JP2003128670A

JP2003128670A - トロンビンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2003128670A
Application number: JP2002315015A
Authority: JP
Inventors: Samuel Chackalamannil; チャカラマニルサミュエル; Theodros Asberom; アズベロンセオドロス; Yan Xia; ザイアヤン; Dario Doller; ドラーダリオ; Martin C Clasby; シー．クラスビーマーティン; Michael F Czarniecki; エフ．クザーニエッキマイケル
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1997-11-25
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2003-05-08
Also published as: TWI236476B; AU1415899A; EP1036072A1; AU747204B2; WO1999026943A1; SA99190972B1; PE133799A1; DE69823694T2; TR200001480T2; SK7592000A3; HUP0100607A2; ZA9810685B; NO322022B1; AR017189A1; PL195027B1; BR9812793A; HUP0100607A3; IL135797A0; CZ298578B6; PL341114A1

Abstract

(57)【要約】【課題】式（Ｉ）の複素環式−置換三環式化合物また
はその薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する
薬学的組成物、ならびにこれらの化合物を投与すること
により血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血
圧、狭心症、不整脈、心不全、および癌に関連した疾患
を処置する方法を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】の複素環式−置換三環式化合物であるトロンビンレセプ
ターアンタゴニスト化合物またはその薬学的に受容可能
な塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】（発明の背景）本発明は、置
換された三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト、
それらを含有する薬学的組成物、および血栓症、アテロ
ーム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心
不全、脳虚血および癌に関連する疾患の処置におけるそ
れらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】トロンビンは異なった細胞タイプにおい
て種々の活性を有することが知られており、そしてトロ
ンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内
皮細胞および線維芽細胞のような細胞タイプに存在する
ことが知られている。それゆえ、トロンビンレセプター
アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム硬化性
および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびその
レセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置に有
用であると期待される。

【０００３】トロンビンレセプターアンタゴニストのペ
プチドが、トロンビンレセプターに関するアミノ酸の置
換を含む構造活性研究に基づいて同定された。Ｂｅｒｎ
ａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１
９９６）４８７９〜４８８７頁には、テトラおよびペン
タペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ
−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−ＮＨ₂およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−
フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−ＮＨ₂）が強力なトロンビンレセプターア
ンタゴニストとして開示されている。ペプチドのトロン
ビンレセプターアンタゴニストはまた、ＷＯ９４／０３
４７９（１９９４年２月１７日公開）に開示されてい
る。

【０００４】以下の式のピペリジンアルカロイドである
ヒンバシン

【０００５】

【化１２】がムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定さ
れた。（＋）−ヒンバシンの全合成がＣｈａｃｋａｌａ
ｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．ＣｈｅｍＳｏｃ．，１１
８（１９９６）９８１２〜９８１３頁に開示されてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明のトロンビンレ
セプターアンタゴニスト化合物は、抗トロンビン、抗血
小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄および抗
凝血活性を有する。本発明の化合物により処置される血
栓症関連疾患は、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭
窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球
体腎炎、血栓性および血栓塞栓性発作、末梢性血管疾
患、他の心臓血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、
ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役
割を果たす他の障害である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】１つの局面において、本
発明は、以下の構造式で表される化合物

【０００８】

【化１３】またはその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで、結
合

【０００９】

【化１４】は、単結合または二重結合を表し；結合

【００１０】

【化１５】は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表
し；ｎは、０〜２であり；Ｑは

【００１１】

【化１６】であり、ここで、ｎ₁およびｎ₂は独立して、０〜２であ
り；または該結合

【００１２】

【化１７】が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換アリール
またはＲ−置換ヘテロアリールであり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−ＣＯＲ¹⁶、−ＣＯＯＲ
¹⁷、−ＳＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ¹⁶、−ＮＲ¹⁶ＣＯＲ^16a、−
ＮＲ¹⁶ＣＯＯＲ^16a、−ＮＲ¹⁶ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、フルオロ
−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、トリフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ
クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘ
テロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ヘテロアリール
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、アリールおよび
チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択
される１〜３個の置換基であり；Ｒ¹およびＲ²は独立し
て、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリフルオロ
−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ
₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ア
リール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルからなる群から選択されるか；またはＲ¹および
Ｒ²は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；Ｒ³は、Ｈ、ヒド
ロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＳＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ
¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリフルオロ
（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ア
リール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、アリールまたはチオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子ならび
にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原子の単環、
二環または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで環
の窒素はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有する４級の基またはＮ
−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メン
バーによりＢに結合しており、そしてここで該Ｈｅｔ基
は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の
置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；フル
オロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル；トリフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル；Ｃ₃
〜Ｃ₆シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ
₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニルで置換されたヘテ
ロシクロアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル；Ｒ²¹−アリー
ル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｒ²¹−アリール−（Ｃ₂〜
Ｃ₆）アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル；ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル；ヒドロ
キシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル；アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジ−（（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；チ
オ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ⁴Ｒ⁵；−Ｃ
Ｎ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ¹⁷；−ＣＯＲ¹⁶；−ＯＳＯ₂Ｃ
Ｆ₃；−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₃；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチ
オ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；−ＯＣＨＲ⁶−フェニル；フ
ェノキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＮＨＣＯＲ¹⁶；−
ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁶；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂ＣＯＯ
Ｒ⁷；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルコキシ；以下で置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ：
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ¹⁷、
−ＮＨＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、アリール、１〜３
個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下から
なる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ₃、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび−ＣＯＯ
Ｒ¹⁷）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環
を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵ならびにヘテ
ロアリール；Ｒ²¹−アリール；隣接する炭素がメチレン
ジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリ
ール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール
（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲ
ン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル）アミノ、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、ヒドロキシ（Ｃ ₁〜
Ｃ₆）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに
隣接する炭素原子がＣ ₃〜Ｃ₅アルキレン基またはメチレ
ンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；Ｒ
⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、ベンジルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる群
から選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は共に、−（Ｃ
Ｈ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−または−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁷−
（ＣＨ₂）₂−でありそしてそれらが結合する窒素と共に
環を形成し；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはフェ
ニルからなる群から独立して選択され；Ｒ⁷は、Ｈまた
は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
は独立して、Ｒ¹および−ＯＲ¹からなる群から選択され
（但し、該結合

【００１３】

【化１８】が二重結合である場合、Ｒ¹⁰は存在せず、そして環Ｑが
芳香族である場合、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は存在しない）；Ｒ
⁹は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンまたは
ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｂは、−（ＣＨ₂）
_n3−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＲ
⁶−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）−、

【００１４】

【化１９】シスまたはトランス−（ＣＨ₂）_n4ＣＲ¹²＝ＣＲ^12a（Ｃ
Ｈ₂）_n5あるいは−（ＣＨ₂）_n4Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_n5−で
あり、ここでｎ₃は０〜５であり、ｎ₄およびｎ₅は独立
して、０〜２であり、そしてＲ¹²およびＲ^12aは独立し
て、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびハロゲンからなる群か
ら選択され；該結合

【００１５】

【化２０】が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ⁶−であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまた
は−ＮＨＲ²⁰であり；該結合

【００１６】

【化２１】が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、
（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）または（Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であり；Ｒ¹⁵は、該結合

【００１７】

【化２２】が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在し
ない場合、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹または
−ＯＲ¹⁷であり；あるいは、Ｙは.

【００１８】

【化２３】であり、そしてＲ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ
り；Ｒ¹⁶およびＲ^16aは独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルキ
ル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ²⁰
は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁶または−ＳＯ₂Ｒ⁶であり；Ｒ²¹は、−ＣＦ₃、
−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−
（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁷、−ＮＨＣＯＲ¹⁶、−Ｎ
ＨＳＯ₂Ｒ¹⁶および−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＦ₃からなる群か
ら独立して選択される１〜３個の置換基であり；Ｚは、
−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_0-2−、−ＮＲ²²−、−
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁷）−または−Ｃ（Ｒ¹³Ｒ
¹⁴）−であり、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴は、それらが結合
する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキ
ル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび
Ｎからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子から
なる３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成
し；そしてＲ²²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、
ベンジル、−ＣＯＲ¹⁶または−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹である。

【００１９】好ましい実施形態において、上記ｎは、０
であり得る。

【００２０】別の好ましい実施形態において、上記結
合：

【００２１】

【化２４】は、単結合を表し、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＹが＝Ｏ
である。

【００２２】別の好ましい実施形態において、Ｒ^２およ
びＲ^８は、それぞれ水素であり；Ｒ ^３は、水素またはＣ
_１〜Ｃ_６アルキルであり；そしてＲ^９が、Ｈ、ＯＨまた
はＣ _１〜Ｃ_６アルコキシであり得る。

【００２３】別の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり得る。

【００２４】別の好ましい実施形態において、Ｑは、Ｒ
置換シクロヘキシルまたはＲ置換フェニルであり得る。

【００２５】さらに好ましい実施形態において、Ｒは、
Ｈ、フッ素、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルコキシまたは−ＣＯＯＲ^１７であり得る。

【００２６】別の好ましい実施形態において、Ｂは、−
ＣＨ＝ＣＨ−であり得る。

【００２７】別の好ましい実施形態において、Ｈｅｔ
は、ピリジル、Ｗ置換ピリジル、キノリルまたはＷ置換
キノリルであり得る。

【００２８】さらに好ましい実施形態において、Ｗは、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、Ｒ ^２１−アリールまた
はヘテロアリールであり得る。

【００２９】別の局面において、本発明は、以下の構造
式で表される化合物

【００３０】

【化２５】またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、結合

【００３１】

【化２６】は、単結合または二重結合を表し；結合

【００３２】

【化２７】は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表
し；ｎは、０であり；Ｑは

【００３３】

【化２８】であり、ここで、ｎ₁およびｎ₂は独立して、０〜２であ
り；または該結合

【００３４】

【化２９】が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換フェニル
またはＲ−置換ヘテロアリールであり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ
₆）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜
３個の置換基であり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｈおよ
びＣ₁〜Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるか；また
はＲ¹およびＲ²は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；Ｒ³
は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは
ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｈｅｔは、ピ
リジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジ
ル、インドリル、キノキサリニル、ピリダジニル、ベン
ゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベンゾキノリニ
ル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソキノリニルで
あり、ここで環の窒素はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有する４
級の基またはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは
炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてこ
こで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択さ
れる１〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル；フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジフルオロ
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；ヘテロシクロアル
キル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ ₆アルケニルで置
換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル；
Ｒ²¹−アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｒ²¹−アリール
−（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケ
ニル；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジヒドロキシ
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；
ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル；チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ
⁴Ｒ⁵；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ¹⁷；−ＣＯＲ¹⁶；−
ＯＳＯ₂ＣＦ₃；−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₃；（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；−ＯＣＨＲ⁶−フェ
ニル；フェノキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＮＨＣＯ
Ｒ¹⁶；−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁶；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂
ＣＯＯＲ⁷；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルコキシ；以下で置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ：（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ
¹⁷、−ＮＨＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、アリール、１
〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下
からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ
₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび−Ｃ
ＯＯＲ¹⁷）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と共に
環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵ならびにヘ
テロアリール；Ｒ ²¹−アリール；隣接する炭素がメチレ
ンジオキシ基と共に環を形成するアリール；ヘテロアリ
ール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール
（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲ
ン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル）アミノ、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、ヒドロキシ（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに
隣接する炭素原子がＣ₃〜Ｃ₅アルキレン基またはメチレ
ンジオキシ基と共に環を形成するヘテロアリール；Ｒ⁴
およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、ベンジルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる群
から選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になっ
て、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−または−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＮＲ⁷−（ＣＨ₂）₂−でありそしてそれらが結合
する窒素と共に環を形成し；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キルまたはフェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ⁷は、Ｈまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ
¹⁰およびＲ¹¹は独立して、Ｒ¹および−ＯＲ¹からなる群
から選択され（但し、該結合

【００３５】

【化３０】が二重結合である場合、Ｒ¹⁰は存在せず、そして環Ｑが
芳香族である場合、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は存在しない）；Ｒ
⁹は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり；Ｂは、−（Ｃ
Ｈ₂）_n3−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−Ｎ
Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）−、シスまたはトランス−（ＣＨ₂）_n4ＣＲ
¹²＝ＣＲ^12a（ＣＨ₂）_n5あるいは−（ＣＨ₂）_n4Ｃ≡Ｃ
（ＣＨ₂）_n5−であり、ここでｎ₃は０〜５であり、ｎ₄
およびｎ₅は独立して、０〜２であり、そしてＲ¹²およ
びＲ^12aは独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびハロ
ゲンからなる群から選択され；該結合

【００３６】

【化３１】が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ⁶−であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまた
は−ＮＨＲ²⁰であり；該結合

【００３７】

【化３２】が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、
（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であり；該結合

【００３８】

【化３３】が単結合を表す場合、Ｒ¹⁵は、存在せず、そして該結合
が存在しない場合、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＲ¹⁸Ｒ
¹⁹または−ＯＲ¹⁷であり；あるいは、Ｙは

【００３９】

【化３４】であり、そしてＲ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ
り；Ｒ¹⁶およびＲ^16aは独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルキ
ル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ²⁰
は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁶または−ＳＯ₂Ｒ⁶であり；Ｒ²¹は、−ＣＦ₃、
−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−
（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁷、−ＮＨＣＯＲ¹⁶、−Ｎ
ＨＳＯ₂Ｒ¹⁶、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、水素、ＣＮ、−
ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルからなる群
から独立して選択される１〜３個の置換基であり；Ｚ
は、−ＣＨ₂−、−ＮＲ²²−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝
ＮＯＲ¹⁷）−または−Ｃ（Ｒ¹³Ｒ¹⁴）−であり、ここで
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それらが結合する炭素と共に、３〜
６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２〜５個
の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択
される１〜２個のヘテロ原子からなる３〜６員のスピロ
ヘテロシクロアルキル基を形成し；そしてＲ²²は、Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ¹⁶ま
たは−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹である、化合物またはその薬学的
に受容可能な塩に関する。

【００４０】好ましい実施形態において、上記化合物は
以下

【００４１】

【化３５】からなる群から選択され得る。

【００４２】別の局面において、本発明は、本発明の化
合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有
する、薬学的組成物に関する。

【００４３】別の局面において、本発明は、トロンビン
レセプターを阻害する方法に使用するための薬学的組成
物であって、該方法はそのような処置を必要とする哺乳
動物に対して本発明の化合物の有効量を投与する工程を
包含する、組成物に関する。

【００４４】別の局面において、本発明は、血栓症、ア
テローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整
脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作、血栓
塞栓性発作、末梢性血管疾患、炎症性障害、脳虚血およ
び癌を処置する方法に関し、この方法は、このような処
置を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を
投与する工程を包含する。

【００４５】（発明の要旨）本発明は式Ｉ

【００４６】

【化３６】で表されるトロンビンレセプターアンタゴニスト、また
はその薬学的に受容可能な塩に関する：ここで、一重点
線は、必要に応じた二重結合を表し；二重点線は、必要
に応じた単結合を表し；ｎは、０〜２であり；Ｑは

【００４７】

【化３７】であり、ここで、ｎ₁およびｎ₂は独立して、０〜２であ
り；または二重結合が存在しない場合、Ｑはまた、融合
Ｒ−置換アリールまたはＲ−置換ヘテロアリールであ
り；Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキ
シ、−ＣＯＲ¹⁶、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＳＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂
Ｒ¹⁶、−ＮＲ¹⁶ＣＯＲ¹ ^6a、−ＮＲ¹⁶ＣＯＯＲ^16a、−Ｎ
Ｒ¹⁶ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、フルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリフルオロ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆
アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、
ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ
¹およびＲ²は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオ
ロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、トリフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆
シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、
ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリールおよび
チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルからなる群から選択される
か；またはＲ¹およびＲ²は共に、＝Ｏ基を形成し；Ｒ³
は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＳＯ
Ｒ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
トリフルオロ（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル、アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリ
ール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜
Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリールまたはチオ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素
原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原
子の単環、二環または三環式の複素芳香族基であり、こ
こで環の窒素はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有する４級の基ま
たはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子
環メンバーによりＢに結合しており、そしてここでこの
Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１
〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル；フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジフルオロ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；ヘテロシクロアルキ
ル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニルで置換
されたヘテロシクロアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル；Ｒ
²¹−アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｒ²¹−アリール−
（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケ
ニル；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジヒドロキシ
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；
ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル；チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ
⁴Ｒ⁵；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ¹⁷；−ＣＯＲ¹⁶；−
ＯＳＯ₂ＣＦ₃；−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₃；（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；−ＯＣＨＲ⁶−フェ
ニル；フェノキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＮＨＣＯ
Ｒ¹⁶；−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁶；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂
ＣＯＯＲ⁷；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルコキシ；以下で置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ：（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ
¹⁷、−ＮＨＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、アリール、１
〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下
からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ
₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび−Ｃ
ＯＯＲ¹⁷）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有す
る環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵ならびに
ヘテロアリール；Ｒ²¹−アリール；隣接する炭素がメチ
レンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロ
アリール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリー
ル（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲ
ン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）
アミノ、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接す
る炭素原子がＣ₃〜Ｃ₅アルキレン基またはメチレンジオ
キシ基を有する環を形成するヘテロアリール；Ｒ⁴およ
びＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、
ベンジルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる群から
選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は共に、−（Ｃ
Ｈ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−または−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁷−
（ＣＨ₂）₂−でありそしてそれらが結合する窒素と共に
環を形成し；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはフェ
ニルからなる群から独立して選択され；Ｒ⁷は、Ｈまた
は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
は独立して、Ｒ¹および−ＯＲ¹からなる群から選択され
（但し、必要に応じた二重結合が存在する場合、Ｒ¹⁰は
存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ¹⁰および
Ｒ¹¹は存在しない）；Ｒ⁹は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
コキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであ
り；Ｂは、−（ＣＨ₂）_n3−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂
Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶
Ｃ（Ｏ）−、

【００４８】

【化３８】シスまたはトランス−（ＣＨ₂）_n4ＣＲ¹²＝ＣＲ^12a（Ｃ
Ｈ₂）_n5あるいは−（ＣＨ₂）_n4Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_n5−で
あり、ここでｎ₃は０〜５であり、ｎ₄およびｎ₅は独立
して、０〜２であり、そしてＲ¹²およびＲ^12aは独立し
て、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびハロゲンからなる群か
ら選択され；二重点線が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−
または−ＮＲ⁶−であり、あるいはこの結合が存在しな
い場合、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ²⁰であり；二重点線
が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、
（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であ
り、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）または（Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であり；Ｒ¹⁵は、二重点線が単結
合を表す場合、存在せず、そしてこの結合が存在しない
場合、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹または−Ｏ
Ｒ¹⁷であり；またはＹは

【００４９】

【化３９】であり、そしてＲ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ
り；Ｒ¹⁶およびＲ^16aは独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルキ
ル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ²⁰
は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁶または−ＳＯ₂Ｒ⁶であり；Ｒ²¹は、−ＣＦ₃、
−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−
（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁷、−ＮＨＣＯＲ¹⁶、−Ｎ
ＨＳＯ₂Ｒ¹⁶および−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＦ₃からなる群か
ら独立して選択される１〜３個の置換基であり；Ｚは、
−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_0-2−、−ＮＲ²²−、−
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁷）−または−Ｃ（Ｒ¹³Ｒ
¹⁴）−であり、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴は、それらが結合
する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキ
ル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび
Ｎからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子
を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成
し；そしてＲ²²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、
ベンジル、−ＣＯＲ¹⁶または−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹である。

【００５０】好ましい化合物のひとつの群は、式ＩＡの
群であり、

【００５１】

【化４０】ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ＢおよびＨｅｔは、上記定義の通りであ
る。

【００５２】好ましい化合物の第２の群は、式ＩＢの群
であり、

【００５３】

【化４１】ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、
Ｒ¹¹、ＢおよびＨｅｔは、上記定義の通りである。

【００５４】好ましい化合物の第３の群は、式ＩＣの群
であり、

【００５５】

【化４２】ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｂお
よびＨｅｔは、上記定義の通りである。

【００５６】Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ好ま
しくは、水素である。Ｒ³は好ましくは、水素または低
級アルキルである。変数ｎは好ましくは、０である。Ｒ
⁹は好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ¹
は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、さらに好ましくはメ
チルである。二重点線は好ましくは、単結合を表し；Ｘ
は好ましくは−Ｏ−であり、そしてＹは好ましくは＝Ｏ
または（Ｈ、−ＯＨ）である。Ｚは好ましくは、−ＣＨ
₂−、−Ｏ−または−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁷）−である。環Ｑ
は好ましくは、Ｒ−置換シクロヘキシルまたはＲ−置換
フェニルである。Ｒは好ましくは、水素、フッ素、ヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルキルである。Ｂは好まし
くは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは好まし
くは、ピリジル、置換ピリジル、キノリルまたは置換キ
ノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリールまたはアルキル
である。Ｈｅｔが、アリール、置換アリール、ヘテロア
リールまたはアルキルにより５位で置換される２−ピリ
ジル、またはアルキルにより６位で置換される２−ピリ
ジルである化合物がさらに好ましい。

【００５７】それゆえ、本発明はまた、式Ｉの化合物
の、抗トロンビン剤、抗血小板凝集剤、抗凝血剤または
抗癌剤としてのそのような処置を必要としている哺乳動
物における使用に関する。

【００５８】別の局面では、本発明は、薬学的に受容可
能なキャリア中に式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物
に関する。

【００５９】

【発明の実施の形態】（詳細な説明）他で定義しない限
り、「アルキル」または「低級アルキル」という用語は
１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキル鎖
を意味し、そして「アルコキシ」とは同様に１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ基のことを言う。

【００６０】フルオロアルキル、ジフルオロアルキルお
よびトリフルオロアルキルとは、末端の炭素が１、２ま
たは３個のフッ素原子で置換されたアルキル鎖（例え
ば、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂または−
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）を意味する。ハロアルキルとは、１〜３
個のハロ原子で置換されたアルキル基を意味する。

【００６１】「アルケニル」とは、１個以上の二重結合
を共役または非共役した形で鎖中に有する、１〜６個の
炭素原子の直鎖状または分岐状炭素鎖を意味する。同様
に「アルキニル」とは、１個以上の三重結合を鎖中に有
する１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状炭素鎖を
意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が
２つの他の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）を結合し、そし
てそれゆえ二価である場合、アルキレン、アルケニレン
およびアルキニレンという用語が使用される。

【００６２】「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素
原子の飽和炭素環を意味し、一方、「シクロアルキレ
ン」とは対応する二価の環のことを言い、ここで他の基
への結合位置は、全ての位置および立体異性体を含有す
る。

【００６３】Ｈｅｔ上の置換基としての「ヘテロシクロ
アルキル」は、３〜４個の炭素原子、ならびに炭素原子
を介して分子の残りに連結した、−Ｏ−、−Ｓ−および
−ＮＲ⁷−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む、４〜７個の原子の飽和環を意味する。ヘテ
ロシクロアルキル基の例は、２−アゼチジニル、２−ピ
ロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テト
ラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペ
ラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリ
ニルおよび２−チオモルホリニルである。

【００６４】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素ラジカルのことを言う。

【００６５】Ｒ⁴およびＲ⁵が結合してそれらが結合して
いる窒素と共に環を形成する場合、形成された環とは１
−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジ
ニルであり、ここでこのピペラジニル環はまた、Ｒ⁷基
により４位の窒素で置換され得る。

【００６６】「ジヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル」と
は、２つの異なった炭素原子で２つのヒドロキシ基によ
り置換されたアルキル鎖のことを言う。

【００６７】「アリール」とは、フェニル、ナフチル、
インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを
意味する。

【００６８】「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素
原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子
の単環、二環式またはベンゾ融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅ
ｄ）の複素環式芳香族基を意味するが、ただし、この環
は隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。
環窒素のＮ−オキシドおよび環窒素がＣ₁〜Ｃ₄アルキル
基で置換されて４級アミンを形成する化合物がまた包含
される。単環のヘテロアリール基の例とは、ピリジル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル
およびトリアゾリルである。二環式のヘテロアリール基
の例とは、ナフチリジル（例えば、１，５または１，
７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリ
ル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルであ
る。ベンゾ融合のヘテロアリール基の例とは、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチ
エニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベン
ゾフラザニルである。全ての位置異性体が考えられる
（例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル
および４−ピリジル）。Ｗ−置換ヘテロアリールとは、
置換可能な環の炭素原子が上記定義の置換基を有する
か、または隣接する炭素原子がアルキレン基またはメチ
レンジオキシ基を有する環を形成するような基のことを
言う。

【００６９】「Ｈｅｔ」という用語は、直前に定義され
たような単環、二環式およびベンゾ融合のヘテロアリー
ル基ならびに三環式の基（例えば、ベンゾキノリニル
（例えば、１，４または７，８）あるいはフェナントロ
リニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））
により例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより
基Ｂに結合される（例えば、Ｈｅｔは２−ピリジル、３
−ピリジルまたは２−キノリルである）。

【００７０】隣接する炭素原子がアルキレン基を有する
環を形成する、ヘテロアリール基の例とは、２，３−シ
クロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジ
ンおよび２，３−シキロヘプテノピリジンである。

【００７１】「必要に応じた二重結合」という用語は、
式Ｉとして示された構造式の中央の環の一重点線で示さ
れる結合のことを言う。「必要に応じた単結合」という
用語は、式Ｉの構造式においてＸと、ＹおよびＲ¹⁵が結
合している炭素との間の二重点線で示される結合のこと
を言う。この結合が存在しない化合物は、例えば実施例
６で示される。

【００７２】例えば、Ｒ⁴およびＲ⁵が置換基の群から独
立して選択されると述べられた上記記載は、Ｒ⁴および
Ｒ⁵が独立して選択されるのみならず、Ｒ⁴またはＲ⁵の
可変物がひとつの分子中で１回より多く生じ、それらの
出現が独立して選択されるということを意味する。当業
者は、置換基（単数および複数）の大きさおよび性質
が、存在し得る置換基の数に影響を与えるということを
認識する。

【００７３】本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭
素を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよび回転異性
体を含む全ての異性体が本発明の一部であると考えられ
る。本発明は、（＋）−および（−）−異性体を、両方
とも純粋な形態でそしてラセミ混合物を含む混合物とし
て含有する。異性体は、光学的に純粋なまたは光学純度
の高い出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物
の異性体を分離することにより、従来の技術を使用して
調製され得る。

【００７４】Ｑが飽和の環である本発明の典型的な好ま
しい化合物は、以下の立体化学を有し：

【００７５】

【化４３】この絶対配置を有する化合物がさらに好ましい。Ｑが芳
香族の環である本発明の典型的な好ましい化合物は、以
下の立体化学を有し、ここでＱはフェニル環として例示
され：

【００７６】

【化４４】この絶対配置を有する化合物がさらに好ましい。

【００７７】当業者は、式Ｉのいくつかの化合物では、
片方の異性体が他方の異性体よりもより高い薬理活性を
示すということを認識する。

【００７８】塩基性の基を有する本発明の化合物は、有
機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得
る。塩形成のための適切な酸の例とは、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者には周知
の他の鉱酸およびカルボン酸である。この塩は、遊離塩
基の形態と、塩を生成するのに十分量の所望の酸とを接
触させることにより調製される。遊離塩基の形態は、こ
の塩を適切な塩基の希釈水溶液（例えば、希重炭酸水溶
液）で処理することにより再生し得る。遊離塩基の形態
は、その各塩形態とは特定の物理的な特性（例えば、極
性溶媒中の溶解度）において幾分異なるが、この塩は本
発明の目的のためのその各遊離塩基形態に対して他の面
では同等である。

【００７９】本発明の特定の化合物は酸性である（例え
ば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物
は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を
形成する。そのような塩の例とは、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、金および銀
塩である。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学
的に受容可能なアミンと共に形成される塩がまた含まれ
る。

【００８０】本発明の化合物は一般に、当該分野で知ら
れるプロセス（例えば、下記のプロセスにより）により
調製される。

【００８１】スキーム１では、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘと、Ｙが結合している炭素との間の単結合が存在
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｂが−ＣＨ＝
ＣＨ−であり、ＨｅｔがＷ−置換ピリジルであり、Ｒ²
がメチルであり、そしてＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およ
びＲ¹¹がそれぞれ水素である式Ｉの化合物を調製するた
めのプロセスが示される。しかしながら、同様なプロセ
スが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を含有する
化合物を調製するため使用され得る。当業者はまた、こ
のプロセスが光学活性またはラセミ化合物を調製するた
めに等しく適用可能であるということを認識する。

【００８２】

【化４５】

【００８３】

【化４６】市販の（Ｒ）−３−ブチン−２−オールは、触媒量のパ
ラ−トルエンスルホン酸の存在下、ジヒドロピランで処
理することによりテトラヒドロピラニルエーテルとして
Ｏ−が保護され、中間体１ａを与える。ＴＨＦ中の１ａ
の溶液を−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを用いて処理し、続い
てベンジルクロロホルメートでクエンチし、そしてこれ
に引き続いて脱保護することにより中間体２が得られ、
これは標準的な条件を使用してジエン酸（ｄｉｅｎｏｉ
ｃａｃｉｄ）３でエステル化され、エステル４を得
る。４の三重結合をリンドラー触媒を使用して水素下で
選択的に還元すると中間体５が得られ、これを２００〜
２１０℃の間で熱環化し、続いて塩基処理することによ
り三環式中間体６が得られる。このエステル６は酸化白
金の存在下、水素化反応に掛けられて飽和カルボン酸の
中間体を生成し、これをＳＯＣｌ₂で処理すると対応す
る酸クロリドが得られ、これはＰｄ（０）の存在下、水
素化トリブチルスズを使用して還元することにより三環
式アルデヒド７に変換される。ホスホネート８から生じ
るアニオンをＴＨＦ中でアルデヒド７と縮合させるとア
ルケン９（最終生成物）が得られる。

【００８４】ＷがアリールまたはＲ²¹−アリールである
式８の中間体は、トリフルオロメチルフェニル置換化合
物８ａを調製するためにすぐ下に記載したのと同様なプ
ロセスにより調製され得る。

【００８５】

【化４７】市販のヒドロキシピリジン誘導体は、トリフリック無水
物を使用して対応するトリフレートに変換され、これは
次いで、Ｓｕｚｕｋｉの条件下、Ｐｄ（０）の存在下で
市販のボロン酸と結合される。得られた生成物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウムで処理し、続いてジエチルクロロ
ホスホネートでクエンチすることによりホスホネートに
変換される。

【００８６】あるいは、Ｗが必要に応じて置換されるア
リールである式９の化合物は、トリフレート中間体を使
用して、Ｗが−ＯＨである式９の化合物から調製され得
る。例えば、３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンはト
リイソプロピルシリルクロリドで処理され、そして得ら
れたヒドロキシ保護化合物は、中間体８の調製のため上
記で記載したのと同様にホスホネートに変換される。こ
のトリイソプロピルシリル保護中間体は次いで、三環式
中間体７と反応され、そして保護基が標準的な条件下で
除去される。ＷがＯＨである式９の得られた化合物は次
いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒中、室温でトリフリック
無水物を用いて処理され；このトリフレートは次いで、
必要に応じて置換されるアリールボロン酸（例えば、必
要に応じて置換されるフェニルボロン酸）と、トルエン
のような溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ ₃）₄およびＫ₂ＣＯ₃のよ
うな塩基の存在下、高温および不活性雰囲気下で反応さ
れる。

【００８７】Ｗが置換水酸基（例えば、ベンジルオキ
シ）である式９の化合物は、Ｗがヒドロキシである式９
の化合物から、アセトンのような適切な溶媒中、必要に
応じて置換される置換ベンジルブロミドのようなハロゲ
ン置換化合物と共に、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で
還流することにより調製され得る。

【００８８】Ｈｅｔが炭素原子（例えば、Ｗがアルキ
ル、アルケニルまたはアリールアルキルである）または
窒素原子（すなわち、−ＮＲ⁴Ｒ⁵）を介してＷで置換さ
れる式Ｉの化合物は、Ｗがクロロアルキルである式Ｉの
化合物を中間体として使用して調製され得る。Ｗがヒド
ロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、
ジメチルアミノおよび−ＣＯＨのような極性基である式
Ｉの化合物は、スキーム１Ｂに示されるように調製され
得、ここで出発物質はＷがアルケニルである式Ｉの化合
物である。以下のスキーム１Ａおよび１Ｂは、Ｑがシク
ロヘキシルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであ
り、Ｒ¹⁵が存在せず、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれＨであり、Ｂが−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔが２−ピリジルである種
々のＷ−置換化合物を調製するための周知の反応条件を
示す。

【００８９】

【化４８】当業者は、存在する置換基が記載された反応条件に影響
されない限り、上記表に記載したのと同様な反応が式Ｉ
の他の化合物で実施され得るということを理解する。

【００９０】Ｑが非芳香族であり、必要に応じた単結合
（二重点線で表される）が存在せず、ＸがＯＨであり、
ＹがＯＨであり、Ｒ¹⁵がＨであり、そして残りの可変物
が上記定義の通りである式Ｉの化合物は、必要に応じた
単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏでありそ
してＲ¹⁵が存在しない対応する化合物を、ＬＡＨのよう
な還元剤で処理することにより調製され得る。

【００９１】必要に応じた単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−
であり、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）であり、Ｒ¹⁵が存在せず、そ
して残りの可変物が上記定義の通りである式Ｉの化合物
は、必要に応じた単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが＝Ｏであり、Ｒ¹⁵が存在しない対応する化合物を、
ＤＩＢＡＬのような試薬で処理することにより調製され
得る。Ｙが（Ｈ，ＯＨ）である得られた化合物は、ヒド
ロキシ化合物をＢＦ₃・ＯＥｔ₂のような試薬の存在下、
適切なアルコールと反応させることにより、Ｙが（Ｈ，
アルコキシ）である対応する化合物に変換され得る。Ｙ
が（Ｈ，ＯＨ）である化合物はまた、ヒドロキシ化合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中、低温でＢＦ₃・Ｏ
Ｅｔ₂およびＥｔ₃ＳｉＨを用いて処理することにより、
Ｙが（Ｈ，Ｈ）である対応する化合物に変換され得る。

【００９２】Ｒ⁹が水素である式Ｉの化合物は、ＳｅＯ₂
のような酸化剤を用いて加熱することにより、Ｒ⁹がヒ
ドロキシである対応する化合物に変換され得る。

【００９３】スキーム２には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在し、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ
⁸、Ｒ⁹およびＲ¹¹がそれぞれ水素であり、Ｒ¹がメチル
であり、Ｒ¹⁰が存在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
そしてＨｅｔがＷ−置換ピリジルである式Ｉの化合物を
調製するためのプロセスが示される。しかしながら、同
様なプロセスが他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を
含有する化合物を調製するために使用され得る。

【００９４】

【化４９】アルコール１は、ＴＢＤＭＳクロリドで処理することに
よりＴＢＤＭＳエーテルとしてＯ−が保護される。１ｂ
から生じるアニオンはヨウ素の溶液でクエンチされ、対
応するアセチレンヨージドを得、これをジ（シクロヘキ
シル）ボランを使用して還元するとシス−ビニルヨージ
ド１０が得られる。ビニルヨージド１０をＣｕ（Ｉ）お
よびＰｄ（０）の存在下、トリメチルシリルアセチレン
とカップリングさせ、ＣＨ₃ＯＨ中でトリフルオロ酢酸
を使用して保護基を除去すると中間体１１が得られる。
１１を酸３でエステル化すると中間体エステル１２が得
られ、これを１８５〜１９５℃で熱環化させ、ＤＢＵで
簡単に処理すると三環式前駆体１３が得られる。アセチ
レン性誘導体１３を脱シリル化し、続いてＡＩＢＮの存
在下、水素化トリブチルスズを使用してヒドロスタニル
化（ｈｙｄｒｏｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）することに
より、ビニルスズ誘導体１５が得られ、これはハロピリ
ジン誘導体１６と結合されて最終生成物１７を得る。

【００９５】スキーム２Ａは代替の手順を提供する：

【００９６】

【化５０】アセチレン１ｂをトランス−ヨードビニルピリジン２８
とパラジウム介在でカップリングさせ、続いて三重結合
を選択的に還元すると、中間体のジエン性アルコール２
９が得られ、これはジエン酸３でエステル化されて３０
を得る。３０を１９０〜２１０℃で熱環化し、続いて塩
基処理することにより１７が得られる。中間体２８は、
（２−クロロ−６−メチル）ピリジンから、パラジウム
の存在下（トリメチルシリル）アセチレンとカップリン
グさせ、続いてフッ素アニオンを使用してシリル基を脱
保護し、そして単離した生成物を水素化トリブチルス
ズ、続いてヨウ素で処理することにより調製される。

【００９７】スキーム３には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがフェニル環を形成し、Ｘ
が−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸
およびＲ⁹がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が存
在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔがメ
トキシ置換キノリルである式Ｉの化合物を調製するため
のプロセスが示される。しかしながら同様のプロセス
が、他の必要に応じた置換Ｈｅｔ基を含有する化合物を
調製するために使用され得る。

【００９８】

【化５１】市販のアセチレン性誘導体１８は、ＴＨＦ中でｎ−Ｂｕ
Ｌｉで処理し、続いてベンジルクロロホルメートでクエ
ンチすることにより、対応するエステル１９に変換され
る。ＴＨＰ基を除去し、続いて標準的な条件下でトラン
ス−シンナモイルクロリドを使用してエステル化するこ
とによりエステル２１が得られ、これを１９０℃で熱環
化すると三環式エステル２２を得る。２２を酸化白金で
水素化するとカルボン酸２３を得、これは標準的な条件
下で対応する酸クロリドに変換される。２３から産生さ
れる酸クロリドをＰｄ（０）および水素化トリブチルス
ズを使用して還元するとアルデヒド２４が得られ、これ
はホスホネート２５から生成されるアニオンと縮合され
て最終生成物２６を得る。

【００９９】Ｒ³がアルキルである化合物は、Ｒ³が水素
である対応する化合物から調製され得る。例えば、化合
物２６をＬＤＡ、続いてＣＨ₃Ｉで処理する結果、Ｒ³が
メチルである対応する化合物２７が調製され：

【０１００】

【化５２】Ｑが芳香族環である式Ｉの化合物のアミド、ラクタムお
よびイミド誘導体は、Ｘが−Ｏ−でありそしてＹが＝Ｏ
である化合物から、部分構造式を示す以下の手順を使用
して調製され得：

【０１０１】

【化５３】このラクトンはアミンで処理されて開環したアミドを形
成する。

【０１０２】

【化５４】このアミドはＳＯＣｌ₂のような試薬で処理され、アミ
ドがラクタムに環化される。

【０１０３】

【化５５】このアミドのヒドロキシ置換部分は、Ｊｏｎｅｓ試薬の
ような試薬で処理することによりカルボン酸に変換され
得、そして得られた生成物はラクタムと同様な方法で環
化されてイミドを形成する。

【０１０４】スキーム４には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがエチレンジオキシにより
６位で置換されたシクロヘキシル環（すなわち、Ｚが−
Ｃ（Ｒ¹³Ｒ¹⁴）である）であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙ
が＝Ｏであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が
それぞれ水素であり、Ｒ²がメチルであり、Ｒ¹⁵が存在
せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔがピリジルで
あり、そしてＷがＣＦ ₃−フェニルである式Ｉの化合物
を調製するためのプロセスが示される。しかしながら同
様のプロセスが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基
を含有する化合物を調整するために使用され得る。

【０１０５】

【化５６】１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール
２８および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジ
ンの溶液はトリフリック無水物で処理されてエノールト
リフレート２９を得る。化合物２９は、ＤＭＦのような
溶媒中、Ｅｔ₃Ｎのような塩基およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂
Ｃｌ₂のような触媒の存在下、アクリル酸メチルで処理
することにより化合物３０に変換され、そして３０は、
標準的な方法により（例えば、ＮａＯＨのような塩基で
処理することにより）対応する酸３１に変換される。酸
３１は次いで、ラセミ体２と反応され、そしてスキーム
１で記載されたように環化されて生成物３６をラセミ混
合物として得る。

【０１０６】化合物３６のようなケタールは、ＨＣｌの
ような酸で処理することにより対応するケトンに変換さ
れ得る。このケトンは次に、ＮａＢＨ₄またはＫ−Ｓｅ
ｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のような試薬で処理する
ことにより対応するヒドロキシ化合物に還元され得る。

【０１０７】スキーム４Ａには、Ｚがエチレンジオキシ
でありそしてシクロヘキシル環の７位にある以外はスキ
ーム４におけるものと同様の化合物を調製するためのプ
ロセスが示される。

【０１０８】

【化５７】ケタール４４の溶液は、ＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ₃
Ｎのような塩基およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂のような
触媒の存在下、アクリル酸メチルで処理され、そして得
られたエステル４５は標準的な方法により（例えば、Ｎ
ａＯＨのような塩基で処理することにより）対応する酸
４６に変換される。酸４６は次いで、化合物４３と反応
されそして環化されて４７を得、これは次いで、標準的
な方法により対応する酸に変換される。中間体の４９
は、スキーム１に記載されたような手順を使用して−Ｂ
−Ｈｅｔ基に結合されて化合物５０を得る。

【０１０９】化合物５０のようなケタールは、ＨＣｌの
ような酸で処理することにより対応するケトンに変換さ
れ得る。このケトンは次に、ＮａＢＨ₄またはＫ−Ｓｅ
ｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のような試薬で処理する
ことにより対応するヒドロキシ化合物に還元され得る。
ケトンは、ＣＨ₃ＭｇＢｒのような試薬で処理すること
により、対応する７−ヒドロキシ−７−メチル化合物に
変換され得る。

【０１１０】スキーム５には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ
⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれＨであり、Ｒ²が−
ＣＨ₃であり、Ｒ¹⁵が存在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−で
あり、Ｈｅｔがピリジルであり、ＷがＣＦ₃−フェニル
でありそしてＲがヒドロキシである式Ｉの化合物を調製
するためのプロセスが示される。しかしながら同様のプ
ロセスが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を含有
する化合物を調整するために使用され得る。

【０１１１】

【化５８】スキーム１由来の中間体６は酸化されて中間体アルコー
ル３７Ａおよび３７Ｂを得る。アルコール３７Ａは水素
化されて３８を得、これは続いてアセテート３９に変換
される。アセテート３９は、スキーム１と同様な方法で
中間体４０に変換される。中間体４０は加水分解されて
４１Ａを得る。第２工程で３７Ｂを置換する以外は同様
の手順を使用して、式４１Ｂの化合物が得られる。

【０１１２】Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉの化合物
は、上記の酸クロリド（スキーム３を参照のこと）から
適切なアミンと縮合することにより調製され得る。

【０１１３】上記プロセスのための出発物質は、当該分
野で公知の市販のものであるか、または当該分野で周知
の手順により調製される。

【０１１４】上記プロセスに含まれない反応性の基は反
応中、従来の保護基を用いる反応の間に保護され得、こ
れは反応後、標準的な手順により除去され得る。以下の
表Ａはいくつかの典型的な保護基を示す：

【０１１５】

【表１】本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に受
容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。式
Ｉの化合物は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁
剤または溶液のような任意の従来の経口投薬形態で投与
され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的
に受容可能な賦形剤ならびに添加剤および従来の技術を
使用して調製され得る。このような薬学的に受容可能な
賦形剤および添加剤は、非毒性の共存可能なフィラー、
結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、
芳香剤、濃化剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。

【０１１６】上記の疾患または症状の処置のための式Ｉ
の化合物の１日用量は、１日あたり約０．００１〜約１
００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜約１０
ｍｇ／ｋｇである。平均体重の７０ｋｇのための投薬量
レベルは従って、１日あたり約０．１〜約７００ｍｇの
薬物であり、単回の投薬または２〜４回に分けられた投
薬として与えられる。しかしながら、正確な投薬量は担
当医によって決定され、そして投与される化合物の効
力、患者の年齢、体重、症状および応答に依存される。

【０１１７】

【実施例】以下は、式Ｉの化合物を調製するための実施
例である。

【０１１８】（実施例１）［［２−［（Ｅ）−２−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，８ａ
Ｓ，９ａＲ−ドデカヒドロ−３−メチル−１−オキソ−
ナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル）エテニル］−
６−キノリニル］オキシ］酢酸

【０１１９】

【化５９】（工程１）：

【０１２０】

【化６０】（Ｒ）−３−ブチン−２−オール（１５ｍｌ、０．２０
４ｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２
６．１ｍｌ、１当量）を０℃で撹拌した。ｐ−トルエン
スルホン酸（水和物）（０．３８ｇ、５ｍｏｌ％）を加
え、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）（３１９ｍｌ）およびＮａＨＣＯ₃
（１．６ｇ）を加え、１時間後この混合物を濾過し、そ
して濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１９：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３１．４９ｇ（１
００％）の所望の生成物をジアステレオマー混合物とし
て得た。¹ＨＮＭＲ多い方のジアステレオマー（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），
１．５５〜２．０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，１
Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｂｒｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０
０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１２１】（工程２）：

【０１２２】

【化６１】工程１の生成物（３１．４９ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を
ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、そして撹拌しながら−７８℃
まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９７．８ｍｌ、
２．５Ｍ溶液、１．２当量）を滴下した。２０分間撹拌
した後、ベンジルクロロホルメート（３５．１ｍｌ、
１．２当量）を加え、反応系を−７８℃で２時間撹拌し
た。混合物を室温（ＲＴ）まで加温し、ＮＨ₄Ｃｌ（飽
和）溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、次いでＣＨ₃Ｏ
Ｈ（２Ｌ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−１００
イオン交換樹脂（６０ｇ、ＣＨ₃ＯＨで予め洗浄）を加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過
し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ₂、９：１
〜４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２９．９ｇ（７
１％）の所望の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．
７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２
Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，５Ｈ）。

【０１２３】（工程３）：

【０１２４】

【化６２】トランス−３−（１−シクロヘキセニル）アクリル酸
（４．１３ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）および４−ピロリ
ジノピリジン（０．４ｇ、１０ｍｏｌ％）をＣＨ ₂Ｃｌ₂
（１００ｍｌ）中、０℃で撹拌した。１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（５．６３ｇ、１当量）を加
え、この混合物を１０分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０
ｍｌ）中の工程２の生成物（５．５８ｇ、０．０２７３
ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を２時間撹
拌し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ
₂、９７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、５．８２ｇ
（６３％）の所望の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１
８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
４２（ｓ，５Ｈ）。

【０１２５】（工程４）：

【０１２６】

【化６３】工程３の生成物（５．８２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）（０．１１２ｍＬ）を
ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解した。リンドラー触媒（０．
５８ｇ）を加え、混合物を１気圧の水素下で１６時間撹
拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、ｏ−キシレンに
溶解し、そしてＮ₂気流下で脱気した。この脱気した混
合物を圧力管中にシールし、２１０℃で６時間加熱し
た。室温まで冷却後、キシレンを減圧下除去し、得られ
た混合物をクロマトグラフ（ＳｉＯ ₂、１９：１〜９：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、３．８１ｇ（６６％）
の所望の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ
０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１
Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），
２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２
（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，
１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ＡＢ４重
線，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，５Ｈ）。

【０１２７】（工程５）：

【０１２８】

【化６４】工程４の生成物（３．８１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＣ
Ｈ₃ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）
（０．３８ｇ）を加え、この混合物を水素（６０ｐｓ
ｉ）雰囲気下で１６時間振盪した。この混合物を濾過
し、濃縮し、そして再結晶し（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサ
ン）、２．１２ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０〜１．０（ｍ，１
Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），２．２１〜
１．５５（ｍ，７Ｈ），１．７５〜１．９２（ｍ，４
Ｈ），１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．５２〜
２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），４．７
６（ｍ，１Ｈ）。（工程６）：

【０１２９】

【化６５】工程５の生成物（２．３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）をトル
エン（２０ｍｌ）に懸濁し、ＳＯＣｌ₂（４ｍｌ）を加
え、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで
冷却後、揮発物を減圧下除去し、得られたガム状物を新
しいトルエン（２３ｍｌ）に溶解した。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）（８００ｍｇ、８
ｍｏｌ％）を加え、この混合物を０℃まで冷却した。水
素化トリブチルスズ（Ｂｕ₃ＳｎＨ）（３．２４ｍｌ、
１．２当量）を滴下し、この混合物を３０分間撹拌し、
この時間の後、ＴＬＣは約６６％の転換を示した。Ｂｕ
₃ＳｎＨ（１．３５ｍＬ、０．５当量）を加え、混合物
をさらに１時間撹拌した。この混合物を次いで、クロマ
トグラフ（ＳｉＯ₂、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
し、１．９ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８〜１．０５（ｍ，１
Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２〜
１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５５〜１．７０（ｍ，２
Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．５３（ｍ，
１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１
Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１３０】（工程７）：

【０１３１】

【化６６】６−ヒドロキシキナルジン（１．９７ｇ、０．０１２３
ｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８５ｇ、０．０１２
４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌しなが
ら０℃まで冷却した。トリイソプロピルシリルクロリド
（２．７ｍｌ、１．０５当量）を加え、この混合物を３
０分間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（飽和）を加え、この
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、濃縮し、クロマトグラフ（ＳｉＯ₂、４：
１〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、３．３９ｇ
（８８％）の所望の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１８Ｈ），
１．３０（７重線．Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５
（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。

【０１３２】（工程８）：

【０１３３】

【化６７】工程６の生成物（３．３９ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）お
よびジイソプロピルアミン（１．６６ｍｌ、１当量）を
ＴＨＦ（５４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら―７８℃ま
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５
Ｍ溶液の９ｍｌ、２．１当量）を滴下し、そして２０
分後、ジエチルクロロホスフェート（１．７ｍｌ、１．
１当量）を加えた。さらに２０分後、この混合物を室温
まで加温した。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そして
この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（Ｓ
ｉＯ₂、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ）し、４ｇ（８２％）の所望の化合物を得た。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１８Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６
Ｈ），１．３（７重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．
５５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１３４】（工程９）：

【０１３５】

【化６８】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程８の生成物（４ｇ、８．８
６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら０℃まで冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液３．５ｍ
ｌ、１当量）を滴下した。得られた溶液をさらに１０分
間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程６の生成物
（１．９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え
た。１時間後、ＮＨ₄Ｃｌ溶液（飽和）を加え、この混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ₂、
１：５〜１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２．８ｇ
（６５％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１８Ｈ），
１．０〜１．５（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，
２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
７７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，
９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１３６】（工程１０）：

【０１３７】

【化６９】ＴＨＦ（７２ｍｌ）中の工程９の生成物（２．８ｇ、
５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。テトラブ
チルアンモニウムフルオライド（１ＭＴＨＦ溶液５．
３ｍｌ、１当量）を滴下し、ＴＬＣ（５分）は完全な転
換を示した。ＮＨ ₄Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そしてこ
の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、クロマトグラフ（ＳｉＯ₂、
１：２〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、１．９６
ｇ（９９％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ１．０〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．４５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，３
Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），
２．７２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８
（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ
⁺），３３２，２６４，２３６：ＨＲＭＳＣ₂₄Ｈ₂₈Ｎ
Ｏ₃（ＭＨ⁺）としての計算値３７８．２０６９，測定値
３７８．２０６０。Ｃ₂₄Ｈ₂ ₇ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂
Ｏとしての分析計算値：Ｃ，６８．１６：Ｈ，６．９
１：Ｎ，３．３１．測定値：Ｃ，６８．２１：Ｈ，７．
６４：Ｎ，３．３６。

【０１３８】（工程１１）：

【０１３９】

【化７０】ＮａＨ（３３ｍｇの、鉱油中の６０％分散物、０．８２
５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の工程１０の生成
物（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０
分間撹拌後、ブロモ酢酸メチル（１６６ｍｌ、８当量）
を加え、さらに１０分後、ＴＬＣは完結した反応を示し
た。ＮＨ₄Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そしてこの混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ
₄）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ₂、１：
４〜１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、６０ｍｇ（６
８％）の表題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ０．８〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｂ
ｒｓ，３Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＲＭ
ＳＣ₂₇Ｈ₃₂ＮＯ₅（ＭＨ⁺）としての計算値４５０．２
２８０，測定値４５０．２２８２。

【０１４０】（工程１２）：工程１１の生成物（６０ｍ
ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を４：１ＣＨ₃ＯＨ／水
（６．５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液
０．２５ｍｌ、２当量）を加え、この混合物を２時間撹
拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。水層を酸性とし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、こ
れらの抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して３０ｍ
ｇの標題化合物（５０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ）δ０．９〜１．５（ｍ，８Ｈ），１．４２
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３
Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），
２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．
８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４２０
（１８），３９２（１００），３０２（２），１１７
（８）；Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＮＯ₅・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏとしての分析
計算値：Ｃ，６１．４７：Ｈ，６．７５：Ｎ，２．７
６．測定値：Ｃ，６１．０２：Ｈ，６．４５：Ｎ，２．
９１。

【０１４１】実施例１の手順を使用し、当該分野で公知
のまたは以下の実施例において下記に記載されたものと
同様な手順に従って調製された出発物質を使用し、以下
の表１に示される化合物を調製し、ここで可変物は表中
で定義される通りである：

【０１４２】

【表２】（実施例２）

【０１４３】

【化７１】（工程１）：アルゴン下０℃に冷却されたＴＨＦ（１
５ｍｌ）中の化合物１ｂ（４．５３２ｇ、２４．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ溶液（シクロヘキサン中の
１．６Ｍ、１７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で
４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＩ₂
（６．２４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この
反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応系を水（２
５ｍｌ）の添加によりクエンチし、そしてヘキサン（５
０ｍｌ）で希釈した。水相をヘキサン（３×５０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機相を５％チオ硫酸ナトリウム
溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、
そして真空下エバポレートしてアセチレン性ヨージド１
ｃを橙色の油状物（７．２８１ｇ、９５％）として得
た。［α］_D ²³−４８．８（ｃ１．２３，ＣＨＣｌ₃）；Ｉ
Ｒ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２２００ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．１１（ｓ，３Ｈ），０．
１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₃），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃），４．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（Ｏ
ＴＢＳ））；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ−４．６５，−０．３１，１８．２１，２５．
３５，２５．７６，６０．５０，９６．９８。

【０１４４】（工程２）：アルゴン下０℃で撹拌され
た無水ペンタン（５０ｍｌ）中のシクロヘキセン（６．
８ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスル
フィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．７ｍｌ、３３．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、そして
１時間撹拌し、濁った懸濁液を得、これにアセチレン性
ヨージド１ｃ（８．４４６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加
えた。得られた透明な溶液を室温で８０分間撹拌し、そ
して氷酢酸（５ｍｌ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を２０分間撹拌した後、エタノールアミン
（５．２ｍｌ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌
をさらに１５分間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）およびブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ
₄で乾燥し、真空下濃縮して粗生成物を黄色の油状物と
して得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン）により精製し、シス−ビニルヨージド１０
を無色の油状物（７．１６７ｇ、８４％）として得た。［α］_D ²³＋６８．１（ｃ０．７９，ＣＨＣｌ₃）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒペレット）１６１０ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．１３（ｓ，３
Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ，Ｃ
（ＣＨ₃）₃），１．２７（ｄ，６．４，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１
Ｈ，ＯＣＨ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨ＝ＣＨＩ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＩ）；¹³ＣＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−５．１５，−４．９５，１７．
８０，２２．３７，２５．２９，７１．６３，７８．２
５，１４５．０９。

【０１４５】（工程３）：ピペリジン（３ｍｌ）中の
ＰｄＣｌ₂（ＰｈＣＮ）₂（５８．１ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）およびＣｕＩ（５８．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のシス−ビニル
ヨージド１０（３０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。これに続いて（トリメチルシリル）アセチレ
ン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、これ
は暗緑色から淡緑色へ、次いで黒色へと５分に亘って色
変化が伴った。この溶液を室温でアルゴン下１８時間撹
拌した。溶媒を真空下除去し、この混合物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、続いて
ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物１
１を黄色の油状物（２６７ｍｇ、９８％）として得た。［α］_D ²⁵＋１２８．７（ｃ０．７４５，ＣＨＣ
ｌ₃）；ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２１５１，１２５２ｃ
ｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．
１２（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．２５
（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ₃）₃），０．９５（ｓ，９Ｈ，
Ｃ（ＣＨ₃）₃），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ₃），４．８９（ｄｑ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，
１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−４．８８，−４．５８，
１．０８，１８．２１，２３．６１，２５．９１，６
７．０３，９９．５３，１０１．１３，１０７．４０，
１４８．８６；ＭＳ（ＣＩ／ＣＨ₄）２８３（ＭＨ⁺），
２６７，２２５。

【０１４６】（工程４）：ＣＨ₃ＯＨ（３０ｍｌ）中
の保護されたエニン１１（１．７４４ｇ、１０．３８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を加えた。こ
の反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下除
去し、残渣をＥｔ₂Ｏ（４０ｍｌ）および水（４０ｍ
ｌ）で希釈した。水相をＥｔ₂Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。最後の少量
の溶媒は高真空下で除去した。

【０１４７】無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中の上記から
脱保護されたエニンの溶液に、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ
ド（４．４１２ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．８３６ｇ、２３．２ｍ
ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１ｍｇ）およびジエン酸３
（２．４１４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を室温でアルゴン下１８時間撹拌した。溶媒を
除去し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
で希釈した。有機相を水（１５０ｍｌ）、０．５ＮＨ
Ｃｌ溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下エバ
ポレートし、エステル１２を褐色の油状物（２．６０１
ｇ、８３％）として得た。分析サンプルを、シリカゲル
でのさらなるクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％Ｅ
ｔＯＡｃ）により調製した。［α］_D ²⁵＋１９０．７（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２１５１，１７１５ｃｍ^-1；¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．２０（ｓ，
９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ₂），１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），
２．１０〜２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．２３〜
２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝
１１．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．７６
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），５．８６
（ｄｑ，Ｊ＝６．４４，７．５６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝
Ｃ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．０Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），６．２２（ｔ（ブロード），Ｊ＝４．
０Ｈｚ，ＣＨ＝Ｃ），７．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝
Ｃ）；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−
０．２０３，１９．８１，２１．９８，２２．０１，２
４．０７，２６．４０，６９．０２，１００．２０，１
０１．５１，１１０．３５，１１４．５５，１３４．８
５，１３８．７７，１４３．５５，１４８．２１，１６
６．６５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｏ₂Ｓｉ
（Ｍ⁺）としての計算値ｍ／ｅ３０２．１７０２，測定
値ｍ／ｅ３０２．１６９５。

【０１４８】（工程５）：無水の脱気したトルエン
（２５ｍｌ）中の中間体１２（２．１２５ｇ、７．０３
ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＭＰＯ（１ｍｇ）を加えた。こ
の溶液を封管中、１８５℃で２．５時間加熱した。この
反応混合物を室温まで冷却し、ＤＢＵ（１ｍｌ）を加
え、そして３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、０．５Ｎ
ＨＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、エバポレートして粗生成物を黄色の油状物
（２．２９０ｇ）として得た。シリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ）によ
り精製し、三環式誘導体１３ｂを淡黄色の油状物（１．
５４１ｇ、７３％）として得た。［α］_D ²¹＋１１５．６（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２１７０、１７６８ｃｍ^-1；¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．２１（ｓ，
９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ₃）₃），０．９８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１
２．０，１０．５，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ₅
Ｈ_ax），０．９２〜１．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．
２３〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．５４
（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ₃），１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６
〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１〜２．４４（ｍ，２
Ｈ），２．５４〜２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２３〜
３．２９（ｍ，１Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ），４．５２〜４．
６２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ₃），５．３５（ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−０．１０，２１．２９，２
５．８０，２６．７９，３２．９４，３３．１８，３
４．８７，３８．１６，４３．４９，４４．７３，７
７．６７，８８．２２，１０７．０５，１１３．１２，
１４２．１３，１７５．７５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ
₁₈Ｈ₂₇Ｏ₂Ｓｉ（ＭＨ⁺）としての計算値ｍ／ｅ３０３．
１７８０，測定値ｍ／ｅ３０３．１７７５。

【０１４９】（工程６）：

【０１５０】

【化７２】ＣＨ₃ＯＨ中、Ｋ₂ＣＯ₃を使用して１３ｂの脱シリル化
することにより生成されるアルキン１４（１ｇ）を、水
素化トリブチルスズ（１．７５ｍｌ）およびＡＩＢＮ
（１００ｍｇ）の存在下、トルエン（２０ｍｌ）に溶解
し、この混合物を１２０℃で２時間加熱した。この溶液
をシリカゲルのカラムに注ぎ、所望の生成物をＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン（５：９５）で溶出した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８〜０．９（ｍ，９
Ｈ）；１．２〜１．６（ｍ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；
４．５（ｍ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；５．７５
（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１５１】（工程７）：トルエン（４ｍｌ）中の１５
（２２４ｍｇ）、６−ブロモピコリン（３５６ｍｇ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５０ｍｇ）の溶液を、圧力管
中、１２０℃で一晩加熱した。得られた溶液をシルカゲ
ルのカラム上に注ぎ、標題化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン（５：９５〜１０：９０）混合物で溶出した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（ｄ，６Ｈｚ，
３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；
４．５（ｍ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；６．５
（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１
Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）。

【０１５２】同様な手順を使用し、以下の構造の化合物
を調製し、ここで可変物は以下の表中で定義された通り
である：

【０１５３】

【表３】（実施例３）

【０１５４】

【化７３】以下の工程で使用した化合物番号は上記の反応スキーム
３で示したものに対応する。

【０１５５】（工程１）：乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中
のＴＨＰ−エーテル１８（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍｍｏ
ｌ、１０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。その
温度で１５分後、クロロギ酸ベンジル（３．７５ｍｌ、
２５ｍｍｏｌ、９５％純度）を滴下した。得られた溶液
を−７８℃で２時間撹拌し、そして反応系をＮＨ₄Ｃｌ
（飽和溶液）の添加によりクエンチした。室温となった
後、反応混合物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そし
てブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、溶媒をロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で留
去し、７．０ｇの粗エステル１９を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ１．３〜２．０（ｍ，６Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．２
７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。

【０１５６】（工程２）：粗ＴＨＰ−エーテル１９
（７．０ｇ）をＣＨ₃ＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、触媒
量のＰＴＳＡ（２５０ｍｇ）を室温で加えた。１５分
後、この溶液をＥｔ₂Ｏおよびブラインで希釈し、そし
て有機相をＮａＨＣＯ₃（飽和溶液）およびブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒をロータベーパ
ーで留去し、４．６ｇの粗アルコール２０を得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．４５（ｓ，２Ｈ），５．
２７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。

【０１５７】（工程３）：粗アルコール２０（４．６
ｇ）を、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥｔ₃Ｎ（３ｍｌ）
を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に０℃で溶解した。
塩化シンナモイル（ｃｉｎｎａｍｏｙｌｃｈｌｏｒｉ
ｄｅ）（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０
℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ₂Ｏおよ
び水で希釈し、有機相を引き続いてＮａＯＨ（１０％、
５０ｍｌ）、ＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍｌ）およびブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして溶媒をロータ
ベーパーで留去し、粗エステル２１（７．２ｇ）を得
た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．０（ｓ，２Ｈ），
５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０〜７．７０（ｍ，１０Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１５８】（工程４）：ｏ−キシレン（５０ｍｌ）中
の桂皮酸エステル２１（７．２ｇ）の溶液をＡｒで脱気
し、圧力管中１９０℃で１８時間加熱した。この混合物
を冷却し、溶媒をロータベーパーで留去した。クロマト
グラフィー精製の後、ラクトン２２（３．０ｇ、エーテ
ル１８から４４％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，１０
Ｈ）。

【０１５９】（工程５）：ラクトン２２（０．９ｇ）を
ＣＨ₃ＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ₂（１５０ｍ
ｇ）の存在下、全圧力６０ｐｓｉで１４時間水素化し
た。触媒をセライト床を通して濾去し、溶媒をロータベ
ーパーで留去した。酸２３（２７０ｍｇ、４１％）をＥ
ｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化した。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ２．９３（ｄｄ，３．２；１５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８；１５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７
（ｄｄ，Ｊ＝５．５；９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４
（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，
４Ｈ）。

【０１６０】（工程６）：カルボン酸２３（０．１８
ｇ）を、（ＣＯＣｌ）₂（０．１５ｍｌ）を含有するＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）にＮ₂雰囲気下、室温で懸濁した。
ＤＭＦ１滴を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌
した。溶媒をロータベーパーで留去し、得られた粗固体
をトルエンで２回洗浄し、ロータベーパーで溶媒を留去
した。白色固体を得、これを０℃で触媒量のＰｄ（ＰＰ
ｈ₃）₄を含有するトルエン（５ｍｌ）および水素化トリ
ブチルスズ（０．３ｍｌ）の溶液で処理した。２時間
後、この混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、有機相をブライン
で洗浄した。クロマトグラフィー精製によりアルデヒド
２４（９５ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ２．７５（ｄｄｄ，１．０；
７．１；１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝
２．３；１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），
３．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８
（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７；９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）。

【０１６１】（工程７）：乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
ホスホネート２５（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の
溶液を０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍｌ、０．５ｍｍ
ｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）で処理した。１５分後、乾
燥ＴＨＦ中のアルデヒド２４（９５ｍｇ）の溶液を加え
た。得られた溶液をその温度で３０分間撹拌し、Ｅｔ ₂
Ｏおよびブラインで希釈した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒をロータベーパーで
留去し、クロマトグラフィー精製により表題化合物（５
０ｍｇ、３２％）を得る。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．
０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．９；
９．２，１Ｈ）；７．２８〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；
７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６；１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８
（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄｄ，Ｊ
＝８．３；９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，Ｊ＝
４．４；９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；
３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７９．４；１５７．
６；１５２．５；１４３．９；１３７．３；１３５．
２；１３５．１；１３３．９；１３３．６；１３０．
５；１２８．３；１２７．５；１２７．３；１２６．
９；１２２．３；１１９．３；１０５．０；７１．５；
５５．４；４５．６；３９．０；３８．４；２８．７。

【０１６２】同様な手順を使用し、以下の構造式の化合
物を調製し、ここで可変物は以下の表中で定義された通
りである：

【０１６３】

【表４】同様の手順を使用して以下の化合物３Ｍを調製した：

【０１６４】

【化７４】（実施例４）（＋）−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ，９ａ
Ｒ）−デカヒドロ−４−［（Ｅ）−２−［５−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジニル］
エテニル］−３−メチルナフト−［２，３−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン

【０１６５】

【化７５】（工程１）：

【０１６６】

【化７６】ピリジン（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−６−メチ
ルピリジン（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に
トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（４６ｍｌ、
０．２７５ｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃から室温まで
１６時間撹拌した。この混合物を氷水（３００ｍｌ）中
に注ぎ込み、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ層を水（２×
１５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮
し、所望の生成物（１８．７ｇ、８３％）を褐色の油状
物として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ２．６７（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．
６、２．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２（ＭＨ⁺），１００
％；Ｃ₇Ｈ₆Ｆ₃ＮＯ₃Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，３
４．８６；Ｈ，２．５１；Ｎ，５．８１。測定値：Ｃ，
３５．２４；Ｈ，２．４８；Ｎ，５．５４。

【０１６７】（工程２）：

【０１６８】

【化７７】トルエン（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（８．５
ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル
フェニルボロン酸（１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液
にＥｔＯＨ（２５ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）中のＫ₂Ｃ
Ｏ₃（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ₃）₄（４００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中Ａｒ下、１２０℃で１６
時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％
ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１０：９０、次いで２０：８０）を溶出液とするシリ
カゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィー
により所望の生成物（６．７ｇ、８２％）を黄色の固体
として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．６２〜７．９０（ｍ，５Ｈ），８．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ・０．１０
Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，
４．３０；Ｎ，５．８６。測定値：Ｃ，６５．２７；
Ｈ，４．４４；Ｎ，５．７８。

【０１６９】（工程３）：

【０１７０】

【化７８】実施例１の工程８に記載したのと同様の手順を使用して
工程２の生成物を処理し、所望の生成物（８．８４ｇ、
８５％）を黄褐色の油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．
１９（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８〜７．
９６（ｍ，６Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ⁺，１００
％）；Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₃ＮＯ₃Ｐ・０．２５Ｈ₂Ｏとしての元
素分析計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．２０；Ｎ，
３．７１。測定値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，５．５４；
Ｎ，３．９３。

【０１７１】（工程４）：実施例１の工程９に記載した
のと同様の方法で工程３の生成物を処理し、表題化合物
を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
０．８３〜２．０３（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３８〜２．５１（ｍ，２Ｈ），
２．７２〜２．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．８８
（ｍ，１Ｈ），６．５７〜６．７３（ｍ，２Ｈ），７．
３０〜７．９５（ｍ，６Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５６（ＭＨ⁺，１
００％）。ＨＣｌ塩：オフホワイトの固体；［α］²² _D
＝＋１７．０°（ｃ０．３３，ＭｅＯＨ）；Ｃ₂ ₇Ｈ₂₈Ｆ
₃ＮＯ₂・ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算
値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，６．０４；Ｎ，２．８０。測
定値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．９４。

【０１７２】実施例４の生成物を以下の記載のように処
理して実施例４Ａ、４Ｂおよび４Ｃの化合物を得た：

【０１７３】

【化７９】（４Ａ）：実施例４の生成物（２１ｍｇ、０．０５０
ｍｍｏｌ）をＨ₂（１気圧）下、ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍＬ）
中のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）と室温で８時間撹拌した。こ
の混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して４Ａ（５２
ｍｇ、８８％）を半固体として得た。［α］²² _D＝−３
５．１°（ｃ０．６９，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４５８（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１７４】（４Ｂ）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中の実
施例４の生成物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶
液にｍ−ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。
この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨＣＯ₃（飽
和）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下で
濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ（９５：５）を溶出
液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離により４Ｂ（１９ｍ
ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。［α］
²⁴ _D＝＋２３．３°（ｃ０．４３，ＭｅＯＨ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１７５】（４Ｃ）：実施例４の生成物（２１ｍ
ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍ
Ｌ）中でＳｅＯ₂（０．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と
共に還流下４０分間加熱した。この混合物を真空下で濃
縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液
とする残渣の分離用ＴＬＣ分離により４Ｃ（１７ｍｇ、
８０％）を白色の固体として得た。［α］²⁰ _D＝＋４
２．８°（ｃ０．６５，ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ４７２（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１７６】実施例４の生成物を以下の記載のように処
理して実施例４Ｄおよび４Ｅの化合物を得た：

【０１７７】

【化８０】（４Ｄ）：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例４の生成
物（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃
でＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、−７８℃で３０分間および室温で１時間撹
拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１０−カンファー
スルホニル）オキサジリジン（１３７ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間
および室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ₄
Ｃｌ溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラ
フィーにより４Ｄ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７２
（ＭＨ⁺）。

【０１７８】（４Ｅ）：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実
施例４の生成物（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶
液に−７８℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（０．６ｍＬ、０．
６０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間および室温
で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のパラホル
ムアルデヒド（２２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物
を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間および室温で２
日間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で中和
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とするシリカゲル
カラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィーにより
４Ｅ（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４８６（ＭＨ⁺）。

【０１７９】（実施例５）

【０１８０】

【化８１】（工程１）：

【０１８１】

【化８２】ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサン
ジオンモノ−エチレンケタール（１０ｇ、６４ｍｍｏ
ｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（２１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でト
リフリック無水物（１６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣ
Ｏ₃（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（５：９５次いで１０：９０）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィーによ
り所望の生成物（１３．４ｇ、７２％）を透明な油状物
として得た。

【０１８２】（工程２）：

【０１８３】

【化８３】ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１３ｇ、４
６ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸メチル（８．４ｍＬ、
９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（１９ｍＬ、１３８ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１．６２ｇ、２．
３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で１０時間
撹拌した。この混合物をＮＨ₄Ｃｌ（飽和）で希釈し、
そしてエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を溶出液とするシ
リカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィ
ーにより所望の生成物（９．１５ｇ、８９％）を透明な
油状物として得た。

【０１８４】（工程３）：

【０１８５】

【化８４】ＴＨＦ：ＣＨ₃ＯＨ（４５０ｍＬ、１：１）中の工程２
の生成物（９．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｈ（２２５ｍＬ、１０％）を加えた。この混合物を室温
で３時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂で洗浄し、１０％ＨＣｌで酸性とし、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮して所望の化合物
（８．００ｇ、９５％）を淡黄色の固体として得た。

【０１８６】（工程４）：工程３の生成物を、実施例１
の工程３〜工程６および９に記載したのと同様の方法で
処理し、表題化合物（ラセミ化合物）をオフホワイトの
固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ
Ｈ⁺，１００％）。

【０１８７】実施例５の生成物を以下の記載のように処
理して実施例５Ａ、５Ｂおよび５Ｃの化合物を得た：

【０１８８】

【化８５】（５Ａ）：アセトン（２ｍＬ）中の実施例５の化合物
（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２ｍ
Ｌ、５％）の混合物を還流温度で１６時間撹拌した。こ
の混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン（４０：６０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ
分離により５Ａ（４２ｍｇ、７１％）、そのＨＣｌ塩を
白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７０
（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１８９】（５Ｂ）：ＴＨＦ：ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍ
Ｌ、１：１）中の５Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
の溶液にＮａＢＨ₄（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混
合物をＮＨ₄Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（６０：４０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離
により５Ｂ（３９ｍｇ、５５％）、そのＨＣｌ塩を白色
の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ
⁺，１００％）。

【０１９０】（５Ｃ）：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５
Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ−Ｓｅｌ
ｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（０．２３ｍＬ、０．２３
ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７８℃で加えた。こ
の混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この混合物
をＮＨ₄Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（６０：４０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離
により５Ｃ（４５ｍｇ、６３％）、そのＨＣｌ塩を白色
の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ
⁺，１００％）。

【０１９１】化合物５Ｄ、５Ｅおよび５Ｆを、エナンチ
オマー的に純粋な出発物質を使用して実施例５Ａ〜５Ｃ
について記載したのと同様の方法で調製した：

【０１９２】

【化８６】（５Ｄ）：ＭＳ：４７０（ＭＨ⁺）；（５Ｅ）：ＭＳ：
４７２（ＭＨ⁺）；（５Ｆ）：ＭＳ：４７２（ＭＨ⁺）５Ｄから以下の化合物５Ｇおよび５Ｈを、当業者には公
知の従来の方法により調製し得る：

【０１９３】

【化８７】（５Ｇ）：ＭＳ：４８５（ＭＨ⁺）；（５Ｈ）：ＭＳ：
４８５（ＭＨ⁺）。

【０１９４】（実施例６、６Ａ、６Ｂ，６Ｃ）

【０１９５】

【化８８】（６）：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例１ＡＢ
（０．９１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＬ
ＡＨ（０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を分割して加え
た。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＯＨ
（１０％、０．５０ｍＬ）を滴下し、続いてＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）およびＭｇＳＯ₄粉末を加えた。この混合
物を激しく１０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を真
空下で濃縮し、表題の化合物（０．８８ｇ、９６％）を
白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９６
（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１９６】

【化８９】（６Ａ）：乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の実施例１Ａ
Ｂ（０．２００ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に−７
８℃でＤＩＢＡＬ（０．７６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、
トルエン中１．０Ｍ）を滴下し、この混合物を−７８℃
で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、室温となる
まで撹拌した。水を加え、１時間激しく撹拌した。有機
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラ
フィーにより表題化合物（０．１００ｇ、５０％）を白
色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ
Ｈ⁺，１００％）。

【０１９７】

【化９０】（６Ｂ）：ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例６Ａ
（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢＦ₃
・ＯＥｔ₂（３１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、
そしてこの混合物を０℃から室温となるまで３時間撹拌
した。ＣＨ₃ＯＨを真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡ
ｃとＮａＨＣＯ₃（飽和）の間で分配した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とする残渣の分
離用ＴＬＣ分離により表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＨＣｌ塩：オフホワイトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４０８（ＭＨ⁺，１００％）。

【０１９８】

【化９１】（６Ｃ）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の実施例６Ａ
（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＢ
Ｆ₃・ＯＥｔ₂（３１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥ
ｔ₃ＳｉＨ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を−７８℃から室温となるまで３時間撹
拌した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃（飽
和）の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２
０：８０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離によ
り表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＨＣｌ塩：オフホワ
イトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ⁺，１
００％）。

【０１９９】（実施例７、７Ａ、７Ｂ）

【０２００】

【化９２】（７）実施例３と同様にして調製したラクトン（７５
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ中の２．０Ｍ
のＣＨ₃ＮＨ₂溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ₂下、室
温で１時間撹拌した。その時間でｔｌｃは、出発物質が
残っていないこと、およびより極性の高いスポットが存
在することを示した。この溶液をＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）
中に溶解し、ブライン（３０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして溶媒をロータリーエバポレー
ターで留去した。表題化合物（実施例７）を白色の固体
（７０ｍｇ、８６％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ２．５（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，３Ｈ）；３．０（ｄｄ，Ｊ＝５．４；１
６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１；１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６
７（ｄｄ，Ｊ＝５．５；１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７
９（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０；１１．
４，１Ｈ）；６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．４９（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝
７．０；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；
７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝
７．９，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；
７．８２（ｍ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７５．９３；１５４．
８０；１４７．５７；１３９．５９；１３８．２２；１
３４．９３；１３４．７９；１３４．２４；１３３．４
３；１３０．８１；１３０．５７；１３０．０７；１２
９．５８；１２９．１１；１２６．７４；１２６．３
０；１２４．６８；１２３．５０；１２１．７４；６
２．５２；４４．５４；４２．８９；３９．５８；２
８．６６；２６．４０。ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）。ＨＲ
ＭＳ：４６７．１９４７（計算値：４６７．１９４
６）。

【０２０１】

【化９３】（７Ａ）：実施例７の生成物（４０ｍｇ）をＮ₂雰囲
気下で乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中に溶解し、ＳＯＣｌ
₂（０．１ｍＬ）をシリンジを介して滴下した。この溶
液を室温で１時間撹拌した。反応系をＮａＨＣＯ₃（飽
和溶液、１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この水
性の懸濁液をＥｔ₂Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有
機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）し、そしてロータリーエバポレーターで乾固させ
た。表題化合物（３５ｍｇ、９１％）を白色の固体とし
て得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ２．８２（ｍ，
１Ｈ）；３．０（ｄｄ，Ｊ＝６．４；１４．７Ｈｚ，１
Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；
３．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２；１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；
３．４８（ｔ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄｄ，
Ｊ＝４．４；９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ
＝７．８；９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５〜７．３５（ｍ，４
Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６
４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝
７．６，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；
７．８８（ｓ，ブロード，１Ｈ）；８．７３（ｄｄ，Ｊ
＝２．４；８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１６７．２１；１５４．
３６；１４８．０３；１３８．４２；１３８．１８；１
３６．２８；１３５．０１；１３４．８９；１３３．７
７；１３２．３２；１３０．１５；１２９．６３；１２
８．２６；１２７．０７；１２６．８８；１２６．５
６；１２４．７４；１２４．７０；１２３．７２；１２
３．６８；１２１．８４；７３．１７；４５．１２；４
０．８８；３９．０１；３４．１８；３０．７９。ＭＳ：４４９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：４４９．１８４２
（計算値：４４９．１８４１）。

【０２０２】

【化９４】（７Ｂ）：実施例７の粗生成物（４５ｍｇ）を０℃で
Ｎ₂雰囲気下でアセトン（２ｍＬ）に溶解した。Ｊｏｎ
ｅｓ試薬をその赤色が持続するまで滴下した。反応系
を、赤色が完全に抜けるまでエタノールを滴下すること
によりクエンチした。得られた緑色の懸濁液をＥｔ₂Ｏ
および水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒をロータベーパーで留去した。
クルードの酸をＮ₂雰囲気下、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍ
Ｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ₂（０．１ｍＬ）をシリンジを
介して滴下した。この溶液を室温で１時間撹拌した。反
応系をＮａＨＣＯ₃（飽和溶液、１５ｍＬ）の添加によ
りクエンチした。この水性の懸濁液をＥｔ₂Ｏ（３×３
０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブラインで洗
浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そしてロータリーエバポ
レーターで乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）の後、所望のイミド
（３５ｍｇ、７７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
）δ：２．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２
Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．
８；９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；６．３
８（ｄｄ，Ｊ＝１．２；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
０（ｄｄ，Ｊ＝５．２；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２
〜７．４（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．
８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；
７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４６３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：４
６３．１６３４（計算値：４６３．１６３３）。

【０２０３】（実施例８）（＋）−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ，９ａ
Ｒ）−デカヒドロ−４−［（Ｅ）−２−（６−エチル−
２−ピリジニル）エテニル］−３−メチルナフト［２，
３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン

【０２０４】

【化９５】（工程１）：以下の調製

【０２０５】

【化９６】実施例１、工程８のものと同様の手順を使用して２−ク
ロロ−６−メチルピリジンをジエチルクロロホスフェー
トで処理し、透明な油状物を得た。¹ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１
５（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８，２Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２０６】（工程２）：以下の調製

【０２０７】

【化９７】無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１の生成物（５．２
４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）
₄（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチ
ルスズ（８．７２ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中Ａｒ下、１２０℃で１６
時間加熱した。水層を１０％ＮａＯＨおよび固体ＮａＨ
ＣＯ₃で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（４０：６０、次いで８０：２０）を溶出
液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーにより所望の生成物（３．６６ｇ、７２
％）を透明の油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１５
（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），５．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ），
７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ
Ｈ⁺，１００％）。Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｐ・０．５０Ｈ₂Ｏと
しての元素分析計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，７．２
５；Ｎ，５．３０；Ｐ，１１．７２．測定値：Ｃ，５
４．８０；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．３４；Ｐ，１１．８
７。

【０２０８】（工程３）：以下の調製

【０２０９】

【化９８】ＣＨ₃ＯＨ（１００ｍＬ）中の工程２の生成物（３．５
８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５％Ｐｄ／Ｃ
（０．３６ｇ）を加えた。この混合物をＨ₂（１気圧）
下、室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、１０％ＨＣｌで抽出した。固体を濾過し、Ｃ
Ｈ₃ＯＨで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、そして
真空下で濃縮して所望の生成物（３．５６ｇ、９９％）
を透明の油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８
４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１３（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，
７Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２
５８（ＭＨ⁺，１００％）。Ｃ₁₂Ｈ₂₀ＮＯ₃Ｐ・０．５０
Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，
７．９５；Ｎ，５．２６；Ｐ，１１．６３．測定値：
Ｃ，５４．１９；Ｈ，７．９５；Ｎ，５．２５；Ｐ，１
１．６５。

【０２１０】（工程４）：実施例１、工程９に記載され
たものと同様の手順を使用して工程３の生成物を実施例
１、工程６の生成物と合わせ、表題化合物を白色のゴム
状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ０．７８〜２．０１（ｍ，１２Ｈ），１．３６
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．
７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），４．７７〜４．８５（ｍ，１Ｈ），
６．４７〜６．５８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。Ｈ
Ｃｌ塩：オフホワイトの固体；［α］²² _D＝＋２１．３
°（ｃ０．４１，ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３４０（ＭＨ⁺，１００％）。Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₂・ＨＣｌ・
１．５０Ｈ₂Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，６５．５
８；Ｈ，８．２５；Ｎ，３．４８．測定値：Ｃ，６５．
５４；Ｈ，８．４０；Ｎ，３．６８。

【０２１１】（実施例９、９Ａおよび９Ｂ）

【０２１２】

【化９９】（実施例９、工程１）：実施例１、工程７のものと同様
の手順を使用して３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
をトリイソプロピルシリルクロリドで処理する。

【０２１３】（工程２）：実施例１、工程８のものと同
様の手順を使用して工程１の生成物をジエチルクロロホ
スフェートで処理する。

【０２１４】（工程３）：

【０２１５】

【化１００】実施例１、工程９のものと同様の手順を使用して工程３
の生成物を実施例１、工程６の生成物と合わせ、所望の
生成物（Ｔｉｐｓはトリイソプロピルシリルである）を
白色の固体として得た；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８４
（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２１６】（工程４）：実施例１、工程１０に記載さ
れたように工程３の生成物を処理することにより実施例
９の生成物を得た。ＨＣｌ塩、オフホワイトの固体；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２１７】（実施例９Ａ）（工程１）：

【０２１８】

【化１０１】ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の実施例９の生成物（３０ｍ
ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（６４ｍＬ、
０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリフリック無水物
（４６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０
分間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（４０：６０）を溶出液とするシリカゲルカラム
での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の
トリフレート（４２ｍｇ、１００％）を得た。ＨＣｌ
塩、淡黄色の固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ
⁺，１００％）。

【０２１９】（工程２）：トルエン（２ｍＬ）中の工程
１の生成物（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびｐ
−メトキシフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１ｍ
Ｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、Ａｒ下１２０
℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（４０：６０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬ
Ｃ分離により９Ａ（２４ｍｇ、７１％）を得た。ＨＣｌ
塩、白色の固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ⁺，
１００％）。

【０２２０】（実施例９Ｂ）：アセトン（２ｍＬ）中の
実施例９の生成物（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４
−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３６ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（４２ｍｇ、
０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間撹拌し
た。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および
洗液を合わせ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン（４０：６０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分
離により実施例９Ｂ（４１ｍｇ、８５％）を得た。ＨＣ
ｌ塩、オフホワイトの固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４８６
（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２２１】（実施例１０、１０Ａ，１０Ｂ）

【０２２２】

【化１０２】実施例９のカップリング手順の代替：（方法Ａ）：

【０２２３】

【化１０３】１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１０（ａ）（適切な
出発物質を使用して実施例９Ａ、工程１と同様に調製、
４６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコール
エステル（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリ
ウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５５ｍｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を閉鎖した圧力管中でＮ₂下８０℃で
２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。この
混合物に、１−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン（２３５
μＬ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（６３６ｍｇ、
３．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍ
ｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中でＮ₂下８０℃で１６時
間加熱した。この混合物をＮＨ₄Ｃｌ（飽和）とＥｔＯ
Ａｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（２０：８０、次いで２５：７５）を溶出
液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーにより（＋）−実施例１０（３６０ｍｇ、
８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＣｌ塩：
オフホワイトの固体；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ
Ｈ⁺，１００）。

【０２２４】（方法Ｂ）：（１０Ａ）：Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の１
０（ａ）（４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−トリブ
チルスタニルチアゾール（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を閉
鎖した圧力管中で窒素下１２０℃で２０時間加熱した。
この混合物をＨ₂Ｏとエーテルの間で分配した。有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真
空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）
を溶出液とするシリカゲルプレートでの残渣の分離用Ｔ
ＬＣ分離により実施例１０Ａ（１７ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ：３９５（ＭＨ⁺）。

【０２２５】（１０Ｂ）：同様の手順を使用して実施例
１０Ｂを調製した：ＭＳ：３９２（ＭＨ⁺）。

【０２２６】（実施例１１）

【０２２７】

【化１０４】トルエン（２ｍＬ）中の実施例１Ｌ（２０ｍｇ、０．０
５８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１４ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、
Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）中のＫ₂ＣＯ₃（３２ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７ｍｇ、０．００６
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、
Ａｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とする残渣
の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１０ｍｇ、７１
％）を得た。ＨＣｌ塩、オフホワイトの固体。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２２８】（実施例１２）

【０２２９】

【化１０５】ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１Ｌ（３３３ｍｇ、０．
９６３ｍｍｏｌ）を、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（４
２４μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄
（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と共に閉鎖した圧力管
中でＡｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ（飽和）およびブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃縮
した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液と
するシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題化合物（２８１ｍｇ、８６％）を白
色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３８（ＭＨ
⁺，１００％）。

【０２３０】（実施例１３）

【０２３１】

【化１０６】ＺｎＣｌ₂の溶液（０．９６ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５
Ｍ）にイソブチルマグネシウムクロリド（０．２２ｍ
Ｌ、エーテル中の２．０Ｍ）を−７８℃で加えた。この
混合物を−７８℃から室温となるまで１時間撹拌した。
得られた混合物に実施例１Ｌ（３０ｍｇ）およびＰｄ
（ＰＰｈ₃）₄（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を閉鎖
した圧力管中、Ａｒ下１２０℃で２．５時間加熱した。
この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ（飽和）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とす
る残渣の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１６ｍ
ｇ）をＨＣｌ塩、白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ３６８（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２３２】（実施例１４）

【０２３３】

【化１０７】実施例１Ｌ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をピペリ
ジン（０．５ｍＬ）と共に閉鎖した圧力管中でＡｒ下１
９０℃で１３時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）およびブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）を溶出液とする残渣
の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１５ｍｇ、６６
％）を得た。ＨＣｌ塩、白色固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ
３９５（ＭＨ⁺，１００％）。

【０２３４】（実施例１５）

【０２３５】

【化１０８】ＺｎＣｌ₂の溶液（ＴＨＦ中、０．９５ｍＬ、０．４４
ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）にベンジルマグネシウムクロリド
（エーテル中、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．
０Ｍ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃から
室温となるまで１時間撹拌した。得られた混合物に実施
例９Ａ、工程１の生成物（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１０ｍｇ、０．００９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、Ａ
ｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３
０：７０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離によ
り表題化合物（３４ｍｇ、９７％）を得た。ＨＣｌ塩、
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ
Ｈ⁺，１００％）。

【０２３６】（実施例１６、１６Ａ、１６Ｂおよび１６
Ｃ）

【０２３７】

【化１０９】（工程１）：

【０２３８】

【化１１０】１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびピリジン（５ｍ
Ｌ）中の６（３．１５ｇ）およびＳｅＯ₂（３．１０
ｇ）の混合物を閉鎖した圧力管中、１００℃で１時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして
真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）
を溶出液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュ
クロマトグラフィーにより３７Ｂ（９５０ｍｇ）および
３７Ａ（１．０５ｇ）を得た。

【０２３９】（工程２）：

【０２４０】

【化１１１】ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の３７Ａ（１．０５ｇ）およ
びＰｔＯ₂（２５０ｍｇ）の混合物を水素バルーン下室
温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真
空下濃縮して所望の生成物（６７０ｍｇ、８５％）を得
た。

【０２４１】（工程３）：

【０２４２】

【化１１２】ピリジン（５ｍＬ）中の工程２の生成物（６７０ｍｇ）
およびＡｃ₂Ｏ（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹
拌した。この混合物を希ＨＣｌ溶液および氷の混合物中
に注ぎ込み、１時間撹拌した。得られた混合物をエーテ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して真空下濃縮して所望の生成物（７００ｍｇ）を得
た。

【０２４３】（工程４）：

【０２４４】

【化１１３】実施例１、工程６および９に記載されたものと同様の方
法で適切なホスホネートを使用して工程３の生成物を処
理し、所望の化合物を得た。

【０２４５】（工程５）：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の工程４
の生成物（１００ｍｇ）、ＮａＯＨ（１０％、２ｍＬ）
およびＣＨ₃ＯＨ（２ｍＬ）の混合物を０℃で３時間撹
拌した。この混合物を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液で中和し、エ
ーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４５：５
５、次いで５０：５０）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより表題
生成物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７
２（ＭＨ⁺，１００）。

【０２４６】適切なホスホネートを使用し、実施例１
６、工程４〜５の手順で以下の化合物１６Ａおよび１６
Ｂを調製した：

【０２４７】

【化１１４】（１６Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ⁺，１
００）；（１６Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ⁺，１
００）。

【０２４８】実施例１６、工程２〜５の手順を使用し、
出発物質３７Ｂを用いて以下の化合物１６Ｃを調製し
た：

【０２４９】

【化１１５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ⁺，１００）。

【０２５０】（実施例１７および１７Ａ）

【０２５１】

【化１１６】アセトン（５ｍＬ）中の実施例１６の生成物の塩酸塩
（２０ｍｇ）の溶液に室温でＪｏｎｅｓ試薬を赤色が持
続するまで加えた。反応系をＥｔＯＨでクエンチし、エ
ーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空下濃縮して表題化合物（２０ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ⁺，１００）。

【０２５２】実施例１７の化合物から以下の化合物を、
当業者に公知の従来の方法により調製し得る：

【０２５３】

【化１１７】ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ⁺，１００）。

【０２５４】１７Ａから以下の化合物を、当業者に公知
の従来の方法により調製し得る：

【０２５５】

【化１１８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ⁺，１００）。

【０２５６】（実施例１８、１８Ａ、１８Ｂ，１８Ｃお
よび１８Ｄ）

【０２５７】

【化１１９】ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の実施例１６の生成物（１２ｍ
ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリ
フルオリド）（２〜３滴）を０℃で加え、そしてこの混
合物を室温まで昇温させた。この混合物をＮａＨＣＯ₃
溶液（飽和）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして
真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）
を溶出液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュ
クロマトグラフィーにより表題生成物（８ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ⁺，１００）。

【０２５８】実施例１８の手順を使用し、出発物質とし
て実施例１６Ｃの生成物を用いて化合物１８Ａを調製し
た；同様に適切な出発物質を使用して化合物１８Ｂ，１
８Ｃおよび１８Ｄもまた調製した：

【０２５９】

【化１２０】（１８Ａ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５４（ＭＨ⁺，１
００）。（１８Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ⁺，１
００）。（１８Ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ⁺，１
００）。（１８Ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ⁺，１
００）。

【０２６０】（実施例１９）

【０２６１】

【化１２１】ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の実施例１７の生成物（６０ｍ
ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（２５０ｍＬ）を加え、そして室
温で３日間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下濃縮
した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）を溶出液と
するシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題の生成物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４９２（ＭＨ⁺，１００）。

【０２６２】（実施例２０、２０Ａおよび２０Ｂ）

【０２６３】

【化１２２】（工程１）：

【０２６４】

【化１２３】ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物３７Ｂ（１８０ｍｇ）の溶液にＤ
ＡＳＴを−７８℃で加え、１５分間撹拌した。この混合
物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、乾
燥し、そして真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１０：９０）を溶出液とするシリカゲルカラムでの残
渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物
（１００ｍｇ）を得た。

【０２６５】（工程２）：実施例１６、工程２および４
に記載したものと同様の方法で工程１の生成物を処理
し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４
（ＭＨ⁺，１００）。

【０２６６】上記手順で適切なホスホネートを使用し
て、２０Ａを調製する；４Ｃの手順を使用して、化合物
２０Ｂを実施例１８の生成物から調製する：

【０２６７】

【化１２４】（２０Ａ）：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ⁺，１０
０）。（２０Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ⁺，１
００）。

【０２６８】（実施例２１）

【０２６９】

【化１２５】実施例１６の生成物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）
をＳＯＣｌ₂（１ｍＬ）中で３時間還流した。この混合
物を真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７
０）を溶出液として用いるシリカゲルプレート上での残
渣の分離用ＴＬＣにより表題の生成物（１３ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ⁺，１００）。

【０２７０】（実施例２２、２２Ａ）

【０２７１】

【化１２６】（２２）：乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例１７の生
成物（５０ｍｇ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（０．１ｍＬ、
１．４Ｍ）を加え、室温で数分間撹拌した。この混合物
を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で中和し、エーテルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とするシ
リカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより表題の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ⁺，１００）。（２２Ａ）：実施例４の生成物を使用して同様の手順
で２２Ａを調製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ
Ｈ⁺，１００）。

【０２７２】（実施例２３、２３Ａ、２３Ｂ）

【０２７３】

【化１２７】乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．０６０ｍ
Ｌ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．１
５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、数分間
撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１７の生成
物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で
加え、１５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の
（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（４６
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、室
温まで（２時間）撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ₄ Ｃ
ｌ溶液で中和し、エーテルで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（６０：４０、次いで７０：３０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーにより表題の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ⁺，１００）。

【０２７４】実施例２３の生成物を、実施例５Ｂについ
て記載したものと同様の方法で処理して以下の化合物を
得る：

【０２７５】

【化１２８】（２３Ａ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ⁺，１
００）。（２３Ｂ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ⁺，１
００）。

【０２７６】（実施例２４）

【０２７７】

【化１２９】（工程１）：

【０２７８】

【化１３０】Ｊ．ＯｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃＣｈｅｍ．，５
２１（１９９６）２０３〜２１０頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４７（１９８２）２８２５〜２８３２頁を参照
のこと。

【０２７９】（工程２）：

【０２８０】

【化１３１】工程１の生成物（２７．５ｇ、０．１２５５ｍｏｌ）を
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、アクリル酸メチル
（２３ｍｌ、０．２５１ｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（５２．２
５ｍＬ、０．３７６５ｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂
Ｃｌ₂（４．３７ｇ、５ｍｏｌ％）を連続して加えた。
この混合物を７５℃で１６時間加熱した。この反応混合
物をＮＨ₄Ｃｌ（飽和）と合わせ、エーテルで抽出し、
そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。抽出物を真空下濃縮
し、残渣をクロマトグラフ（９：１〜４：１ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）し、２０ｇ（７１％）の所望の化合物を
得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．７８（ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．４４
（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，４
Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１
Ｈ）。

【０２８１】（工程３）：

【０２８２】

【化１３２】工程２の生成物（２０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＴＨＦ
／ＣＨ₃ＯＨの１：１混合物（全体で５２０ｍＬ）に溶
解した。１ＭＮａＯＨ溶液（２６０ｍＬ）をゆっくり
と加えた。この混合物を４時間撹拌し、水を加えた。こ
の混合物をエーテルで洗浄し、水層をｐＨ１まで酸性化
し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、その溶液を真空下濃縮して
１９ｇ（９９％）の所望の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ１．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），
４．０１（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ
＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２８３】（工程４）：

【０２８４】

【化１３３】実施例１、工程２の生成物（２３．２８ｇ、０．１１４
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２３２ｍＬ）に溶解し、Ｌｉｎｄｌ
ａｒの水素化触媒（３．４８ｇ）を加えた。この混合物
を１ａｔｍ圧のＨ₂（ｇ）下に置き、２．５時間撹拌し
た。この混合物を濾過し、真空下濃縮して所望の化合物
（２２ｇ、９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），５．０９
（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１
１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ）。

【０２８５】（工程５）：

【０２８６】

【化１３４】工程３の生成物（１８ｇ、０．０８５６ｍｏｌ）をＣＨ
₂Ｃｌ₂（３５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２３．２３
ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、続いて４−ピロリジノピリジ
ン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．
３９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌した後、
ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１２７ｍＬ）中の工程４の生成物（２２
ｇ、０．１０６７ｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加え
た。この混合物を０℃で２時間そして室温で１時間撹拌
した。この混合物を次いで、濾過し、真空下濃縮し、そ
して残渣をカラムクロマトグラフ（溶出液として９：１
〜４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２７ｇの油状物
を得た。この生成物をキシレン（３００ｍＬ）に溶解
し、２１５℃で７時間加熱した。カラムクロマトグラフ
ィー（９：１〜４：１〜２：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）により１３．２ｇの油状物を得た。この油状物をＴ
ＨＦ（２６４ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（４．９ｍＬ、
０．０３３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌
し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ
（飽和）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下濃縮
し、ＳｉＯ₂のパッド（１インチ）を通して濾過（Ｅｔ
ＯＡｃで溶出）し、真空下濃縮し所望の化合物（１３
ｇ、３８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ
１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｍ，
１Ｈ），１．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２
（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，
１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，４．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），（ｑ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．８５〜４．０（ｍ，５Ｈ），４．４
５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ＡＢ４重線，Ｊ＝１２．
０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。

【０２８７】（工程６）：

【０２８８】

【化１３５】工程５の生成物（４．９２ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）を
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム
担持炭素（４９２ｍｇ）を加え、この混合物を１ａｔｍ
のＨ₂（ｇ）下で１時間撹拌した。この混合物をセライ
トのパッドを通して濾過し、濾液にＰｔＯ₂（４９２ｍ
ｇ）を加え、この混合物を１ａｔｍのＨ₂（ｇ）下で１
６時間撹拌した。この混合物を次いで濾過し、真空下濃
縮して３．８１ｇ（９９％）の所望の化合物を得た。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），
１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３〜１．
５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７〜１．９
５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，
１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，５
Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ）。

【０２８９】（工程７）：

【０２９０】

【化１３６】工程６の生成物（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン
（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ₂（１．２５ｍＬ）を
加え、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混
合物を真空下濃縮し、新しいトルエン（１６ｍＬ）に溶
解し、そして０℃まで冷却した。Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（１
８６ｍｇ）、続いて水素化トリブチルスズ（１．３ｍ
Ｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹
拌し、次いでクロマトグラフ（４：１〜２．５：１ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ）し、４５０ｍｇ（４８％）の所望
の化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２４
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０〜１．９（ｍ，
１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６〜２．７
（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｍ，
１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０２９１】（工程８）：実施例４、工程３の生成物
（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）
に溶解し、０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中の２．５Ｍ溶液の１．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加
え、この混合物を１０分間撹拌した。この溶液を次い
で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程７の生成物（４５０ｍ
ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混
合物を２時間撹拌し、次いでＮＨ₄Ｃｌ（飽和）を加え
た。この混合物を抽出（ＥｔＯＡｃ）し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、真空下濃縮し、次いでクロマトグラフ（６
０：４０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）し、６５０ｍｇ（８
３％）の標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ１．１２〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），
１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，
３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．７０
（５重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４
Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
８０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。

【０２９２】実施例２４の生成物を以下に記載のように
処理し、実施例２４Ａ、２４Ｂ−１、２４Ｂ−２および
２４Ｃを得た：

【０２９３】

【化１３７】（２４Ａ）：実施例２４の生成物（６５０ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）をアセトン（７．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣ
ｌ（１Ｍ溶液の７．５ｍＬ）を加えた。この混合物を５
０℃で１６時間加熱した。ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加
え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下濃縮し、クロマトグ
ラフ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、５９０ｍｇ
（９９％）の化合物２４Ａを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ１．２〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．４７
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２
Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），
２．３〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．７４（５重線，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５９
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１
Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。

【０２９４】（２４Ｂ−１および２４Ｂ−２）：実施例
２４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ₄（３０ｍｇ）
を加えた。５分後、ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加え、そし
てこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃縮した。分離用ＴＬ
Ｃ（４７．５：４７．５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：
ＣＨ₃ＯＨ）による精製により最も極性の低い異性体２
４Ｂ−１（１５ｍｇ、１５％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ１．１５〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．４３
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，
３Ｈ），１．７５〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．３５〜
２．５（ｍ，２Ｈ），２．７２（５重線，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５
（ｍ，１Ｈ），５．４６（Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８
５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１
Ｈ）；および最も極性の高い異性体２４Ｂ−２（７０ｍ
ｇ、７０％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．９３
（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．４（ｍ，５Ｈ），１．４
３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８５〜２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（５重
線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），
４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）、を得た。

【０２９５】（２４Ｃ）：実施例２４Ａの生成物（３０
ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶
解した。ＣＨ₃ＭｇＢｒ（１Ｍ溶液の１５０μＬ）を加
えた。ＴＬＣは、より極性の高い化合物を示した。ＮＨ
₄Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空下濃
縮した。残渣を分離用ＴＬＣ（３０：７０ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）により精製し、６ｍｇの所望の化合物を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８６（１００）。

【０２９６】同様の手順を使用し、以下の構造式の化合
物を調製した。ここで可変基は表で定義される通りであ
る：

【０２９７】

【表５】以下の処方物は本発明の投薬形態のいくつかを例示す
る。各々において、「活性化合物」という用語は式Ｉの
化合物を示す。

【０２９８】（実施例Ａ）（錠剤）番号成分ｍｇ／錠剤ｍｇ／錠剤１活性化合物１００５００２ラクトースＵＳＰ１２２１１３３精製水中の１０％ペーストとして３０４０コーンスターチ、食品用４コーンスターチ、食品用４５４０５ステアリン酸マグネシウム３７合計３００７００。

【０２９９】（製造方法）項目番号１および２を適切な
ミキサーで１０〜１５分間混合する。この混合物を項目
番号３と共に粒状化する。必要であれば、粗いふるい
（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ）を通して、湿
った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる。必要
があれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号
４と混合し、そして１０〜１５分間混合する。項目番号
５を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を
適切なタブレットマシーンで適当なサイズおよび重量に
圧縮する。

【０３００】（実施例Ｂ）（カプセル）番号成分ｍｇ／錠剤ｍｇ／錠剤１活性化合物１００５００２ラクトースＵＳＰ１０６１２３３コーンスターチ、食品用４０７０４ステアリン酸マグネシウムＮＦ４７合計２５０７００。

【０３０１】（製造方法）適切なブレンダー中で項目番
号１、２、および３を１０〜１５分間混合する。項目番
号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物
を適切なカプセル化マシーンで適切な２片の硬ゼラチン
カプセル中に充填する。

【０３０２】式Ｉの化合物の活性を以下の手順により決
定し得る。

【０３０３】（トロンビンレセプターアンタゴニストに
ついてのインビトロ試験の手順）：（［³Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（Ｃ
ｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ₂−Ｙ）−ＮＨ₂（１．０３ｍｇ）お
よび１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０
μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）
に懸濁した。この容器をトリチウムラインに取り付け、
液体窒素中で凍結させ、排気した。トリチウムガス（３
４２ｍＣｉ）を次いでフラスコに添加し、室温で２時間
撹拌した。反応完了時に、過剰のトリチウムを除去し、
反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈
し、濾過して触媒を除去した。粗ペプチドの収集された
ＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチ
ウムを除去した。固体のペプチドを水に再溶解し、そし
て凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチル化ペプチド
（［³Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％水性
ＴＦＡに溶解し、そして以下の条件を使用するＨＰＬＣ
により精製した：カラム，ＶｙｄａｃＣ１８，２５ｃ
ｍ×９．４ｍｍＩ．Ｄ．；移動相，（Ａ）水中の０．
１％ＴＦＡ，（Ｂ）ＣＨ₃ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾
配，（Ａ／Ｂ）３０分に亘って１００／０〜４０／６
０；流速，５ｍｌ／分；検出，２１５ｎｍでのＵＶ。［
³Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学純度はＨＰＬＣにより分
析した場合９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの
比活性で１４．９ｍＣｉのバッチを得た。

【０３０４】（血小板膜の調製）血小板膜は、Ｎａｔａ
ｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒａｊａｎら，Ｉｎｔ．
Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．４５：
１４５−１５１（１９９５））の改変を使用して、４８
時間以内に収集したｔｈｅＮｏｒｔｈＪｅｒｓｅ
ｙＢｌｏｏｄＣｅｎｔｅｒ（ＥａｓｔＯｒａｎｇ
ｅ，ＮＪ）より得た２０単位の血小板濃縮物から調製し
た。全ての工程は、承認されたバイオハザード安全条件
のもと、４℃で実施された。血小板を１００×ｇで２０
分間、４℃で遠心分離し、赤血球を除去した。上清をデ
カントし、そして３０００×ｇで１５分間遠心分離し、
血小板をペレット化した。血小板を１０ｍＭＴｒｉｓ
−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ
ＥＤＴＡに再懸濁して全容量を２００ｍｌとし、４４
００×ｇで１０分間遠心分離した。この工程をさらに２
回繰り返した。血小板を５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐ
Ｈ７．５、５ｍＭＥＤＴＡに再懸濁して約３０ｍｌの
最終容量とし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで２０スト
ロークでホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペ
レット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭジ
チオトレイトールに再懸濁し、１０ｍｌのアリコートを
液体Ｎ₂中で凍結し、−８０℃で保存した。膜調製を完
了させるため、アリコートを解凍し、プールし、Ｄｏｕ
ｎｃｅホモジナイザーで５ストロークでホモジナイズし
た。膜をペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミ
ン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ中で３回洗
浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、
ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＧＴＡ
および１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜のアリコートを液
体Ｎ₂ 中で凍結し、−８０℃で保存した。膜は少なくと
も３ヶ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物は典
型的には、２５０ｍｇの膜タンパク質を生じた。タンパ
ク質濃度はＬｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５−２７５（１９５
１））により決定した。

【０３０５】（ハイスループットトロンビンレセプター
放射性リガンド結合アッセイ）Ａｈｎらのトロンビンレ
セプター放射性リガンド結合アッセイ（Ａｈｎら，Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０〜３５６（１
９９７））の改変を使用してトロンビンレセプターアン
タゴニストをスクリーニングした。このアッセイを９６
ウェルのＮｕｎｃプレート（カタログＮｏ．２６９６２
０）において２００μｌの最終アッセイ容量で実施し
た。血小板膜および［³Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝
液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍ
ＭＭｇＣｌ₂ 、１ｍＭＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）
中で、それぞれ、０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭ
に希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭ
ＳＯ中１０ｍＭ）をさらに１００％ＤＭＳＯで希釈し
た。他で指示しない限り、１０μｌの希釈した化合物溶
液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中、
１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに加え、１００μｌの
膜（４０μｇタンパク質／ウェル）を添加することによ
り反応を開始した。この結合は５％ＤＭＳＯにより有意
には阻害されなかった。化合物を３つの濃度（０．１、
１および１０μＭ）で試験した。プレートをカバーし、
Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴｉｔｅｒＰｌａｔｅＳｈａｋ
ｅｒにより室温で１時間穏やかにボルテックス混合（ｖ
ｏｒｔｅｘ−ｍｉｘ）した。ＰａｃｋａｒｄＵｎｉＦ
ｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポ
リエチレンイミン中で少なくとも１時間浸漬した。イン
キュベートした膜をＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒＭａ
ｔｅＵｎｉｖｅｒｓａｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを使用し
て収集し、３００μｌの氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ−
ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ₂ 、１ｍＭ
ＥＧＴＡで素早く４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ
２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェル
に加え、このプレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕ
ｎｔＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉ
ｏｎＣｏｕｎｔｅｒ中でカウントした。特異的結合
は、全結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡ
Ｐの存在下で観察される非特異的結合を引いたものとし
て定義される。化合物による［³Ｈ］ｈａＴＲＡＰのト
ロンビンレセプターに対する結合の阻害％を以下の関係
式から計算した：

【０３０６】

【数１】（材料）Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ
₂およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ₂−
Ｙ）−ＮＨ₂は、ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ．（Ｓａｎ
Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によりカスタム合成した。これらのペ
プチドの純度は＞９５％であった。トリチウムガス（９
７％）はＥＧ＆ＧＭｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ
Ｏｈｉｏから購入した。引き続いて、このガスをＩＮ
／ＵＳＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ
に充填し、貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチ
レーションカクテルはＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔＣｏ．から入手した。

【０３０７】（カニクイザル全血におけるエクスビボ
（ｅｘ−ｖｉｖｏ）血小板凝集のためのプロトコール）（薬物投与および血液収集）：椅子に座らせた意識のあ
るカニクイザルを３０分間平衡化させる。試験薬物を注
入するためニードルカテーテルを上腕静脈に挿入する。
別のニードルカテーテルを他の上腕または伏在静脈に挿
入し、血液サンプリングのために使用した。化合物を経
口投与する実験では、ひとつのカテーテルのみを使用す
る。ベースラインの血液サンプル（１〜２ｍｌ）を、抗
凝固薬（ａｎｔｉｃｏａｃｕｌａｎｔ）としてトロンビ
ンインヒビターのＣＶＳ２１３９（１００μｇ／０．１
ｍｌ生理食塩水）を含有するバキュテーナー（ｖａｃｕ
ｔａｉｎｅｒ）チューブに収集する。薬物を次いで、３
０分間にわたって静脈内に注入する。血液サンプル（１
ｍｌ）を、薬物注入中の５、１０、２０、３０分および
薬剤注入終了の３０、６０、９０分後に収集する。ＰＯ
実験では、胃管栄養法カニューレを使用して動物に薬物
を投薬する。血液サンプルを投薬後、０、３０、６０、
９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分で収
集する。０．５ｍｌの血液を全血凝集のために使用し、
そして他の０．５ｍｌを、薬物またはその代謝物の血漿
濃度を決定するために使用する。凝集は以下に記載のよ
うに血液サンプルの収集後すぐに実施する。

【０３０８】（全血凝集）：０．５ｍｌの血液サンプル
を０．５ｍｌの生理食塩水に添加し、Ｃｈｒｏｎｏｌｏ
ｇ全血血小板凝集計中で３７℃まで加温する。同時に、
インピーダンス電極を生理食塩水中で３７℃まで加温す
る。撹拌子と共に血液サンプルを、加熱ブロックのウェ
ル中に配置し、インピーダンス電極を血液サンプル中に
配置し、収集ソフトウェアを開始した。このソフトウェ
アを、ベースラインが安定するまで作動させ、次いで２
０Ωの校正チェックを実施する。２０Ωは、コンピュー
タソフトウェアにより生じるグラフィック上の４ブロッ
クに等しい。アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を調整可能な
容積ピペット（５〜２５μｌ）で添加し、凝集曲線を１
０分間記録する。アゴニストの後、６分に最大凝集とな
る値が記録された。

【０３０９】（インビトロ血小板凝集の手順）：血小板
凝集研究を、Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ，
Ｂ．，Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．，Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．，お
よびＣｏｎｎｏｌｌｙ、Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅ
ｓ．，７７：４５３〜４６３（１９９５））に従って実
施した。血液を、少なくとも７日間アスピリンを摂取し
ていない健常なヒト被験体から、抗凝固薬としてＡＣＤ
を使用して静脈穿刺によって得た。血小板の豊富な血漿
を１００×ｇで１５分間１５℃で遠心分離して調製し
た。血小板を３０００×ｇでペレット化し、１ｍＭＥ
ＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌのアピラーゼを含有する緩
衝化生理食塩水中で２回洗浄して凝集を阻害した。凝集
を０．２ｍｇ／ｍｌのヒトフィブリノーゲンを補充した
緩衝化生理食塩水中、室温で実施した。試験化合物およ
び血小板を９６ウェルの平底プレート中で６０分間プレ
インキュベートした。０．３μＭのｈａＴＲＡＰまたは
０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンを添加して凝集を開始し、
そしてこの混合物をＬａｂＬｉｎｅＴｉｔｅｒＰ
ｌａｔｅＳｈａｋｅｒ（速度７）を使用して素早くボ
ルテックスした。凝集パーセントを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍ
ａｘＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒにおいて４０５ｎｍで
増加する光透過率としてモニターした。

【０３１０】（インビボ抗腫瘍の手順）：ヒト乳癌モデ
ルの試験をヌードマウスにおいてＳ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍ
ら，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，４，８（１９８
８）９０９〜９１４頁に報告された手順に従って実施す
る。

【０３１１】上記の試験手順を使用して、インビトロト
ロンビンレセプターアンタゴニストアッセイにおいて、
本発明の化合物は、約４〜２０００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀
値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観
察される濃度）を有することが見出され、好ましい化合
物は約４〜１００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有する。

【０３１２】インビトロ血小板凝集阻害（ＰＡＩ）アッ
セイにおいて、試験された化合物は６７〜１０００ｎＭ
の範囲のＩＣ₅₀値を有することが見出された。エクスビ
ボＣ．Ｍｏｎｋｅｙ全血ＰＡＩにおいて、ひとつの試験
された化合物が３ｍｐｋで１００％の凝集を示し（共溶
媒としてβヒドロキシプロピルシクロデキストリン中で
経口）、別の化合物は１０ｍｐｋ（５％デキストロース
中で３０分にわたってｉ．ｖ．注入）で１００％の凝集
を示した。

【０３１３】

【発明の効果】本発明により、抗トロンビン、抗血小板
凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄および抗凝血
活性を有する、トロンビンレセプターアンタゴニスト化
合物が提供され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4709 31/4709 31/4738 31/4738 31/496 31/496 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１１０１ 9/12 9/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 405/06 405/06 405/14 405/14 413/06 413/06 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｔ 491/056 491/056 493/04 １０１ 493/04 １０１Ａ 493/10 493/10 Ａ (71)出願人 596129215 2000 ＧａｌｌｏｐｉｎｇＨｉｌｌＲｏａｄ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ 07033−0530，Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者サミュエルチャカラマニルアメリカ合衆国ニュージャージー 08816，イーストブランズウィック, ストラットフォードロード 790 (72)発明者セオドロスアズベロンアメリカ合衆国ニュージャージー 07052，ウエストオレンジ，ストーンドライブ 17 (72)発明者ヤンザイアアメリカ合衆国ニュージャージー 08820，エジソン，クリスティーストリート 137 (72)発明者ダリオドラーアメリカ合衆国ペンシルベニア 19454, ノースウェールズ，フィリードライブ 186 (72)発明者マーティンシー．クラスビーアメリカ合衆国ニュージャージー 07076，スコッチプレインズ，スプルースミルレーン 231 (72)発明者マイケルエフ．クザーニエッキアメリカ合衆国ニュージャージー 07060，ウォッチュング，ギルダースリーブプレイス 30 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB07 CC17 EE01 FF02 GG01 HH02 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC12 CC76 CC81 DD07 DD12 DD14 DD52 EE01 4C065 AA01 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK01 LL01 PP07 4C071 AA01 AA04 AA08 BB01 BB05 BB06 CC12 CC13 EE04 EE05 FF15 GG05 HH08 JJ05 KK01 KK08 KK11 KK14 LL01 4C086 AA02 AA03 BC17 BC21 BC28 BC39 BC41 BC42 BC48 BC50 BC52 BC70 BC73 BC82 CB09 CB22 GA02 GA08 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZB26 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の構造式で表される化合物【化１】またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、結合【化２】は、単結合または二重結合を表し；結合【化３】は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表
し；ｎは、０〜２であり；Ｑは【化４】であり、ここで、ｎ₁およびｎ₂は独立して、０〜２であ
り；または該結合【化５】が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換アリール
またはＲ−置換ヘテロアリールであり；Ｒは、Ｈ、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ジアルキルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−ＣＯＲ¹⁶、−ＣＯＯＲ
¹⁷、−ＳＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ¹⁶、−ＮＲ¹⁶ＣＯＲ^16a、−
ＮＲ¹⁶ＣＯＯＲ^16a、−ＮＲ¹⁶ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、フルオロ
−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、トリフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ
クロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘ
テロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ヘテロアリール
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、アリールおよび
チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して選択
される１〜３個の置換基であり；Ｒ¹およびＲ²は独立し
て、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリフルオロ
−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ
₂〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ア
リール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルからなる群から選択されるか；またはＲ¹および
Ｒ²は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；Ｒ³は、Ｈ、ヒド
ロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＳＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ
¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリフルオロ
（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₆アルケニル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ア
リール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル、アリールまたはチオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子ならび
にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原子の単環、
二環または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで環
の窒素はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有する４級の基またはＮ
−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メン
バーによりＢに結合しており、そしてここで該Ｈｅｔ基
は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の
置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；フル
オロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル；トリフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル；Ｃ₃
〜Ｃ₆シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ
₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニルで置換されたヘテ
ロシクロアルキル；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル；Ｒ²¹−アリー
ル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｒ²¹−アリール−（Ｃ₂〜
Ｃ₆）アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル；ヘテロアリール（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル；ヒドロ
キシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル；アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキルアミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；ジ−（（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；チ
オ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ⁴Ｒ⁵；−Ｃ
Ｎ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ¹⁷；−ＣＯＲ¹⁶；−ＯＳＯ₂Ｃ
Ｆ₃；−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₃；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチ
オ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；−ＯＣＨＲ⁶−フェニル；フ
ェノキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＮＨＣＯＲ¹⁶；−
ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁶；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂ＣＯＯ
Ｒ⁷；−ＯＣ（Ｒ⁶）₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵；（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルコキシ；以下で置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ：
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ¹⁷、
−ＮＨＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、アリール、１〜３
個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下から
なる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ₃、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび−ＣＯＯ
Ｒ¹⁷）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環
を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵ならびにヘテ
ロアリール；Ｒ²¹−アリール；隣接する炭素がメチレン
ジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリ
ール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール
（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲ
ン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル）アミノ、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、ヒドロキシ（Ｃ ₁〜
Ｃ₆）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに
隣接する炭素原子がＣ ₃〜Ｃ₅アルキレン基またはメチレ
ンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；Ｒ
⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、ベンジルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルからなる群
から選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は共に、−（Ｃ
Ｈ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−または−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁷−
（ＣＨ₂）₂−でありそしてそれらが結合する窒素と共に
環を形成し；Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはフェ
ニルからなる群から独立して選択され；Ｒ⁷は、Ｈまた
は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹
は独立して、Ｒ¹および−ＯＲ¹からなる群から選択され
（但し、該結合【化６】が二重結合である場合、Ｒ¹⁰は存在せず、そして環Ｑが
芳香族である場合、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は存在しない）；Ｒ
⁹は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンまたは
ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｂは、−（ＣＨ₂）
_n3−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂−ＮＲ
⁶−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）−、【化７】シスまたはトランス−（ＣＨ₂）_n4ＣＲ¹²＝ＣＲ^12a（Ｃ
Ｈ₂）_n5あるいは−（ＣＨ₂）_n4Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_n5−で
あり、ここでｎ₃は０〜５であり、ｎ₄およびｎ₅は独立
して、０〜２であり、そしてＲ¹²およびＲ^12aは独立し
て、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびハロゲンからなる群か
ら選択され；該結合【化８】が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ⁶−であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまた
は−ＮＨＲ²⁰であり；該結合【化９】が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、
（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であ
り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）または（Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）であり；Ｒ¹⁵は、該結合【化１０】が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在し
ない場合、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹または
−ＯＲ¹⁷であり；あるいは、Ｙは【化１１】であり、そしてＲ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ
り；Ｒ¹⁶およびＲ^16aは独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆低級アルキ
ル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ²⁰
は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ⁶または−ＳＯ₂Ｒ⁶であり；Ｒ²¹は、−ＣＦ₃、
−ＯＣＦ₃、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₆アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ−
（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルキル、ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）−アミノ（Ｃ
₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ル、−ＣＯＯＲ¹⁷、−ＣＯＲ¹⁷、−ＮＨＣＯＲ¹⁶、−Ｎ
ＨＳＯ₂Ｒ¹⁶および−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＦ₃からなる群か
ら独立して選択される１〜３個の置換基であり；Ｚは、
−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_0-2−、−ＮＲ²²−、−
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁷）−または−Ｃ（Ｒ¹³Ｒ
¹⁴）−であり、ここでＲ¹³およびＲ¹⁴は、それらが結合
する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキ
ル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび
Ｎからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子から
なる３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成
し；そしてＲ²²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、
ベンジル、−ＣＯＲ¹⁶または−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹である。
【請求項２】請求項１に記載の化合物の有効量および
薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成
物。
【請求項３】トロンビンレセプターを阻害する方法に
使用するための薬学的組成物であって、該方法はそのよ
うな処置を必要とする哺乳動物に対して請求項１に記載
の化合物の有効量を投与する工程を包含する、組成物。