えば１−若しくは２−ナフチル−（メトキシ若し
くはエトキシ）基、更にフルオレニルオキシ基、例えば
９−フルオレニルオキシ基、フルオレニル−低級アルコ
キシ基、例えば１−フルオレニル−（メトキシ若しくは
エトキシ）基を表す。

エーテル化ヒドロキシ基は、一般式（Ｉａ）：〔式中環
Ａは、更に、好ましくはハロゲン、低級アルキル基又は
トリフルオロメチル基で置換されていてよく、Ｒ，Ｒ，
〜Ｒ１及びＸは一般式（Ｉ）化合物に関して記載した意
味を有し、好ましくは一０ＣＨ２０−結合基は、三環式
環系の９位に結合する〕の基を表してもよい。前記のエ
ーテル化ヒドロキシ基で置換された一般式（Ｉ）の得ら
〔式中環Ａ、Ｒ、Ｒ＋　〜Ｒ７及びＸは基（Ｉａ）につ
いて記載したものを表す〕によって表される対称ビス−
化合物であるのが有利である。

低級アルキルチオ−低級アルキル基は、好ましくは、ア
ルキル基にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する直鎖ア
ルキルチオ−アルキル基、有利にはアルキル基に１〜４
個の炭素原子を有するアルキルチオメチル基である。

アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル基は、好ま
しくは、アルキル基にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有
するアリール−アルキルチオ−アルキル基、有利にはア
ルキル基に１〜４個の炭素原子を有するアリール−アル
キルチオメチル基であり、アリール基は前記のものを表
す。

（アミノ、モノ−及びジー低級アルキルアミノ）−低級
アルキル基は、アルキル基に１〜４個の炭素原子を有す
る（アミン、七ノー及びジ−アルキルアミノ）−メチル
基であるのが好ましい。

（ヒドロキシ、アシルオキシ、エーテル化ヒドロキシ）
−低級アルキル基は、（ヒドロキシ、炭素原子数１〜４
のアルカノイルオキシ又は炭素原子数１〜４のアルコキ
シ）−メチル基を表すのが好ましい。

シアノ−低級アルキル基は、シアノメチル基を表すのが
好ましい。

アシルアミノ基は、低級アルカノイルアミノ基、アリー
ル−低級アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘ
テロアロイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基（それぞ
れの基は前記のものを表す）を表すのが好ましい。アシ
ルアミノ基は、更にフタルイミド基を表す。

アシルオキシ基は、低級アルカノイルオキシ基、アロイ
ルオキシ基、ヘテロアロイルオキシ基（それぞれの基は
前記のものを表す）を表すのが好ましい。

モノ−又はジー低級アルキルアミノ基は、モノ−又はジ
ー（メチル、エチル、プロピル）−アミノ基であるのが
好ましい。

薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩、好ましくは治療上
許容しうる無機又は有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロ
ゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、
燐酸若しくは硝酸；脂肪族若しくは芳香族カルボン酸或
いはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グル
コン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸
、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アン
トラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４
−アミノサリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃａｃ　ｉｄ
）、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−＋−ルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ス
ルファニル酸、シクロへキシルスルファミン酸；又はア
スコルビン酸の付加塩である。

本発明の新規化合物は、哺乳動物における中枢神経系、
心臓血管及び胃腸の障害の治療に、セロトニン−２レセ
プタ拮抗作用を示す、現在の技術水準の生体内及び生体
外試験系において活性である。

中枢神経系障害、例えば、不安、うつ病及び・操病；心
臓血管障害、例えば高血圧；及び胃腸障害、例えば潰瘍
においては、過剰のセロトニン−２レセプタ活性が関係
している。

前記の性質は、有利には、哺乳動物、例えばラット、犬
、猿又は摘出臓器、組織及びその標本を使用して、生体
外及び生体内試験で証明しうる。

前記化合物は、生体外では、溶液、例えば好ましくは水
溶液、及び生体内では、腸管内又は腸管外に、好ましく
は経口又は静脈内に、例えばゼラチンカプセル、澱粉懸
濁液又は水溶液として投与することができる。生体外で
の投与量は、約１０−５モル〜１０−’モルの濃度であ
ってよい。生体内での投与量は、約０．１０〜５０ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは約０．５０〜２５ｍｇ／ｋｇ／
日、有利には約１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよ
い。

本発明の化合物のセロトニン−２拮抗（アンタゴニスト
）活性を示す、セロトニン−２（ＨＴ−２）レセプタ結
合作用は、本質的にはＢａｔｔａｇｌｉａらによってＬ
ｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　　３３．２０１１（Ｉ９８
３）に記載されているように、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙラット　（２００〜２２５ｇ）からの前頭／
＠頂皮質の膜標本において３Ｈ−ケタンセリンの特異結
合を抑制する能力を測定することによって生体外で測定
することができる。０，４ａＭの３Ｈ−ケタンセリンの
特異結合の５０％を置換するのに必要な化合物の濃度を
表すＩＣ％。値は、特異結合データのログーロギフト（
ｌｏｇ−１ａｇｉｔ）分析によって測定される。ＨＴ−
２レセプタに対する選択性は、更に、セロトニン−１（
ＨＴ−１）レセプタに対する特異結合を、例えばＭｉｄ
ｄｌｅａ＋ｉｓｓ。

Ｄ、Ｎ、及びＦｏｚａｒｄ、　Ｊ、　Ｒ，著、ｔ！ｕｒ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

９０．１５１　　（Ｉ９８０）により測定することによ
って測定することができる。

セロトニン−２拮抗作用又は遮断作用は、生体内で、ラ
ットにおける５−ヒドロキシトリプトファン（セロトニ
ンの代謝前駆物質）によって誘発される頭部重縮の抑制
を測定することによって測定される。ラットにおける中
枢神経系セロトニン−２レセプタ拮抗作用を評価する頭
部重縮試験は、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ土
立、６６３　（Ｉ９７７）、及びＪ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　　２２８．１３３（Ｉ
９８４）に記載されている。試験は、下記のように実施
される。

族ウィスターラット（Ｉ２０〜１８０　ｇ）を試験前１
８時間断食させるが、水は自由に与える。

すべての動物を末梢デカルボキシラーゼ抑制剤であるα
−メチル−〇〇ＰＡヒドラジン（カルビドーパ２５　ｔ
ａｇ／　ｋｇ　、腹腔内投与、４．　Ｏｙｄｌ　ｋｇ）
　、次に３０分後、５−ヒドロキシトリプトファン（５
ＨＴ　Ｐ　１００　ｍｇ／’ｋｇ皮下注射、４．０ｍｆ
／ｋｇ）で予め処理した。５ＨＴＰ投与から９０分後に
、ラットを個々にプレキシガラス製観察ケージに入れ、
１０分間の観察期間にわたって各動物の頭部重縮の頻度
を数えた。試験化合物又は賦形剤を観察期間の前０．５
時間に１．０　ｍｇ／　ｋｇを腹腔内に投与するか、又
は観察期間の１．２若しくは４時間前に１０ｍＪＩ／ｋ
ｇを経口投与する。Ｅ　Ｄ　ｓ。値をプロビット分析に
よって測定する。

本発明の化合物は、約１５ｎＭ程度の低濃度でセロトニ
ン−２レセプタ結合分析に有効である。

これらは、また、ラットにおいて約１ｍｇ／’ｋｇ程度
の低投与量で頭部重縮試験に有効である。

本発明の実例として、化合物〔４Ｒ＊、４ａＳ”、１０
ｂＲ”）−７−ブロモ−４−（エチルチオメチル）−１
，３，４，４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メト
キシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，
３−ｃ〕ピリジン塩酸塩は、セロトニン−２レセプタ分
析ＭＨ−ケタンセリンの特異結合に関係する）において
、２２ｎＭ（２，２Ｘ　１０−’Ｍ）のＩＤＳ。並びに
頭部重縮試験において、腹腔内（３０分）投与で１．１
　ｍｇ／　ｋｇのＥＤｓｏ及び経口投与（Ｉ時間）で０
．７１　ｍｇ／　ｋｇのＥ　Ｄ　ｓ。を有する。

化合物のセロトニン−２遮断作用による本発明の化合物
の別の生物学的作用、例えば中枢神経系及び心臓血管系
に対する作用は、この分野に周知の動物試験を使用して
証明することができる。例えば、不安解消作用は、ラッ
トにおける標準クックーダビットソン（Ｃｏｏｋ−Ｄａ
ｖｉｄｓｏｎ）葛藤モデルで証明される。折檻された（
ｐｕｎｉｓｈｅｄ）実験動物の機能の増加は、抗−不安
作用を示す。抗高血圧作用は、特発性高血圧ラットで証
明される。

前記の有利な性質から、本発明の化合物は、哺乳動物に
おいて、特にセロトニン−２レセプタ拮抗剤として、向
精神性障害、例えば不安、うつ病及び繰病の治療、胃腸
障害、例えば潰瘍の治療及び心臓血管障害、例えば高血
圧症の治療に有用になる。

本発明の化合物〔一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって表
される〕は、下記の方法を使用して製造することができ
る： ａ）一般式（■）： Ｒ 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ３−Ｒ７は前記のものを
表す〕の化合物を還元するか、又はｂ）２個のヘテロ環
式環内に炭素−炭素二重結合が存在するか、又は炭素−
窒素二重結合（イミン若しくはイミニウム結合）が存在
する以外は、一般式（Ｉ）と同一の弐の化合物を還元す
るか、又は、 Ｃ）一般式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）： 〔更に、一般式（Ｉ）に記載したような基Ｒ２〜Ｒ７を
含んでいてよ（、環Ａ、Ｘ、’　Ｒ，Ｒ１−Ｒ７は前記
のものを表し、Ｙ及びＹ′はエステル化ヒドロキシ基を
表す〕の化合物を閉環するか、又は、 ｄ）一般式（Ｖ）又は（Ｖａ）： 以下余白 〔両方の式において、Ｚはオキソ基を表し、Ｘ、Ｒ及び
Ｒ１〜Ｒ３（一般式（Ｖ））又はＸ、Ｒ及びＲ１−Ｒ５
（一般式（Ｖａ））は、前記のものを表す〕の化合物を
還元するか、又は ｅ）Ｒ６及びＲ７が同一であって、低級アルキル基を表
す一般式（Ｉ）の化合物を得るため、前記の一般式（Ｖ
）又は（Ｖａ）の化合物を低級アルキル有機金属試薬と
縮合させ、必要に応じて、環結合炭素−炭素二重結合を
還元するか、又はｆ＞　Ｒ，〜Ｒ３が水素である一般式
（Ｉ）の化合物を得るため、一般式（■）： 以下余白 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ６及びＲ１は前記のものを表し、Ｄ
ｅは有機酸又は無機酸の陰イオンを表す］の化合物中の
ピリジン（又はＲが水素とは異なる場合には、ピリジニ
ウム）を飽和するか、又はｇ）一般式（■）： 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ及びＲ１−Ｒ５は前記のものを表し
、Ｗはエステル化ヒドロキシ基を表す〕の化合物を閉環
させるか、又は ｈ）Ｒ４及びＲ７が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物を
得るため、一般式（■）： 〔式中環Ａ、Ｘ、、ＲＳＲ，〜Ｒａ、Ｒｈ及びＲ７は前
記のものを表す〕の化合物を閉環させるか、又は、 ｉ）Ｒ，及びＲ１が水素であるか、又はＲ２及びＲ３の
一方が水素である一般式（Ｉ）の化合物を得るため、一
般式（■）： 〔式中Ｘ、Ｒ及びＲ１及びＲ４−Ｒ１は前記のものを表
す〕の化合物を還元するか、又は一般式％式％） 〔式中Ｔ′が２個の水素原子又は水素及び低級アルキル
基を表す場合には、Ｔはオキソ基を表し、Ｔが２個の水
素原子又は水素及び低級アルキル基を表す場合には、Ｔ
′はオキソ基を表し、Ｘ、ＲｌＲ，及びＲ４−Ｒ１は前
記のものを表す〕の化合物を還元するか、又は ｊ）Ｒが低級アルキル基又はアリール−低級アルキル基
を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るため、一般式（Ｘ）
： 以下余白 〔式中環Ａ、Ｘ及びＲ１−Ｒ１は前記のものを表し、Ｒ
６は水素又はアリール基を表すか、又はＲ８は低級アル
キル部分に、一般式（Ｉ）中のＲで表される対応する低
級アルキル基又はアリール−低級アルキル基より炭素原
子数が１細巾ない低級アルキル基又はアリール−低級ア
ルキル基を表す〕の化合物を還元するか、又は ｋ）Ｒ４−Ｒ１が水素である一般式（Ｔ）の化合物を得
るため、一般式（ＸＩ）： 〔式中環ＡＳＸ、Ｒ及びＲ１−Ｒ１は前記のものを表し
、■はエステル化ヒドロキシ基を表す〕の化合物を閉環
させるか、又は ｌ）一般式（ＸＩ［）： 〔式中ｎは０又は１〜６であり、環Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ
３−Ｒ１は前記のものを表す〕の化合物又はその反応性
官能性誘導体、例えば低級アルキルエステルを脱カルボ
キシル反応（脱炭酸）及び還元によって、又は還元及び
側鎖転位によって誘導体化し、 そして、必要に応じて前記の全工程において妨害となる
任意の反応性官能性基を一時的に保護して前記の全工程
を実施し、次いで、得られる一般式（Ｉ）の化合物を単
離し、必要に応じて、得られる一般式（Ｉ）の化合物を
本発明の別の化合物に変え、及び／又は、必要に応じて
、得られた遊離化合物を塩に、あるいは得られた塩を遊
離化合物若しくは別の塩に変え、及び／又は、必要に応
じて、得られた異性体又はラセミ化合物の混合物を単一
の異性体又はラセミ化合物に分離し、及び／又は、必要
に応じて、得られたラセミ化合物を光学的対掌体に分割
する。

ｇ）及びｋ）における反応性エステル化ヒドロキシ基■
及びＷは、強酸、特に強無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、特に塩酸、臭化水素酸若しくは沃化水素酸、又は強
有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族若しくは
芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチ
ルフェニルスルホン酸若しくは４−ブロモフェニルスル
ホン酸でエステル化されたヒドロキシ基である。前記の
反応性エステル化ヒドロキシ基は、特にハロゲン、例え
ば塩素、臭素又は沃素、又は脂肪族若しくは芳香族基で
置換されたスルホニルオキシ基、例えばフェニルスルホ
ニルオキシ基、４−メチルフェニルスルホニルオキシ基
（トシルオキシ基）若しくはメチルスルホニルオキシ基
である。

反応ｌ）におけるカルボン酸の反応性官能性誘導体は、
例えばアシルハライド、例えば酸クロリド、前記酸の無
水物、混成無水物、例えば低級アルキルハロカーボネー
ト、例えばエチルクロロホルメートから誘導されたもの
、例えば反応性エステル、例えば低級アルキルエステル
、例えばエチル若しくはメチルエステル又は場合により
置換されたフェニルエステル、又はアミド、例えばイミ
ダゾールから誘導されたアミド（Ｎ、Ｎ−カルボニルジ
イミダゾールから製造）を表す。

前記の方法で本発明の化合物に変換される出発原料及び
中間体において、存在する官能基、例えばカルボニル基
（ホルミル基又はケト基）、カルボキシ基、アミノ基、
ヒドロキシ基及びスルフヒドリル基は、場合により、製
造有機化学において一般的な常用の保護基で保護する。

保護されたカルボニル基、カルボキシ基、アミン基、ヒ
ドロキシ及びスルフヒドリル基は、分子構造を破壊した
り、あるいは他の望ましくない副反応を起こすことなく
、穏和な条件下に遊離のカルボニル基、カルボキシ基、
アミノ基、ヒドロキシ及びスルフヒドリル基に変換でき
るものである。

保護基を導入する目的は、所望の化学変換を実施するた
め使用する条件下に、反応成分との望ましくない反応か
ら官能基を保護することである。

特定の反応のための保護基の必要性及び選択は、当業者
には公知であり、保護すべき官能基（カルボニル基、カ
ルボキシ基、アミノ基等）の構造、その置換基が一部を
なす分子の構造及び安定性、並びに反応条件に左右され
る。

これらの条件に適合する周知の保護基並びにその導入及
び除去は、例えば、Ｊ、　Ｆ、　１４．　ｔ’ｌｃｏｍ
ｉｅ著、”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’（Ｐｌｅｎ
ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　％ロンドン、ニューヨーク、１９７
３年）　、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著、”　Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ　％　ニューヨーク、１
９８４年）及び“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”　、１巻
、５ｃｈｒｏｅｄｅｒａｎｄ　Ｌｕｅｂｋｅ、　Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ロンドン＼ニューヨーク、１
９６５年）並びにＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　”Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ　”　％　１５　／　１巻、（ＧｅｏｒｇｅＴｈｉ
ｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　、シュトウソトガルト、１９７
４年）に記載されている。

ａ）法による本発明の化合物の製造は、アミド官能基の
還元のため公知の水素化物還元剤又は錯体水素化物還元
剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリド又はジボラン
を用いて、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又は
ジエチルエーテル中で、有利には室温又は温度を高めて
実施するのが好ましい。

ｂ）法による本発明の化合物の製造は、二重結合、例え
ばジイミドの還元のため周知の方法により実施するか、
又は特にＸが酸素を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るた
め、好ましくは触媒、例えばパラジウム付き活性炭の存
在で、水素添加条件下に水素を用いて、又は液体アンモ
ニア中でリチウムを用いて、又は還元すべき化合物がエ
ナミン、イミン若しくはイミニウム塩である場合には、
周知の条件下に還元剤、例えばシアノ硼水素化すトリウ
ムを用いて、極性溶剤、例えばイソプロパツール中で室
温又は温度を高めて実施する。

Ｃ）法による方法は、Ｎ−アルキル化反応のため文献に
よく知られているように、不活性溶剤中で塩基性触媒、
例えはトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウムを用いるか又は用いないで実施する。

ｄ）法による本発明の化合物の製造は、有利にはルイス
酸の存在で、水素化物還元剤又は錯体金属水素化物還元
剤を用いて、例えば三弗化硼素又は塩化アルミニウムの
存在でリチウムアルミニウムヒドリド又は硼水素化ナト
リウムを用いて実施するのが好ましい。場合により、ｂ
）法に記載したようにして二重結合の還元を実施する。

ｅ）法による本発明の化合物の製造は、溶剤、例えばジ
エチルエーテルとアニソールとの混合物中で過剰の低級
アルキルマグネシウムハライド（グリニヤール試薬）を
用いて、好ましくは室温から溶剤の沸点までの温度範囲
で縮合することによって実施するのが好ましい。場合に
より、ｂ）法に記載したようにして二重結合の飽和を実
施する。

ｆ）法による方法は、ピリジン及びピリジニウム化合物
の還元のため文献に良く知られている方法により、例え
ば有利にはＸ＝Ｏの化合物のため、接触水素添加により
一般式（Ｉ）の化合物にするか、又は単純若しくは錯体
金属水素化物、例えば硼水素化ナトリウム若しくは水素
化アルミニウムを用いて還元して、４ａ、１０ｂ−二重
結合以外は一般式（Ｉ）を有する化合物にし、次いで二
重結合をｂ）法に記載したようにして還元することによ
り実施する。

ｇ）法による本発明の化合物の製造は、常法で、通常、
溶剤又は溶剤混合物の存在で、必要に応じて冷却又は加
熱しながら、例えば約−２０℃〜約１５０℃の温度範囲
で、及び／又は不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中
で実施する。反応は、塩基、例えば無機塩基、例えばア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化
物或いは水酸化物の存在で、又は有機塩基、例えばアル
カリ金属低級アルコキシド、又は第三級アミン、例えば
トリエチルアミン若しくはピリジンの存在で実施するの
が有利である。

閉環法ｈ）は、プロトン酸、例えばポリリン酸又はルイ
ス酸、例えば三弗化硼素若しくは塩化アルミニウムの存
在で、適当な有機無水物溶剤を用いるか又は用いないで
、フリーデル−クラフッのアルキル化反応のため周知の
条件下に実施するのが好ましい。

ｉ）法による製造は、前記のａ）法に記載したようにし
て実施する。

ｊ）法による製造は、前記のａ）法に記載したのと同様
にして実施する。

ｋ）法による閉環反応は、基本的には、ｇ）法について
記載したようにして実施する。

１）法による誘導体化は、文献に良く知られている方法
により、また、実施例に示すように実施する。

一般式（ＸＩ）の化合物、特にｎ＝Ｑの化合物を脱炭酸
してＲ１が水素を表す一般式（ＩＩ［）の化合物にする
反応は、場合により高沸点溶剤、例えばエチレングリコ
ール又はキシレン中で、高い温度で、有利には１５０℃
〜２５０℃の温度で加熱することによって実施するのが
好ましい。その後、還元によりＲ３が水素を表す一般式
（Ｉ）の化合物にする反応は、ａ）法について記載した
ように実施する。

一般式（Ｘｎ）の対応するエステルは、文献に良く知ら
れた方法により、有利にはアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ金属シアン化物の水溶液を用いて遊離カルボン酸
に変える。

−ｉ式（ＸＩＩ）の化合物又はエステル、例えば低級ア
ルキルエステルは、例えばジボランを用いて還元して、
Ｒ１がヒドロキシ−低級アルキル基を表す一般式（Ｉ）
の化合物にすることができる。

前記化合物を更に、本明細書に説明するように、文献に
良く知られている方法を用いて一般式（Ｉ）の他の化合
物に変えることができる。

一般式（Ｉ）の前記化合物１１例えばＲ８がヒドロキシ
メチル基である一般式（Ｉ）の化合物をまず、その反応
性エステル化誘導体に変えることができ、例えば低級ア
ルキルスルホニルハライドとの縮合によりＲ１が例えば
低級アルキルスルホニルオキシメチル基を表す化合物を
得、これを更に下記のようにして誘導体化することがで
きる。

ａｌ）例えば低級アルカノール、低級アルキルメルカプ
タン、アリール−低級アルキルメルカプタン、アンモニ
ア、モノ−又はジー低級アルキルアミンと、好ましくは
塩基の存在で縮合させて、それぞれＲ，が低級アルコキ
シメチル基、低級アルキルチオメチル基、アリール−低
級アルキルチオメチル基、アミノメチル基、七ノー又は
ジー低級アルキルアミノメチル基を表す一般式（Ｉ）の
化合物にする。

ｂ’）例えばトリエチル硼水素化リチウムを用いて還元
してＲ３がメチル基である一般式（Ｉ）の化合物にする
。

ｃ＋）アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウ
ムと縮合させて、Ｒ，がシアノメチル基である一般式（
Ｉ）の化合物にする。これを次に、ｎが１である一般式
（ＸＩＩ）のカルボン酸に変えることができる。ｎが０
である一般式（ＸＩ［）のカルボン酸について記載した
ように更に誘導体化すると、例えば、Ｒ１が例えば低級
アルコキシエチル基、低級アルキルチオエチル基、アリ
ール−低級アルキルチオエチル基、アミノエチル基、モ
ノ−又はジー低級アルキルアミノエチル基を表す一般式
（Ｉ）の対応する化合物が得られる。

ｄ’）塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在でジー
低級アルキルマロネート、例えばジエチルマロネートと
縮合させ、得られたマロネートエステルを加水分解し、
得られたマロン酸を脱炭酸してｎが整数２を表す一般式
（ＸＩ［）のカルボン酸を得る。ｎがＯである一般式（
Ｘｆｆ）の化合物について記載したように更に誘導体化
して、Ｒ。

が例えば低級アルコキシプロピル基、低級アルキルチオ
プロピル基、アリール−低級アルキルチオプロピル基、
（アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノ）プロピ
ル基を表す一般式（Ｉ）の対応する化合物にする。

一般式（Ｉ）の化合物又はこれを誘導する中間体を、文
献に知られており、本明細書に記載するような化学的方
法を用いて一般式（Ｉ）の他の化合物又は対応する中間
体に変えることができる。

窒素の置換基Ｒ又はＲ′が水素を表す一般式（Ｉ）、（
ｒ　ａ）及び（ＩＩ）の化合物を、例えばａ）対応する
低級アルカノール、低級アルテノール、低級アルキノー
ル、アロイル−低級アルカノール又はアリール−低級ア
ルカノールの反応性エステル化誘導体、例えばハライド
との反応、ｂ）還元剤、例えばシアン硼水素化ナトリウ
ムの存在で対応する低級アルキルカルボキシアルデヒド
、アリール−低級アルキルカルボキシアルデヒド又は了
り−ルカルボキシアルデヒドとの反応によりＲ又はＲ′
が低級アルキル基又はアリール−低級アルキル基を表す
化合物を生成するか、又はＣ）ホルムアルデヒド及びギ
酸を用いて還元アルキル化によりＲ又はＲ′がメチル基
を表す化合物を生成することにより、Ｒ及びＲ′が低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
ロイル−低級アルキル基又はアリール−低級アルキル基
を表す化合物に変えることができる。

Ｒ又はＲ′が水素を表す化合物を低級アルキル−又はフ
ェニル−低級アルキル−ハロホルメート、例えばクロロ
ギ酸エチルと反応させて、Ｒ又はＲ′がアルコキシカル
ボニル基又はフェニルアルコキシカルボニル基である化
合物を得、前記アシル誘導体を単純な又は錯体軽金属水
素化物、例えばリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムトリーｔ−ブトキシ−アルミニウムヒドリド又はナ
トリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミニウ
ムヒドリドで還元することにより、Ｒ又はＲ′がメチル
基である化合物を製造することもできる。

環Ａがヒドロキら１基で置換された化合物（フェノール
類）を、フェノールのアルキル化のため文献に公知の方
法を用いて、例えば式ＣＩ）のフェノールを塩基の存在
で、場合により相転移触媒作用の条件下にエーテル化ア
ルコールの反応性エステル化誘導体例えばそのハロゲン
誘導体と反応させるか、又は一般式（Ｉ）のフェノール
を縮合試薬例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在でエーテル化基に対応するアルコールと反応させて、
前記のエーテル化ヒドロキシ基で置換された化合物に変
えることができる。

環Ａがヒドロキシ基で置換された一般式（Ｉ）の化合物
（フェノール類）は、一般式（Ｉ）のフェノールを塩基
の存在で、有利には相転移触媒作用の条件下に、ビス−
（エステル化ヒドロキシ）−置換メタン、好ましくはシ
ョートメタンと反応させることにより、エーテル化ヒド
ロキシｓが一般式（Ｉａ）の基を表す一般式（Ｉｂ）の
化合物に変えることができる。

実施例に説明するように、極性溶剤、例えば酢酸中で塩
素又は臭素で処理することにより、環Ａ中にハロゲン、
特に臭素又は塩素を導入することができる。

（以下余白） 環Ａが例えばアシルオキシ基、例えば低級アルカノイル
オキシ基又はアロイルオキシ基で置換されている化合物
を、例えば酸水溶液、例えば塩酸、又はアルカリ水溶液
、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムでの
加水分解を用いて、環Ａがヒドロキシ基で置換されてい
る一般式（Ｉ）の化合物に変えることができる。

逆に、環Ａがヒドロキシ基で置換されている化合物を環
Ａがアシルオキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基
又はアロイルオキシ基で置換されている一般式（Ｉ）の
化合物に変える反応は、文献に良く知られているアシル
化（エステル化）操作により、対応するカルボン酸又は
その反応性誘導体との縮合によって実施することができ
る。

環Ａがエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ
基で置換されている化合物を環Ａがヒドロキシ基で置換
されている化合物に変える反応は、文献に良く知られて
いる方法により、例えば、鉱酸、例えば沃化水素酸を用
いて実施するか、又は有利には、エーテル化ヒドロキシ
基がメトキシ基である化合物に関しては、例えば塩化メ
チレン中の三臭化硼素、テトラヒドロフラン中のナトリ
ウムジフェニルホスファイト若しくはリチウムジフェニ
ルホスファイトを用いて実施するか、又はピリジン塩酸
塩と共に加熱することによって実施する。

環Ａが例えば、場合により置換されたベンゾイルオキシ
基で置換されている化合物を環Ａがヒドロキシ基で置換
されている化合物に変える反応は、触媒、例えばパラジ
ウムの存在で水素を用いる水素添加分解によって実施す
るのが有利である。

窒素置換基Ｒ又はＲ′がベンジル基又は場合により置換
されたベンジル基を表す化合物を、例えば、水素添加分
解触媒、例えばパラジウム付き活性炭の存在で水素を用
いて水素添加分解して、Ｒ又はＲ′が水素を表す対応す
る化合物にすることができる。

不飽和化合物、例えばアルケニル基又はアルキニル基を
有する化合物を触媒で活性化された水素で水素添加して
、対応するアルキル基を有する一般式（Ｉ）の化合物又
は中間体を得ることもできる。

環Ａがハロゲン（特に臭素）で置換された化合物を、ま
ず強塩基、例えばブチルリチウムで、その後、反応性親
電子試薬、例えば低級アルキルハライドで処理すること
によって、環Ａ上の臭素が例えば低級アルキル基で置換
された化合物に変えることができる。

一般式（ＩＩＩ）及び（ＸＩＩ）の出発原料は、一般式
（ＸＩＩ［）　： 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ及びＲ３−Ｒ１は前記のものを表し
、Ｒ１″は一般式（Ｉ）又は（Ｉ１）に定義したＲ５又
はＲ１’を表すか、又は一般式（Ｘ　ＩＩ）に定義した
ー（ＣＨｚ）、、ＣＯＯＨを表す〕の化合物又はその反
応性カルボン酸官能性ｍ６体をアミド結合の形成のため
文献に良く知られている条件下に閉環させることによっ
て製造するのが有利である。

Ｒ３が水素である一般式（ＸＩＩ［）の化合物は、一般
式（ＸｒＶ）　　： 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ，″及びＲ４−Ｒ７は前記のものを
表す〕の対応するニトリルの還元によってその場で製造
することができる。

更に詳述すれば、場合により置換されたクロマン−４−
オン又はチオクロマン−４−オンを、例えばトリメチル
シリルシアニドと縮合させて対応する４−シアノ−２Ｈ
−（Ｉ）−ベンゾピラン又は４−シアノ−２Ｈ−（Ｉ）
−チオベンゾピランを得る。その後、この化合物をマロ
ン酸のジー低級アルキルエステルと縮合させると、Ｒ、
ＩＩがカルボキシ基を表す一般式（Ｘ　ｒＶ）の化合物
がそのジー低級アルキルエステルとして生成する。この
エステルを、例えば、硼水素化ナトリウム／塩化コバル
トを用いて又は接触水素添加の条件下に、例えば氷酢酸
中で白金を用いて還元して、一般式（ＸｎＩ）の化合物
を生成させ、この化合物を、有利にはその場で閉環して
、Ｒが水素であり、ｎが０である一般式（ＸＩＩ）の化
合物の低級アルキルエステルを生成させ、これを方法ｌ
）に記載したようにシス及びトランス異性体に分離し、
誘導体化することができる。

Ｒ０″がカルボキシ基を表し、ヘテロ環式環上の置換基
がトランスである一般式（Ｘ　ＩＶ）の出発原料を、下
記の操作によって直接製造することができる。

場合により置換された２Ｈ−（Ｉ）−ベンゾピラン又は
２Ｈ−ＣＩ）−ベンゾチオピランを沃化第一銅−トリメ
チルホスファイト錯体の存在で、例えばジメチルジアゾ
マロネートと反応させて、シスシクロプロピル縮合化合
物、すなわち、対応するシス−１，ｌａ、２，７ｂ−テ
トラヒドロベンゾ（ｂ）シクロプロパ（ｄ）ピラン−１
，１−ジカルボン酸のジメチルエステルを生成する。そ
の後、有利にはジエチルアルミニウムシアニドを用いて
シクロプロパン環を開環させると、Ｒ８″がカルボキシ
基を表す一般式（ＸＩＶ）の化合物のジメチルエステル
のトランス異性体が得られる。

−Ｃ式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の出発原料は、有利には
その場で、４−カルボキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラン
又は４−カルボキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピランの
エステルから、適切にα−（Ｒ＋−置換された）マロン
酸エステルとミカエル縮合させ、生成するマロン酸又は
エステルをモノ脱炭酸し、生成するジカルボン酸又はエ
ステルを対応するジオールに還元し、反応性誘導体、例
えばジメシレートに変え、式ＲＮＨｚ　　（式中Ｒは前
記のものを表す）のアミンと縮合させることによって製
造することができる。Ｔがオキソ基を表す一般式（ＩＸ
）の出発原料は、上で得られた中間体ジカルボン酸又は
エステルをアミンＲＮ　Ｈ２と縮合させることによって
製造される。

一般式（Ｖ）又は（Ｖａ）の出発原料は、例えば米国特
許第３，５３５，３２７号明細書に説明されている一般
的方法及び場合により環結合二重結合の水素添加によっ
て製造することができる。

また、環結合二重結合を欠く一般式（Ｖａ）の出発原料
は、適切に置換された４−カルボキシ−１，２，５，６
−チトラヒドロピリジン誘導体を適切に０−ヒドロキシ
置換されたフェニル有機金属試薬、例えば銅リチウム有
機金属試薬と縮合させ、得られる、適切に置換された３
−（ｏ−ヒドロキシ−フェニル）−４−カルボキシピペ
リジン誘導体を一般式（Ｖ）のラクトンに閉環すること
によって製造することができる。

一般式（■）の出発原料は、前記の、適切に置換された
３−（ｏ−ヒドロキシフェニル）−４−カルボキシピペ
リジン中のカルボキシ基又は官能性化されたカルボキシ
基を還元して対応するアルコールにすることによって得
ることができ、このアルコールを次にその反応性エステ
ル化ｉｉ　Ｆ体に変えることができる。

Ｒ＝Ｈの一般式（Ｖｌ）の出発原料は、例えば適切に置
換された４−クロロメチルピリジン誘導体を適切に置換
されたフェノールと縮合させて、適切に置換された４−
（フェノキシメチル）ピリジン誘導体にし、これを次い
でルイス酸と反応させることによって得ることができる
。その後、Ｎ−アルキル化によって第四級塩が得られる
。

理詰合部に二重結合が存在する、ｂ）法用の出発原料は
、一般式（Ｖｌ）の出発原料を例えば硼水素化物還元剤
で還元することによって得られる。

一般式（■）の出発原料は、前記の、適切に置換された
４−（フェノキシメチル）−ピリジン又はピリジニウム
誘導体を例えば硼水素化物還元剤で選択的に還元するこ
とによって製造することができる。

−ａ式（ＩＸ）の出発原料は、例えば４−カルボキシ−
２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラン又は４−カルボキシ−２Ｈ（
Ｉ）ベンゾチオピランを適切なα−（Ｒ１−置換）シア
ノ酢酸エステルとミカエル縮合させ、生成したジエステ
ルを加水分解し、モノ脱炭酸し、シアノ基を還元し、生
成したアミノ酸又はエステルを閉環させて、Ｒが水素を
表す一般式（ＩＸ）の化合物にし、必要に応じてＮ−ア
、ルキル化して一般式（ＩＸ）の化合物にすることによ
って製造することができる。

一般式（Ｘ）の出発原料は、Ｒが水素を表す一般式（Ｉ
）の化合物を式Ｒ，−ｃｏｏＨＣ式中Ｒ８は一般式（Ｘ
）の化合物に関して定義したものを表す〕のカルボン酸
又はその反応性官能性誘導体でＮ−アシル化することに
よって製造することができる。

一般式（ＸＩ）の出発原料は、適切にα−置換された３
−ブテン酸アミドを対応する３−ブテニルアミンに変え
、前記ブテニルアミンを例えば適切に置換された０−ヒ
ドロキシフェニルオキシランと縮合させて、Ｘが０を表
し、■がヒドロキシ基を表す一般式（ＸＩ）の化合物に
することによって製造することができる。■が反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、例えはハロゲンを表す一般式（
ＸＩ）の化合物への変換は、常法で実施することができ
る。

２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラン、２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピ
ラン、クロマン−４−オン及びチオクロマン−４−オン
出発化合物は、公知方法により又は本明細書に説明する
ようにして製造する。

前記の反応に関して、前記のように、潜在的に反応性の
置換基、例えばアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基
又は他の妨害性置換基を文献に良く知られた保護技術に
より、例えば下記のように、このような置換基を所望の
反応前に保護し、その後、必要に応じて保護基を除去し
て、例えば一般式（Ｉ）の所望の化合物、又は中間体を
得ることにより、妨害反応を回避するように適切に保護
するのが有利である。

例えば、塩基性の第−級反は第二級アミンを容易に分解
されるアミドあ形で、例えばアシル誘導体、例えばベン
ジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）誘導体
又はｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体として、又は他
の容易に除去可能な任意のＮ−保護基の形で保護するこ
とができる。

カルボキシ基は、容易に分解されるエステル、例えばベ
ンジルエステル、ｔ−ブチルエステル等、常用のエステ
ルの形で保護することができる。

ヒドロキシ基は、エステル、例えばアシル誘導体、例え
ば低級アカルノイルエステル、ベンジルオキシカルボニ
ルエステル又は低級アルコキシカルボニルエステルの形
で保護することができ、また、このようなヒドロキシ基
をエーテルの形で、例えば２−テトラヒドロピラニルエ
ーテル又はベンジルエーテルとして保護することができ
る。

１個以上の官能基が保護されている一般式（Ｉ）の得ら
れた、保護された化合物において、保護された官能基を
自体公知の方法で、例えば加溶媒分解、例えば酸での加
水分解、又は還元、例えば水素添加分解によって遊離さ
せることができる。

前記の反応は、標準的方法により、好ましくは反応体に
対して不活性で、反応体に対する溶剤である希釈剤、触
媒、縮合剤又は他の試薬及び／又は不活性雰囲気の存在
又は不存在で、低温、室温又は温度を高めて、好ましく
は使用した溶剤の沸点付近で、大気圧又は過圧で実施す
る。

本発明は、更に、任意の段階で得られる中間体を出発原
料として使用し、残りの工程を実施するか、又は操作を
任意の段階で中断するか、又は出発原料を反応条件下に
形成させるか、又は反応成分をその塩又は光学的に純粋
な対掌体の形で使用する変法を包含する。望ましい場合
には、潜在的に妨害となりうる反応性官能基を前記のよ
うに、また実施例に記載するように最初に保護した後、
前記方法を実施する。

好ましいと上記した化合物を形成する出発原料を、前記
反応に使用するのが有利である。

本発明は、更に、新規出発原料及びその製造方法に関す
る。

出発原料及び方法の選択に応じて、新規化合物は、可能
な異性体又はその混合物の形で、例えば純粋な幾何異性
体（シス又はトランス）、純粋な光学的異性体（対字体
）又は光学的異性体の混合物、例えばラセミ化合物、又
は幾何異性体の混合物として存在しうる。

前記化合物又は中間体の幾何異性体又はジアステレオマ
ー混合物が得られる場合には、これらを自体公知の方法
、例えは分溜、結晶及び／又はクロマトグラフィーによ
って単一のラセミ体又は光学活性異性体に分離すること
ができる。

一般式（Ｉ）、（Ｉ　ａ）又は（ＩＩ）のラセミ生成物
又は塩基性中間体を、例えばそのジアステレオマー塩を
分離することによって、例えばｄ−若しくはｌ−（酒石
酸塩、ジベンゾイルタートレート、マンデル酸塩又は樟
脳スルホン酸塩）の分別結晶によって光学的対掌体に分
割することができる。

例えば、酸性塩形成基を有する任意の化合物のｄ−及び
１−（α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シン
コニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロア
ビエチルアミン、プルシン又はストリキニン）−塩を分
離することによって分割することができる。

本発明の化合物の対掌体の活性の高い方を単離するのが
有利である。

最後に、本発明の化合物は、遊離の形で、又はその塩と
して得られる。生成した塩基を、好ましくは薬学的に許
容しうる酸又は陰イオン交換体を用いて対応する酸付加
塩に変えるか、又は生成した塩を、例えば強塩基、例え
ば金属水酸化物若しくは水酸化アンモニウム、又は任意
の塩基性塩、例えばアルカリ金属水酸化物若しくは炭酸
塩、又は陽イオン交換体を用いて対応する遊離塩基に変
えることができる。これら又は他の塩、例えばピクリン
酸塩を、得られた塩基の精製のため使用することもでき
る。塩基を塩に変える。遊離化合物とその塩の形の化合
物との間には密接な関係があるので、本明細書において
、ある化合物を挙げる場合に、その状況下に可能である
か又は適切である限り、対応する塩も意味するものとす
る。

その塩を含めて化合物は、その水化物の形で得られるこ
ともあり、また、結晶のため使用した他の溶剤を含むこ
ともある。

本発明は、更に、哺乳動物において、医薬として、特に
セロトニン−２遮断剤（セロトニン−２レセプタでのセ
ロトニンの拮抗剤）として、セロトニン−２遮断に反応
する疾病、すなわち、精神障害、例えば不安、・うつ病
又は繰病、胃腸障害、例えば潰瘍、及び心臓血管障害、
例えば高血圧症の治療のための一般式（Ｉ）、（Ｉ　ａ
）又は（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容しうる、
無毒性酸付加塩、又はその医薬組成物の用途に関する。

詳述すれば、本発明は、有効量の本発明の化合物、例え
ば一般式Ｎ）、（Ｉ　ａ）又は（ＩＩ）の化合物又は該
化合物の薬学的に許容しうる塩を薬理活性物質として、
好ましくは医薬組成物の形で使用して哺乳動物の精神障
害、例えばセロトニン−２遮断に反応する障害、特に不
安を治療する方法に関する。

活性化合物の投与量は、温血動物（＠乳動物）の種、体
重、年令及び個々の症状、並びに投与形式に左右される
。

約５０〜７Ｑｋｇの哺乳動物に対する単位投与製剤は、
約５〜１００ｍｇの活性成分を含む。

本発明は、更に、医薬組成物、特に、セロトニンレセプ
タ調節活性、特にセロトニン−２遮断活性を有する医薬
組成物の製造のための本発明の化合物の用途に関する。

本発明による医薬組成物は、セロトニン−２レセプタで
のセロトニンの拮抗作用に反応する疾病の治療のため、
人間を含めて哺乳動物に腸管内投与、例えば経口投与又
は直腸内投与、経皮投与及び腸管外投与するのに適当な
、有効量の一般式（Ｉ）、（Ｉ　ａ）又は（ＩＩ）の薬
理活性化合物又はその薬学的に許容しうる塩を単独又は
１種以上の薬学的に許容しうる担持物質と共に含む組成
物である。

本発明の薬理活性化合物は、その有効量を腸管内又は腸
管外投与に適当な賦形剤又は担持物質と混合して含む医
薬組成物の製造に有用である。活性成分をａ）希釈剤、
例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット、ソルビット
、セルロース及ヒ／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又
はカルシウム塩及び又はポリエチレングリコール；錠剤
には、更にＣ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネ
シウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及
び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、ｄ）崩
壊剤、例えばでんぷん、寒天、アルギン酸又はそのナト
リウム塩、又は発泡性混合物：及び／又はｅ）吸収剤、
着色剤、香料及び甘味剤と一緒に含む錠剤及びゼラチン
カプセルが好ましい。注射用組成物は、水性等張溶液又
は懸濁液であるのが好ましく、座剤は脂肪性エマルジョ
ン又は懸濁液から製造するのが有利である。前記組成物
を滅菌することができ、及び／又は助剤、例えば保存剤
、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整
塩及び／又は緩衝剤を含んでいてよい。更に、組成物は
、他の治療上有用な物質を含んでいてよい。前記組成物
は、それぞれ常用の混合、造粒又は被覆方法により製造
され、約１〜５０％の活性成分を含むのが好ましい。

経皮投与に適当な製剤は、担持物質と共に有効量の一般
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（ＩＩ）の化合物を含む。有利
な担持物質は、対象動物の皮膚からの通過を助成するた
め吸収可能な、薬学的に許容しうる溶剤を含む。経皮製
剤は、支持体、場合により担持物質と共に化合物を収容
する貯蔵容器、場合により対象動物の皮膚へ化合物を調
節された、所定の速度で長時間にわたって供給する速度
の調節バリヤ及び皮膚への製剤の固定手段を含む包帯の
形であるのが特徴的である。

下記の実施例は、本発明を説明するためのもので、本発
明を限定するものではない。温度は摂氏で示す。特に断
らない限り、蒸発はすべて、減圧、好ましくは約１５〜
１００　ｍｍＨｇで実施する。最終生成物、中間体及び
出発原料の構造は、分析方法、例えは微量分析及び分光
分析特性（例えばＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲ）によって確認す
る。記号Ｒ１及びＳ′は、関係する不整中心の相対的立
体配置を示す。

以下余白 皿上 ａ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−４−
ヒドロキシメチル−１，３，４，４ａ、５゜１０ｂ−へ
キサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ
　（４，３−ｃ〕ビピリジン窒素下ＴＨＦ４０−中の（
±）−（４Ｒ”。

４ａＳ”、ｊＯｂＲ”）−１，３，４，４ａ、５゜１０
ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−３−オキソ−２Ｈ−
（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ）ピリジン−４−カ
ルボン酸メチルエステル８．３ｇの撹拌懸濁液にポラン
（ＴＨＦ中ＬＭ）１７５ｍｊ！を添加する。反応混合物
を５時間還流し、冷却し、水５−及び６　Ｎ　　ＩＩｃ
Ｉ　　１００ｍｌで急冷する。反応混合物を次に３０分
還流し、冷却し、減圧下に濃縮し、６　Ｎ　ＮａＯＨ１
２０ｍｌで塩基性にする。水相を毎回５０−のＣＨｚ（
：Ｉｇで６回抽出し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、口過し
、濃縮すると、融点２８２〜２８３℃（ＩＩｃＩ塩）の
標題の化合物が得られる。

粗製の１．３．４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−
９−メトキシ−３−オキソ−２Ｈ−（Ｉ〕ベンゾピラノ
　Ｃ４，３−ｃ）ピリジン−４−カルボン酸メチルエス
テルを前記のようにボランで処理すると、融点２９５〜
２９６（分解）のジアステレオマーの（±”）−（４３
”、４　ａ　Ｓ”、１０ｂＲ”）−４−（ヒドロキシメ
チル）−１，３，４゜４ａ＋　　５，１０ｂ−へキサヒ
ドロ−９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４
，３−ｃ）　ピリジンも単離される。

出発原料は、下記のようにして製造される：トルエン４
０〇−中の６−メドキシー２Ｈ−［１）ベンゾピラン（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７３、■、３８３２
）７９ｇ及び沃化第一銅−トリメチルホスファイト（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　１９７１．６５８）１７．６ｇ
の攪拌溶液に１０３℃で３０分かけてジメチルジアゾマ
ロネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　％　１９７１．６５８
）１２５ｇを添加する。１，５時間攪拌後、反応混合物
を冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）で口過し
、減圧下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（３：　７）
でフラッシュクロマトグラフィーすると、シス（±）−
１，ｌａ、２，７ｂ−テトラヒドロ−６−メトキシベン
ゾ（ｂ）シクロプロパ（ｄ）ピラン−１，１−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルが得られる。

トルエン１２５〇−中のシス−１，ｌａ、２゜７ｂ−テ
トラヒドロ−６−メトキシベンゾ（ｂ）シクロプロパＣ
ｄ）ピラン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル９
３ｇに窒素下にジエチルアルミニウムシアニド４２５ｍ
ｆ（）ルエン中１．５Ｍ）を添加する。２５℃で２時間
攪拌した後、反応混合物を１７．４％ＨＣｌ１２５０−
中に注ぐ。水相を分離し、毎回１００ｍｆの酢酸エチル
で３回、毎回２００−のＣｌＩＣ１２で３回抽出する。

合した有機相を２Ｎ　　ＨＣｌ　５００ｍ、食塩水５０
０ｍＡで洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、口過し、減
圧下に濃縮すると、トランス（±”）−２−（３，４−
ジヒドロ−６−メドキシー４−シアノ−２Ｈ−（Ｉ）ベ
ンゾビラン−３−イル）−プロパンニ酸ジメチルエステ
ルが得られる。

氷酢酸１６０〇−中のトランス２−　（３，４−ジヒド
ロ−６−メドキシー４−シアノ−２Ｈ−〔１〕ベンゾピ
ラン−３−イル）−プロパンニ酸ジメチルエステル９６
ｇの溶液に１０ｇのＰｔ０ｚを添加する。反応混合物を
４５ｐｓｉで２時間水素添加する。反応混合物をセライ
ト（商標）のパッドを通して口過し、減圧下に濃縮乾燥
する。この残渣を沸騰メタノール１００−と共に撹拌し
、冷却する。化合物を口割し、冷メタノール−エーテル
＜１　：　１）５０Ｍ１で洗浄し、真空中で乾燥すると
、融点２０６〜２１０℃の（±）−（４Ｒ”。

４ａＳ”、１０ｂＲ”）　−１，３，４，４ａ、５゜１
０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−３−オキソ−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ−（４，３−ｃ）ピリジン４−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。

同様にして、下記の化合物が製造される：ｂ）（±）−
（４Ｒ”、４ａＳ”、１０　ｂＲ”″〕−４−ヒドロキ
シメチルー１．３．４．４ａ、５゜１０ｂ−へキサヒド
ロ−７−メドキシー２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ−（４，
３−ｃ）ピリジン；融点１３５〜１４５”ｃ　（ＨＣｌ
塩）、ｃ）　　（±）−（４Ｒ”、　　４ａＳ”、　　
１０ｂＲ”）−４−ヒドロキシメチル−１，３，４，４
ａ、５゜１０ｂ−へキサヒドロ−１０−メトキシ−２Ｈ
−〔１〕ベンゾピラノ−（４，３−ｃ）ピリジン；融点
２３３〜２３４℃＜　）ＩｃＩ塩）。

皿１ ａ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ’″〕−７
−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−１，３，４゜４ａ、
５，１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ
）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）　ピリジン 酢酸９〇−中の（±）−（４Ｒ”　、４ａＳ”　。

１０ｂＲ’″〕−４〜ヒドロキシメチル−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　Ｃ４，３−Ｃ）ピリジン８．６
６　ｇの攪拌′！ＡＡ濁液に２５°Ｃで臭素１、９６　
ｍｌを温潤する。１．５時間攪拌した後、溶液を減圧下
に濃縮し、２　Ｎ　ＮａＯＨ１００ｍｌで処理する。水
相を毎回１００ｍｆのＣｌ１Ｃ１２で３回抽出する。有
機抽出液をＮａｚＳＯ４上で乾燥し、口過し、ン農縮し
て、ＣＨ２Ｃｌ□／アンモニア飽和メタノール（９０：
１０）でフラッシュクロマトグラフィーすると、融点２
８１〜２８５℃（分解）（ＨＣｌ塩）の標題の化合物が
主生成物として得られる。

副生成物として下記の物質も得られる：ｂ）（±）　−
（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−７，１０−ジブロ
モ−４−ヒドロキシメチル−１，３，４，４ａ、５．１
０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベン
ゾピラノ　〔４゜３−Ｃ〕ピリジン、融点２２３〜２２
４℃（遊離塩基）、 Ｃ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−８−
ブロモ−４−ヒドロキシメチル−１，３゜４．４ａ、５
．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリジン、融点２６８〜２
７０℃（分解）　　（ＨＣｌ塩）。

■主 （±）−（４Ｒ”、４ａＳ＊、１０ｂＲ”）−７−ブロ
モ−４−ヒドロキシメチル−１，３，４，４ａ、５，１
０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４，３−ｃ）ピリジン ３７％ＩＩｃＨＯ０，５１１ｄｌ及びＨＣＯｚＨ２，２
ｍｌ中の（±）−（４Ｒ”＋　　４　ａ　Ｓ”＋　　１
０　ｂ　Ｒ”）　　７−ブロモー４−ヒドロキシメチル
−１，３，４，４ａ、５゜ｔａｂ−へキサヒドロ−９−
メトキシ−２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）
ピリジン１、６５　ｇの溶液を１００℃で２０分加熱す
る。反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ　ＮａＯＨ１０
ｍｌとＣＴｏＣｌｚ　５０−との間に分配させる。有機
相をＮａＪＯ４上で乾燥し、口過し、減圧下に濃縮する
と、標題の化合物が得られる。ＨＣｌ塩の融点２６２℃
（分解）。

■工 （±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−７−ブロ
モ−４−エチルチオメチル−１，３，４，４ａ、５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４，３−ｃ）ピリジン 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ＯＷｉ中のエタン
チオール０．４６　ｍｌの攪拌溶液に一１０℃で窒素下
にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．２８Ｍ）２．３
ｍｆを温潤する。この溶液をＴＨＦ２５ｄ中のく±）　
−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−７−ブロモ−４
−メチルスルホニルオキシメチル１．３，４．４ａ、５
，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−
２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ）ピリジン１
．９１ｇの溶液に添加する。２５℃で２時間攪拌した後
、水５−を添加し、反応混合物を減圧下に濃縮する。残
渣をＨｚ０２５ｍｆとＣＨ２Ｃｌ２５０　ｍｌとの間に
分配させる。

Ｃ１１ｚＣｈ相をＨｚ０２０ｍｊ！で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ２上で乾燥し、口過し、′ａ１１する。ＣＨ２Ｃｌ２
／　ＭｅＯＨ（４０：　１　）でフラッシュクロマトグ
ラフィーして得られる油をイソプロピルアルコール４０
艷に溶解する。溶液を５０℃で加温し、３．４　Ｎ　１
ｌｃ１／酢酸工チル１ｍｌを加える。−夜冷却した後、
生成物を口過し、イソプロピルアルコール 洗浄し、乾燥すると、融点２６８〜２６９℃（分解）（
　ＨＣｌ塩）の標題の化合物が得られる。

出発原料は、下記のようにして製造される：ＣＨｚＣｈ
６　０−中のく±）　−　（４Ｒ’″，４ａＳ”。

１０ｂＲ“〕−〕７ーブロモー４ーヒドロキシメチル１
．３．４，４ａ，５．１０ｂ−へキサヒドロ−９−メト
キシ−２−メチル−２Ｈ−　（Ｉ）ベンゾピラノ　（４
．３−Ｃ）ピリジン１．６９ｇ及びトリエチルアミ：１
０．８２艷の溶液にメタンスルホニルクロリド０．４２
−を添加する。１５分後に、メタノール１滴を添加し、
反応混合物を飽和ＮａｌｌＣＯｚで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥する。口過し、減圧下に溶剤を除去すると、
（±）−（４Ｒ”。

４ａ’Ｓ”、１　０　ｂＲ”）−７−ブロモ−４−メチ
ルスルホニルオキシメチル−１．３．４．４ａ，５。

１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２
Ｈ−　（Ｉ）ベンゾピラノＣ４．３−ｃ）ピリジンが得
られる。

±１ （±）−　（４ａＲ”、１０ｂＲ”）−１．３．４。

４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒトｏ−２Ｈ−　（Ｉ）ベン
ゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジンＴＨＦ４０ｄ中のリ
チウムアルミニウムヒドリド０．１８１　ｇの懸濁液に
ＴＨＦ５艷中の（±）−（４ａ　Ｒ”、１０ｂＳ”）−
１，３，４，４ａ、５゜１０ｂ−へキサヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−（］、）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピ
リジン０．５９０　ｇの溶液を添加する。５０℃で３時
間攪拌した後、反応混合物を冷却し、ＨｚＯ０，１８ａ
ｌｌ、次いで１５％ＮａＯＨ０，１８ｒａｉｌ及びＨ，
００，５４−を加える。混合物をＮａ２ＳＯ２２ｇと共
に攪拌し、セライト（商標）を通して口過し、減圧下に
蒸発乾固すると、標題の化合物が得られる。ＨＣｌ塩の
融点３１４〜３１８℃。

出発原料は、下記のようにして製造される：２Ｈ−（Ｉ
）ベンゾピラン−４−オンｌ１ｇを２、５　Ｍ　トリメ
チルシリルシアニド（ＣＨｚＣＩｚ中）３３−に溶解す
る。ＺｎＪｚ　５０　ｍｇを添加した後、混合物を１２
時間攪拌する。次に、トルエン３０−、ピリジン１１５
−及びＰＯＣｌ３２１−を添加し、混合物を４時間還流
させた。冷却したら、混合物を５％ＨＣｌ１０００−中
に注ぎ、毎回１００−のエーテルで４回抽出する。抽出
液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、口過し、減圧下に濃縮し
、真空蒸溜〔バルブ−トウーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−
ｂｕｌｂ）　、オーブン温度１５０℃）すると、４−シ
アノ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピランが得られる。

メタノール５〇−中のＮａ１．３ｇの溶液に２５℃でメ
タノール１５−中の４−シアノ−２８−〔１〕ベンゾピ
ラン７、４５　ｇ及びマロン酸ジメチル５．５−を添加
する。３０分放置した後、酢酸４−を加え、反応混合物
を真空中で濃縮する。残渣を１ｈ０３０−と酢酸エチル
１００−との間で分配させる。有機相を乾燥し、口過し
、減圧下に濃縮すると、シス及びトランス−（±）−２
−（３゜４−ジヒドロ−４−シアノ−２Ｈ−（Ｉ）ベン
ゾピラノ−３−イル）−プロパンニ酸ジメチルエステル
の１＝１混合物が得られる。

微細に粉砕したＣｏ（ＯＡｃ）ｚ　３０　ｇを含むメタ
ノール３５〇−中のシス及びトランス−２−（３゜４−
ジヒドロ−４−シアノ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ−３
−イル）−プロパンニ酸ジメチルエステル１３．７　ｇ
の溶液にＮａＢＨ４１３ｇを３０分かけて添加する。反
応混合物を減圧下に５０−に濃縮し、酢酸エチル５００
　ｍｌと２ＮＨＣ１２００−との間で分配させる。有機
相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、口過し
、減圧下に濃縮する。

残渣をエーテル／酢酸エチルと共に擦りつぶすと、（±
）−メチル（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−１，３
，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４，３−ｃ）ピリジン−
４−カルボキシレートが得られる。、 Ｈｇｏ２５−中のＫＣＮ　Ｏ，１９５ｇの溶液に（±）
−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）　−１，３，４゜
４ａ、ｓ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン−４−カ
ルボン酸メチルエステル０．４１ｇを添加し、混合物を
３時間還流する。２ＮＨＣ１１，６ｄを添加した後、溶
剤を真空中で除去し、残渣を１０分間１８０°Ｃに加熱
する。固体を熱エタノール６０−で抽出する。水蒸気浴
上でエタノールを１５−に濃縮し、冷却し、口過すると
、（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３，４，４
ａ、５゜１０ｂ−へキサヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−（
Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジンが得られる
。

肛 （±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３，４゜４ａ
、５，１０ｂ−へキサヒドロ−２−プロピル−２Ｈ−［
１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）　ピリジン トルエン５ｍｌ中の（±）　−（４ａＲ”、　　１０　
ｂＳ”）−１，３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジ
ン０．２３５　ｇの溶液をヨードプロパン２００ｍｇ及
び飽和Ｎａ１ｌＣＯ，溶液３−と共に２時間還流させる
。有機相を分離し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、口過し、
真空中で濃縮し、Ｃ１ｌ□Ｃ１□／アンモニア飽和メタ
ノール（９５：５）でフランシュクロマトグラフィーす
ると、標題の化合物が得られる。１１Ｃ１塩の融点２４
５〜２４７°Ｃ０ 倒ｊ− （±）−（４ａＲ”、　　１０ｂＳ”〕　−１，３，４
゜４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ
−２−プロピル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−
ｃ）ピリジン ＴＨＦ４−中のジフェニルホスフィン０．４８　ｇの溶
液に０℃で窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２
．２４Ｍ）　１．３８−を添加する。３分後に、ＴＨＦ
Ｉ−中の（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３，
４，４−ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−１−メトキシ
−２−プロピル−２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ　（４，３
−ｃ）ピリジン０、２３８　ｇを添加する。混合物を２
．５時間還流する。冷却後、２Ｎ　　ＩＩｃＩ　　８１
ｎ１を添加し、ＴＨＦを減圧下に蒸発させる。水相を毎
回１０ｍ１のエーテルで２回抽出し、固体ＮａＨＣＱ、
１で塩基性にし、毎回’ｌＱｍｔのＣＨｚＣｈで６回抽
出する。ＣＬＣ１ｚ抽出液をＮａ２ＳＯ２上で乾燥し、
口過し、減圧下に濃縮し、Ｃ１ｈＣ１□／アンモニア飽
和メタノール（２０：１）でフラッシュクロマトグラフ
ィーすると、標題の化合物が得られる。ＨＣｌ塩の融点
２６４〜２６５℃（分解）。

五ｌ 前記の例に記載した操作により下記の化合物を製造した
： ａ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−７−
ブロモ−４−メチルチオメチル−１，３，４゜４ａ、５
，１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−プロピル
−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４゜３−ｃ〕ピリジン
塩酸塩、融点２７９〜２８０℃（分解） ｂ）（±）−（４Ｒ’″＋　　４　ａ　Ｓ　”＋　　１
０　ｂ　Ｒ”）　−７−ブロモー４−（ＩＩ−プロピル
チオメチル）−１，３，４，４ａ、５．１０ｂ−ヘキサ
ヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベン
ゾピラノ　（４，３−Ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２５２
〜２５３℃（分解） Ｃ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−７−
ブロモ−４−（ＩＩ−ブチルチオメチル）−１゜３．４
，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２
−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）
ピリジン塩酸塩、融点２３５〜２３６℃ ｄ）例４の操作の最終工程でエタンチオール／ブチルリ
チウムの代わりにカリウムメトキシドを使用して（±）
−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”〕−〕７−ブロモー
４−メトキシメチル１．３，４゜４ａ、５，１０ｂ−へ
キサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）
ベンゾピラノ　〔４゜３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２
８１〜２８２℃（分解） ｅ　）例４の操作の最終工程でエタンチオール／ブチル
リチウムの代わりにシアン化カリウムを使用して（±）
−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０　ｂＲ”）−７−ブロモ−
４−シアノメチル−１，３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘ
キサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２８−（Ｉ）
ベンゾピラノ〔４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点３１
５℃（分解）ｆ）例４の操作の最終工程でエタンチオー
ル／ブチルリチウムの代わりにフタルイミドカリウムを
使用して、（±”）−（４Ｒ’″＋　　４ａＳ”、１０
ｂＲ”）−７−ブロモ−４−フタルイミドメチル＝１．
３．４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキ
シ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３
−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点２７３〜２７５℃（分解） ｇ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−４−
メチルチオメチル−１，３，４，４ａ、５゜１０ｂ−へ
キサヒドロ−２−プロピル−２Ｉ（−〔１〕ベンゾピラ
ノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２２０〜２２
２℃ ｈ）（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　　　１，３
゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキ
シ−２−プロピル−２８−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３
−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２５２℃（分解） ｉ）　　（±）−［４ａＲ’″、１Ｑｂｓ”）−７−ブ
ロモ−１，３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−
９−メトキシ−２−メチル−２８−（Ｉ）ベンゾピラノ
　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点３０７℃（分解
） 開工 （±）　−（４ａＲ”、１０　ｂＳ”）−７−ブロモ−
１，３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（
４，３−ｃ）ピリジン （±）−Ｃ４ａＲ”、１０　ｂＳ”）−７−ブロモ−１
，３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メト
キシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，
３’−ｃ）ピリジン０．５ｇ及びピリジン塩酸塩５ｇの
混合物を窒素下に２００℃で２０分間加熱する。冷却し
た反応混合物を水に溶解させ、６Ｎ　ＮａＯＨ２５−で
塩基性にする。水層を毎回２５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ□で３
回抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、口過し、
減圧下に濃縮し、塩化メチレン／アンモニア飽和メタノ
ール（Ｉ０：１）でフラッシュクロマトグラフィーする
と、標題の化合物が得られる。ＨＣｌ塩の融点２５９〜
２６２℃（分解）。

以下余白 炎上車 ａ）　　（±）−（４ａＲ”、　　４ａＳ’″、１０ｂ
Ｓ”）−７−ブロモ−１，３，４，４ａ、　　５．　１
０ｂ　−ヘキサヒドロ−９−ベンジルオキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリジン クロロベンゼン６ｄ中のく±）−（４ａＲ”。

１０ｂＳ”）−７−ブロモ−１，３，４，４ａ。

ｓ、１ｏｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　［４，３−Ｃ〕ピリジ
ン０．３８０　ｇの溶液に塩化ベンジル０．１９１、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド０．２９０　ｇ
及び５０％ＮａＯＨ２−を加える。

反応混合物を２時間激しく撹拌する。有機相を分離し、
Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥し、口過し、減圧下に濃縮する。

ＣＨｚＣ１ｇ／アンモニア飽和メタノール（２０：１）
でフラッシュクロマトグラフィーすると、標題の化合物
が得られる。ＨＣｌ塩の融点２８３℃（分解） 同様にして、下記の化合物を製造した；ｂ）　　（±）
−（４ａＲ”、　　１０ｂＳ”）−１，３゜４．４ａ、
５，１０ｂ−ヘキサヒトＤ−９−（Ｉ−ナフチルメトキ
シ）−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，
３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１９６℃（分解） ｃ）（±）−（４ａＲ′″、１０ｂＳ”）−１，３゜４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒト０−９−　（Ｉ−フル
オレニルメトキシ）−２−エチル−２Ｈ−〔１〕ベンゾ
ピラノ　（４，３−ｃ）ピリジンフマル酸塩、融点２０
２〜２０４“Ｃ ｄ）　　（±）−Ｃ４ａＲ”、１０ｂＳ’″）−１，３
゜４．４ａ、５，１０ｂ−へキサヒドロ−９−（９−フ
ルオレニルオキシ）−２−エチル−２■］−〔１〕ベン
ゾピラノ　〔４，３−〇〕ピリジンフマル酸塩、融点２
００〜２０２℃（分解）ｅ）試薬としてショートメタン
を用いて、ビス−〔（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）
−Ｌ、３゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２，
７−シメチルー、２Ｈ−ＣＩ）ベンゾピラノ　Ｃ４，３
−Ｃ〕ピリジン−９−イルオキシ〕メタンジ塩酸塩、融
点２１８〜２２１℃（分解） ｆ）ショートメタンを用いて、ビス−〔（±〉−（４ａ
Ｒ”、１０ｂＳ”）−１，３，４，４ａ。

５、’１’Ｏｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピ
ラノ　（４，３−ｃ）ピリジン−９−イルオキシ〕メタ
ンジ塩酸塩、融点２５８℃（分解）ｇ）試薬としてショ
ートメタンを用いて、ビス−〔（±）−（４ａＲ”、１
０ｂＳ”）−１，３゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒ
ドロ−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピ
ラノ　〔４゜３−Ｃ〕ピリジン−９−イルオキシ〕メタ
ンジ塩酸塩、融点２７４〜２７６℃ ｈ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモー２−メ
チル−９−イソプロピルオキシ−２Ｈ−〔１〕ベンゾピ
ラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２１０〜２
１５℃（分解） 汎上上 ａ）（±）　−（４ａ　Ｒ”、　　１０　ｂ　Ｓ、”）
　−，１，３゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−
９−（２−フェニルエチルオキシ）−２−メチル−２Ｈ
−〔１〕ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン（±）
−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３，４゜４ａ、５，
１０ｂ−へキサヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−
２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４゜３−ｃ〕ピリジン（
ＨＣｌ塩の融点２６８〜２６９’Ｃ）０．２ｇ、２−フ
ェネチルアルコール０．２１５−及びジシクロへキシル
カルボジイミド０．３ｇの混合物を窒素下に１３０℃で
１８時間加熱する。

冷却した反応混合物をＣＨ，Ｃ１□／メタノール（２０
：１）でフラッシュクロマトグラフィーすると、標題の
化合物が得られる。ＨＣｌ塩の融点２０４℃同様にして
、下記の化合物を製造した： ｂ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　−１，３゜４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒトｌ：１−９−　（２−
（Ｉ−ナフチル）−エチルオキシ）−２Ｈ−〔１〕ベン
ゾピラノ（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１２０〜
１２５℃（分解） Ｃ）　（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜
４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒトｔｌｌｌ−９−（２
−（２−ナフチル）−エチルオキシ〕−２−メチル−２
Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　Ｃ４，３−Ｃ〕ピリジン塩酸
塩、融点１３６〜１４０℃ 災土主 （±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ’″）−１，３，４゜４
ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２，７
−シメチルー２Ｈ−［１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
ピリジン 無水ＴＨＦ２５城中のく±）−（４ａＲ”、１０ｂｓ”
）−７−ブロモー１．　３．　４．　４ａ、　　５゜１
０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン１．２
ｇの溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．９８Ｍ
）　２．１４１１１１を添加する。３０分後に、ＣＨ３
１０，３６＋＋ｄを添加し、反応を２５℃に加温し、１
時間攪拌する。水（５０ｍｆｆｉ）及び酢酸エチル（Ｉ
００ｄ）を添加する。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、口過し、減圧下に濃縮し、ｃｏｚｃ
ｔｚ／アンモニア飽和メタノール（２０：１）でフラッ
シュクロマトグラフィーすると、標題の化合物が得られ
る。ＨＣｌ塩の融点２６３℃（分解）。

■１主 （±）　　　（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”〕−〕４
−アミノメチルー７−ブロモー１３．４，４ａ、５゜１
０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリジン ＭｅＯＨ４０−中の（±）　　　［Ｒ”、４ａＳ’″。

１０ｂＲ’″〕−７−ブロモ−１，３，４，４ａ。

５．１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル
−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ
（４，３−ｃ）ピリジン０．３０５ｇの懸濁液にヒドラ
ジン水化物０．１０２ｍｊ！を添加す０る。混合物を１
２時間還流し、冷却し、１２Ｎ１１ＣＩでｐＨ１の酸性
にし、減圧下に３　ｍｌの容量に濃縮する。残渣を２Ｎ
　ＮａＯＨ１０ａＲとＣ１１ｚＣ１ｚ（４０ｍ１）との
間で分配させる。有機相をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、口過
し、真空中で蒸発乾固すると、標題の化合物が得られる
。ＨＣｌ塩の融点２７７〜２７９℃（分解） ■土ｌ （±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル−７−ブロモ−１，
３，４，４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキ
シ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−
Ｃ）ピリジン トルエン２−中の（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”。

１０ｂＲ”）−７−ブロモ−４−アミノメチル−１，３
，４，４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ
−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ
）ピリジン０．１３０　ｇ及びＨ２Ｏ０、４Ｉｎｉ中の
ＮａｚＣＯｉ　０．１０６　ｇの攪拌混合物にクロロギ
酸ベンジル０．０６−を添加する。５分間攪拌した後、
有機相を分離し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、口過し、真
空中で蒸発乾固すると、標題の化合物が得られる。１％
ＣＩ塩の融点１５９〜１６１℃貫上工 前記の例に記載した操作により下記の化合物を製造した
： ａ）　　（±）−（４ａＲ”、　　Ｌｏｂｅ”）　　−
１，３゜４．４ａ、５，１０ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリ
ジン塩酸塩、融点２９３〜３００℃ ｂ）（±）−（４ａｂＳ”）−１，３，４，４ａ、５，
１０ｂ−へキサヒドロ−８−ブロモ−２＝メチル−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩
、融点２８２〜２８６℃Ｃ）（±）　　　（４ａＲ”、
１０ｂＳ”）　　１，３゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　
（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２８４〜２８５℃
ｄ）（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−１０
−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
ピリジン塩酸塩、融点２７２〜２７４℃ ｅ＞　　（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜
４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−１
０−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ
　Ｃ４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２４９〜２５１
℃ ｆ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−２
−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピ
リジン塩酸塩、融点２２１〜２２２℃ ｇ）（±）　　　（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　　　１，
３゜４．４ａ、５．ｆｏｂ−ヘキサヒドロ−１０−メト
キシ−２，７−シメチルー２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　
（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２１２〜２１４℃ ｈ）（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４
．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−ブロモ−１０
−メトキシ−２，７−シメチルー２Ｈ−〔１〕ベンゾピ
ラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１８２〜１
８３℃（分解） ｉ）（±）−（４ａＲ”、１０　ｂＳ”）　　　１，３
゜４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−
１０−メトキシ−２−プロピル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピ
ラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２４７〜２
４８℃（分解） ｊ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　−１，３゜４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−
２，７−ジプロビルー２Ｈ−［１）ベンゾピラノ（４，
３−ｃ〕ピリジン塩酸塩、融点１４０〜１４１℃（分解
） ｋ）（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　　１．３゜
４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ
−７−メチル−２−プロピル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラ
ノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２２０〜２２
１℃（分解） １）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−へキサヒドロ−７−ブロモ−９−メ
トキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリ
ジン塩酸塩、融点３０２〜３０３℃（分解） ｍ）（±）−（４ａＲ”、１０　ｂＳ”）−１゜３．４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９＝メトキシ−２
−メチル−２Ｈ−Ｃ１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピ
リジン塩酸塩、融点２６９〜２７０℃（分解） ｎ）（±）−（４ａＲ’″、１０ｂＳ”）−１，３゜４
．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒト゛ロー８−ブロモー９
−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（
４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２８２〜２８３℃（
分解） ０）（±）−（４ａＲ”、Ｌｏｂｅ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−ブロモ−９−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピ
リジン塩酸塩、融点３０２℃（分解） ｐ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−ブロモ−９−メ
トキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリ
ジン塩酸塩、融点３１４℃（分解） ｑ）　　（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜
４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−９
−メトキシ−２−プロピル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ
（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２８８℃（分解） ｒ＞　　（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜
４．４ａ、５，１０ｂ−へキサヒトＯ−７．９−ジメト
キシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　〔４，３−ｃ）ピリ
ジン塩酸塩、融点２３１〜２３３℃り（±）　−（４ａ
Ｒ”、１０　ｂＳ”）−１，’　３゜４．４ａ、５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−９−メトキシ−２−
（３−（ｐ−フルオロベンゾイル）−プロピル）−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩
、融点２４５〜２５０℃（分解） １）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−２−エ
チル−９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４
，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２９３℃（分解） ｕ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−７−ｘチル−９−メ
トキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４
，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２３６〜２３９℃ Ｖ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ″’）−１，３゜４
．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−７
−ブロビルー２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（
４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１８８〜１９０℃ Ｗ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−７−ブロモ−９−メ
トキシ−２−アリル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，
３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２７３〜２７４℃（分解
） ｘ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）−１，
３，４１４ａｌ　　５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−エ
チルチオメチル−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（
Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融
点１９２〜１９４℃ ｙ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）　　　１，３゜
４．４ａ、５＋　　１０ｂ−へキサヒドロ−７−メドキ
シー２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−
ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２３８℃（分解） ｚ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−２
−プロピル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
ピリジン塩酸塩、融点２９６〜２９７℃（分解） ａ′）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０　ｂＲ”）−
１，３，４，４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−ブ
ロモ−９−メトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ
−（Ｉ）ベンゾピラノ（４，３−Ｃ〕ピリジン塩酸塩、
融点２６８〜２７０℃ｂ１）（±）−（４ａＲ”、１０
ｂＳ”）−１゜３．４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒド
ロ−８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラ
ノ（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２８２〜２８６
℃ Ｃ１）（±）−（４ａＲ″’、１０ｂＳ”）−１゜３．
４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（２−（２
−ナフチル）−エトキシ３−２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ
　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１７８〜１７９
℃ ｄ′）　（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１゜３．
４．４ａ、５．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（２−（３
’−ｎ−ブチルフェニル）−エトキシ〕−２Ｈ−（Ｉ）
ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点１
８６〜１８７℃ ｅ１）（±）−（４Ｓ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）１．
３．４．４ａ、５．．１０ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−９−メトキシ−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−（Ｉ
）ベンゾピラノ　（４，３−Ｃ）ピリジン塩酸塩、融点
３０７℃（分解）貫土工 Ｘが酸素を表す一般式（Ｉ）の化合物に関して前記の例
に記載した方法により、適切に訃換された２）Ｉ−（Ｉ
）ベンゾチオビラン−４−オン（チオクロマン−４−オ
ン）から出発して、Ｘが硫黄を表す一般式（Ｉ）の下記
の化合物を製造する：ａ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂ
Ｓ”）−１，３゜４．４ａ、５．１０ｂ、−ヘキサヒド
ロ−２−メチルー２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピラノ　Ｃ４
，３−Ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２３７〜２５１℃（分
解）ｂ）（±）　−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３
゜４．４ａ、５，１０ｂ−へキサヒドロ−７−メチル−
９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピラノ（４，３
−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２４５〜２４７℃ Ｃ）（±）−（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，３゜４．
４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒトＯ−２，７−シメチルー
９−メトキシ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピラノ（４，３
−ｃ）ピリジン塩酸塩、融点２４３〜２４５℃ ｄ）（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”″〕−７
−ブロモー４−（エチルチオメチル）−１゜３．４．４
ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２−メ
チル−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）
ピリジン ｅ＞　　（±）　　　（４ａＲ”、１０ｂＳ”）−１，
３゜４．４ａ、５，１０ｂ−ヘキサヒト０−２Ｈ−〔１
〕ベンゾチオピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩、
融点２５２〜２６０℃（分解）。

出発原料の２Ｈ−（Ｉ）ベンゾチオピラン−４−オンは
、例えば、下記の方法で製造される。

酢酸１００〇−中のＣＩ２７１　ｇに０℃でＫＳＣ団９
８ｇを添加する。３０分後、ｍ−ブロモアニソール７５
ｇを加え、混合物を１２時間攪拌する。

次いで、Ｈｚｏ４０００−中に注ぎ、毎回１０００−の
ヘキサン／エーテル（Ｉ：　１）で２回抽出する。合し
た抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３１０００ｍｊ！、食塩水５
００−で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、口過し、減
圧下に濃縮し、蒸溜すると、沸点（０，１ｍｍ）１４０
〜１４５℃の２−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンチオ
シアネートが得られる。

無水エタノール１２０〇−中のＮａ１０．８ｇの溶液に
窒素下にエタノール２５滅中の前記チオシアネート２１
ｇを添加する。反応混合物を１時間攪拌し、酢酸２９−
で急冷する。Ｈｚ０６００ｍｌを加え、混合物を毎回１
５０ｍ１のヘキサン／エーテル（Ｉ：　１）で４回抽出
する。合した抽出液を８．０５００−で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ２上で乾燥し、口過し、減圧下に濃縮すると、４−
メトキシ−２−メチルベンゼンチオールが得られる。

ＣＨ３ＣＮ　２００−中の４−メトキシ−２−メチルベ
ンゼンチオール１６．１ｇ、３−クロロプロピオン酸２
０ｇ及びＣ５Ｆ３１．５ｇの混合物を４０時間還流させ
る。冷却した反応混合物をＩ　Ｎ　Ｎａ０１１２０〇−
中に注ぎ、エーテル５００＋ｄで洗浄する。。

水相を１２　Ｎ　ＨＣＩで酸性にし、毎回１００ｍ＋！
のｃｎｚｃｔｚで３回抽出する。合した抽出液を食塩水
１００ｍ１’で洗浄し、Ｎａ、Ｓ０４上で乾燥し、口過
し、真空中で蒸発乾固すると、３−（２−メチル−４−
メトキシフェニルチオ）プロパン酸が得られる。

ＣＨＣｌ３　１５０−中の３−（２−メチル−４−メト
キシフェニルチオ）プロパン酸２１．１　ｇ及びポリリ
ン酸エステル１６０ｇの溶液を４５分還流させる。冷却
した反応混合物に０．５　Ｎ　ＮａＯＨ２００ｍ２を添
加する。有機相を分離し、水相をＣＨＣｈｌ　００　ｍ
ｌで抽出する。合した有機抽出液をＮａｚＳＯａ上で乾
燥し、口過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン
（８：　９２）でフラッシュクロマトグラフィーすると
、６−メドキシー８−メチル＝２Ｈ−（Ｉ〕ベンゾチオ
ピラン−４−オンが得られる。

■土工 例１に記載した方法と同様の方法で、（±）−（４Ｒ”
、４ａＳ′″、１０ｂＲ”）−１，３，４゜４ａ、５，
１０ｂ−へキサヒドロ−７−ブロモ−９−メトキシ−３
−オキソ−２Ｈ−Ｃ１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを還元するこ
とによって、更に、（±）−（４Ｒ”、４ａＳ”、１０
ｂＲ”ｌ　−７−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−１，
３，４，４ａ、５，１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキ
シ−２Ｈ−（Ｉ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジ
ン（例２ａ）を製造した。

出発原料は、下記のようにして製造される：塩化メチレ
ン６００ｒｎ１中の塩化アルミニウム２１６ｇの懸濁液
に室温で攪拌しながら塩化メチレン１．４ＯＡ！中の１
．４−ジメトキシベンゼン２０３ｇ及び３−クロロプロ
ピオニルク口リド２０６ｇの溶液を添加する。発熱を３
５℃以下にするように添加速度を調節する。添加が完了
した後、反応混合物を３５℃で１５分攪拌し、次いで、
混合物を４０時間還流する。溶液を室温に冷却し、次い
で、塩酸（３６％、１．０りと氷（Ｉｋｇ）との激しく
攪拌した混合物中に注いだ。添加完了後、層を分離し、
水層を２５０−のジクロロメタンで抽出する。合した有
機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液１．Ｏｌ及び水２５０
ｄで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、融点８１〜８４℃
の３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）−１−プロパノンが得られる。

塩化メチレン３．０１中の３−クロロ−１−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフェニル）−１−プロパノン２４
５ｇの溶液に塩化メチレン１００ｄ中のピリジン１３５
ｇの溶液を一度に添加する。

次いで、この合した溶液に塩化メチレン６００ｄ中の臭
素２２８ｇの溶液を、温度が２０℃を越えないような速
度で添加する。攪拌を１０〜１５℃で３時間続ける。溶
液を水１．０１で抽出し、層を分離する。水層を塩化メ
チレンで洗浄し、有機層を合し、水及び塩酸（２，０Ｎ
）１．（ｌで洗浄する。

溶剤を真空中で濃縮し、２−プロパツール５００−を加
え、蒸発を続ける。得られた懸濁液を口過し、生成物を
更に２−プロパツールで洗浄すると、融点１００〜１０
３℃の１−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−３−クロロ−１−プロパノンが得られる
。

水（Ｉ，０ｊ２）及びエタノール（６０ｍ）中の１−（
３−ブロモー２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）
−３−クロロ−１−７”ロバノン３００ｇ及び炭酸ナト
リウム１１９ｇの溶液に水（６１３ｍｌ）中の水酸化ナ
トリウム２４．５　ｇの溶液を５分かけて温潤する。温
潤が完了した後、混合物を室温で更に２０時間攪拌し、
口過し、フィルタケーキを水（３Ｘ５００１ｎ１）で洗
浄すると、乾燥後、融点１２５〜１２７℃の８−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−６−メドキシー４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オンが得られる。

塩化メチレン（４，４５ｊ２）中の８−ブロモ−２゜３
−ジヒドロ−６−メドキシー４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン１．１０　ｋｇの溶液に無水沃化亜鉛３５ｇを
添加する。室温で一夜攪拌した後、溶液を水（５Ｘ２．
（Ｉ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、口
過し、真空中で蒸発すると、融点６７〜７０℃の８−ブ
ロモ−２，３−ジヒドロ−６−メドキシー４−（トリメ
チルシリルオキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−ニ
トリルが得られる。

五酸化１２５５ｇを室温でメタンスルホン酸（Ｉ，５（
Ｉ）に添加することによって脱水剤溶液を製造する。混
合物を攪拌し、溶解が完了するまで７０℃に加熱する。

脱水剤溶液に８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−６−メド
キシー４−トリメチルシリルオキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−ニトリル３７５ｇを固体として攪拌しなが
ら添加する。数分攪拌した後、完全な溶液が得られ、更
、に数分後に、再沈殿が起こる。次いで、混合物を一時
間攪拌し、トルエン（４Ｘ１．０７りで抽出する。有機
抽出液を氷水（Ｉ，Ｏｌ）、水酸化カワラム溶液（Ｉ０
％、３ｘ１．ＯＲ）及び水（４Ｘ’１．０１）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、口過し、口液を真
空中で蒸発すると、融点１０９〜１１１℃の８−ブロモ
−６−メドキシー２　、Ｈ−１−ベンゾピラン−４−ニ
トリルが得られる。

金属ナトリウム（Ｉ，７６ｇ）をメタノール（２００ｍ
ｆｆｉ）中に溶解させ、この溶液にマロン酸ジメチル９
９．２　ｇを添加する。この溶液をメタノール（Ｉ，Ｅ
ｌ）中の８−ブロモ−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−ニトリル２００ｇの懸濁液に温潤する。温
潤が完了した後、数分以内に溶液が得られ、次いで、更
に数分以内に再沈殿が起こる。攪拌を３０分続け、混合
物を酢酸（４０ｍｉ）で酸性にする。生成物を口過し、
メタノール（２Ｘ１００ｍｊりで洗浄すると、融点１３
７〜１３８℃のトランス２−（８−ブロモ−４−シアノ
−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３−イル）プロパンニ酸ジメチルエステルが得
られる。

テトラヒドロフラン（４０ｄ）中のトランス２−（８−
ブロモー４−シアノ−３，４−ジヒドロ−６−メドキシ
ー２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンニ酸ジ
メチルエステル５．　ＯＯｇの溶液に室温で攪拌しなが
らテトラヒドロフラン中のジボランの溶液（０，９０Ｍ
、　１４．Ｏｄ＞を添加する。この溶液に硼水素化ナト
リウム（９５ｍｇ）を固体として攪拌しながら添加する
。得られた溶液を室温で一夜攪拌し、メタノール性塩化
水素（４，６Ｎ、１０．０ｄ）を添加する。次いで、反
応混合物を２時間攪拌し、ナトリウムメトキシド溶液（
５，ＯＮ）を用いてｐＨを９に調節する。この混合物を
室温で２時間攪拌し、溶剤を真空中で蒸発させ、得られ
た固体を水と共に数回攪拌することによって塩を除去す
る。懸濁液を口過し、水で洗浄し、真空乾燥すると、融
点２２５〜２３０℃のジアステレオマーの１＝１混合物
が得られ、これを８０℃のジメチルスルホキシド中のト
リエチルアミンで処理した後、（±）　　　（４Ｒ”、
４ａＳ”。

１０ｂＲ”）−１，’　　３，４．４ａ、５，１０ｂ−
ヘキサヒドロ−７−ブロモ−９−メトキシ−３−オキソ
−２Ｈ−Ｃ１）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン
−４−カルボン酸メチルエステルが得られる。

拠上主 例４の有効成分をそれぞれ１０ｍｇ含む１００００個の
錠剤の製造： 処方： （４Ｒ”、４ａＳ”＋　　１０ｂＲ”）−７−ブロモ−
４−エチルチオメチル−１，３，４，４ａ、５゜１０ｂ
−へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（
Ｉ）ベンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩　　　
　　　　　　　　　１００．００　ｇ乳１４　　　　　
　　　　　　　　　　２，５３５．００　ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　　　１２５．００　ｇポリエチ
レングリコール６．０００　　　　１５０．００　ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　４０．００　ｇ精
製水　　　　　　　　　　　　　　　通量ｔ： すべての粉末を０．６　鶴の孔を有する篩で篩過する。

次いで、薬剤物質、乳糖、ステアリン酸マグネシウム及
び半量のデンプンを適当なミキサー中で混合する。デン
プンの残りの半分を６５−の水中に懸濁し、懸濁液を水
２６０−中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加
する。形成したペーストを粉末に添加し、必要に応じて
更に水を添加して、造粒する。顆粒を３５℃で一夜乾燥
し、１、２　ａｍの孔を存する篩で破砕し、上部が２等
分される凹形パンチを用いて、錠剤に圧縮する。

同様にして、本明細書に開示し、例示した他の化合物を
１０〜２００ｍｇ含む錠剤を製造する。

■１主 例４の有効成分をそれぞれ１０ｍｇ含む１０００個のカ
プセル剤の製造： 処方： （４Ｒ”、４ａＳ”、１０ｂＲ”）　　７−ブロモ−４
−エチルチオメチル−１，３，４，４ａ、５゜１０ｂ−
へキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−（Ｉ
）ベンゾピラノ　（４，３−ｃ）ピリジン塩酸塩　　　
　　　　　　　　　１０．０　ｇ乳１唐　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
７．０ｇ変性デンプン　　　　　　　　　　　　８０．
０　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．０
ｇ艮作： すべての粉末を０．６ｆｌの孔を有する篩で篩過する。

次いで、薬剤物質を適当なミキサーに入れ、まず、ステ
アリン酸マグネシウムと、次いで、乳糖及びデンプンと
均一になるまで混合する。カプセル充填機を用いて、寛
２の硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ３００ｍｇの前記
混合物を充填する。

同様にして、本明細書に開示し、例示した他の化合物を
１０〜２００ｍｇ含むカプセル剤を製造する。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表し、環Ａは
   非置換又はヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、ア
   シルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、アリール−
   低級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選択され
   た１個の置換基又は２個あるいは３個の同一若しくは異
   なる置換基で置換されているか、又は環Ａは隣接炭素原
   子上で１個の低級アルキレンジオキシ基で置換され、Ｒ
   は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、アロイル−低級アルキル基又はアリール−低
   級アルキル基を表し、Ｒ＿１は水素、低級アルキル基、
   低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリール−低級ア
   ルキルチオ−低級アルキル基、（アミノ、モノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ）−低級アルキル基、アシル
   アミノ−低級アルキル基、（ヒドロキシ、アシルオキシ
   若しくはエーテル化ヒドロキシ）−低級アルキル基、又
   はシアノ−低級アルキル基を表し、Ｒ＿２〜Ｒ＿５は水
   素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿６及びＲ＿７は水素
   を表すか、又はＲ＿１が低級アルキルチオ−低級アルキ
   ル基、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル基、
   （アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ）−
   低級アルキル基、アシルアミノ−低級アルキル基、（ヒ
   ドロキシ、アシルオキシ若しくはエーテル化ヒドロキシ
   ）−低級アルキル基、又はシアノ−低級アルキル基を表
   す場合には、Ｒ＿６及びＲ＿７は低級アルキル基を表す
   〕の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿２〜Ｒ＿７が水素を表す特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、Ｘが酸素又は硫黄を表し、環Ａが非置換であるか、
   又はヒドロキシ基、アシルオキシ基、エーテル化ヒドロ
   キシ基、アリール−低級アルキル基、低級アルキル基及
   びハロゲンから選択された１個の置換基又は２個あるい
   は３個の同一若しくは異なる置換基で置換されているか
   、又は環Ａが隣接炭素原子上で低級アルキレンジオキシ
   基で置換され、Ｒが水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ
   ＿１が水素、低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級
   アルキル基又は低級アルコキシ−低級アルキル基を表し
   、Ｒ＿２〜Ｒ＿７が水素を表す特許請求の範囲第１項記
   載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 ４、環Ａが非置換であるか、又は低級アルキル基、アリ
   ール−低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール−
   低級アルコキシ基及びハロゲンから選択された１個の置
   換基又は２個の同一若しくは異なる置換基で置換されて
   おり、Ｘが酸素又は硫黄を表し、Ｒが水素又は低級アル
   キル基を表し、Ｒ＿１が水素、低級アルキル基、低級ア
   ルキルチオメチル基又は低級アルコキシメチル基を表し
   、Ｒ＿２〜Ｒ＿７が水素を表す特許請求の範囲第３項記
   載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 ５、Ｘが酸素又は硫黄を表し、環Ａが炭素原子数１〜４
   の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素原子数１
   〜４の低級アルキル基及びハロゲンから選択された、同
   一又は異なる置換基で１置換又は２置換されており、Ｒ
   が炭素原子数１〜４の低級アルキル基を表し、Ｒ＿１が
   水素、炭素原子数１〜４のアルキル基、アルキル基に１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ−メチル基又は
   アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   メチル基を表し、Ｒ＿２〜Ｒ＿７が水素を表す特許請求
   の範囲第３項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる
   塩。 ６、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中環Ａは、炭素原子数１〜４のアルコキシ基で、及
   び炭素原子数１〜４のアルキル基又はハロゲンで２置換
   されており、Ｒ′は炭素原子数１〜４のアルキル基を表
   し、Ｒ＿１′は水素又はアルキル基に１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルチオメチル基を表す〕の特許請求の
   範囲第３項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
   。 ７、トランス４ａ，１０ｂ−環結合を有する特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 ８、環Ａが７位で炭素原子数１〜３のアルキル基、臭素
   又は塩素で置換され、９位で炭素原子数１〜３のアルコ
   キシ基で置換され、Ｒ′が炭素原子数１〜３のアルキル
   基を表し、Ｒ＿１′が水素又はアルキル基に１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルチオメチル基を表し、トラン
   ス−４ａ，１０ｂ−環結合を有する一般式（II）の特許
   請求の範囲第６項記載の化合物又はその薬学的に許容し
   うる塩。 ９、一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中環Ａは、更にハロゲン、低級アルキル基又はトリ
   フルオロメチル基で置換されていてよく、Ｘは酸素又は
   硫黄を表し、Ｒは水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿
   １は水素、低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ−低級アルキル基を表し、
   Ｒ＿２〜Ｒ＿７は水素を表す〕の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 １０、〔４Ｒ＾＊、４ａＳ＾＊、１０ｂＲ＾＊〕−７−
   ブロモ−４−エチルチオメチル−１，３，４，４ａ、５
   ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−
   ２Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピリジン又は
   その薬学的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 １１、〔４ａＲ＾＊、１０ｂＳ＾＊〕−１，３，４，４
   ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−２，７
   −ジメチル−２Ｈ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピ
   リジン又はその薬学的に許容しうる酸付加塩である特許
   請求の範囲第６項記載の化合物。 １２、薬学的に許容しうる担持物質の１種以上と共に、
   セロトニン−２遮断有効量の一般式（ I ）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表し、環Ａは
   非置換又はヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、ア
   シルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、アリール−
   低級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選択され
   た１個の置換基又は２個あるいは３個の同一若しくは異
   なる置換基で置換されているか、又は環Ａは隣接炭素原
   子上で１個の低級アルキレンジオキシ基で置換され、Ｒ
   は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、アロイル−低級アルキル基又はアリール−低
   級アルキル基を表し、Ｒ＿１は水素、低級アルキル基、
   低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリール−低級ア
   ルキルチオ−低級アルキル基、（アミノ、モノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ）−低級アルキル基、アシル
   アミノ−低級アルキル基、（ヒドロキシ、アシルオキシ
   若しくはエーテル化ヒドロキシ）−低級アルキル基、又
   はシアノ−低級アルキル基を表し、Ｒ＿２〜Ｒ＿５は水
   素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿６及びＲ＿７は水素
   を表すか、又はＲ＿１が低級アルキルチオ−低級アルキ
   ル基、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル基、
   （アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ）−
   低級アルキル基、アシルアミノ−低級アルキル基、（ヒ
   ドロキシ、アシルオキシ若しくはエーテル化ヒドロキシ
   ）−低級アルキル基、又はシアノ−低級アルキル基を表
   す場合には、Ｒ＿６及びＲ＿７は低級アルキル基を表す
   〕の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、セ
   ロトニン−２遮断に反応する疾病の治療のため哺乳動物
   に投与するのに適当な医薬組成物。 １３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表し、環Ａは
   非置換又はヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、ア
   シルオキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、アリール−
   低級アルキル基及びトリフルオロメチル基から選択され
   た１個の置換基又は２個あるいは３個の同一若しくは異
   なる置換基で置換されているか、又は環Ａは隣接炭素原
   子上で１個の低級アルキレンジオキシ基で置換され、Ｒ
   は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、アロイル−低級アルキル基又はアリール−低
   級アルキル基を表し、Ｒ＿１は水素、低級アルキル基、
   低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリール−低級ア
   ルキルチオ−低級アルキル基、（アミノ、モノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ）−低級アルキル基、アシル
   アミノ−低級アルキル基、（ヒドロキシ、アシルオキシ
   若しくはエーテル化ヒドロキシ）−低級アルキル基、又
   はシアノ−低級アルキル基を表し、Ｒ＿２〜Ｒ＿５は水
   素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿６及びＲ＿７は水素
   を表すか、又はＲ＿１が低級アルキルチオ−低級アルキ
   ル基、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル基、
   （アミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ）−
   低級アルキル基、アシルアミノ−低級アルキル基、（ヒ
   ドロキシ、アシルオキシ若しくはエーテル化ヒドロキシ
   ）−低級アルキル基、又はシアノ−低級アルキル基を表
   す場合には、Ｒ＿６及びＲ＿７は低級アルキル基を表す
   〕の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を製造する
   にあたり、 ａ）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿７は前記の
   ものを表す〕の化合物を還元するか、又は ｂ）２個のヘテロ環式環内に炭素−炭素二重結合が存在
   するか、又は炭素−窒素二重結合（イミン若しくはイミ
   ニウム結合）が存在する以外は、一般式（ I ）と同一
   の式の化合物を還元するか、又は、 ｃ）一般式（IV）又は（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） 〔更に、一般式（ I ）に記載したような基Ｒ＿２〜Ｒ
   ＿７を含んでいてよく、環Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１〜Ｒ＿７
   は前記のものを表し、Ｙ及びＹ′はエステル化ヒドロキ
   シ基を表す〕の化合物を閉環するか、又は、 ｄ）一般式（Ｖ）又は（Ｖａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） 〔両方の式において、Ｚはオキソ基を表し、Ｘ、Ｒ及び
   Ｒ＿１〜Ｒ＿３｛一般式（Ｖ）｝又はＸ、Ｒ及びＲ＿１
   〜Ｒ＿５｛一般式（Ｖａ）｝は、前記のものを表す〕の
   化合物を還元するか、又は ｅ）Ｒ＿６及びＲ＿７が同一であって、低級アルキル基
   を表す一般式（ I ）の化合物を得るため、前記の一般
   式（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物を低級アルキル有機金属
   試薬と縮合させ、必要に応じて、環結合炭素−炭素二重
   結合を還元するか、又はｆ）Ｒ＿１〜Ｒ＿５が水素であ
   る一般式（ I ）の化合物を得るため、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ＿６及びＲ＿７は前記のものを表し
   、Ｄ＾■は有機酸又は無機酸の陰イオンを表す〕の化合
   物中のピリジン（又はＲが水素とは異なる場合には、ピ
   リジニウム）を飽和するか、又はｇ）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ及びＲ＿１〜Ｒ＿５は前記のものを
   表し、Ｗはエステル化ヒドロキシ基を表す〕の化合物を
   閉環させるか、又は ｈ）Ｒ＿４及びＲ＿５が水素を表す一般式（ I ）の化
   合物を得るため、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１〜Ｒ＿４、Ｒ＿６及びＲ＿
   ７は前記のものを表す〕の化合物を閉環させるか、又は
   、 ｉ）Ｒ＿２及びＲ＿３が水素であるか、又はＲ＿２及び
   Ｒ＿３の一方が水素である一般式（ I ）の化合物を得
   るため、一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｘ、Ｒ及びＲ＿１及びＲ＿４〜Ｒ＿７は前記のも
   のを表す〕の化合物を還元するか、又は一般式（IXａ）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IXａ） 〔式中Ｔ′が２個の水素原子又は水素及び低級アルキル
   基を表す場合には、Ｔはオキソ基を表し、Ｔが２個の水
   素原子又は水素及び低級アルキル基を表す場合には、Ｔ
   ′はオキソ基を表し、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿４〜Ｒ＿
   ７は前記のものを表す〕の化合物を還元するか、又は ｊ）Ｒが低級アルキル基又はアリール−低級アルキル基
   を表す一般式（ I ）の化合物を得るため、一般式（Ｘ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中環Ａ、Ｘ及びＲ＿１〜Ｒ＿７は前記のものを表し
   、Ｒ＿８は水素又はアリール基を表すか、又はＲ＿８は
   低級アルキル部分に、一般式（ I ）中のＲで表される
   対応する低級アルキル基又はアリール−低級アルキル基
   より炭素原子数が１個少ない低級アルキル基又はアリー
   ル−低級アルキル基を表す〕の化合物を還元するか、又
   は ｋ）Ｒ＿４〜Ｒ＿７が水素である一般式（ I ）の化合
   物を得るため、一般式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中環Ａ、Ｘ、Ｒ及びＲ＿１〜Ｒ＿３は前記のものを
   表し、Ｖはエステル化ヒドロキシ基を表す〕の化合物を
   閉環させるか、又は ｌ）一般式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中ｎは０又は１〜６であり、環Ａ、Ｘ、Ｒ、及びＲ
   ＿３〜Ｒ＿７は前記のものを表す〕の化合物又はその反
   応性官能性誘導体を脱カルボキシル反応及び還元によっ
   て、又は還元及び側鎖転位によって誘導体化し、 そして、必要に応じて前記の全工程において妨害となる
   任意の反応性官能性基を一時的に保護して前記の全工程
   を実施し、次いで、得られる一般式（ I ）の化合物を
   単離し、必要に応じて、得られる一般式（ I ）の化合
   物を本発明の別の化合物に変え、及び／又は、必要に応
   じて、得られた遊離化合物を塩に、あるいは得られた塩
   を遊離化合物若しくは別の塩に変え、及び／又は、必要
   に応じて、得られた異性体又はラセミ化合物の混合物を
   単一の異性体又はラセミ化合物に分離し、及び／又は、
   必要に応じて、得られたラセミ化合物を光学的対掌体に
   分割することから成るヘキサヒドロ−〔１〕−ベンゾ−
   （ピラノ及びチオピラノ）〔４，３−ｃ〕ピリジンの製
   造方法。