SK285153B6 - Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie - Google Patents
Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285153B6 SK285153B6 SK759-2000A SK7592000A SK285153B6 SK 285153 B6 SK285153 B6 SK 285153B6 SK 7592000 A SK7592000 A SK 7592000A SK 285153 B6 SK285153 B6 SK 285153B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- formula
- heteroaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Je opísaná heterocyklickou skupinou substituovanátricyklická zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ a farmaceutický prostriedok s ich obsahom. Tento prostriedok je užitočný pri liečení trombózy, aterosklerózy, restenózy, hypertenzie, anginy pectoris, arytmie, zlyhania srdca, infarktu myokardu, glomerulonefritídy, trombotického infarktu, tromboembolytického infarktu, periférneho vaskulárneho ochorenia, zápalových ochorení, cerebrálnej ischémie a rakoviny.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka heterocyklickou skupinou substituovanej tricyklickej zlúčeniny, ktoráje užitočná ako antagonista trombínového receptora, farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje a jeho použitie na liečenie ochorení súvisiacich s trombózou, aterosklerózou, restenózou, hypertenziou, angínou pektoris, arytmiou, zlyhaním srdca, cerebrálnou ischémiou a rakovinou.
Doterajší stav techniky
O trombíne je známe, že má rôzny účinok pri rôznych typoch buniek. Je známe, že receptory pre trombin sú prítomné v takých typoch buniek, ako sú ľudské trombocyty, vaskuláme bunky hladkých svalov, endoteliálne bunky a fibroblasty. Očakáva sa preto, že antagonisty trombínového receptora budú užitočné na liečenie trombotických, zápalových, aterosklerotických a fibroproliferačných porúch, rovnako ako iných porúch, pri ktorých trombin a jeho receptor zohrávajú patologickú úlohu.
Antagonistické peptidy trombínového receptora boli identifikované na základe štúdií vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou, keď boli použité substitúcie aminokyselín na trombínových receptoroch. V práci Bematowicz a spol.: J. Med. Chem. 1996, 39, 4879 až 4887, sú opísané tetra- a penta-peptidy ako silné antagonisty trombínového receptora, napríklad N-trans-cinnamoyl-p-fluór-Phe-p-quanidíno-Phe-Leu-Arg-NH2 a N-trans-cinnamoyl-p-fluór-Phe-p-quanidíno-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2. Peptidové antagonisty trombínového receptora sú opísané tiež v spise WO 94/03479, publikovanom 17. februára 1994.
Himbacin, piperidínový alkaloid vzorca
bol identifikovaný ako antagonista muskarínového receptora. Celková syntéza (+)-himbacinu je opísaná v práci Chackalamannila a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812 až 9813.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka antagonistu trombínového receptora všeobecného vzorca (I)
alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom jednoduchá prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, dvojitá prerušovaná čiara znamená pripadnú jednoduchú väzbu, n znamená číslo 0 až 2, Q znamená skupinu všeobecného vzorca <CH2)nl / *Z (CH2)n2 kde nj a n2 nezávisle od seba znamenajú číslo 0 až 2, alebo keď dvojitá väzba nie je prítomná, Q znamená tiež napojený R-substituovaný aryl alebo R-substituovaný heteroaryl,
R znamená 1 až 3 substituenty nezávisle od seba vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CrC6 alkylu, halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, C|-C6 alkylaminoskupiny, CrC6 dialkylaminoskupiny, C,-C6 alkyloxyskupiny, skupiny -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR'’COORl6a, -NR16CONR4R5, fluór Cr -C6 alkylu, difluór Ci-C6 alkylu, trifluór Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, C2-C6 alkenylu, aryl CrC6 alkylu, aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl CrC6 alkylu, heteroaryl C2-C6 alkenylu, hydroxy C,-C6 alkylu, amino Cj-C6 alkylu, arylu atio CrC6 alkylu;
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Cj-C6 alkylu, fluór C,-C6 alkylu, difluór CrC6 alkylu, trifluór Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, C2-C6 alkenylu, aryl C|-Cf) alkylu, aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl CrC6 alkylu, heteroaryl C2-C6alkenylu, hydroxy C|-C6 alkylu, amino CrC6 alkylu, arylu atio CrC6 alkylu, alebo R1 a R2 spoločne tvoria skupinu =0;
R3 znamená atóm vodíka, hydroxyl, C3-C6 alkoxyskupinu, skupinu -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, CrC6 alkyl, atóm halogénu, fluór CrC6 alkyl, difluór CrC6 alkyl, trifluór C|-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, C2-Cs alkenyl, aryl CrC6 alkyl, aryl C2-C6 alkenyl, heteroaryl CrC6 alkyl, heteroaryl C2-C6 alkenyl, hydroxy CrC6 alkyl, amino C,-C,, alkyl, aryl alebo tio CrC6 alkyl;
Het znamená mono- bi-, alebo tricyklickú heteroaromatickú skupinu s 5 až 14 atómami, ktorá obsahuje 1 až 13 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybraných zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, pričom atóm dusíka môže tvoriť N-oxid alebo kvartému skupinu s C|-C4alkylovou skupinou, pričom Het je napojená na B cez atóm uhlíka tohto kruhu a Het skupina je substituovaná 1 až 4 substituentmi W nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CrC6 alkyl, fluór CrC6 alkylu, difluór CrC6 alkylu, trifluór CrCč alkylu, C3-C6 cykloalkylu, heterocykloalkylu, heterocykloalkylu substituovaného CrC6 alkylom alebo C2-C6 alkenylom, C2-C6 alkenylu, R2l-aryl C,-C6 alkylu, R21-aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl CrC6 alkylu, heteroaryl C2-C6 alkenylu, hydroxy CrC6 alkylu, dihydroxy C|-C6 alkylu, amino C,-C6 alkylu, CrC6 alkylamino CrC6 alkylu, CrC6 dialkylamino CrC6 alkylu, tio CrC6 alkylu, Cj-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, atómu halogénu, skupiny -NR4R5, -CN, -OH, -COR16, -COOR17, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, C,-C6 alkyltioskupiny, skupiny -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenylu, fenoxy CrC6 alkylu, skupiny -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenylu, skupiny -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, C,-C6 alkoxyskupiny, CrC6 alkoxyskupiny substituovanej Cr -C6 alkylovou skupinou, aminoskupinou, -OH, skupinou COOR17, -NHCOOR17, -CONR4RS, arylom, arylom substitovaným 1 až 3 substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, skupiny -CF3, Cj-Cj, alkylu, CrC6 alkoxyskupiny a skupiny -COOR17, arylu, pričom susediace atómy uhlíka tvoria kruh s metyléndioxyskupinou, skupinou -C(O)NR4R5, a heteroarylom; R21-aryl, aryl, pričom susedné atómy uhlíka tvoria kruh metyléndioxyskupinou, heteroaryl, heteroaryl substituovaný 1 až 4 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,-C6 alkoxyskupiny, Cr -C6 alkylu, CrC6 alkylamínovej skupiny, di CrC6 alkylamínovej skupiny, skupiny -OCF3, -NO2, hydroxy CrC6 alkylu, skupiny -CHO a fenylu, a heteroaryl, pričom susedné atómy uhlíka tvoria kruh s C3-C5 alkylénovou skupinou alebo metyléndioxyskupinou,
R4 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C,-C6 alkylu, fenylu, benzylu aC3-C6 cykloalkylu, alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo -(CH2)2NR7-(CH2)2- a tvoria kruh s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané,
R6 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C j-C6 alkylu alebo fenylu,
R7 znamená atóm vodíka alebo CrC6 alkyl,
R8, R10 a R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny R1 a -OR1 s tým, že keď je prítomná dvojitá väzba, R10 nie je prítomný, a keď kruh Q je aromatický, R10 a R11 nie sú prítomné,
R9 znamená atóm vodíka, OH, C]-Cs alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo C,-C6 halogénalkyl,
B znamená skupinu -(CH2)„3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -NR6C(O)-,A, cis alebo trans -(CH2)n4CR12= =CR12a(CH2)n5 alebo -(CH2)n4C=C(CH2Jn5-, kde n3 znamená číslo 0 až 5, n4 a n5 nezávisle znamenajú číslo 0 až 2 a R12 a R12a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C|-C6 alkyl a atóm halogénu,
X znamená skupinu -O- alebo -NR6-, keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo X znamená skupinu -OH alebo -NHR20, keď táto väzba nie je prítomná,
Y znamená skupinu =0, =S, (H,H), (H, OH) alebo (H, CrC6 alkoxyskupinu), keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu alebo keď táto väzba nie je prítomná, Y znamená skupinu =0, (H,H), (H, OH), (H, SH) alebo (H, Ci-C,3 alkoxyskupinu),
R15 nie je prítomný, keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu a znamená atóm vodíka, CrC6 alkyl, skupinu -NR18R19 alebo -OR17, keď táto väzba nie je prítomná, alebo Y znamená skupinu
alebo
a R15 znamená znamená atóm vodíka alebo CrC6 alkyl,
R16 a R16a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho Ci-C6 alkylu, fenylu alebo benzylu,
R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C.-C-, alkylu, fenylu alebo benzylu,
R20 znamená atóm vodíka, CrC6 alkylu, fenylu, benzylu, skupiny -C(O)R6 alebo skupiny -SO2R6,
R21 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle od sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CF3, -OCF3, atóm halogénu, skupiny -N02, Cj-Q alkylu, C[-C6 alkoxyskupiny, CrC6 alkylamínovej skupiny, di CrC6 alkylamínovej skupiny, amino CrC6 alkylu, CrC6 alkylamino CrC6 alkylu, di CrC6 alkylamino C,-C6 alkylu, skupiny -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16 a -NHSO2CH2CF3,
Z znamená skupinu -CH2-, -0-, -S(O)0.2, -NR22-, -C(0)-, -C(=N0R17)- alebo -C(R13R14)-, pričom R13 a R14 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria spirocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo spiroheterocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, R22 znamená atóm vodíka, CrC6 alkyl, fenyl, benzyl, skupinu -COR16 alebo skupinu -CONR18R19.
Jednou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)
kde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, B a Het sú uvedené.
Druhou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IB)
(IB), kde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R11, B a Het sú uvedené. Treťou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IC)
kde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, B a Het sú uvedené.
Každý zo substituentov R2, R8, R10a R11 výhodne znamenajú atóm vodíka. R3 je výhodne atóm vodíka alebo nižší alkyl. n je výhodne číslo nula. R9 je výhodne atóm vodíka, hydroxyl alebo alkoxyskupina. R1 je výhodne alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie metyl. Dvojitá prerušovaná čiara je výhodne jednoduchá väzba. X výhodne znamená skupinu -O- a Y výhodne znamená skupinu =0 alebo (H, -OH). Zje výhodne skupina -CH2-, -C(0)- alebo -C(=NOR17)-. Kruh Q je výhodne skupinou R substituovaný cyklohexyl alebo skupinou R substituovaný fenyl. R je výhodne atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxyl, alkoxylskupina alebo alkyl. B výhodne znamená trans -CH=CH-. Het je výhodne pyridyl, substituovaný pyridyl, chinolyl alebo substituovaný chinolyl. Výhodnými substituentmi (W) na Het sú aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo alkyl. Výhodnejšie sú tie zlúčeniny, kde Het znamená 2-pyridyl substituovaný v polohe 5 arylom, substituovaný arylom, heteroarylom alebo alkylom alebo 2-pyridyl substituovaný v polohe 6 alkylom.
Antagonistické zlúčeniny trombínového receptora podľa predloženého vynálezu majú antitrombotickú účinnosť, účinnosť pôsobiacu proti agregácii trombocytov a antiaterosklerotickú, antirestenotickú a antikoagulačnú aktivitu.
Ochorenia súvisiace s trombózou liečené zlúčeninami podľa vynálezu sú trombóza, ateroskleróza, restenóza, hypertenzia, angína pektoris, arytmia, zlyhanie srdca, infarkt myokardu, glomerulonefritída a tromboembolytický infarkt, periférne vaskuláme ochorenia, iné kardiovaskulárne ochorenia, cerebrálna ischémia, zápalové ochorenia a rakovina, rovnako ako ďalšie poruchy, kde trombín a jeho receptor zohrávajú patologickú úlohu.
Tento vynález sa teda týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako antitrombotického činidla, činidla pôsobiaceho proti agregácii trombocytov, antikoagulačného činidla alebo protirakovinového činidla u cicavcov, ktorí toto liečenie potrebujú.
Podľa iného aspektu sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
V ďalšej časti je tento vynález podrobne opísaný.
Keď nie je inak uvedené, pojem „alkyl” alebo „nižší alkyl” znamená priame alebo rozvetvené alkylové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka. Pojem „alkoxyskupina” podobne označuje alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Fluóralkyl, difluóralkyl a trifluóralkyl znamená alkylové reťazce, v ktorých je koncový atóm uhlíka substituovaný jedným, dvomi alebo tromi atómami fluóru, napríklad skupina -CF3, -CH2CF3i -CH2CHF2 alebo -CH2CH2F. Halogénalkyl znamená alkylový reťazec substituovaný 1 až 3 atómami halogénu.
„Alkenyl” znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugovanými alebo nekonjugovanými Podobne „alkinyl” znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka s jednou alebo viacerými trojitými väzbami v reťazci. Keď je alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec naviazaný na dve ďalšie skupiny a je teda dvojväzbový, používa sa výraz alkylén, alkenylén a alkinylén.
„Cykloalkyl” znamená nasýtený uhlíkatý kruh s 3 až 6 atómami uhlíka a „cykloalkylén” znamená príslušný dvojväzbový kruh, keď body naviazania na iné skupiny zahrnujú všetky možné polohové izoméry a stereoizoméry.
„Hctcrocykloalkyl” ako substituent na Het znamená nasýtené kruhy s 4 až 7 atómami, medzi ktoré patria 3 až 4 atómy uhlíka a 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny -0-, -S- a -NR7- naviazané na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka. Príkladmi heterocykloalkylovej skupiny sú 2-azetidinyl, 2-pyrolidinyl, tetrahydrotiofen-2-yl, tetrahydro-2-furanyl, 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, tetrahydro-4-pyranyl, 2-morfolinyl a 2-tiomorfolinyl.
„Atóm halogénu” znamená skupinu fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Keď R4 a R5 spoločne s atómom dusíka tvoria kruh, na ktorý sú naviazané, tento kruh znamená 1-pirolidinyl, 1-piperidinyl a 1-piperazinyl, pričom piperazinylový kruh môže byť tiež substituovaný skupinou R7 na atóme dusíka v polohe 4.
„Dihydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka” znamená alkylový reťazec, ktorý je substituovaný dvomi hydroxylovými skupinami na dvoch rôznych atómoch uhlíka.
„Aryl” znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl.
„Heteroaryl” znamená jednoduchý kruh, bicyklickú skupinu alebo heteroaromatickú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka tvorenú 2 až 9 atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami nezávisle od seba vybraných zo skupiny dusík, kyslík a síra s prikondenzovaným benzénovým kruhom s tým, že tieto kruhy nezahrnujú priľahlé atómy kyslíka a/alebo síry. Patria sem tiež N-oxidy kruhových atómov dusíka, rovnako ako zlúčeniny, v ktorých je atóm dusíka substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka za vzniku kvartémeho amínu. Príkladmi jednotlivých kruhov heteroarylových skupín sú pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl a triazolyl. Príkladmi bicyklických heteroarylových skupín sú naftyridyl (napríklad 1,5 alebo 1,7), imidazopyridyl, pyrido[2,3]imidazolyl, pyridopyrimidinyl a 7-azaindolyl. Príkladmi heteroarylových skupín s kondenzovaným benzénovým kruhom sú indolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, benzotienyl (tzn. tionaftenyl), benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl a benzofurazanyl. Patria sem všetky polohové izoméry, napríklad 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Heteroaryly substituované skupinou W znamenajú také skupiny, v ktorých majú substituovateľné atómy uhlíka kruhu definovaný substituent alebo v ktorých susedné atómy uhlíka tvoria kruh s alkylénovou skupinou alebo metyléndioxyskupinou.
Označenie „Het” znamená napríklad jediný kruh, bicyklickú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s prikondenzovaným benzénovým kruhom tak, ako je uvedené skôr, rovnako ako tricyklické skupiny, ako je benzochinolinyl (napríklad 1,4 alebo 7,8) alebo fenantrolinyl (napríklad 1,7, 1,10 alebo 4,7). Skupiny Het sú naviazané na skupinu B cez atóm uhlíka kruhu, napríklad Het znamená 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 2-chinolyl.
Príkladmi heteroarylových skupín, v ktorých susediace atómy uhlíka tvoria kruh s alkenylovou skupinou sú 2,3-cyklopentenopyridín, 2,3-cyklohexenopyridín a 2,3-cykloheptenopyridin.
„Prípadná dvojitá väzba” znamená väzbu, ktorá je v strednom kruhu štruktúry uvedenej ako všeobecný vzorec (I) uvedená ako jedna prerušovaná čiara. „Prípadná jednoduchá väzba” znamená väzbu, ktorá je v štruktúre všeobecného vzorca (I) uvedená ako dvojitá prerušovaná čiara medzi X a atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané Y a R15. Zlúčeniny, v ktorých táto väzba nie je prítomná, sú uvedené napríklad v príklade 6.
Uvedená definícia, že R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny substituentov znamená, že
R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané, ale aj to, že keď R4 alebo R5 sa vyskytujú v molekule viac ako jedenkrát, všetky tieto výskyty sú nezávisle od seba vybrané. Odborníci v oblasti techniky si uvedomia, že veľkosť a povaha substituenta (substituentov) bude ovplyvňovať počet substituentov, ktoré môžu byť prítomné.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, teda všetky izoméry vrátane diastereomérov a rotačných izomérov sú považované za súčasť tohto vynálezu. Tento vynález zahrnuje (+)- a (-)-izoméry tak v čistom stave, ako aj v zmesi vrátane racemických zmesi. Izoméry sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi, buď reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených východiskových materiálov, alebo rozdelením izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Typické výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých Q znamená nasýtený kruh, majú nasledovnú stereochémiu:
O,
OH U , (CHzlni
-TR
- Γ = H (CK2>2 ch3 h b
Het
SK 285153 Β6 s tým, že výhodnejšie sú tie zlúčeniny, ktoré majú túto absolútnu streochémiu. Typické výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých Q znamená aromatický kruh, majú nasledovnú stereochémiu, pričom Q znamená napríklad fenylový kruh:
s tým, že výhodnejšie sú tie zlúčeniny, ktoré majú túto absolútnu stereochémiu.
Odborníci z oblasti techniky si uvedomia, že pri niektorých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) bude jeden izomér vykazovať väčšiu farmakologickú aktivitu ako ostatné izoméry.
Zlúčeniny podľa vynálezu s bázickou skupinou môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe odborníkom v oblasti techniky. Takáto soľ sa pripraví tak, že voľná báza sa uvedie do kontaktu s dostatočným množstvom príslušnej kyseliny za vzniku soli. Voľná báza sa môže regenerovať reakciou soli s vhodne zriedeným roztokom vodnej bázy, ako je zriedený vodný hydrogenuhličitan sodný. Forma voľnej bázy sa líši od svojej prípadnej soli v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale táto soľ je ekvivalentná príslušnej voľnej báze na účely podľa tohto vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú kyslé (napríklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s anorganickými a organickými bázami. Príkladmi týchto báz sú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, lítne, zlátite a strieborné soli. Patria sem tiež soli tvorené farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín a podobne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa všeobecne pripravujú spôsobmi známymi z oblasti techniky, napríklad spôsobmi, ktoré sú opísané.
V schéme 1 je uvedený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde n znamená číslo 0, prípadná dvojitá väzba nie je prítomná, Q tvorí cyklohexylový kruh, jednoduchá väzba je prítomná medzi X a atómom uhlíka, na ktorý je pripojený Y, X znamená skupinu -0-, Y znamená skupinu =0, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená W skupinou substituovaný pyridyl, R2 znamená metyl a R1, R3, R8, R9, R10 a R11 znamenajú atóm vodíka. Podobný postup možno použiť na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het. Odborník z oblasti techniky si uvedomí, že tento spôsob je rovnako aplikovateľný na prípravu opticky aktívnych racemických zlúčenín.
Schéma 1
P(O)(0Et)2
bázarrHF
Komerčne dostupný (R)-3-butin-2-ol je O-chránený ako tetrahydropyranyléter reakciou s dihydropyranom v prítomnosti katalytického množstva para-toluénsulfónovej kyseliny za vzniku medziproduktu vzorca (la). Reakcia roztoku zlúčeniny vzorca (la) v THF s butyllítiom pri teplote -78 °C nasledovaná pridaním benzylchlórformiatu a následné odstránenie ochrannej skupiny poskytuje medziprodukt vzorca (2), ktorý je esterifikovaný dienovou kyselinou všeobecného vzorca (3) za štandardných podmienok a za vzniku esteru všeobecného vzorca (4). Selektívna redukcia trojitej väzby zlúčeniny všeobecného vzorca (4) použitím Lindlarovho katalyzátora v atmosfére vodíka poskytla medziprodukt všeobecného vzorca (5), ktorý po tepelnej cyklizácii medzi 200 až 210 °C a nasledovnej reakcii s bázou poskytol tricyklický medziprodukt všeobecného vzorca (6). Ester všeobecného vzorca (6) sa podrobí hydrogenácii v prítomnosti oxidu platičitého za vzniku nasýtenej karboxylovej kyseliny ako medziproduktu, jeho reakcia s SOClj poskytla príslušný chlorid kyseliny a ten sa redukciou tributylcínhydridom v prítomnosti paládia pretransformuje na tricyklický aldehyd všeobecného vzorca (7). Kondenzácia aniónu vytvoreného z fosfonátu všeobecného vzorca (8) s aldehydom všeobecného vzorca (7) v THF poskytla alkén všeobecného vzorca (9) (konečný produkt).
Medziprodukty všeobecného vzorca (8), kde W znamená aryl alebo R21-aryl, je možné pripraviť spôsobom podobným spôsobu bezprostredne ďalej opísanom pri príprave trifluórmetylfenylovou skupinou substituovanou zlúčeninou vzorca (8a).
Komerčne dostupný hydroxypyridínový derivát sa premení na príslušný trifluórometánsulfonát pôsobením anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, ktorý potom kondenzuje s komerčne dostupnou kyselinou boritou v prítomnosti paládia za podmienok Suzukiho reakcie. Výsledný produkt sa premení na fosfonát reakciou s terciál5 nym butyllitiom s následným pridaním dietylchlórfosfonátu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (9), kde W znamená prípadne substituovaný aryl, sa môže pripraviť tiež zo zlúčeniny všeobecného vzorca (9), kde W znamená skupinu -OH, použitím trifluórmetánsulfonátového medziproduktu. Napríklad 3-hydroxy-6-metylpyridín sa nechá reagovať s triizopropylsilyl-chloridom. Výsledná zlúčenina s ochráneným hydroxylom sa premení na fosfonát tak, ako je opísané pri príprave medziproduktu všeobecného vzorca (8). Triizopropylsilylskupinou chránený medziprodukt potom reaguje s tricyklickým medziproduktom všeobecného vzorca (7) a ochranná skupina sa odstráni za štandardných podmienok. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (9), kde W znamená skupinu OH, potom reaguje s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri izbovej teplote v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán; trifluórmetánsulfonát potom reaguje s prípadne substituovanou alkylboritou kyselinou, napríklad prípadne substituovanou fenylboritou kyselinou, v rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti Pd(PPh3)4 a bázy, ako je uhličitan draselný, pri zvýšenej teplote a v inertnej atmosfére.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (9), kde W znamená substituovanú hydroxylovú skupinu (napríklad benzyloxyskupinu), sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (9), kde W znamená hydroxyl, varom pod spätným chladičom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetón, so zlúčeninou substituovanou atómom halogénu, ako je prípadne substituovaný benzylbromid, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Het je substituovaná W atómom uhlíka (napríklad W znamená alkyl, alkenyl alebo arylalkyl) alebo atómom dusíka (tzn. -NR4RS), sa môžu pripravovať použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde W znamená chlóralkyl ako medziprodukt. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W znamená polámu skupinu, ako je hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -COOH, dimetylamínová skupina a -COH, sa môžu pripraviť tak, ako je uvedené v schéme 1B, kde východiskový materiál znamená zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej W znamená alkényl. Nasledujúce schémy 1A a 1B ukazujú dobre známe reakčné podmienky prípravy rôznych W skupinou sub-stituovaných zlúčenín, kde Q znamená cyklohexyl, X znamená skupinu -0-, Y znamená skupinu =0, R15 nie je prítomná, R1 znamená metyl, R2, R3, R9, R10 a R11 znamená atóm vodíka, B znamená skupinu -CH-CH- a Het znamená 2-pyridyl.
Schéma 1A
Odborník z oblasti techniky si uvedomí, že reakcie opísané v uvedených schémach je možné uskutočniť aj s inými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), keď substítuent, ktorý je prítomný, nie je citlivý na opísané reakčné podmienky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q znamená nearomatickú skupinu, prípadná jednoduchá väzba (znázornená dvojitou prerušovanou čiarou) nie je prítomná, X znamená skupinu OH, Y znamená skupinu OH, R15 znamená atóm vodíka a zvyšné premenné znamenajú, ako je uvedené, sa môžu pripraviť reakciou príslušných zlúčenín, v ktorých je prítomná prípadná jednoduchá väzba, X znamená skupinu -0-, Y znamená =0 a R15 nie je prítomná, reakciou s redukčným činidlom, ako je LAH.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je prípadná jednoduchá väzba prítomná, X znamená skupinu -0-, Y znamená (H, OH), R15 nie je prítomná a zvyšné premenné znamenajú ako je uvedené, sa môžu pripraviť reakciou príslušných zlúčenín, v ktorých je prípadná jednoduchá väzba prítomná, X znamená skupinu -0-, Y znamená skupinu =0 a R15 nie je prítomná, s reakčným činidlom ako je DIBAL. Výsledné zlúčeniny, v ktorých Y znamená (H, OH) sa môžu premeniť na príslušné zlúčeniny, v ktorých Y znamená (H, alkoxyskupina), reakciou hydroxyzlúčeniny s príslušným alkanolom v prítomnosti reakčného činidla, ako je eterát fluoridu boritého. Zlúčenina, v ktorej Y znamená (H, OH), sa môže tiež premeniť na príslušnú zlúčeninu, v ktorej Y znamená (H, H) reakciou hydroxyzlúčeniny s eterátom fluoridu boritého a Et3SiH v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri zníženej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R9 znamená atóm vodíka, je možné premeniť na príslušnú zlúčeninu, v ktorej R9 znamená hydroxylovú skupinu, zahriatím s oxidačným činidlom, ako je oxid seleničitý.
V schéme 2 je uvedený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n znamená číslo O, prípadná dvojitá väzba je prítomná, Q znamená cyklohexylový kruh, X znamená skupinu -0-, Y znamená skupinu =0, R2, R3, R8, R9 a R11 znamená atóm vodíka, R1 znamená metyl, R10 nie je prítomná, B znamená skupinu -CH=CH- a Het znamená W substituovaný pyridyl. Podobný spôsob sa však môže použiť na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het.
Schéma 2
MejSi
Alkohol vzorca (1) sa O-chráni ako TBDMS éter reakciou s TBDMS-chloridom. Anión vytvorený zo zlúčeniny vzorca (lb) pôsobením roztoku jódu poskytne príslušný acetylenický jodid, ktorý redukciou di(cyklohexyl)boranom poskytne cis-vinyljodid vzorca (10). Kondenzáciou vinyljodidu vzorca (10) s trimetyl-silylacetylénom v prítomnosti mednej soli a paládia sa získa medziprodukt vzorca (11), po odstránení ochrannej skupiny použitím kyseliny trifluóroctovej v metanole. Esterifikáciou zlúčeniny vzorca 11 pôsobením kyseliny všeobecného vzorca (3) sa získa ester všeobecného vzorca (12) ako medziprodukt, ktorý tepelnou cyklizáciou pri teplote 185 až 195 °C poskytuje tricyklický prekurzor všeobecného vzorca (13) po krátkej reakcii s DBU. Desilácia acetylenického derivátu všeobecného vzorca (13) nasledovaná hydrostanyláciou použitím tributylcínhydridu v prítomnosti AIBN poskytuje vinyleínanový derivát všeobecného vzorca (15), ktorý sa kondenzuje s halogénpyridínovým derivátom všeobecného vzorca (16), za vzniku konečného produktu všeobecného vzorca (17).
Schéma 2A ponúka alternatívny postup:
Paládiom katalyzovaná kondenzácia acetylénu vzorca lb s trans-jódvinylpyridínom všeobecného vzorca (28) nasledovaná selektívnou redukciou trojitej väzby poskytuje dienový alkohol všeobecného vzorca (29) ako medziprodukt, ktorý esterifikuje dienovú kyselinu vzorca (3) na zlúčeninu všeobecného vzorca (30). Tepelná cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (30) pri teplote 190 až 210 °C nasledovaná bázickým spracovaním poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (17). Medziprodukt všeobecného vzorca (28) sa pripraví z (2-chlór-6-metyl)pyridínu kondenzáciou (s trimetylsilyľjacetylénom v prítomnosti paládia, potom sa uskutoční odstránenie silylovej ochrannej skupiny použitím fluoridového aniónu a reakcia izolovaného produktu s tributylcínhydridom a jódom.
V schéme 3 je uvedený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n znamená číslo 0, prípadná dvojitá väzba nie je prítomná, Q tvorí fenylový kruh, X znamená skupinu -O-, Y znamená skupinu =O, R1, R2, R3, R8 a R9 znamená atóm vodíka, R10 a R11 nie sú prítomné, B znamená skupinu
-CH=CH- a Het znamená metoxyskupinou substituovaný chinolyl. Podobný spôsob sa však môže použiť na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het.
Schéma 3
Komerčne dostupný acetylénový derivát vzorca (18) sa premení na príslušný ester vzorca (19) reakciou s butyllítiom v THF a následným pôsobením benzylchlórformiátu. Odstránenie THP skupiny nasledované esterifikáciou transcinnamylchloridom za štandardných podmienok poskytlo ester všeobecného vzorca (21), ktorý termickou cyklizáciou pri teplote 190 °C poskytuje tricyklický ester všeobecného vzorca (22). Hydrogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca (22) na oxide platičitom poskytuje karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (23), ktorá sa premení na príslušný chlorid kyseliny za štandardných podmienok. Redukcia chloridu kyseliny, získaného z kyseliny všeobecného vzorca (23) použitím paládia a tributylcínhydridu, poskytuje aldehyd všeobecného vzorca (24), ktorý kondenzáciou s aniónom, generovaným z fosfonátu všeobecného vzorca (25), poskytuje konečný produkt všeobecného vzorca (26).
Zlúčeniny, v ktorých R3 znamená alkyl, sa môžu pripraviť z príslušných zlúčenín, kde R3 znamená atóm vodíka. Napríklad reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (26) s LDA a CH3I poskytuje príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (27), kde R3 znamená metyl.
OCH3 (27)
Amidové, laktamové a imidové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q znamená aromatický kruh, sa môžu pripraviť zo zlúčenín, v ktorých X znamená skupinu -O- a Y znamená skupinu =O, použitím nasledujúcich postupov, v ktorých sú uvedené čiastočné vzorce:
Lakton reaguje s amínom za vzniku amidu s otvoreným kruhom.
Tento amid sa nechá reagovať s reakčným činidlom, ako tionylchlorid, za cyklizácie amidu na laktam.
Hydroxylovou skupinou substituovaná časť amidu sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu reakciou s takým reakčným činidlom, ako je Jonesove činidlo, a výsledný produkt sa cyklizuje za vzniku imidu rovnakým spôsobom, ako je uvedené pre laktam.
V schéme 4 je uvedený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n znamená číslo 0, prípadná dvojitá väzba nie je prítomná, Q tvorí cyklohexylový kruh substituovaný v polohe 6 etyléndioxyskupinou (tzn., že Zje skupina -C(RI3R14)), X znamená skupinu -0-, Y znamená skupinu =0, R1, R3, R8, R9 R10 a R11 znamená atóm vodíka, R2 znamená metyl, R15 nie je prítomná, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená pyridyl a W znamená CF3-fenyl. Podobný spôsob sa však môže použiť na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het.
Schéma 4
TlgO. CHjCI?
ftXPPtl^Cb. Me°2<\ NEt3. DMF 75 «C, 10 h. 89%
30 '—1
Roztok monoetylénketalu 1,4-cyklohexándionu vzorca 28 a 2,6-di-terc.-butyl-4-metylpyridínu sa nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfonátovej kyseliny. Získa sa tak enoltrifluórmetánsulfonát vzorca (29). Tento enoltri fluórmetánsulfonát vzorca (29) sa premení na zlúčeninu vzorca (30) reakciou s metylakrylátom v rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, a katalyzátora, ako je Pd(PPh3)2Cl2 a zlúčenina vzorca (30) sa premení štandardnými spôsobmi na príslušnú kyselinu vzorca (31), napríklad reakciou s bázou, ako je hydroxid sodný. Kyselina vzorca (31) potom reaguje sracemickou zlúčeninou vzorca (2) a cyklizuje sa tak, ako je opísané v schéme 1. Získa sa produkt vzorca (36) ako racemická zmes.
Kefal, ako je zlúčenina vzorca (36), sa premení na príslušný ketón reakciou s kyselinou, ako je HC1. Ketón sa môže ďalej redukovať na príslušnú hydroxyzlúčeninu reakciou s takým reakčným činidlom, ako je NaBH4 alebo K-Selectride®.
V schéme 4a je uvedený spôsob prípravy zlúčenín podobných tým, ktoré sú uvedené v schéme 4, ale v ktorých Z znamená etyléndioxyskupinu, ktorá je v polohe 7 cyklohexylového kruhu.
Schéma 4A
HO O Lindlar /«“C, THF. h2 / OBn -----142
(PhaP)2PaC1j □UF, 7S'C
OCH-,
Roztok ketalu (44) sa nechá reagovať s metylakrylátom v takom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, a katalyzátora, ako je Pd(PPh3)2Cl2. Výsledný ester vzorca (45) sa premení na príslušnú kyselinu štandardnými spôsobmi, napríklad reakciou s bázou, ako je hydroxid sodný. Kyselina vzorca (46) sa potom nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (43) a cyklizáciou sa získa zlúčenina vzorca (47), ktorá sa potom prevedie na príslušnú kyselinu štandardnými spôsobmi. Medziprodukt vzorca (49) sa kondenzuje s B-Het-skupinou postupom opísaným v schéme 1. Získa sa zlúčenina vzorca (50).
Ketal, ako je zlúčenina vzorca (50), sa môže premeniť na príslušný ketón reakciou s kyselinou, ako je HC1. Ketón sa potom môže redukovať na príslušnú hydroxyzlúčeninu reakciou s takým reakčným činidlom, ako je NaBH4 alebo K-Selectrid®.
Ketón sa môže premeniť na príslušnú 7-hydoxy-7-metyl-zlúčeninu reakciou s takým činidlom, ako je metylmagézium-bromid.
V schéme 5 je uvedený spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n znamená číslo 0, prípadná dvojitá väzba nie je prítomná, Q tvorí cyklohexylový kruh, X znamená skupinu -O-, Y znamená skupinu =0, R1, R3, R8, R9 R10 a R11 znamená atóm vodíka, R2 znamená metyl, R15 nie je prítomná, B znamená skupinu -CH=CH-, Het znamená pyridyl a W znamená CF3-fenyl a R znamená hydoxyl. Podobný spôsob sa však môže použiť na prípravu zlúčenín obsahujúcich iné prípadne substituované skupiny Het.
Schéma 5
CO2Sn
SeO?
Dioxán pyrion
COjBn COaBn
37A.30% 37B,3C% rozdelené chromatografícký
Medziprodukt vzorca (6) zo schémy 1 sa zoxiduje. Získajú sa alkoholy vzorca (37A) a (37B) ako medziprodukty. Alkohol vzorca (37A) sa hydrogenuje za vzniku zlúčeniny vzorca (38), ktorá sa následne premení na acetát vzorca (39). Acetát vzorca (39) sa premení na medziprodukt vzorca (40) rovnakým spôsobom, ako je uvedené v schéme 1. Medziprodukt vzorca (40) sa podrobí hydrolýze na zlúčeninu vzorca (41A). Podobným postupom, ale nahradením zlúčeniny vzorca (37B) v druhom stupni sa získa zlúčenina vzorca (41 B).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých B znamená skupinu -C(O)NH-, sa môžu pripraviť z opísaného chloridu kyseliny (pozri schému 3) kondenzáciou s príslušným amínom.
Východiskové materiály uvedených spôsobov sú buď komerčne dostupné, známe v oblasti techniky, alebo sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú v oblasti techniky dobre známe.
Reaktívne skupiny, ktoré nie sú zahrnuté v uvedených spôsoboch, sa môžu v priebehu reakcií ochrániť konvenčnými ochrannými skupinami, ktoré je možné po reakcii odstrániť štandardnými spôsobmi. Nasledujúca tabuľka A ukazuje niektoré typické ochranné skupiny.
Tabuľka A
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu dávkovať v akejkoľvek konvenčnej orálnej dávkovej forme, ako sú tobolky, prášky, vrecúška, suspenzie alebo roztoky. Prípravky a farmaceutické prostriedky sa môžu pripravovať s konvenčnými farmaceutický prijateľnými excipiens a prísadami konvenčnými spôsobmi. Medzi takéto farmaceutický prijateľné excipiens a aditíva patria netoxické plnidlá, spojivá, dezintegračné činidlá, pufre, ochranné činidlá, antioxidačné činidlá, mazivá, ochucovacie látky, zahusťovacie činidlá, farbivá, emulgačné činidlá a podobne.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečenie ochorenia alebo stavu uvedeného je 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne 0,001 až 10 mg/kg. Pre priemernú telesnú hmotnosť 70 kg je to teda dávka od 0,1 do 700 mg liečiva za deň, podaná v jednej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka sa však stanoví ošetrujúcim lekárom a závisí od aktivity podávanej zlúčeniny, od veku, od hmotnosti, od stavu a od odpovede pacienta.
Nasledujú príklady výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [[2-[(E)-2-(3R,3aS,4S,8aS,9aR-Dodekahydro-3-metyl-1 -oxonafto[2,3 -c]furan-4-yl)-etenyl] -6-chinolyl]oxy] octová kyselina
Stupeň 1 skupina, ktorá skupina, ktorá má byť ochránená má byť ochránená
-COOH
a ochranné skupiny —COOaíkyl. —COObenzyt ,-COOfenyl i y NCOalkylz NCOtenzyl. ^NCOfenyl s X 'NCH2OCH2CH?Si(CH3i3 NC(0)0C(CHj)3.
X \ ΑΓ’ ^N-Mnzyl. NSi(CH3)31 NS|-C(CH)3 o ch3
- mh2
-OH
O CHj —OCH3. —OCH3OCH3- OSfCH^l·— OSI-CtCH), -OOUanyt CH, (R)-3-Butin-2-ol (15 ml, 0,204 molu) a 3,4-dihydro2H-pyran (26,1, 1 ekv.) sa zmiešajú pri teplote 0 °C. Pridá sa hydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,38 g, 5 % mol.) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Pridá sa etylacetát (EtOAc) (319 ml) a NaHCO3 (1,6 g). Po 1 hodine sa zmes prefiltruje a zahustí. Chromatografia (SiO2, hexán s etylacetátom v pomere 19 : l) poskytla 31,49 g (100 % hmotn.) požadovaného produktu ako zmes diastereomérov. ’H NMR spektrum hlavného diastereoméru (CDC13, δ): 1,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 až. 2,0 (m, 6H), 2,42 (s, IH), 3,56 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,60 (široký q, J = 7,5 Hz, IH), 5,00 (t, J = = 5,0 Hz, IH).
Stupeň 2
Predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.
a
Produkt zo stupňa 1 (31,49 g, 0,204 molu) sa rozpustí v THF (1 1) a za miešania sa ochladí na teplotu -78 °C. Prikvapká sa butyllítium (97,8 ml 2,5 M roztoku, 1,2 ekv.). po 20 minútach miešania sa pridá benzylchlórformiát (35,1 ml, 1,2 ekv.) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -78 °C. Táto zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu (RT), pridá sa roztok NH4C1 (nasýtený) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia a potom sa rozpustia v metanole (2 1). Pridá sa ionexová živica Dowcx 50WX8-100 (60 g, vopred premytá metanolom) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa prefiltruje, zahustí a chromatografia (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 9 : 1 až 4 : 1). Získa sa tak 29,9 g (71 % hmotn.) požadovaného produktu. ’H NMR spektrum (CDCIj, δ): 1,55 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 4,70 (q, J = 7,5 Hz, IH), 5,27 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,44 (široký s, 5H).
Stupeň 3:
Trans-3-(l-cyklohexenyl)akrylová kyselina (4,13 g, 0,0273 molu) a 4-pyrolidinopyridín (0,4 g, 10 % mol.) v dichlórmetáne (100 ml) sa mieša pri teplote 0 °C. Pridá sa 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (5,63 g, 1 ekv.) a zmes sa mieša 10 minút. Po kvapkách sa pridá roztok produktu zo stupňa 2 (5,58 g, 0,0273 molu) v dichlórmetáne (40 ml). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny, prefiltruje, zahustí a chromatograficky prečistí (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 97 : 3). Získa sa tak 5,82 g (63 % hmotn.) požadovaného produktu. ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,67 (m, IH), 5,80 (d, J = 15,0 Hz, IH), 6,26 (široký s, IH), 7,37 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,42 (s,5H).
Stupeň 4:
Produkt zo stupňa 3 (5,82 g, 0,017 molu) a trietylamínu (EtjN) (0,112 ml) sa rozpustí v THF (32 ml). Pridá sa Lindlarov katalyzátor (0,58 g) a zmes sa mieša 16 h v atmosfére vodíka (0,1 MPa). Zmes sa prefiltruje, rozpustí sa v xyléne a v prúde dusíka sa odstránia plyny. Odplynená zmes sa zataví do tlakovej skúmavky a zahrieva sa 6 hodín na teplotu 210 °C.
Po ochladení na izbovú teplotu sa odstráni xylén pri zníženom tlaku a výsledná zmes sa chromatograficky prečistí (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 19 : 1 až 9:1). Získa sa tak 3,81 g (66 % hmotn.) požadovaného produktu. ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,94 (m, IH), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, IH), 1,50 (m, IH), 1,82 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,39 (široký d, J = = 15,0 Hz, IH), 2,51 (m, IH), 2,62 (m, IH), 2,73 (m, IH),
3,35 (m, IH), 4,53 (m, IH), 5,22 (AB kvar-tet, J = 12,5 Hz, 2H), 5,34 (široký s, IH), 7,42 (široký s, 5H).
Stupeň 5:
Produkt zo stupňa 4 (3,81 g, 0,011 molu) sa rozpustí v metanole (100 ml). Pridá sa oxid platičitý (0,38 g) a zmes sa pretrepáva 16 hodín v atmosfére vodíka (0,42 MPa). Zmes sa prefiltruje, zahustí a prekryštalizuje (dichlórmetán/hexány). Získa sa tak 2,12 g (75 % hmotn.) požadovaného produktu. ’H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,90 až 1,0 (m, IH), 1,05 až 1,20 (m, 2H), 1,21 až 1,55 (m, 7H), 1,75 až 1,92 (m, 4H), 1,92 až 2,00 (m, IH), 2,52 až 2,64 (m, 2H), 2,74 (m, 1 H), 4,76 (m, IH).
Stupeň 6:
Produkt zo stupňa 5 (2,3 g, 9,66 mmólu) sa suspenduje v toluéne (20 ml), pridá sa tionylchlorid (4 ml) a zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa odstránia prchavé časti pri zníženom tlaku a výsledná guma sa znovu rozpustí v čerstvom toluéne (23 ml). Pridá sa tetrakistrifenylfosfinpaládium (800 mg, 8 % hmotn.) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa tributylcínhydrid (Bu3SnH) (3,24 ml, 1,2 ekv.) a zmes sa mieša 30 minút. Po tomto čase ukazuje TLC približne 66 % konverziu. Pridá sa tributylcinhydrid (1,35 ml, 0,5 ekv.) a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Táto zmes sa potom chromatograficky prečistí (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 4 : 1). Získa sa tak 1,9 g (88 % hmotn.) požadovaného produktu. ‘H NMR spektrum (CDCIj, δ): 0,88 až 1,05 (m, 1 H), 1,10 až 1,20 (m, 2H), 1,22 až 1,50 (m, 5H), 1,55 až 1,70 (m, 2H), 1,75 až 1,90 (m, 411), 1,98 (dd, J = 12,5 a 7,0 Hz, IH), 2,53 (m, IH), 2,63 (m, IH), 2,73 (m, IH), 4,73 (m, IH), 9,80 (d, J = 5,0 Hz IH).
Stupeň 7:
6-Hydroxychinaldin (1,97 g, 0,0123 molu) a imidazol (0,85 g, 0,0124 molu) sa rozpustí v DMF (20 ml) a za miešania sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa triizopropyichlorid (2,7 ml, 1,05 ekv.) a zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa roztok chloridu amónneho (nasýtený) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (síran horečnatý), zahustia a chromatograficky prečistia (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 4 : 1 až 1 : 1). Získa sa tak 3,39 g (88 % hmotn.) požadovaného produktu. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,5 Hz, 18H), 1,30 (heptet, J = 8,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,13 (široký s, IH), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,31 (d, J = 11,0 Hz), 7,89 (m, 2H).
Stupeň 8:
Produkt zo stupňa 6 (3,39 g, 0,0108 molu) a diizopropylamín (1,66 ml, 1 ekv.) sa rozpustia v THF (54 ml) a zmes sa za miešania ochladí na teplotu -78 °C. Prikvapká sa butyllítium (9,0 ml, 2,5 M roztoku v hexánoch, 2,1 ekv.) a po 20 minútach sa pridá dietylchlórfosfát (1,7 ml, 1,1 ekv.). Po ďalších 20 minútach sa zmes nechá ohriať na izbovú teplotu. Pridá sa roztok chloridu amónneho (nasýtený) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (MgSOJ, zahustia a chromatograftcky prečistia (SiOj, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 1 : 1 až 100 % etylacetát). Získa sa tak 4 g (82 % hmotn.) požadovaného produktu. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3 (heptet, J = 8,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, H), 7,14 (s, IH), 7,32 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, IH).
Stupeň 9:
Roztok produktu zo stupňa 8 (4 g, 8,86 mmólu) v THF (20 ml) sa za miešania ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa butyllítium (3,5 ml, 2,5 M roztoku v hexánoch 1 ekv.). Výsledný roztok sa mieša ďalších 10 minút a pridá sa k roztoku produktu zo stupňna 6 (1,9 g, 8,05) v THF (20 ml) pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia a chromatograficky prečistia (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 1 : 5 až 1 : 3). Získa sa tak 2,8 g (65 % hmotn.) titulnej zlúčeniny. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,0 až 1,5 (m, 1 IH), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,73 (široký d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,84 (m, IH), 1,92 (dd, J = 9,2 a 7,0 Hz, IH), 2,40 (m, 2H), 2,71 (q, J = 6,0 Hz, IH), 4,77 (m, IH), 6,46 (dd, J = 15,8 a 9,6 Hz, IH), 6,69 (d, J = 15,8 Hz IH), 7,13 (s, IH), 7,31 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,43 (d, J = = 8,5 Hz, IH), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, IH).
Stupeň 10:
Roztok produktu zo stupňa 9 (2,8 g, 5,25 mmólu) sa mieša v THF (72 ml) pri teplote 0 °C. Prikvapká sa roztok tetra-butylamóniumfluoridu (5,3 ml 1 M roztoku v THF, 1 ekv.) Po 5 minútach TLC ukazuje úplnú konverziu. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia a chromatograftcky prečistia (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 1 : 2 až 1 : 1). Získa sa tak 1,96 g (99 % hmotn.) titulnej zlúčeniny. *H NMR spektrum (CDCIj, δ): 1,0 až 1,4 (m, 8H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,7 až 1,9 (m, 3H), 1,97 (m, IH), 2,43 (m, 2H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, IH), 4,78 (m, IH), 6,50 (dd, J = 15,9 a 9,5 Hz, IH), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, IH), 7,17 (s, IH), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,01 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (m/z): 378 M+), 332, 264, 236, HR-MS: pre C24H28NO3 (MH+) vypočítané: 378,2069, nájdené:
378,2060. Pre C24H27NO3.HC1.0,5 H2O vypočítané: 68,16 % C, 6,91 % H, 3,31 % N, nájdené: 68,21 % C, 7,64 % H, 3,36 N.
Stupeň 11:
K roztoku produktu zo stupňa 10 (75 mg, 0,2 mmólu) v DMF (1 ml) sa pridá disperzia NaH (33 mg, 60 % hmotn., 0,825 mmólu) v minerálnom oleji. Po 10 minútach miešania sa pridá metylester brómoctovej kyseliny (166 ml, 8 ekv.). Po ďalších 10 minútach TLC ukazuje ukončenie reakcie. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia a chromatograftcky prečistia (SiO2, zmes hexánu s etylacetátom v pomere 1 : 4 až 1 : 2). Získa sa tak 60 g (68 % hmotn.) titulnej zlúčeniny. 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 0,8 až 1,4 (m, 8H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,79 (široký d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 10,5 Hz, IH), 1,98 (dd, J = 13,5 a 6,0 Hz, IH), 2,46 (m, 2H), 2,75 (q, J = 6,5 Hz, IH), 3,89 (s, 3H), 4,82 (široký s, 3H), 6,55 (dd, J = 15,7 a 9,5 Hz, IH), 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,06 (s, IH), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H). HR-MS: pre C27H32NO5 (MH+) vypočítané: 450,2280, nájdené: 450,2282.
Stupeň 12:
Produkt zo stupňa 11 (60 mg, 136 mmólu) sa rozpustí v zmesi metanolu s vodou (4:1, 6,5 ml). Pridá sa LiOH (0,25 ml 1 M roztoku vo vode, 2 ekv.) a zmes sa mieša 2 hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom (3x), tieto extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia. Získa sa tak 30 mg (50 % hmotn.) titulnej zlúčeniny. ’H NMR spektrum (CDCIj, δ): 0,9 až 1,5 (m, 8H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,8 (m, 3H), 1,92 (m, IH), 2,50 (m, IH), 2,64 (m, IH), 2,83 (q, J = 6,5 Hz, IH), 4,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 15,8 Hz, IH),
7,16 (dd, J = 15,8 a 10,0 Hz, IH), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, IH),
7,76 (dd, J = 9,5 a 2,5 Hz, IH), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, IH),
8,16 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,71 (d, J = 9,0 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (m/z): 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8). Pre C26H29NO5.HCl.2H3O vypočítané: 61,47 % C, 6,75 % H, 2,76 % N, nájdené: 61,02 % C, 6,45 % H, 2,91 % N.
Použitím postupu z príkladu 1 a východiskových materiálov známych z oblasti techniky alebo vyrobených podľa postupov podobných tým, ktoré sú opísané v uvedených príkladoch, sa pripravia zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1, pričom premenné hodnoty sú tie, ktoré sú uvedené v tejto tabuľke.
| pŕ- | R’ | R3 | R« | R* | ~RÍ1T | R” | B | Het | fyzikálni dala |
| IA | —'CHj | —H | -«H | H | —<H | —iH | 1 CH 1 | t •ΛΓ Ä | HRMS (MH+) natezeno: 340,2281 |
| 1b | H | Á c? CH 1 | G. | MS (Cl) m/z = 326 (MH+, 100%) | |||||
| 1C | —«CHa | H | i CH | MS (Cl) m/z - 326 (MHr. 100%); [a]g - -25,5» (C0./6. CHjOHI | |||||
| 1D | -•CHj | —H | H | —miH | í cy CH 1 | MS (Cl) m/z = 326 (MH+. 100%): [«Jo5 +15,60 (c 0,16. CH3OH) | |||
| “TT | -11CH3 | —H | H | *«H | —H | 1 cít CH 1 | t UV» G. | MS (Cl) m/z « 326 (MH+, 100%) |
| iF | -•CHj | —•H | —>H | H | -<H | A CH 'ch 1 | 1 »ΑΛ O. | MS (Cl) m/z . 326 (MH+, 100%); mp» 147-148° C; [“Id ’ -32.1° (C 0,52, CHjOH) | |
| 1G | -ch3 | —H | —H | H | —H | —nH | 1 C{J CH 1 | «Λτ a | (+)-isomer MS (Cl) m/z = 326 (MH+, 100%) |
| 1H | -•CH3 | -’H | —*H | H | -«H | —H | CH 1 | jv 9 | HRMS (MH+) natezeno: 326,2118 |
| 11 | -‘CHj | -<>H | -«H | H | —’H | —H | A CH Cjň | UV» Úk | HRMS (MH+) natezeno: 326,2115 |
| 1J | •CHa | •H | —H | H | -•H | —*H | A CH 1 | 1 UV» Ý | HRMS (MH+) natezeno: 326,2118 |
| 1K | -««CHj | -«H | -Ή | H | -’H | —H | A pH CÚ 1 | 1 uv» | HRMS (MH+) nalezeno: 326,2115 |
| 1L | -CHj | -H | —Ή | H | -’H | —H | Á cy CH J | yv* ^C! | MS (Cl) m/z - 346 (MH+, 100%) |
SK 285153 Β6
| “ΠΓ | -rtCHs | —H | H | -<H | —H | 1 Λ/* | MS m/z = 328(100), 326(7), 120(7), 107(10) | ||
| 1Ň | -*H | -«H | H | -«H | —•H | 1 | MS m/Z n 328(100), 326(10), 120(6), 107(12) | ||
| ιθ | —H | —iH | H | —H | —H | 1 r | 1 W φ | MS m/z = 328(100), 326(7), 120(7), 107(12) | |
| 1P | -CH3 | —H | -«H | H | -«H | —H | ŕ | 1 a | MS m/z 0 328(100), 326(6), 120(9), 107(13) |
| 1Ú | -ich3 | —•H | —*H | H | —*H | —•H | 1 cy CH 1 | t ΛΛ Ô | MS (Cl) m/z-312 (MH+, 100%) |
| 1R | -«ch3 | —H | H | -«H | —H | 1 cy 'ch ( | 1 & ^(CH2)3CH3 | MS (Cl) m/z - 368 (MH+, 100%) | |
| ιέ | -hiCH3 | —H | -•H | H | -*H | -•«H | A CH 'ch f | ΛΛ | MS (Cl) m/z - 326 (MH+, 100%) |
| 1T | «CH3 | —H | -«H | H | -«H | -wH | Á CH 1 | 1 | MS (Cl) m/z = 395 (MH+, 100%) |
| 1U | -*CH3 | — | H | -«H | —H | A CH 'ch 1 | Λ ls^N'N | MS (Cl) m/z = 410 (MH+, 100%) | |
| 1V | —ch3 | -xH | —«H | H | —H | 1 CH 1 | MS (Cl) m/z s 417 (MH+, 100%) | ||
| 1W | *ch3 | —H | H | —H | A clí | % | MS (Cl) m/z - 362 (MH+, 100%) | ||
| 1X | —ch3 | — | H | -H | A CH 1 | δ, | MS (Cl) m/z - 340 (MH+, 100%) | ||
| 1Y | -«ch3 | >•1* ] | H | —H | —H | a M | MS (Cl) = 396 ŕMII, frtfV'1 |
| 1AB | ••11CH3 | -«H | -•H | H | —«H | i ,C H CH 1 | sxr -0 | HRMS (MH+) nalezeno: 392,2219 | |
| 1AC | —CH3 | -«H | —’H | H | -«H | —H | Ä z?H CH 1 | $ | HRMS (MH+) nalezeno: 376,2270 |
| TÁS“ | -I1CH3 | -’H | -«’H | H | -«H | —•H | 1 CH 1 | x* A | HRMS (MH+) nalezeno: 392,2219 |
| 1AE | -«CHs | «•nip| | -•H | H | -<H | —H | 1 cy 'ch r | 1 <zv* ^(CH2)2CH3 | MS (Cl) m/z *354 (MH+. 100%) |
| 1AF | -•’OHs | -’H | -’H | H | *ift H | 1 CH J | 1 w· f^N Uy | MS (Cl) m/z = 354 (MH+, 100%) | |
| 1A(a | -•CH3 | «’H | H | -’H | 1 CH t | f^N | MS (Cl) m/z = 340 (MH+, 100%): [<- -25,2° (C 0,24, CH3OH) |
| 1AH | -11CH3 | -H | -H | H | -«H | -H | 1 cí* CH 1 | Λ-°· | MS (FAB) m/z » 356 (MH+, 100%) |
| 1AI | —«CH3 | —Ή | H | -«H | 1 zPH CH 1 | X* | HRMS (MH+) nalezeno: 340,2285 | ||
| 1AJ | -1CH3 | -«H | -’H | H | -H | CH 1 | MS (FAB) m/z = 362 (MH+, 100%) | ||
| 1AK | -CH3 | -H | -»H | H | —H | 1 CH 'ch 1 | 1 »/v* Us OH | MS (FAB) m/z = 342 (MH+, 100%) | |
| IAL | •CH 3 | —«H | -«H | H | —«H | —H | 1 CH 1 | HRMS (MH+) nalezeno: 376,2274 | |
| 1AM | —HCH3 | —H | -*H | H | —H | έ CH 1 | ^N--CH3 | MS (FAB) m/z = 376 (MH4,100%) | |
| 1AN | nCH3 | -«H | -’H | H | —H | 1 CH 1 | •ΑΛ f^N UU.OH | MS (FAB) m/z = 356 (MH+, 100%) |
| 1A0 | -•1CH3 | —Ή | —H | H | —H | —H | 1 c y CH 1 | Ar OLoh *-OH | MS (FAB) m/z = 372 (MH+, 100%). |
| 1AP | -nCH3 | -«H | —H | H | —H | —H | Á | ou. | MS (FAB) m/z = 369 (MH+, 100%) |
| Täq | **»CH3 | —H | -—H | H | —H | —•H | 1 ?H | Άζ | MS (FAB) m/z = 352 (MH+. 100%) |
| 1AR | —ich3 | -*H | -—H | H | -«H | —H | i CH 1 | A/· &£}>« | MS (FAB) m/z = 386 (MH+, 100%) |
| 1AS | •*«lCH3 | -«H | •—H | HH | —H | -—H | k CH 1 | Ž) 0 | MS m/z = 464(100) |
| 1AT | ”CH3 | -'H | H | -«H | —H | 1 CH t | 1 Ôy | MS (Cl) m/z = 355 (MH+, 100%) | |
| 1AU | —ICH3 | ««H | -IH | H | -•H | —H | 1 CH í | MS (FAB) m/z = 341 (MH+, 100%) |
| 1AV | *tiCH3 | -iH | —1H | H | —H | 1 CH ch i | “í | HRMS (MH+) nalezeno; 422,2340 | |
| 1AW | «iiCHs | -«H | -—H | H | -«H | —H | i CH 1 | & >^o5Lo | HRMS (MH+) nalezeno: 492,2738 |
| 1AX | —«1CH3 | —«H | -—H | H | -‘H | i CH 1 | 0 / 1 | HRMS (MH+) nafezeno: 450,2282 | |
| 1AY | -''1CH3 | —iH | —H | —H | 1 CH 'c H 1 | 1 ✓v* 0- | MS (Cl) m/z = 342 (MH+, 100%) | ||
| 1AZ | ••''CHg | —H | —«H | ->H | —H | 1 CH 1 | 1 »AA V | MS (FAB) m/z = 388 (MH+, 100%) |
| “•'CH3 | —H | H | —'H | 1 CH 'ch 1 | </ύ* 0^ | HRMS (MH+) nalezeno: 406,2374 | |||
| 1BB | “CH3 | —H | -*H | H | -H | 1 cy CH l | HRMS (MH+) nalezeno: 521,3009 | ||
| TbC | -'CH3 | —H | —H | H | -«H | 1 CH J | νΎη ó | HRMS (MH+) nalezeno; 351,2082 | |
| 1BD | -*ch3 | -•H | —H | H | -«H | 1 CH 1 | ý HjN'·'·-·0 | MS m/z = 421(100), 232(21), 201(4) | |
| “íbT | ““CHg | —H | -<H | H | -«H | —H | i CH 1 | % F | MS (FAB) m/z = 380 (MH+, 100%) |
| 1BF | ->ch3 | —H | H | ~«H | Á CH 1 | Cl | MS (FAB) m/z = 396 (MH+. 100%) | ||
| 1BG | -«CH3 | ^OH3 | -H | H | -«H | 1 CÍJ CH ! | OH | HRMS (MH+) nalezeno: 378,2060 | |
| iŕh | **CH3 | -ch3 | H | —H | 1 co 'ch 1 | H3C-0 | MS: 406 (M+H*) | ||
| 1BI | —ch3 | -«H | -«H | 1 CH 1 | i Ô1 5 .....g?_________ | MS (ESJ) m/z = 456 (MH+, 100%) | |||
| 1BJ | -*ch3 | -*n | —«H | -»H | 1 cy CH 1 | »AA U~CF3 | MS (ESI) m/z » 456 (MH+, 100%) |
SK 285153 Β6
| 1BK | -1CH3 | -«H | —H | -«H | -««H | 1 CJÍ CH 1 | Ô T | MS (ESI) m/z = 402 (MH+, 100%) | |
| 1BL | ~«H | -«H | -•«Η | 1 cy CH 1 | 1 ΛΓ Ô ž | MS (Cl) m/z = 394 (MH+, 43%), 183(100%) | |||
| IBM | -ICH3 | ~««H | H | -'•H | Ä č CH 1 | Λα OH | [a]-42,88° (C 1 J), CH3OH) | ||
| 1BN | -ch3 | —H | —H | H | —H | i „CH •CH i | Λα V OH | HRMS1MH+) ialezeno:378^060 +39,95° (C 1,5, CH3OH) | |
| TbcT | —>iCH3 | -iH | —nH | -«H | -«H | 1 CH I | MS (FAB) m/z = 438 (MH+, 100%) |
| 1BP | -“CH3 | —H | -«H | -«H | ~«H | 1 cy CH 1 | 1 ✓v* y | MS (Cl) m/z = 431 (MH+, 100%) | |
| 1BU | “•CH3 | -«H | —>H | -«H | 1 θϋ CH 1 | 1 »ΛΛ (^N V | MS (FAB) m/z « 432 (MH+, 100%) | ||
| 1BH | •*«CH3 | -»»H | -'H | H | -«H | S | Λα N<S HíC-X | MS (FAB) m/z = 394 (MH+, 100%) | |
| 1BS | -IICH3 | •««H | -H | -.«H | -M H | 1 cf CH 1 | 1 ^v» ^1 f3c-o | MS (FAB) m/Z = 472 (MH+, 100%) | |
| 1 BI | -««CHs | -«1CH3 | -«H | -«H | -«H | 1 CH i | MS (FAB) m/z = 430 (MH+, 100%) |
| iäu | ·—CH3 | —H | —’H | H | —«H | i CH 'ch 1 | %r0H | MS m/z « 378(100), 377(15), 154(2), 150(2) | |
| 1BV | —ch3 | —H | —H | H | -«H | CH 1 | vHZ· ή οΛ H | MS m/z 433(5), 420(1 B), 393(28),392 100), 117(8) [a]® « +15,7° (C 0,45, CH3OH) | |
| 10W | —'CH3 | —H | -“'H | H | -«H | i Cy 'ch 1 | lUC Vo °·ΆθΗ | [cj^ e-14.65’ (C 0,45. CH3OH) | |
| 13X | —<H | H | -«H | 1 CH 1 | Ä 9 U ch3^ | HRMS (MH+) lalezeno: 392,2225 | |||
| 1BY | -ICH3 | -«H | -«H | H | —«H | i CH 'ch 1 | |<Sí | HRMS (MH+) nalezeno:468,2539 | |
| 1BZ | —ch3 | —H | H | —H | -'«H | 1 ,9« CH 1 | <Χλ é cu | HRMS (MH+) Talezeno: 468,2536 |
| 1ČA | -<ch3 | —H | H | —•H | —’H | 1 X r | ι/ύ* o3 OH | | HRMS (MH+) nalezeno: 380,2232 | |
| 1CB | -”CH3 | -’H | —<H | -«H | —«H | 1 CH 'ch 1 | 1 a* & Y F | MS (ESI) m/ž 406 (MH+, 100%) | |
| 1CC | -H | —H | -«H | -’H | J cy CH 1 | A <^N SAci F | MS (FAB) m/z E 440 (MH+, 100%) | ||
| 1CD | “**CH3 | —H | —H | -«H | —H | -*H | 1 C(l | MS (FAB) m/z = 4625 (MH+, 100%) | |
| 1GE | -CH3 | —H | -’H | -—H | -«H | —H | 1 cy 'c H 1 | λα | MS (FAB) m/z = 419 (MH+, 100%) |
| 1ČF | -”ΌΗ3 | -«H | —H | -«H | —<H | —H | 1 cy CH 1 | o~A><dch3 | MS (FAB) m/z = 476 (MH+, 100%) |
| 1ČG | ‘•’OHj | —<H | -«H | —H | -·*H | —M | 0— -o^X x | l «V Ô n ?H’ ^'ch. | MS (FAB) m/z = 445 (MH+, 100%) |
| ICH | -••CH3 | -H | -<H | -«H | 1 CH 'ch 1 | »/v» | MS (FAB) m/ž = 416 (MH+. 100%) | ||
| 1CI | —ch3 | -«H | —H | —H | —H | 1 Cy 'ch f | 1 wŕv* | MS (FAB) m/z = 416 (MH+, 100%) | |
| 1CJ | -W1ICH3 | —H | —H | -•H | 1 cy 'ch 1 | $ 4 | MS (FAB) m/z = 544 (MH+, 100%) | ||
| 1CK | -ch3 | —’H | H | —H | cy CH 1 | lil | HRMS (MH+) Talezeno: 459,2635 | ||
| 0¾ |
| 1CL | —»ch3 | —H | —H I —H | 1 cy CH 1 | δ OCHj | MS (FAB) m/z 448 (MH+, 100%) | |||
| 1CM | —iCH3 | -«H | —H | “** | —H | 1 cy | Ý A ULqcHj | MS (FAB) m/Z = 448 (MH+, 100%) | ||
| 1ČN | -1CH3 | —H | —H | -•H | —H | 1 cy CH 1 | T «-Ó | MS (FAB) m/z = 486 (MH+, 100%) | |
| -iCH3 | —H | -«H | | -«h i 1 | —•H | 1 cy 'C H J | »/γ* Q °Č4o OH | MS (FAB) m/z = 452 (MH+, 100%) |
| 1CP | •-«CH3 | -«H | ••««H | ••“’H | -'H | 0— -o'* x | $ ζΓ” | MS (Cl) m/z = 448 (MH+. 100%) | |
| 1CQ | •««CH3 | -«H | ••H | -«H | -»iH | 1 CH 'ch 1 | MS (Cl) m/z = 406 (MH+, 100%) | ||
| 1CR | —BICH3 | -««H | •-«H | -«H | -*mH | —H | 1 CH 1 | Λ. s Cl | MS (Cl) m/z = 422 (MH+, 100%) |
| TSŠ | “«CH 3 | -»«H | -«H | -«H | -«H | 1 cy 'ch 1 | $ ΟγΟ»3 Ô | MS (Cl) m/z = 432 (MH+, 100%) | |
| 1CT | -'CH3 | -H | -,.IH | -«H | —niH | —H | 1 CH 1 | MS (Cl) m/z = 432 (MH+, 100%) |
| 1CU | -«CH3 | -«H | —H | -««H | —n|H | —H | 1 CH 'C H 1 | MS (FAB) m/z = 446 (MH+, 100%) | |
| 1CV | -ch3 | ..«iH | 1 CH 'ch 1 | Q o-^Q | MS (Cl) m/z = 418 (MH+, 100%); [ a] d = +26<2° (C 0,46. CH3OH) | ||||
| icw | —ch3 | —H | —H | —H | •«H | 1 cy sch | 1 ΛΛ r^N ψί o. | MS (Cl) m/z - 422 (MH+, 100%); [a]p “ +19,8° (C 0,39, CH3OH) | |
| 1CX | —ch3 | —H | —H | •••H | 1 CH 1 | 1 ✓v Vj | MS (Cl) m/2 = 394 (MH+, 100%); [¢^=+23,8° (C 0,20, CH3OH) | ||
| 1CY | -'«CH3 | -»nH | -«H | —Ή | 1 Cj? CH 1 | Λä t 0 V^OH | MS (FAB) m/z = 432 (MH+, 100%) | ||
| icz | -'CH3 | -«iii H | -H | -“H | -'«H | —H | i C(l r | OH | MS; 396 (M+H4) |
| -fDÄ- | —ch3 | 'H | i CH 'ch I | r^N ¥ nh2 | HRMS (MH+) Talezeno: 377,2224 | ||||
| 1DB | —ch3 | —H | —H | -<Η | l cy CH 1 | oXoh | MS m/z = 406(100). 241(25),225(51), 194(56), 168(53) | ||
| ΎίχΓ | -«ch3 | -H | .....H | i CH yCH3 | OCHi | HRMS (MH+) lalezeno:406,2381 | |||
| 1DD | -«ch3 | -»H | -«H | --H | 1 cy 'ch 1 | r ΛΛ X ° Cl á | MS (Cl) m/z = 445 (MH+, 100%) | ||
| 1Dfe | - ch3 | -*H | H | —H | •“«H | CH t | ΛΛ r^N U ' oQA-o | HRMS (MH+) Talezeno. 505,2698 |
| 1DF | «CH 3 | -«H | —•H | —H | —H | —H | 1 CH 'ch 1 | MS (FAB) m/z = 464 (MH+, 100%) | |
| TÔG” | -ICH3 | -»H | -««H | -«H | —«H | 1 CJJ CH 1 | 1 AA ^OCF3 | MS (FAB) m/z = 472 (MH+, 100%) | |
| 1DH | -ch3 | H | ““H | cy 'ch 1 | ./v* & T 0 oTJJ'OCHj CHj | HRMS (MH+) ialezeno:464,2431 | |||
| 1DI | —CHs | H | —H | l a cy 'ch 1 | ,Χλ Vo Ο^0°„, | HRMS (MH+) Talezeno.’526,2592 |
| 1DJ | -*ch3 | -«IH | 1 cjJ CH 1 | r^N ^ch3 | MS(ESI) m/z = 402 (MH+, 100%); [oj^* +23,2° (C 0,55, CH3OH) | ||||
| 1DK | —ch3 | -«H | t CH 1 | t r^N JyCH3 | MS(ESI) m/z = 402 (MH+, 100%); 7Id = (C 0,42. CH3OH) | ||||
| 1ĎL | -<ch3 | —H | -«H | 1 7 CH f | t «ΛΑ [Aí XoCH, | MS(FAB) m/z = 41B (MH+, 100%); + 19,5° (c 0,06. CH30H) | |||
| 1DM | -*ch3 ... . | —H | H | -«H | Ž cy CH 1 | r^N ρ0 Λ ' H3C H | HRMS (MH+) lalezeno: 525,2746 |
| 1DN | —CH3 | H | —H | •“H | i č# CH I | t ’ °tJLoch3 H3u | | HRMS (MH+) Hlezeno: 478,2584 | ||
| 1DO | — CHg | —•H | —H | -«H | I CH 'ch I | U- | MS (ESI) m/z = 418 (MH+, 100%) [ct]^ = +23,96 (c 0,36, CH3OH) | ||
| W | -«ch3 | —’H | I cy CH | $ ^•NOj | MS (ESI) m/z = 433 (MH+, 100%) [«Id = +22,3° (c 0,44, CH3OH) | ||||
| 1DQ | —ch3 | .....H | I CH t | t A ψΙ ^X)CH3 | MS (ESI) m/z = 418 (MH+, 100%) | ||||
| 1DR | —ch3 | —H | —H | -«H | I cy CH i | t ΛΛ A ά°> 'M-o | MS (Cl) m/z = 432 (MH+. 100%) |
SK 285153 Β6
| ΠΊ55 | I — CHj | —H | —H | -»H | 1 CH 1 | *ΛΖ* ctAAcl | MS (ESI) m/z = 456 (MH+. 100%) [a]^= +20,3’ (C tWCHgOH) | ||
| 1DT | -CHj | -H | —H | —H | -xitH | ! CH | /Ír v s TI | MS (ESI) m/z = 420 (MH+, 100%) [< - *25,4» (cďí6,CH3OH) | |
| 1DU | -CHj | —H | —H | ) CP CH | » ΛΛ | MS (Cl) m/z = 40Θ |MH+, 100%) Í«1d a+17/2° (C 0.50, CHjOH) | |||
| 1DV | —CHj | -.«H | —H | «inH | —H | 1 CH í | I ✓v* ó | MS (FAB) m/z = 543 (MH+, 100%) | |
| 1UW | -CHj | —H | —H | —H | —H | 1 CH | 1 νΛΛ r^N X 2 | MS (FAB) m/z = 507 (MH+, 100%) |
| 1DX | —CHj | —H | —H | I fH | Γ <N OCH3 | MS (Cl) m/z = 426 (MH+, 100%) | |||
| 1DY | -CHj | -•H | I cy 'ch t | 1 ΛΛ XcP3 | MS (Cl) m/z = 456 (MH+, 100%) | ||||
| 1DZ | —=«3 | —H | -«H | I CH 'ch 1 | ΛΓ ΙψΙ | MS [Cl) m/z = 422 (MH+. 95%) [^D ’ +15,1’ (C 0,35, CH3OH) | |||
| 1EA | —CHj | —H | -—H | —H | —<H | 1 cy CH 1 | t </v» ô ó | MS (Cl) m/z = 389 (MH+, 100%) | |
| 1EB | —CHj | —H | —H | 1 CH 1 | 1 Λτ ŕ^N ľ''!' | MS (FAB) m/z = 389 (MH+, 100%) |
| lE(ľ | -ch3 | -•H | 1 CH 1 | «fG* g | MS (FAB) m/z = 388 (MH+, 100%) | ||||
| 1ED | —ch3 | -««H | 1 CH 1 | 1 «ΛΛ j^N U^CHj | MS (Cl)m/z = 430 (MH+, 100%) | ||||
| 1FE | —ch3 | —H | —H | -™H | 1 CH f | MS (Cl) m/z = 430 (MH+, 100%) | |||
| 1EF | —ch3 | —H | —•H | —H | «H | 1 C(1 CH 1 | MS (Cl) m/z = 402 (MH+, 100%) Hd = +15,7° (C 0,33, CHCI3) | ||
| IEG | .....ch3 | -«H | -««H | -«H | 1 CH *fH | OCH3 | MS (Cl) m/z ·» 476 (MH+, 100%) |
| 1EH | -»iCH3 | -»H | ««H | -H | -«H | O— x | 1 ιΑΛ A Q* P U'n-'S'CH, H | MS (FAB) m/z = 481 (MH+, 100%) | |
| 1EI | «CHs | -H | -H | -«H | -Ή | 1 CH 'ch 1 | > |^N OH | MS (ESI) m/z = 462 (MH+; 100%) | |
| 1EJ | —ch3 | —H | —H | ••«i H | I cy CH í | AT ^CF3 | MS (ESI) m/z = 456 (MH+, 100%) [0.^=+40,0° (c 0,39, CHCI3) | ||
| 1EK | —ch3 | —H | -«H | l CH 'ch 1 | 1 «/V» ŕ^N & | MS (ESI) m/z r 424 (MH+, 100%) (0$^= +25,5° (C 0,26, CH3OH) | |||
| 1EL | -ch3 | —H | -MillH | 1 C11 'ch 1 | i/V* ŕ^N ScFa | MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100%) (C 0,50, CH3OH) |
| 1EM | —ch3 | —H | ......H | I CJ< CH I | t ·λ/> (^N A °· ό wirs— | MS (FAB) m/z = 509 (MH+, 100%) | |||
| ÍUT | —ch3 | —H | -«H | ľ CH I | r •ΑΛ r^N Ä p-sp | MS (FAB) m/z = 509 (MH+, 100%) | |||
| TEtT | —ch3 | --H | —H | —•H | .-»iH | I CH I | I wv* ô Ó5 | MS (ESI) m/z = 378 (MH+, 100%) | |
| ΎεΓ | —ch3 | —H | -'«H | I c^ 'ch t | 1 ΛΑ A -p | MS (ESI) m/z « 523 (MH+, 100%) | |||
| 1EQ | -»ch3 | —*H | —H | -..„h | I CH I | ./V* j^N A 0· P | MS (ESI) m/z = 495 (MH+, 100%) |
| 1ER | —ch3 | —«H | —H | -«H | I CH I | V rb Q· -P U^-s^CF3 | MS (ESI) m/z = 549 (MH+, 100%) | ||
| 1ES | -*ch3 | —H | —H | I CJ) CH t | t |^N fTTfj | MS (FAB) m/z = 524 (MH+v 100%) | |||
| 1ET | —ch3 | —H | —H | ......H | I CH 'ch I | o x | MS (Cl) m/z = 404 (ΜΗ+, 100%) [<^=+32,6° (C 0,27, CHjOH) | ||
| 1EU | -•ch3 | —H | —H | —H | -.«H | I CJ) CH I | I •V Ϊ N^NH W | MS (ESI) m/z = 378 (MH+, 100%) | |
| 1EV | -*ch3 | —H | —H | H | —«H | hAh I | och3 | HRMS (MH+) nalezeno: 408,2174 |
| 1EW | - ch3 | —H | H | -«iiH | CH I | & hn^~~ch3 | HRMS (MH+) nalezeno: 419,2331 | ||
| 1EX | —ch3 | — | —H | H | -H | l CH 1 | [ľ XV | HRMS (MH+) nalezeno: 433,2489 | |
| 1EY | —ch3 | —M | —H | H | —H | ČH 'C H 1 | ΛΖ· r^N Xjo Po | HRMS (MH+) nalezeno: 481,2495 | |
| 1EZ | —ch3 | —H | —H | H | •·»ιιΐ1 H | H CH 1 | P N Ν;Νγ·Ο | HRMS (MH+) nalezeno: 460,2335 | |
| 1FA | —ch3 | —H | —H | H | -’H | t cy CH 1 | Pn sA cr®7 | HRMS (MH+) nalezeno: 478,1611 |
| 1FE | -OH3 | H | -—H | .....H | i c5 CH 1 | & | HRMS (MH+) nalezeno: 444,1998 | ||
| 1FC | —OH | H | .....’H | cy CH 1 | </v» | HRMS (MH+) nalezeno: 412,2277 | |||
| 1FD | •á | H | -«H | —«H | oÁ IJ1H | ÔL | MS: 323 (M+H) | ||
| 1FE | -OH | —mH | H | -IIH | —H | oÁ Ijl H | 0 | MS: 309 (M+1) | |
| 1Fr | -•CH3 | -«Ah* | H | -”>H | „> 1 | i/V* jO | HRMS (MH+) nalezeno: 376,2266 | ||
| 1FG | —OH | —riG-j | H | —iiH | ^0 | JV' ÔĹ | MS (FAB) m/z 343 (MH+, 100%) |
| 1FH | —ch3 | —H | -.«H | I CH f | 1 w [/•N Ä | MS (Cl) m/z = 424 (MH+, 100%) | |||
| 1FI | —ch3 | «H | ! CH I | 1 A* cA | MS (ESI) m/z = 456 (MH+, 100%) | ||||
| 1FJ | —ch3 | «»H | I cy CH I | 1 «ΛΛ ^CO2CH2CH3 | MS (Cl) m/z = 460 (MH+, 100%) | ||||
| 1FK | —ch3 | —H | —H | •—H | CH I | 1 | MS (ESI) m/z = 474 (MH+, 100%) | ||
| 1FL | —ch3 | —«H | —Ή | I cy CH I | Λ r^N δ™ | MS (ESI) m/z = 413 (MH+, 100%) |
| 1FM | —ch3 | —«Η | —H | •«H | I CJÍ CH 1 | 1 JNA r^N JyC°2Et | MS (FAB) m/z = 460 (MH+, 100%) | ||
| W | -ch3 | -«H | 1 CH 'C H t | k wV f^N | MS (ESI) m/z = 424 (MH+, 100%) | ||||
| 1F0 | -*ch3 | —H | —H | •••«H | 1 cy CH 1 | «Ar r^N ^ocf3 | MS (ESI) m/z = 472 (MH+, 100%) | ||
| 1FP | —ch3 | —•H | 1 CJJ CH 1 | Ô F JjyF | MS (ESI) m/z = 424 (MH+, 100%) | ||||
| 1FU | —ch3 | -.«IIH | 1 cy CH 1 | vU ^so2nh2 | MS (ESI) m/z = 467 (MH+, 100%) |
SK 285153 Β6
| 1FR | -ch3 | —H | •.«IH | I cti CH 1 | Ó ň T3 ď 0 | MS (ESI) m/z = 494 (MH+, 100%) | |||
| ΤΡΓ | —ch3 | —H | -—H | .......H | 1 CH t | r^N Ljl Ô-B, | MS (FAB) m/z = 466 (MH+, 100%) | ||
| ift | - ch3 | —H | -«H | 1 CH CH 1 | 1 *Λ/» r^N U XF Ixjj F | MS (FAB) m/z = 424 (MH+, 100%) | |||
| 1FU | -ch3 . | -«H | 1 CH 'c H 1 | 1 JV fäf | MS (FAB) m/z = 442 (MH+, 100%) | ||||
| 1FV | —ch3 | --H | 1 CJ? CH f | » w* F | MS (Cl) m/z = 424 (MH+, 100%) |
| 1FW | ->ch3 | —H | -*H | I cy 'c H 1 | 1 A* Í^N ΐΟ^0Η | MS (ESI) m/z = 418 (MH+, 100%) | |||
| 1FX | -ch3 | —•H | —H | -uH | 1 cy 'ch 1 | 1 ΛΓ Ä^N(CH3)2 | MS (ESI) m/z = 445 (MH+, 100%) | ||
| 1FY | —ch3 | —H | —H | «hiH | 1 cy 'ch I | O o I | MS (ESI) m/z = 448 (MH+, 100%) | ||
| 1FZ | —ch3 | ......H | 1 cy 'ch I | ŕ ΛΛ Cäo-^och= | MS (ESI) m/z = 462 (MH+, 100%) | ||||
| 1GA | -•CHj | —•H | .......H | 1 CH 1 | Λ ôi1 HS eu | MS (ESI) m/z = 492 (MH+, 100%) |
SK 285153 Β6
| 1GB | -»ch3 | ..«iiH | 1 'CH i | Ä P- | MS (ESI) m/z = 536 (MH+, 100%) | ||||
| 1ÓÔ | -CH3 | —H | -«H | 1 Cíí CH 1 | 1 «/V* Ä °->-P M-^S'CH3 | MS (ESI) m/z = 481 (MH+, 100%) | |||
| HjD | —CH3 | —H | -«H | 1 CH 'ch 1 | Λ |/n A 2 'CHjCHj H « | MS (ESI) m/z = 474 (MH+, 100%) | |||
| 1GE | -»CH3 | -™H | 1 Clj 'ch 1 | OJ X -íW° | MS (FAB) m/z = 431 (MH+, 100%) | ||||
| 1GF | —ch3 | .«iH | 1 c$! CH 1 | 1 |^N CJY.nh2 NH | MS (FAB) m/z = 430 (MH+, 100%) |
Príklad 2
OR 1
96%
R = TBDMS
Me3Si
r ,R'
-1 R » R' » H 72% 1b R n TBDMS, R‘= H
R = TSDMS
K roztoku zlúčeniny vzorca (lb) (4,532 g, 24,6 mmolu) v THF (15 ml), ochladenému na teplotu 0 °C, sa pod argónom pridá roztok butyllítia (1,6 M v cyklohexáne, 17 ml, 27 mmo-lov). Po 40 minútach miešania pri teplote 0 °C sa pridá roztok jódu (6,24 g, 24,6 mmolu) v THF (10 ml) a reakčná zmes sa mieša ďalších 15 minút. Reakcia sa zastaví pridaním vody (25 ml) a zriedi sa hexánom (50 ml). Vodná fáza sa extrahuje hexánom (3 x 50 ml). Spojená organická fáza sa premyje 5 % (hmotn.) roztokom tiosiranu sodného (2 x 50 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a vo vákuu sa odparí. Získa sa acetylenický jodid vzorca (lc) ako oranžový olej (7,281 g, 95 % hmotn.), [a]D 23 - 48,8 (c 1,23, CHClj), IČ spektrum (CH2C12): 2200 cm1. ‘H spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H, C(CH3)3), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHj), 4,63 (q, J = = 6,4 Hz, IH, CH(OTBS)). I3C NMR spektrum (100 MHz, CDClj, δ): -4,65, -0,31,18,21,25,35, 25,76,60,50, 96,98.
Stupeň 2
K roztoku cyklohexénu (6,8 ml, 67 mmolov) v bezvodom pentáne (50 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C pod argónom pridá boran-metylsulfidový komplex (2 M v THF, 16,7 ml, 33,4 mmolu). Tento roztok sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa 1 hodinu. Získa sa zakalená suspenzia, ku ktorej sa pridá acetylenický jodid vzorca (lc) (8,446 g,
27.2 mmolu). Výsledný číry roztok sa mieša 80 minút pri izbovej teplote. Pridá sa ľadová kyselina octová (5,0 ml,
87.3 mmolu). Po 20 minútach miešania sa pridá k reakčnej zmesi etanolamín (5,2 ml, 86,2 mmolu) a roztok sa mieša ďalších 15 minút. Zmes sa zriedi etylacetátom (300 ml), premyje sa vodou (2 x 100 ml) a soľným roztokom (100 ml). Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa tak surový produkt ako žltý olej. Chromatografické prečistenie na silikagéli (hexán) poskytlo cis-vinyljodid vzorca (10) ako bezfarebný olej (7,167 g, 84 % hmotn.), [a]D 23 + 68,1 (c 0,79, CHClj), IČ spektrum (KBr pastilka): 1 610 cm1. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 0,13 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,95 (s, 9H, C(CHj)j), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHj), 4,56 (dq, J = 6,4 a 6,2 Hz, IH, OCH), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, IH, HC=CHI), 6,28 (dd, J = 7,6 a 6,7 Hz, IH, CH=CHI). I3C NMR spektrum (100 MHz, CDClj, δ): -5,15, -4,95, 17,80, 22,37, 25,29,71,63,78,25,145,09.
Stupeň 3
K roztoku PdCl2(PhCN)2 (58,1 mg, 0,15 mmolu) a Cul (58,8 mg, 0,31 mmolu) vpiperidíne (3 ml) sa pridá roztok cis-vinyljodidu všeobecného vzorca (10) (303 mg, 0,97 mmolu) v bezvodom THF (3 ml). Potom sa pridá (trimetylsilyljacetylén (0,35 ml, 2,48 mmolu), čo spôsobí zmenu farby z tmavozelenej na svetlozelenú a potom na čiernu v priebehu piatich minút. Tento roztok sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Potom sa odstránia rozpúšťadlá vo vákuu a zmes sa vyčistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (hexán, potom 5 % etylacetát v hexáne). Získa sa produkt všeobecného vzorca (11) ako žltý olej (267 mg, 98 % hmotn.), [a]D 25 + 128,7 (c 0,745, CHCI,), IČ spektrum (CH2C12): 2151 a 1252 cm'1. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 0,12 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,25 (s, 9H, Si(CH3)3), 0,95 (s, 9H, C(CH3)3), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3), 4,89 (dq, J = 8,5 a 6,3 Hz, IH, OCH), 5,46 (d, J = 11,0 Hz, IH, HC=C), 5,97 (dd, J = 8,5 a 11,0 Hz,
IH, C=CH). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDClj, δ): -4,88, -4,58, 1,08, 18,21, 23,61, 25,91, 67,03, 99,53, 101,13, 107,40,148,86. Hmotnostné spektrum (C1/CH4): 283 (MH+), 267,225.
Stupeň 4
K tomuto roztoku ochráneného enínu všeobecného vzorca (11) (1,744 g, 10,38 mmolu) v metanole (30 ml) sa pridá TFA (0,6 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi dietyléterom (40 ml) a vodou. Vodná fáza sa extrahuje Et2O (3 x 40 ml), spojená organická fáza sa premyje soľným roztokom (50 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni vo vysokom vákuu.
K roztoku uvedeného enínu bez ochrannej skupiny v bezvodom CH2C12 (30 ml) sa pridá hydrochlorid 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (4,412 g, 23,01 mmolu), dimetylaminopyridín (DMAP) (2,836 g, 23,2 mmolu), TEMPO (1 mg) a diénová kyselina vzorca (3) (2,414 g, 15,9 mmolu). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote v atmosfére argónu. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa zriedi etylacetátom (300 ml). Organická fáza sa premyje vodou (150 ml), roztokom 0,5 N HCl (2 x x 100 ml) a soľným roztokom (100 ml) a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Odparením pri zníženom tlaku sa získa ester vzorca (12) ako hnedý olej (2,601 g, 83 % hmotn.). Analytická vzorka sa pripraví ďalšou chromatografiou na silikagéli (5 % EtOAc v hexáne), [ct]D 25 + 190,7 (c 1,04, CHClj), IČ spektrum (CH2C12): 2151 a 1715 cm’1. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,20 (s, 9H, C(CH3)3), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,58 až 1,66 (m, 2H, CH2), 1,66 až 1,73 (m, 2H, CH2), 2,10 až 2,18 (m, 2H, CH2), 2,23 až 2,30 (m, 2H, CH2), 5,57 (dd, J = 11,0 a 1,1 Hz, IH, C=CH), 5,76 (d, J = 15,6 Hz, IH, CH=C), 5,86 (dq, J = 6,44 a 7,56 Hz, IH, CH=C), 5,97 (dd, J = 7,8 a
II, 0 Hz, IH, CH=C), 6,22 (široký t, J = 4,0 Hz, CH=C), 7,31 (s, IH, CH=C). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDClj, δ): -0,203, 19,81, 21,98, 22,01, 24,07, 26,40, 69,02,
100.20, 101,51, 110,35, 114,55, 134,85 138,77, 143,55,
148.21, 166,65. HR MS (FAB): pre C18H27O2Si (M+) m/e 302,1702, nájdené: 302,1695.
Stupeň 5
K roztoku medziproduktu vzorca (12) (2,125 g, 7,03 mmolu) v bezvodom odplynenom toluéne (25 ml) sa pridá TEMPO (1 mg). Roztok sa zahrieva v zatavenej trubici 2,5 hodiny na teplotu 185 °C. Reakčná zmes sa ochladí na iz bovú teplotu, pridá sa DBU (1 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Táto zmes sa zriedi etylacetátom (300 ml) a premyje sa vodou (100 ml), 0,5 N HCl (2 x 100 ml) a soľným roztokom (100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa. Získa sa surový produkt ako žltý olej (2,290 g). Chromatografické prečistenie na silikagéli (8 % etylacetát v hexáne) poskytlo tricyklický derivát všeobecného vzorca (13b) ako svetložltý olej (1,541 g, 73 % hmotn.), [a]D 21 + 115,6 (c 1,01, CHClj), IČ spektrum (CH2C12): 2170 a 1768 cm’1. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 0,21 (s, 9H, Si(CHj)j), 0,98 (dddd, J = = 12,0, 10,5, 10,5 a 3,5 Hz, IH, C,HJ, 0,92 až 1,04 (m, IH, CH), 1,23 až 1,36 (m, IH), 1,40 až 1,54 (m, IH), 1,66 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CHj), 1,78 až 1,94 (m, 2H), 1,96 až 2,15 (m, 2H), 2,31 až 2.44 (m, 2H), 2,54 až 2,68 (m, 2H), 3,23 až 3,29 (m, IH, C(O)CH), 4,52 až 4,62 (m, IH, OCH(CHj)), 5,35 (d, J = 2,2 Hz, IH, C=CH). 13C NMR spektrum (100 MHz, CDClj, δ): -0,10, 21,29, 25,80, 26,79, 32,94, 33,18, 34,87, 38,16, 43,49, 44,73, 77,67, 88,22, 107,05, 113,12, 142,13, 175,75. HR-MS (FAB): pre Cl8H27O2Si (MH+) m/e 303,1780, nájdené: m/e 303,1775.
Stupeň 6
Alkin vzorca 14 (1 g), získaný desilyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (13b) použitím K2CO3 v metanole sa rozpustí v toluéne (20 ml) v prítomnosti tributylcínhydridu (1,75 ml) a AIBN (100 mg). Zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 120 °C. Roztok sa naleje na kolónu silikagélu a požadovaný produkt sa eluuje zmesou etylacetátu s hexánom (5 : 95). 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,8 až 0,9 (m, 9H), 1,2 až 1,6 (m), 3,2 (m, IH), 4,5 (m, IH), 5,3 (s, IH), 5,75 (dd, J = 8,3 a 18 Hz, IH), 6,05 (d, J = 18 Hz, IH).
Stupeň 7
Roztok zlúčeniny vzorca (15) (224 mg), 6-brómpikolínu (356 mg) a PdfPPh 3)4 (50 mg) v toluéne (4 ml) sa zahrieva cez noc v tlakovej skúmavke na teplotu 120 °C. Výsledný roztok sa naleje na kolónu silikagélu a titulná zlúčenina sa eluuje zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 5 : 95 až 10 : 90. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,2 (m, IH), 4,5 (m, IH), 5,3 (s, IH), 6,5 (m, 2H), 6,9 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,5 (t, IH).
Použitím podobného postupu sa pripravia zlúčeniny nasledujúcich štruktúr, pričom premenné veličiny znamenajú tak, ako je uvedené v tabuľke 2.
| Pŕ. | R' | Ŕ? | R3 | Re | R” | B | Het | fyzikálni dala |
| 2A | -“CHs | H | —iH | -«H | —•H | i CH l | A* φς> | MS: 378 (M+H*) |
| 2B | —CH3 | H | —H | -«H | i g ? | Ar Cl | MS: 342 (M+H+) | |
| 2C | —ch3 | H | —H | \ J X=C | Ar $ ct | MS: 344 (M+H*} | ||
| 2Í7 | -eCH3 | H | «•H | -wH | MS: 334 (M+H+) | |||
| 2b | -ICH3 | H | -H | -•H | -R | A Clí CH 1 | MS: 324 (M+H*) |
| ~ŽT | -iCH3 | H | -««H | -—H | —H | i cy ch 1 | Ar 0 | MS: 310 (M+H4) |
| 2G | -iCH3 | H | -«H | -mH | ~*H | i CH t | δ | MS: 310 (M+H*) |
| 2H | --.ch3 | H | —H | —H | —H | k CIJ ?H | Ar ίΛι N^N | MS: 311 (M+H4) |
| 21 | -*ch3 | H | —•H | —nH | -^H | k CH 1 | S^N W | MS: 316 (M+H*) |
| 2J | -M1CH3 | H | -nH | —H | -*H | A* a | MS: 326 (M+H*) | |
| 2K | --CH3 | H | —H | —H | —H | i CIH CH 1 | A iM | MS: 311 (M+H*) |
| 2L | -«ch3 | H | —•H | —«Η | —H | k cy CH l | % | MS: 360 (M+H+) |
| 2M | -ch3 | H | -nH | —iH | -*H | ^5 | MS: 334 (M+H*) |
| 2N | -«ch3 | H | -H | -<*«Η | ó | MS: 284 (M+H4) | ||
| 2U | -«ch3 | H | —H | -«H | 1 Cy CH 1 | +Ar & | MS: 360 (M+H*) | |
| 2P | -HČH3 | H | -««H | -H | —H | 1 cy | Ar CO | MS: 360 (M+H*) |
| 2Q | ^•ch3 | M | —H | —H | A cy 'ch 1 | <Ä G | MS: 350 (M+H*) | |
| 2H | --CH3 | H | —nH | -nH | —H | A CH f | Ár | MS: 340 (M+H*) |
| 2S | ^ch3 | H | -«h | -«nH | —H | A cy CH 1 | -¾ | MS: 374 (M+H*) |
| 2T | •-«CHa | H | —«H | —H | i cy CH 1 | Ä | MS: 374 (M+H*) |
| 2Ú | •-CH3 | —R— | —H | i CH J | MS: 324 (M+H4) | |||
| 2V | -*CK3 | H | —H | —H | -*H | i Cíí CH f | Ar o? | MS: 360 (M+H4) |
| 2VÍ | -«ch3 | H | —H | —H | —H | 1 CH 1 | $0 | MS: 364 (M+H4) |
| 2X | “· ch3 | H | —H | —«H | -^H | i CJJ CH 1 | MS: 336 (M+H4) | |
| 2Y | -«CHa | H | —H | —H | —H | A CH ÍH 1 | A/> (pL· | MS: 352 (M+H4) |
| ZL | **>ch3 | H | —H | A CH 1 | MS: 364 (M+H4) | |||
| 2AA | -CH3 | H | —H | Ä cs CH 1 | <x. | MS: 404 (M+H4) |
| 2AB | -ch3 | u | —H | -*H | i cy CH | Ar ςι | MS: 33B (M+H4) | |
| 2AČ | —ch3 | H | ( | - | A CH í | Ar ?) | MS: 378 (M+H4) | |
| 2AD | <H3 | H | «ff í ' | —H | A c*í CH 1 | Ar <9 CN | MS: 335 (M+H4) | |
| 2AE | —ch3 | —•M | —H | -*H | A Cíí CH 1 | MS: 402 (M+H4) | ||
| 2AF | —ch3 | —H | i CH 1 | Ar % | MS: 350 (M+H4) | |||
| ŽÄČT | —ch3 | H | Ί | -*H | —«Η | A cy CH 1 | Ar 9 cf3 | MS: 378 (M+H*) |
| 2AH | —ch3 | i | -H | —H | A CH | Ar Oa | MS: 354 1 (M+H4) |
| 2AI | -*ch3 | H | —Ή | -* iH | A CH 1 | 1. Λ kyN | MS: 325 (M+H4) | |
| 2AJ | ~«ch3 | H | —’H | -H | A CH 1 | MS: 360 (M+H*) | ||
| 2AK | --ich3 | H | -•H | -•H | \scz | Ar | MS: 360 (M+H4) | |
| 2AL | CHaCHí | H | -mH | -*H | A CH 1 | ΊΓΊ | MS: 374 (M+H*) | |
| 2Äff | *itCH3 | H | -*tiH | -Ή | A cy CH 1 | % | MS: 361 (M+H*) | |
| 2AN | ->CH, | H | •-'H | A ch CH | Ar OL<v | MS; 366 (M+H4) | ||
| 2AO | •ČH3 | ch3 | -«H | -«ÍH | A CH 1 | % | MS: 374 (M+H*) |
| 2AP | -ch3 | H | -*H | —1H | i f” | A*· | MS: 362 (M+H+) | |
| 2λο | —ch3 | H | -«H | —•H | —H | 4 cy 'ch | Ar | MS: 422 (M+H*) |
| 2AR | —ch3 | H | -*H | —H | \ / cec | HRMS nalezano:422/944 | ||
| ZAŠ | —ch3 | H | —iH | —nH | 4 | 4 | MS: 419 (M+H+) | |
| 2AT | —CH» | H | —H | *^H | 1 cy CH | Ar | HRMS náleze»no: 368,2224 | |
| 2AU | —CH3 | H | —Ή | —•H | k cy CH 1 | x H0Ä | HRMS (M+H+) nalezeno: 404/858 | |
| 2AV | —ch3 | H | —H | —H | k CH | >Á/I Gs, | HRMS (M+H*) nafeseno: 356/665 | |
| 2AW | -*ch3 | H | -Ή | —H | —H | k CH | G, N^S | HRMS (M+H*) nalezeno: 356/685 |
| 2AX | «•CHj | H | —•H | —‘H | i CS CH I | HRMS (M+H*) nalezeno: 386,2115 | ||
| 2AÝ | -'CHj | H | —H | —•H | —•H | 4 Clí 'ch | A- OG | HRMS (M+H*) nalezeno: 352,2274 |
| ŽST | -•CHj | H | —H | k 'ch 1 | OL· | HRMS (M+H*) nalezeno: 338,2113 | ||
| J5A | -»ch3 | H | —'H | -iH | —*H | \’-C | HRMS (M+H*) nalezeno: 338,2110 | |
| 2BH | -•CHg | H | -»H | -*H | k CH 'ch 1 | •Ar Ô. | HRMS (M+H*) nalezeno: 400,2273 | |
| 2BC | •«CH3 | H | —H | —«H | i CH 1 | L och3 | HRMS (M+H*) nalezeno: 420,2181 | |
| žBS· | -®ch3 | H | -»H | i cy V H í | Ar | HRMS (M+H*) nalezeno: 414,2432 |
| 25F | •-1CH3 | H | -«H | —H | W | -P? | HRMS (M+H*) nalezeno: 414,2432 | |
| ISF | H | H | —H | A cs FH | % | HRMS (M+H*) nalezeno: 346/811 | ||
| 25(Γ | H | H | —H | -*H | 4 CH | Ar G | HRMS (M+H*) nalezéno: 310/808 | |
| 1BFT | y ch3ch2 | H | —•H | —iH | 4 ch VH | Gr G | HRMS (M+H*) nalezeno: 338,2127 | |
| 2BI | ..*ch3 | H | —•H | -«H | —H | 1 cs | HRMS (M+H*) nalezeno: 416,2593 | |
| ÍET | —ch3 | H | -•H | k CH | *Ar | HRMS (M+H*) nalezeno: 386,2115 | ||
| 2BK | -•ich3 | H | —H | -«H | —H | 4 ch 'ch | HRMS (M+H*) nalezeno: 306,2115 |
| 2BL | -<ch3 | H | -«H | -*H | —•H | i Cy VH | Aa Q ^(CM^CHg | HRMS (M+H4) nalezeno: 380,2594 |
| 23M | -*tCHg | H | -«CHj | —«Η | 1 cy 'CH f | Ä TOCH3 och3 | HRMS (M+H-) nalezeno: 434,2331 | |
| 2BN | -«iCH3 | H | —H | ~*Ή | —H | \·</ | HRMS (M+H4) nalezeno: 404,1867 | |
| 2B0 | •-1CH3 | H | —11H | —<H | 1 CS CH 1 | TO 0·! | HRMS (M+H4) nalezeno: 404,1871 | |
| ΤβΓ | -MJCH3 | H | -«iH | -*H | i Cy 'CH 1 | HRMS (M+H4) nalezeno: 410,2126 | ||
| WT | -iCH3 | H | -«H | -•«Η | -*H | \=c | HRMS (M+H4) nalezeno: 410,2122 |
| 2BR | -ch3 | H | -««CH3 | -'H | Á C8 CH 1 | Aa (^N | HRMS (M+H+) nalezeno: 400,2269 | |
| W | •1CH3 | H | - tiH | —«iH | k Cy 'c H 1 | HRMS (M+H4) nalezeno: 436,2271 | ||
| “25T | -*chj | H | ch3ch2 | —H | L CH | MS: 388 (M+H*) | ||
| žBíF | -htCH3 | H | -KlCHg | -m H | i cy 'ch 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 411,2072 | ||
| 2BV | •«CH3 | H | ^HjOH | -'H | i cy 'ch 1 | HRMS (M+H4) nalezeno: 390,2064 | ||
| 28W | •^ch3 | H | CH, ξΗ2 | 1 cy CH 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 400,2293 |
| 2BX | •-«CHa | H | -M1CH3 | -«H | Á cy 'ch 1 | % | HRMS (M+H4) nalezeno: 374,2107 | |
| 2BY | •«1CH3 | —R— | —’H | —H | 1 CS CH 1 | Aa ? | HRMS (M+H*) nalezeno: 443,2336 | |
| 2ΒΣ | -«ch3 | H | X* T | -«H | i CH 1 | HRMS (M+H4) nalezeno: 450,2445 | ||
| 2ČA | ->-<ch3 | H | -“’H | -.«H | 1 CH 1 | Aa .9 0 | MS: 416 (M+H4) | |
| 2CB | -iCH3 | H | -’H | -’H | \scZ | $5° | HRMS (M+H*) nalezeno: 466,2373 | |
| 2CC | •-rCH3 | H | O A) H T | —H | i cy CH 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 418,2022 |
| 2BX | -«CHj | H | -‘mCHg | -*H | A CH CH 1 | HRMS (M+H*) ' natezeno: 374,2107 | ||
| ~2BT | •—ch3 | H | -1iH | —H | —H | A CJJ CH 1 | ä σ»0 | HRMS (M+H*) nalezeno: 443,2336 |
| ΊβΣ | -ch3 | H | T | -111H | —H | t 'ch 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 450,2445 | |
| 2CA | -•CHg | H | -«H | -•«H | A C8 CH 1 | Ar f^N oY ô | MS: 416 (M+H*) | |
| 2CB | -«CHj | H | -’H | -«H | \rc | HRMS (M+H*) nalezeno: 466,2373 | ||
| ~2ČČ | —'CH3 | H | 0 Λοη 1 | —H | k ch CH 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 418,2022 |
| 2CĎ | -CH3 | H | -•«H | -mH | A C8 CH / | 6 | HRMS (M+H*) nalezeno: 430,2375 | |
| 2Gb | —CH3 | A | Ή | ......H | —H | γΧ | MS: 430 (M+H*) | |
| 2GF | —ch3 | H | —H | -'H | —H | k CH J | Jm' P s | MS: 429 (M+H*) |
| 2CG | —ίΟΗ3 | H | 0 /och3 T | -m H | —H | k ch CH i | u/V $ | MS: 432 (M+H*) |
| 2UH | -'CHa | H | —H | -Hli H | i ch CH 1 | Ar O^N·^ | MS: 435 (M+H*) | |
| 2CI | --iCH3 | H | CHj £ CH3 | -e<H | A CH 1 | MS: 416 (M+H·) |
| 2W | -*»CHg | H | -* Ή | —H | A CH 1 | Ar r^N oXJ3 | MS: 429 (M+H·) | |
| 2GK | -*CH3 | H | —H | —«Η | k CH t | Ar % N °íl ô | MS: 465 (M+H*) | |
| 2CL | —CHj | H | -’H | -«’H | k c^ 'ch 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 410,2130 | ||
| 2 CM | —**ch3 | H | HjCJIK | —H | —H | k CH 1 | HRMS (M+H*) nalezeno: 404,2226 | |
| 2GN | -«ch3 | H | -’H | —H | —H | A CH ( | Ä h3ccA^ | HRMS (M+H*) nalezeno: 390,2071 |
| 2CO | •CHĺ | H | —CH3 | --nH | Á CH 1 | r ľ HaCO^ | HRMS (M+H4) natezeno: 404,2231 | |
| 2CP | ~*CH3 | H | —<hH | i CH 1 | Γ ľ | HRMS (M+H4) nalezeno: 466,2377 | ||
| 2ČÓ | —ch3 | H | —H | -«H | —•H | S | J | HRMS (M+H4) nalezene: 392,2223 |
| 2CR | -«ch3 | H | HjC. CH3 | -nH | i c^ 'ch 1 | Λα % | MS: 474 (M+H4) | |
| 2CS | -ch3 | H | Λα & | MS (FAB): 343 (MH*, 100%) |
Príklad 3
Čísla zlúčenín použité v nasledujúcich stupňoch zodpovedajú číslam, ktoré sú uvedené v znázornenej reakčnej schéme 3.
Stupeň 1
Roztok THP-éteru vzorca 18 (2,8 g, 20 molov) v suchom THF (100 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku sa prikvapká butyllítium (25 mmolov, 10 ml, 2,5 N v hexánoch). Po 15 minútach sa pri tejto teplote prikvapká benzylester kyseliny chlórmravčej (3,75 ml, 25 mmolov, čistota 95 % hmotn.). Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote -78 °C, reakcia sa zastaví pridaním NH4C1 (nasýtený roztok). Po dosiahnutí izbovej teploty sa reakčná zmes zriedi dietyl-éterom (30 ml) a premyje sa soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni na otáčavom odparovači. Získa sa tak 7,0 g surového esteru vzorca (19). 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,3 až 2,0 (m, 6H), 3,6 až 3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Stupeň 2
Surový THP-éter vzorca 19 (7,0 g) sa rozpustí v metanole (15 ml). Pri izbovej teplote sa pridá katalytické množstvo PTSA (250 mg). Po 15 minútach sa roztok zriedi Et2O a soľným roztokom, organická fáza sa premyje NaHCO3, (nasýtený roztok) a soľným roztokom a vysuší sa (MgSO4). Rozpúšťadlá sa odstránia na otáčavom odparovači. Získa sa tak 4,6 g surového alkoholu vzorca (20). 'H NMR spektrum (CDC13,8): 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Stupeň 3
Surový alkohol vzorca 20 (4,6 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) obsahujúcom DMAP (katalytické množstvo) a Et3N (3 ml) pri teplote 0 °C. Pridá sa cinnamoylchlorid (3,3 g, 20 mmolov) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Výsledná suspenzia sa zriedi Et2O a vodou, a organická fáza sa postupne premyje NaOH (10 % hmotn.), 50 ml), HCI (2 N, 50 ml) a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a rozpúšťadlá sa odstránia na otáčacom odparovači. Získa sa tak surový ester všeobecného vzorca (21) (7,2 g). 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 5,0 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, IH), 7,40 až 7,70 (m, 10H), 7,80 (d, J = 16 Hz, IH).
Stupeň 4
Roztok esteru kyseliny škoricovej vzorca (21) (7,2 g) v oxyléne (50 ml) sa odplyní argónom a zahrieva sa v tlakovej skúmavke 18 hodín na teplotu 190 °C. Táto zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni na otáčacom odparovači. Po chromatografickom prečistení sa získa laktón všeobecného vzorca (22) (3,0 g, výťažok 44 % hmotn. z éteru vzorca 18). 'H NMR spektrum (CDC13, δ): 3,62 (m, IH), 3,78 (d, J = 15,2 Hz, IH), 4,08 (t, J = 8,8 Hz, IH), 4,68 (t, J = = 8,8 Hz, IH), 5,34 (d, J = 12,0 Hz, IH), 5,42 (d, J= 12 Hz, IH), 7,2 až 7,5 (m, 10H).
Stupeň 5
Laktón všeobecného vzorca (22) (0,9 g) sa rozpustí v metanole (40 ml) a hydrogenuje sa pod tlakom 0,42 MPa a v prítomnosti PtO2 (150 mg) 14 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvičku celitu a rozpúšťadlo sa odstráni na otáčacom odparovači. Kyselina všeobecného vzorca (23) (270 mg, 41 % hmotn.) vykryštalizuje z EtOAc a hexánov. Ή NMR spektrum (CDClj, δ): 2,93 (dd, J = 3,2 a 15,3 Hz, IH), 3,52 (dd, J = 7,8 a 15,3 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,61 (d, J = 3,2 Hz, IH), 3,7 (dd, J = 5,5 a 9,5 Hz, IH), 4,44 (t, J = 9,2 Hz, IH), 7,1 až 7,2 (rn, 4H).
Stupeň 6
Karboxylová kyselina všeobecného vzorca (23) (0,18 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (5 ml) obsahujúcom COC12 (0,15 ml) v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Pridá sa kvapka DMF a výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránia na otáčacom odparovači. Získaná surová pevná látka sa premyje dvakrát toluénom, rozpúšťadlo sa odstráni na otáčacom odparovači, získaná biela pevná látka sa rozpustí v toluéne (5 ml) a v tributylcínhydride (0,3 ml) s obsahom katalytického množstva Pd(PPh3)4 pri teplote 0 °C. Po 2 hodinách sa zmes zriedi Et2O a organická fáza sa premyje soľným roztokom. Chromatografické prečistenie poskytlo aldehyd všeobecného vzorca (24) (95 mg, výťažok 56 % hmotn.) ako pevnú látku. ‘H NMR spektrum (CDC13, 8): 2,75 (ddd, J= 1,0 7,1 a 15,5 Hz, IH), 3,52 (dd J = 2,3 a 15,5 Hz, IH), 3,5 (m, IH), 3,64 (d, J = 1,8 Hz, IH), 1,78 (m, IH), 3,83 (dd, J = 4,7 a 9,2 Hz, IH), 4,55 (t, J = 9,1 Hz, IH), 7,2 až 7,4 (m, 4H), 9,56 (s, IH).
Stupeň 7
Roztok fosfonátu všeobecného vzorca (25) (125 mg, 0,45 mmolu) v suchom THF (10 ml) sa pri teplote 0 °C nechá zreagovať s butyllítiom (0,2 ml, 0,05 mmol, 2,5 N v hexánoch). Po 15 minútach sa pridá roztok aldehydu všeobecného vzorca (24) (95 mg) v suchom THF. Výsledný roztok sa mieša pri tejto teplote 30 minút, zriedi sa Et2O a soľným roztokom, organická fáza sa premyje soľným roztokom a vysuší sa (MgSO4). Rozpúšťadlá sa odstránia na otáčacom odparovači. Chromatografické prečistenie poskytne titulnú zlúčeninu (50 mg, 32 % hmotn.). ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,35 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,02 (d J = = 9,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 2,9 a 9,2 Hz, IH), 7,28 až 7,36 (m, 4H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 7,6 a 15,9 Hz, IH), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, IH),
4,56 (dd, J = 8,3 a 9,4 Hz, IH), 4,18 (dd, J = 4,4 a 9,4 Hz, IH), 4,0 (s, 3H), 3,6 (t, J = 7,3 Hz, IH). 13C NMR spektrum (CDClj): 179,4, 157,6, 152,5, 143,9, 137,3, 135,2, 135,1, 133,9, 133,6, 130,5, 128,3, 127,5, 127,3, 126,9, 122,3, 119,3,105,0 71,5 55,4, 45,6 39,0, 38,4, 28,7.
Použití podobného postupu sa pripravia zlúčeniny nasledujúcich štruktúr, pričom premenné hodnoty znamenajú to, ako je uvedené v tabuľke.
| pt | Q | Hel | fyzikálni data |
| 3A | Ύι V^OCH, | $ OCH, | MSmA 430(18). 403(28), 402(100). 401(14) |
| 38 | CHj ζύ | Ó v oens | HRMS (MH*> nalezeno'386,1756 |
| 3C | Ocu | J | HRMS (MH*) nalezeno466,i62S |
| 3D | OCH3 ¢0 | $ och3 | HRMS (MH*) ialezeno:402,1709 |
| 3E | $5’ | N il | HRMS (MH*) nalezeno:45Ó,1684 |
| 3F | íó’ | $ CHj | HRMS (MH*) nalezeno:37D,1799 |
| 3Q | ÍOCH, | $ och3 | HRMS (MR+) natezeno306,175O |
| 3H | ÍCr“ | t.t 173-176eC | |
| 3I | ¢0 | Ó f3cÄ^ | HRMS (MH‘> 1)8(62600:454,1427 |
| 3J | N*-a | HRMS (Mi l*) na lez 600454,1423 | |
| 3K | ¢0 | hA FjC^ | HRMS (MH4) nalezeno‘.436,1533 |
| 3L | íáF | F3C^ | HRMS (MH*) naiezeno-472,1332 |
Použitím podobného postupu sa vyrobí zlúčenina označená 3M:
HRMS (MR) nájdené: 346,1445.
Príklad 4 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-Dekahydro-4-[(E)-2-[5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyridinyl]etenyl]-3-metylnafto[2,3-c]furan-l(3H)-on
Stupeň 1
Anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (46 ml, 0,275 molu) sa prikvapká k miešanému roztoku 3-hydroxy-6-mctyl-pyridínu (10 g, 0,092 molu) vpyridíne (200 ml) pri teplote 0 °C a mieša sa 16 hodín pri teplote 0 °C až izbovej teplote. Táto zmes sa vleje do zmesi ľadu s vodou (300 ml) a extrahuje sa Et2O. Et2O vrstva sa premyje vodou (2 x 150 ml) a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a vo vákuu sa zahustí. Získa sa požadovaný produkt (18,7 g, 83 % hmotn.) ako hnedý olej. ‘H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 2,67 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,57 (dd, J = 8,6 a2,8 Hz, IH), 8,53 (d, J = 2,8 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z 242 (MH+, 100 %). Pre C7H5F3NO3S vypočítané: 34,86 % C, 2,51 % H, 5,81 % N; nájdené: 35,24 % C, 2,48 % H, 5,54 % N.
Stupeň 2
K roztoku produktu zo stupňa 1 (8,5 g, 34,5 mmolu) a kyseliny trifluórmetylfenylboritej (10 g, 55 mmmolov) v toluéne (100 ml) sa pridá etanol (25 ml), K2CO3 (14,3 g, 104 mmolov) vo vode (50 ml) a Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,345 mmolu). Zmes sa zahrieva v uzavretej tlakovej skúmavke v atmosfére argónu 16 hodín pri teplote 120 °C. Táto zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa 5 % (hmotn.) hydroxidom sodným a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a vo vákuu sa zahusti. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silika37 gélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (10 : 90, potom 20 : 80) poskytla požadovaný produkt (6,7 g, 82 % hmotn.) ako žltú pevnú látku. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 2,68 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8 Hz, IH), 7,62 až 7,90 (m, 5H), 8,79 (d, J = 2 Hz, IH). Pre C13H1()F3NO.0,10 H2O vypočítané: 65,32 % C, 4,30 % H, 5,86 % N; nájdené: 65,27 % C, 4,44 % H, 5,78 % N.
Stupeň 3
metánu s metanolom v pomere 95 : 5, poskytlo zlúčeninu vzorca (4B) (19 mg, 91 % hmotn.) ako temer bielu pevnú látku. [<x]D 24: +23,3 0 (c 0,43, metanol). Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 472 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (4C): Produkt z príkladu 4 (21 mg, 0,050 mmólu) sa zahrieva s SeO2 (0,2 mg, 0,23 mmólu) v 1,4-dioxane (2 ml) 40 minút pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí vo vákuu. Preparatívne TLC delenie zvyšku, elúcia zmesou etyl-acetátu s hexánom (40 : 60), poskytlo zlúčeninu vzorca (4C) (17 mg, 80 %) ako bielu pevnú látku. [a]D 20: +42,8 ° (c 0,65, metanol). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %).
Produkt z príkladu 4 sa nechá zreagovať tak, ako je opísané. Získajú sa tak zlúčeniny z príkladu 4D a 4E:
Použitím podobného postupu, ako je opísané v príklade 1, stupeň 8, sa nechá zreagovať produkt zo stupňa 2. Získa sa tak požadovaný produkt (8,84 g, 85 % hmotn.) ako nahnedastý olej. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,36 (t, J = 7 Hz, 6H), 3,56 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,19 (dq, J = = 7,7 Hz, 4H), 7,58 až 7,96 (m, 6H), 8,84 (d, J = 2 Hz, 1 H). Hmotnostné spektrum (FAB) m/z 374 (MH+, 100 %).Pre Cl7Hl9F3NO3P.0,25 H2O vypočítané: 54,04 % C, 5,20 % H, 3,71 % N; nájdené: 54,22 % C, 5,54 % H, 3,93 % N.
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 1, stupeň 9. Získa sa tak titulná zlúčenina. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 0,83 až 2,03 (m, 12H), 1,49 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,38 až 2,51 (m, 2H), 2,72 až 2,81 (m, IH), 4,79 až 4,88 (m, IH),
6.57 až 6,73 (m, 2H), 7,30 až 7,95 (m, 6H), 8,85 (d, J = 2 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (FAB) m/z 456 (MH+, 100 %). Hydrochloridová soľ: temer biela pevná látka, [a]D22: H 7,0 0 (c 0,33, metanol). Pre C27H28F3NO2.HC1.0,50 H2O vypočítané: 64,73 % C, 6,04 % H, 2,80 % N; nájdené:
64.57 % C, 6,32 % H, 2,94 % N.
Produkt zo stupňa 4 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísané. Získajú sa tak zlúčeniny z príkladov 4A, 4B a 4C:
Zlúčenina vzorca (4A): Produkt z príkladu 4 (21 mg, 0,050 mmólu) sa mieša v atmosfére vodíka (0,1 MPa) nad Pd/C (30 mg) v metanole (10 ml) pri izbovej teplote 8 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahusti vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina vzorca 4A (52 mg, 88 % hmotn.) ako polopevná látka, [a]D 22: -35,1° (c 0,69, metanol). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 458 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (4B): K roztoku produktu z príkladu 4 (20 mg, 0,044 mmólu) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá m-chlórperbenzoová kyselina (11 mg, 0,066 mmólu) pri izbovej teplote. Táto zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa NaHCO3 (nasýtený), vysuší (MgSO4) a vo vákuu sa zahustí. Preparatívne TLC delenie zvyšku, elúcia zmesou dichlór-
Zlúčenina vzorca 4D: LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmólu) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 4 (227 mg, 0,50 mmólu) v suchom THF (5 ml) pri teplote -78 °C a mieša sa pri teplote -78 °C 30 minút a pri izbovej teplote 1 hodinu. Pri teplote -78 °C sa pridá roztok (10-gáforsulfonyl)-oxaziridínu (137 mg, 0,60 mmólu) v suchom THF (2 ml) a mieša sa pri teplote -78 °C 30 minút a pri izbovej teplote 2 hodiny. Zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etyl-acetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa vo vákuu a zahustí sa. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60), poskytla zlúčeninu vzorca (4D) (100 mg). Hmotnostné spektrum: 472 MH*.
Zlúčenina vzorca (4E): LiN(TMS)2 (0,6 ml, 0,60 mmólu) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 4 (227 mg, 0,50 mmólu) v suchom THF (5 ml) pti teplote -78 °C a mieša sa pri teplote - 78 °C 30 minút a pri izbovej teplote 1 hodinu. Pri teplote -78 °C sa pridá zmes paraformaldehydu (225 mg, 2,5 mmólu) v suchom THF (2 ml) a mieša sa pri teplote -78 °C 30 minút a pri izbovej teplote 2 dni. Zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa vo vákuu a zahustí sa. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60), poskytla zlúčeninu vzorca 4E (30 mg). Hmotnostné spektrum: 486 (MH+),
Príklad 5
Stupeň 1
TfO
K roztoku monoetylénketálu 1,4-cyklohexándionu (10 g, 64 mmolov) a 2,6-di-terc.butyl-4-metylpiridínu (21 g, 102 mmolov) v dichlórmetáne (350 ml) sa pri izbovej teplote pridá anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (16 ml, 96 mmolov). Zmes sa mieša 16 hodín, premyje sa NaHCO3 (nasýtený), organická vrstva sa vysuší (MgSOj a zahustí sa vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (5 : 95, potom 10 : 90), poskytla požadovaný produkt (13,4 g, 72 % hmotn.) ako bezfarebný olej.
Stupeň 2
MeO2C
K roztoku produktu zo stupňa 1 (13 g, 46 mmolov) v DMF (150 ml) sa pridá metylester kyseliny akrylovej (8,4 ml, 92 mmolov), trietylamín (19 ml, 138 mmolov) a Pd(PPh3)2Cl2 (1,62 g, 2,3 mmolov). Zmes sa mieša 10 hodín pri teplote 75 °C. Táto zmes sa zriedi nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (15 : 85), poskytla požadovaný produkt (9,15 g, 89 % hmotn.) ako číry olej.
Stupeň 3
K roztoku produktu zo stupňa 2 (9,15 g, 40 mmolov) v zmesi THF s metanolom (450 ml, 1 : 1) sa pridá NaOH (225 ml, 10 % hmotn.). Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Táto zmes sa zriedi vodou, premyje dichlórmetánom, okyslí sa 10 % (hmotn.) HC1 a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a vysuší sa vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina (8,00 g, 95 % hmotn.) ako svetložltá pevná látka.
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1, stupeň 3 až 6 a 9, a získa sa tak titulná zlúčenina (racemát) ako takmer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 514 (MH+, 100%).
Produkt z príkladu 5 sa nechá zreagovať tak, ako je opísané. Získajú sa zlúčeniny z príkladov 5A, 5B a 5C.
| Q H | y o | H | y A1? | H |
| °\Zl | 11 o. | T j | ||
| / H | / | H ] | 77 0H | |
| r ľ | I ľ í | 7 N | ||
| Τ' 5B | U4 5C 1 | |||
| 5A | (ekv., | a) j | Jx (αχ., B) ň i | |
| LACf3 | ^CF, 1 | ^CF3 |
Zlúčenina vzorca (5 A): Zmes zlúčeniny z príkladu 5 (65 mg, 0,13 molu) a HC1 (2 ml, 5 % hmotn.) v acetóne (2 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa zneutralizuje NaHCO3 (nasýtený) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Preparatívne TLC delenie zvyšku zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60) poskytlo zlúčeninu vzorca (5A) (42 mg, 71 % hmotn.) ako HC1 soľ ako bielu pevnú látku. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 470 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (5B): K roztoku zlúčeniny vzorca (5 A) (70 mg, 0,15 mmolov) v zmesi THF s metanolom (10 ml, 1 : 1) sa pridá NaBH4 (11 mg, 0,30 mmolov). Zmes sa mieša 10 minút pri izbovej teplote. Táto zmes sa zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Preparatívna TLC delenia zvyšku zmesou etyl-acetátu s hexánom (60:40) poskytlo zlúčeninu vzorca (5B) (39 mg, 55 % hmotn.) ako HCl soľ ako bielu pevnú látku. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (5C): K roztoku zlúčeniny 5A (70 mg, 0,15 mmolov) v suchom THF (5 ml) sa pridá K-Selectrid® (0,23 ml, 0,23 mmólu, 1,0 M v THF) pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote -78 °C. Zmes sa zriedi nasýteným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Preparatívna TLC delenia zvyšku zmesou etylacetátu s hexánom (60 : 40) poskytlo zlúčeninu vzorca (5C) (45 mg, 63 % hmotn.) ako HCl soľ ako bielu pevnú látku. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %).
Zlúčeniny vzorcov (5D), (5E) a (5F) sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané v príkladoch 5A až 5C použitím enantioméme čistých východiskových materiálov.
Zlúčenina vzorca (5D): hmotnostné spektrum: 470 (MH+). Zlúčenina vzorca (5E): hmotnostné spektrum: 472 (MH+). Zlúčenina vzorca (5F): hmotnostné spektrum: 472 (MH+).
Zo zlúčeniny vzorca (5D) sa môžu konvenčnými spôsobmi, známym odborníkom, pripraviť nasledujúce zlúčeniny vzorcov (5G) a (5H).
Zlúčenina vzorca (5G): hmotnostné spektrum: 485 (MH+). Zlúčenina vzorca (5H): hmotnostné spektrum: 485 (MH+).
Príklady 6, 6A, 6B a 6C
OMe
Zlúčenina vzorca (6): K roztoku z príkladu 1AB (0,91 g, 2,3 mmolu) v suchom THF (20 ml) sa pri izbovej teplote za miešania pridá po dávkach LAH (0,18 g, 4,6 mmolu). Táto zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Po kvapkách sa pridá NaOH (10 % hmotn., 0,50 ml), potom sa pridá EtOAc (50 ml) a práškový MgSO4. Zmes sa intenzívne mieša 10 minút a potom sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (0,88 g, 96 % hmotn.) ako biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 396 (MH+, 100 %).
OMe
Zlúčenina vzorca (6A): K roztoku z príkladu 1AB (0,200 g, 0,511 mmolu) v suchom toluéne (10 ml) sa pri teplote -78 °C prikvapká DIBAL (0,76 ml, 0,77 mmolu, 1,0 M v toluéne) a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote -78 °C. Pridá sa etylacetát a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Pridá sa voda a v intenzívnom miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (30 : 70) poskytla titulnú zlúčeninu (0,100 g, 50 % hmotn.) ako bielu pevnú látku. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 394 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (6B): K roztoku z príkladu 6A (50 mg, 0,13 mmolu) v metanole (20 ml) sa pri teplote 0 °C prikvapká BF3Et2O (31 ml, 0,26 mmolu) a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C až izbovej teplote. Metanol sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Preparatívne TLC delenie zvyšku, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (20 : 80), poskytlo titulnú zlúčeninu (30 mg) ako HCl soľ vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 408 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (6C): K roztoku z príkladu 6A (50 mg, 0,13 mmolu) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote -78 °C pridá BF3Et2O (31 ml, 0,26 mmolu) a Et3SiH (0,24 ml, 1,3 mmolu). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -78 °C až izbovej teplote. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený NaHCO3. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zahusti vo vákuu. Preparatívne TLC delenie zvyšku, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (20 : 80), poskytlo titulnú zlúčeninu (38 mg) ako HCl soľ: temer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 378 (MH+, 100 %).
Príklady 7, 7A a 7B
Zlúčenina vzorca (7): Laktón, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 3 (75 mg, 0,17 mmolu), sa rozpusti v 2,0 M roztoku metylamínu v metanole (3,0 ml) a mieša sa 1 hodinu v atmosfére dusíka pri izbovej teplote. Po tomto kroku TLC ukazuje, že reakčná zmes neobsahuje žiaden východiskový materiál, a že obsahuje polámejšiu škvrnu. Roztok sa rozpustí v éteri (30 ml) a extrahuje sa soľným roztokom (2 x 30 ml), vysuší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlá sa odstránia na otáčavom odparovači. Získa sa titulná zlúčenina (príklad 7) ako biela pevná látka (70 mg, 86 % hmotn.). ’ll NMR spektrum (CDC13, δ): 2,5 (m, IH), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,0 (dd, J = 5,4 a 16,8 Hz, IH),
3,07 (m, IH), 3,25 (dd, J = 10,1 a 16,8 Hz, IH), 3,67 (dd, J = 5,5 a 11,6 Hz, IH), 3,79 (m, IH), 3,89 (dd, J = 8,0 a 11,4 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 7,0 a 15,6 Hz, IH), 7,2 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,82 (m, 2H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, IH). 13C NMR spektrum (CDClj, δ): 175,93, 154,80, 147,57, 139,59, 138,22, 134,93, 134,79, 134,24, 133,43, 130,81, 130,57, 130,07, 129,58, 129,11, 126,74, 126,30, 124,68, 123,50, 121,74, 62,52, 44,54, 42,89, 39,58, 28,66, 26,40. Hmotnostné spektrum: 467 (M+l). HRMS: 467,1947 (vypočítané: 467,1946).
Zlúčenina 7A: Produkt z príkladu 7 (40 mg) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (3 ml) v atmosfére dusíka a injekčnou striekačkou sa prikvapká SOC12 (0,1 ml). Roztok sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakcia sa zastaví pridaním 15 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenzia sa extrahuje éterom (3 x 30 ml). Organické frakcie sa spoja a premyjú soľným roztokom, vysušia sa nad síranom sodným a oddestilujú sa do sucha na otáčavom odparovači. Získa sa titulná zlúčenina (35 mg, 91 % hmotn.) ako biela pevná látka. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,82 (m, IH), 3,0 (dd, J = 6,4 a 14,7 Hz, IH), 3,04 (s, 3H), 3,23 (m, IH), 3,30 (dd, J = 8,2 a 14,7 Hz, IH),
3.48 (t, J = 7,9 Hz, IH), 4,20 (dd, J = 4,4 a 9,3 Hz, IH),
4.48 (dd, J = 7,8 a 9,2 Hz, IH), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,0 (dd, J = 8,4 a 15,6 Hz, IH), 7,25 až 7,35 (m, 4H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,83 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,88 (široký s, IH), 7,83 (dd, J = 2,4 a 8,1 Hz, IH), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, IH). 13C NMR spektrum (CDClj, δ): 167,21, 154,36, 148,03, 138,42, 138,18, 136,28, 135,01, 134,89, 133,77, 133,32, 130,15, 129,63, 128,26, 127,07, 126,88, 126,56, 124,74, 124,70, 123,72, 123,68, 121,84, 73,17, 45,12, 40,88, 39,01, 34,18, 30,79. Hmotnostné spektrum: 449 (M+l). HRMS: 449,1842 (vypočítané: 449,1841).
Zlúčenina vzorca (7B): Surový produkt z príkladu 7 (45 mg) sa rozpustí v acetóne (2 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka. Po kvapkách sa pridáva Jonesove činidlo tak dlho, kým pretrváva červené sfarbenie. Reakcia sa zastaví pridávaním etanolu až do zmiznutia červeného sfarbenia. Výsledná zelená suspenzia sa zriedi éterom a vodou a organická fáza sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a rozpúšťadlá sa odstránia na otáčacom odparovači. Surová kyselina sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (5 ml) v atmosfére dusíka a injekčnou striekačkou sa pri kvapká SOC12 (0,1 ml). Roztok sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Reakcia sa úplne zastaví pridaním 15 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenzia sa extrahuje éterom (3 x 30 ml). Organické frakcie sa spoja a premyjú soľným roztokom, vysušia sa nad síranom sodným a oddestilujú sa do sucha na otáčavom odparovači. Rýchlou chromatografiou (30 % etylacetát v hexánoch) sa získa požadovaný imid (35 mg, 77 % hmotn.). 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,86 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,5 (m, IH), 3,58 (dd, J = 1,8 a 9,2 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,38 (dd, J = 1,2 a 15,6 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 5,2 a 15,6 Hz, IH), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,8 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,86 (s, IH), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,86 (s, IH). Hmotnostné spektrum: 463 (M+l). HRMS: 463,1634 (vypočítané: 463,1633).
Príklad 8 (+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-Dekahydro-4-[(E)-2-(6-etyI-2-pyridinyl)etenyl]-3-metylnaftol[2,3-c]furan-l-(3H)-ón
Stupeň 1
Príprava zlúčeniny vzorca (EtO)2OP.
/u ^Cl
Použitím podobného postupu ako v príklade 1, stupeň 8, sa 2-chlór-6-metylpyridín nechá reagovať s dietylchlórfosfátom. Získa sa číry olej. *H NMR spektrum (400 MHz, CDClj, δ): 1,34 (t, J = 7 Hz, 6H), 3,43 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,15 (dq, J = 7,7 Hz, 4H), 7,27 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 8 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 264 (MH+, 100 %).
Stupeň 2
Príprava zlúčeniny vzorca
PO(OEt)2
K roztoku produktu zo stupňa 1 (5,24 g, 19,9 mmólu) v bezvodom THF (100 ml) sa pridá Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,0 mmólu) a vinyltributyleín (8,72 ml, 29,9 mmólu). Zmes sa zahrieva v uzatvorenej tlakovej skúmavke v atmosfére argónu 16 hodín na teplotu 120 °C. Vodná vrstva sa zneutralizuje 10 % (hmotn.) NaOH a pevným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a oddestiluje sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou zvyšku na kolóne silikagélu, elúciou zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60, potom 80 : 20) sa získa požadovaný produkt (3,66 g, 72 % hmotn.) ako číry olej. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ): 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H), 3,48 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,15 (dq, J = 7,7 Hz, 4H), 5,52 (d, J = 11 Hz, IH), 6,26 (d, J = 17 Hz, IH), 6,85 (dd, J = 17 a 11 Hz, IH), 7,26 až 7,34 (m, 2H), 7,66 (t, J = 8 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 256 (MH+, 100 %). Pre C12H18NO3P.0,50 H2O vypočítané: 54,54 % C, 7,25 % H, 5,30 % N, 11,72 % P; nájdené: 54,80 % C, 7,21 % H, 5,34 % N, 11,87 % P.
Stupeň 3
Príprava zlúčeniny vzorca
K miešanému roztoku produktu zo stupňa 2 (3,58 g, 14,0 mmólu) v metanole (100 ml) sa pridá 5 % (hmotn.) Pd/C (0,36 g). Zmes sa mieša v atmosfére vodíka (0,1 MPa) 16 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi EtOAc a extrahuje sa 10 % (hmotn.) HCI. Pevné látky sa odfiltrujú a premyjú sa metanolom. Filtrát a premývacie vody sa spoja a zahustia vo vákuu. Získa sa tak požadovaný produkt (3,56 g, 99 % hmotn.) ako číry olej. *H NMR spektrum (400 MHz, CDCIj, δ): 1,32 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,13 (dq, J = 7,7 Hz, 4H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,25 (d, J = = 7,6 Hz, IH), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, IH). Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 258 (MH+, 100 %). Pre Ci2H20NOjP.O,50 H2O vypočítané: 54,13 % C, 7,95 % H, 5,26 % N, 11,63 % P; nájdené: 54,19 % C, 7,95 % H, 5,25 % N, 11,65 % P.
Stupeň 4
Použitím podobného postupu ako v príklade 3, stupeň 9, sa spojením produktu zo stupňa 3 s produktom z príkladu 1, stupeň 6, sa získala titulná zlúčenina ako biela guma. 'H NMR spektrum (400 MHz, CDCIj, δ): 0,78 až 2,01 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,49 (d, 6 Hz, 3H), 2,36 až 2,43 (m, 2H), 2,70 až 2,78 (m, IH), 2,86 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,77 až 4,85 (m, IH), 6,47 až 6,58 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, IH). Hydrochloridová soľ: takmer biela pevná látka, [a]D 22 = - +21,3 0 (c 0,41, metanol). Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 340 (MH+, 100 %). Pre C22H29NO2.l,50 H2O vypočítané: 65,58 % C, 8,25 % H, 3,48 % N; nájdené: 65,54 % C, 8,40 % H, 3,68 % N.
Príklady 9, 9A a 9B
Príklad 9
Stupeň 1
Použitím podobného postupu, ako je uvedený v príklade 1, stupeň 7, sa nechá reagovať 3-hydroxy-6-metylpyridín s triizopropylsilylchloridom.
Stupeň 2
Použitím podobného postupu, ako je uvedený v príklade 1, stupeň 8, sa nechá reagovať produkt zo stupňa 1 s dietyl-chlórfosfátom.
Stupeň 3
OTips
Použitím podobného postupu, ako je uvedený v príklade 1, stupeň 9, sa nechá reagovať produkt zo stupňa 3 s produktom z príkladu 1, stupeň 6. Získa sa požadovaný produkt (Tips znamená triizopropylsilyl) ako biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 484 (MH+, 100 %).
Stupeň 4
Spracovaním produktu zo stupňa 3, ako je opísané v príklade 1, stupeň 10, sa získa produkt z príkladu 9. Hydrochloridová soľ: takmer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 342 (MH+, 100 %).
Príklad 9A
Stupeň 1
OTI
K roztoku z príkladu 9 (30 mg, 0,092 mmólu) a trietylamínu (64 ml, 0,46 mmólu) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri izbovej teplote pridá anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (46 ml, 0,28 mmólu) a zmes sa mieša 10 minút. Potom sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a oddestiluje sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou zvyšku na kolóne silikagélu, elúciou zmesou etylacetát s hexánom (40 : 60), sa získa požadovaný trifluórmetánsulfonát (42 mg, 100 % hmotn.). Hydrochloridová soľ: svetložltá pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 460 (MH1,100%).
Stupeň 2
K roztoku produktu zo stupňa 1 (37 mg, 0,081 mmólu) a kyseliny p-metoxyfenylboritej (24 mg, 0,16 mmólu) v toluéne (2 ml) sa pridá etanol (0,5 ml), K2CO3 (44 mg, 0,32 mmólu) vo vode (1 ml) a Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmólu). Táto zmes sa zahrieva v uzavretej tlakovej skúmavke v atmosfére argónu 16 hodín na teplotu 120 °C. Táto zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa 5 % (hmotn.) hydroxidom sodným a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu, Preparatívna TLC delenia zvyšku, elúcia zmesou etylacetát s hexánom (40 : 60), poskytla zlúčeninu vzorca 9A (24 mg, 71 % hmotn.). Hydrochloridová soľ: biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 418 (MH+, 100 %).
Príklad 9B
Zmes produktu z príkladu 9 (33 mg, 0,10 mmólu), 4-(trifluórmetyl)benzylbromidu (36 mg, 0,15 mmólu) a K2CO3 (42 mg, 0,30 mmólu) v acetóne (2 ml) sa mieša 3 hodiny za varu pod spätným chladičom. Pevné látky sa odfiltrujú a premyjú sa etylacetátom. Filtrát a premývacie po diely sa spoja a zahustia vo vákuu. Preparatívna TLC delenia zvyšku, elúcia zmesou etylacetát s hexánom (40 : 60), poskytla zlúčeninu z príkladu 9B (41 mg, 85 % hmotn.). Hydrochloridová soľ: takmer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 486 (MH+, 100 %).
Príklady 10, 10A a 10B kytla zlúčeninu z príkladu 10A (17 mg). Hmotnostné spektrum: 395 (MH+).
Zlúčenina vzorca (10B): Zlúčenina vzorca (10B) bola pripravená podobným spôsobom. Hmotnostné spektrum: 392 (MH+).
Príklad 11
Alternatívy kondenzačného postupu z príkladu 9:
Spôsob A
PdCIjfdppl) K,PO„»Q’C pr.10 (*)
K roztoku zlúčeniny z príkladu ÍL (20 mg, 0,058 mmólu) a kyseliny fenylboritej (14 mg, 0,12 mmólu) v toluéne (2 ml) sa pridá etanol (0,5 ml), uhličitan draselný (32 mg, 0,23 mmólu) vo vode (1 ml) a Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmólu). Táto zmes sa zahrieva v uzatvorenej tlakovej skúmavke 16 hodín v atmosfére argónu na teplotu 120 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa 5 % (hmotn.) hydroxidom sodným a soľným roztokom, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Preparatívne TLC delenie zvyšku, elúcia zmesou etylacetát s hexánom (20 : 80), poskytlo titulnú zlúčeninu (10 mg, 71 % hmotn.). Hydrochloridová soľ: takmer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 388 (MH+, 100 %).
Príklad 12
Zmes zlúčeniny vzorca (10a) (pripravenej podobne ako v príklade 9A, stupeň 1, použitím príslušného východiskového materiálu, 460 mg, 1,00 mmólu), esteru kyseliny boritej s pinakolom (305 mg, 1,20 mmólu), octanu draselného (294 mg, 3,00 mmólu), l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocenu (55 mg, 0,10 mmólu) a dichlórmetánového aduktu (dichlór[l,ľ-bis(difenylfosfino)ferrocen]paládia (82 mg, 0,10 mmólu) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa zahrieva v uzatvorenej tlakovej skúmavke v atmosfére dusíka 2 hodiny na teplotu 80 °C. Táto zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa k nej l-bróm-3 -chlórbenzén (235 μΐ, 2,00 mmólu), K3PO4 (636 mg, 3,00 mmólu), dichlórmetánový adukt dichlór[l,ľ-bis(difenylfosfino)ferrocen]paládia (41 mg, 0,050 mmólu) a 1,4-dioxán (5 ml) a zmes sa zahrieva v uzatvorenej tlakovej skúmavke v atmosfére dusíka 16 hodín na teplotu 80 °C. Zmes sa rozdelí medzi nasýtený NH4C1 a EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Rýchla chromatografía zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetát s hexánom (20 : 80, potom 25 : 75) poskytne (+)-zlúčeninu z príkladu 10 (360 mg, 85 % hmotn.) ako takmer bielu pevnú látku. Hydrochloridová soľ: takmer biela pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 422 (MH+, 100 %).
Spôsob B
Zlúčenina 10A: Zmes zlúčeniny vzorca (10a) (46 mg, 0,10 mmólu), 2-tributylstanyltiazolu (112 mg, 0,30 mmólu) a tetra-kis(trifenylfosfin)paládia (12 mg, 0,010 mmólu) v N-metylpyrolidínóne (1 ml) sa zahrieva v uzatvorenej tlakovej skúmavke 20 hodín v atmosfére dusíka na teplotu 120 °C. Zmes sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahusti sa vo vákuu. Preparatívna TLC zvyšku na platni silikagélu, elúcia zmesou etylacetát s hexánom (30 : 70), pos-
Zlúčenina z príkladu ÍL (333 mg, 0,963 mmólu) bola zahrievaná s vinyltributylcínom (424 (μΐ, 1,44 mmólu) a Pd(PPH3)4 (62 mg, 0,05 mmólu) v THF (10 ml) v uzavretej tlakovej skúmavke 16 hodín v atmosfére argónu na teplotu 120 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným NH4C1 a soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografía zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (20 : 80), poskytla titulnú zlúčeninu (281 mg, 86 % hmotn.) vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 338 (MH+, 100%).
Príklad 13
K roztoku ZnCl2 (0,96 ml, 0,5 M v THF) sa pridá izobutylmagnéziumchlorid (0,22 ml, 2,0 M v éteri) pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C až izbovej teplote. K výslednej zmesi sa pridá zlúčenina z príkladu 1L (30 mg) a Pd(PPH3)4 (10 mg). Zmes sa zahrieva v uzavretej tlakovej skúmavke v atmosfére argónu na teplotu 120 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným
SK 285153 Β6
chloridom amónnym, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Preparatívnou TLC delenia zvyšku, elúciou zmesou etylacetátu s hexánom (20 : 80), bola získaná titulná zlúčenina (16 mg) ako hydrochloridová soľ vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 368 (MH+, 100 %).
Príklad 14
Zlúčenina z príkladu ÍL (20 mg, 0,058 mmolu) bola zahrievaná s piperidínom (0,5 ml) v uzavretej tlakovej skúmavke 13 hodín v atmosfére argónu na teplotu 190 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Preparativna TLC delenia zvyšku, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (30 : 70), poskytla titulnú zlúčeninu (15 mg, 66 % hmotn.), hydrochloridovú soľ vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 395 (MH+, 100 %).
Príklad 15
K roztoku chloridu zinočnatého (0,95 ml, 0,44 mmolu, 0,5 M v THF) sa pridá benzylmagnéziumchlorid (0,44 ml, 0,44 mmolu, 1,0 M v éteri) pri teplote -78 “C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C až izbovej teplote. K výslednej zmesi sa pridá produkt z príkladu 9A, stupeň 1, (40 mg, 0,087 mmolu) a Pd(PPH3)4 (10 mg, 0,009 mmolu). Zmes sa zahrieva v uzavretej tlakovej skúmavke 16 hodín v atmosfére argónu na teplotu 120 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahusti vo vákuu. Preparatívnou TLC delenia zvyšku, elúciou zmesou etylacetátu s hexánom (30 : 70), bola získaná titulná zlúčenina (34 mg, 97 % hmotn.) ako hydrochloridová soľ vo forme takmer bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 402 (MH+, 100 %).
Príklady 16, 16A, 16Ba 16C
Zmes zlúčeniny vzorca (6) (3,15 g) a SeO2 (3,10 g) v 1,4-dioxáne (50 ml) a pyridíne (5 ml) sa zahrieva 1 hodinu v uzavretej tlakovej skúmavke na teplotu 100 °C. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, prefiltruje a zahusti vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (30 : 70) poskytla zlúčeninu vzorca (37B) (950 mg) a vzorca (37A) (1,05 g).
Stupeň 2
Zmes zlúčeniny vzorca (37A) (1,05 g) a PtO2 (250 mg) v etylacetáte (70 ml) sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote v atmosfére vodíka. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa tak požadovaný produkt (670 mg, 85 % hmotn.).
| <XTj | |
| i H i H COzH | |
| Stupeň 3 |
Zmes produktu zo stupňa 2 (670 mg) a Ac2O (2 ml) v pyridíne (5 ml) sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Táto zmes sa vleje do zmesi roztoku zriedenej HCI a ľadu, mieša sa 1 hodinu. Výsledná zmes sa extrahuje éterom, organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Získa sa požadovaný produkt (700 mg).
Stupeň 4
Produkt zo stupňa 3 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1, stupne 6 a 9, použitím príslušného fosfonátu. Získa sa tak požadovaná zlúčenina.
Stupeň 5
Zmes produktu zo stupňa 4 (100 mg), NaOH (10 % hmotn., 2 ml) a metanolu (2 ml) v THF (7 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 °C. Zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Orga-
nická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (45 : 55, potom 50 : 50), poskytla titulný produkt (25 mg). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %).
Použitím príslušných fosfonátov v postupe príkladu 16, stupňa 4 a 5, sa pripravia príslušné zlúčeniny vzorcov
Zlúčenina vzorca (16A): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 438 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (16B): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 438 (MH+, 100 %).
Použitím postupu z príkladu 16, stupňov 2 až 5 a východiskového materiálu vzorca (37B) sa pripraví nasledujúca zlúčenina vzorca (16C):
Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 485 (MH+, 100 %).
Zo zlúčeniny vzorca (17A) sa môže konvenčnými spôsobmi, známymi odborníkom z oblasti techniky, pripraviť nasledujúca zlúčenina vzorca (17B)
O H Htt ,
Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 485 (MH+, 100 %).
Príklady 18, 18A, 18B, 18C a 18D
Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 472 (MH+, 100 %).
Jonesovo činidlo sa pridáva k hydrochloridu produktu z príkladu 16 (20 mg) v acetóne (5 ml) pri izbovej teplote dovtedy, kým sa dosiahne trvalá červená farba. Reakcia sa zastaví etanolom a produkt sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Získa sa tak titulná zlúčenina (20 mg). Hnotnostné spektrum (FAB): m/z 470 (MH+, 100 %).
Zo zlúčeniny z príkladu 17 sa môže konvenčnými spôsobmi, známymi odborníkom z oblasti techniky, pripraviť nasledujúca zlúčenina vzorca (17A)
DAST (dietylaminosulfurtrifluorid) 2 až 3 kvapky sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku produktu z príkladu 16 (12 mg) v dichlórmetáne (2 ml) a zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu. Zmes sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (35 : 65), poskytla titulný produkt (8 mg). Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 474 (MH+, 100%).
Použitím postupu z príkladu 18 a produktu z príkladu 16C ako východiskového materiálu sa pripraví zlúčenina vzorca (18A). Podobným spôsobom, použitím príslušných východiskových materiálov, sa tiež pripravia zlúčeniny vzorcov (18B), (18C) a (18D).
Zlúčenina vzorca (18A): Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 454 (MH+, 100 %).
Zlúčenina vzorca (18B): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 440 (MH®, 100 %).
Zlúčenina vzorca (18C): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 474 (MH®, 100 %).
Zlúčenina vzorca (18D): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 440 (MH®, 100 %).
Príklad 19
Zlúčenina vzorca (20A): Hmotnostné spektrum (Cl): m/z 440 (MH®, 100 %).
Zlúčenina vzorca (20B): Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 490 (MH®, 100 %).
Príklad 21
DAST (250 ml) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 17 (60 mg) v dichlórmetáne (5 ml) a mieša sa 3 dni pri izbovej teplote. Zmes sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (35 : 65) poskytla titulný produkt. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 492 (MH+, 100 %).
Príklady 20, 20A a 20B
Produkt z príkladu 16 (30 mg, 0,063 mmólu) sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom v SOC12 (1 ml). Zmes sa zahustí vo vákuu a preparativnou TLC zvyšku na platničke silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom v pomere 30 : 70 poskytla titulný produkt (13 mg). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 490 (MH®, 100 %).
Príklad 22, 22A
Stupeň 1
COjBti
DAST sa pridá k roztoku zlúčeniny vzorca (37B) (180 mg) v dichlórmetáne pri teplote -78 °C a mieša sa 15 minút. Zmes sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (10 : 90) poskytla požadovaný produkt (100 mg).
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 16, stupne 2 a 4. Získa sa tak titulná zlúčenina. Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 474 (MH®, 100 %).
Použitím príslušného fosfonátu uvedeným postupom sa pripraví zlúčenina vzorca (20A). Použitím postupu z prípravy zlúčeniny vzorca (4C) sa z produktu príkladu 18 pripraví zlúčenina vzorca (20B).
Zlúčenina vzorca (22): MeMgBr (0,1 ml, 1,4 M) sa pridá k roztoku produktu z príkladu 17 (50 mg) v suchom THF (3 ml). Zmes sa mieša niekoľko minút pri izbovej teplote, potom sa zneutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60), poskytla titulný produkt (10 mg). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 486 (MH®, 100 %).
Zlúčenina vzorca (22A): Použitím produktu z príkladu 4 sa podobným spôsobom pripraví zlúčenina vzorca (22A). Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 454 (MH+, 100 %).
SK 285153 Β6
Príklady 23, 23A a 23B
Butyllítium (0,15 ml, 0,22 mmólu) sa pridá k roztoku diizopropylamínu (0,060 ml, 0,22 mmólu) v suchom THF pri teplote -78 °C a zmes sa mieša niekoľko minút. Roztok produktu z príkladu 17 (40 mg, 0,10 mmólu) v suchom THF (2 ml) sa pridá pri teplote -78 °C a zmes sa mieša 15 minút. Pri teplote -78 °C sa pridá roztok (10-gáforsulfonyl)oxaziridinu (46 mg, 0,20 mmólu) v suchom THF (2 ml) a pokračuje sa v miešaní 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Rýchla chromatografia zvyšku na kolóne silikagélu, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (40 : 60, potom 70 : 30), poskytla titulný produkt(10 mg). Hmotnostné spektrum (ESI): m/z 486 (MH+, 100 %).
Produkt z príkladu 23 sa nechá zreagovať podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 5B. Získajú sa nasledujúce zlúčeniny vzorca (23A) a (23B):
Pozri J. Organomettallic Chem. 1996, 521, 203 až 210; J. Org. Chem. 1982,47,2825 až 2832.
Stupeň 2
Produkt zo stupňa 1 (27,5 g, 0,1255 molu) sa rozpustí v DMF (400 mľ) a postupne sa pridá metylakrylát (23 ml, 0,251 molu), trietylamín (52,25 ml, 0,3765 molu) a Pd(Ph3P)2C12 (4,37 g, 5 % mol.). Zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 75 °C, potom sa spoji nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4). Extrakty sa zahustia vo vákuu. Chromatografia zvyšku, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (1:9 až 1 : 4) poskytla 20 g (71 % hmotn.) požadovanej zlúčeniny.
’H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,0 (s, 4H), 5,73 (d, J = 15 Hz, IH), 6,17 (široký s IH), 7,36(d, J = 15 Hz, IH).
Stupeň 3
O U O u OH
Produkt zo stupňa 2 (20 g, 0,089 mmólu) sa rozpustí v zmesi THF/metanol (1:1, spolu 520 ml). Pomaly sa pridá 1 M roztok NaOH (260 ml). Zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa pridá voda, premyje sa éterom, vodná vrstva sa okyslí na pH 1 a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a roztok po zahustení vo vákuu poskytne 19 g (99 % hmotn.) požadovanej zlúčeniny. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 5,73 (d, J = 15,7 Hz, IH), 6,23 (s, IH), 7,41 (d, J = 15,7 Hz, IH).
Zlúčenina vzorca (23A): Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 488 (MH+ 100 %).
Zlúčenina vzorca (23B): Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 488 (MH+, 100 %).
Stupeň 4
Príklad 24
Produkt z príkladu 1, stupeň 2 (23,28 g, 0,114 molu) sa rozpustí v THF (232 ml). Pridá sa Lindlarov hydrogenačný katalyzátor (3,48 g). Zmes sa umiestni pod plynný vodík (tlak 0,1 MPa) a mieša sa 2,5 hodiny, potom sa prefiltruje a zahustí vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina (22 g, 93 % hmotn.).
’H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 5,09 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 5,86 (d, J = 11,7 Hz, IH), 6,30 (dd, J = 11,7 a 7,0 Hz, IH), 7,38 (s, 5H).
Stupeň 5
Stupeň 1
Produkt stupňa 3 (18 g, 0,0856 molu) sa rozpusti v dichlórmetáne (350 ml) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridá
sa 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (23,23 g, 0,112 molu). Potom sa pridá 4-pyrolidinopyridín (1,39 g, 9,4 mmolu). Po 5 minútach miešania sa počas 10 minút pridá roztok produktu zo stupňa 4 (22 g, 0,1067 mmolu) v dichlórmetáne (127 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C a 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa zmes prefiltrujc, zahusti vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne a eluuje zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 9 : 1 až 4:1. Získa sa 27 g oleja. Tento produkt sa rozpustí v xyléne (300 ml) a zahrieva sa 7 hodín na teplotu 215 °C. Chromatografia na kolóne (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 9 : 1, 4 : 1 až 2 : 1) poskytla 13,2 g oleja. Olej sa rozpustí v THF (264 ml) a pridá sa DBU (4,9 ml, 0,033 mólu). Zmes sa mieša 1 hodinu, zriedi sa etylacetátom (500 ml), premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (MgSO4) a zahustí vo vákuu. Prefiltruje sa cez vrstvičku (2,5 cm) SiO2 (elúcia EtOAc) a zahusti vo vákuu. Získa sa požadovaná zlúčenina (13 g, 38 % hmotn.).
'H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,2 (m, IH), 1,65 až 1,85 (m, 2H), 1,92 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,47 (m, IH), 2,59 (dd, J = 10,75 a 4,0 Hz, IH), 2,70 (m, IH), (q, J = 2,5 Hz, IH), 3,85 až4,0 (m, 5H), 4,45 (m, IH), 5,15 (AB kvartet, J = 12,0 a 10,5 Hz, 2H), 5,36 (široký s, IH), 7,35 (s, 5H).
Stupeň 6
CO?H
Produkt zo stupňa 5 (4,92 g, 0,0123 molu) sa rozpusti v etylacetáte (250 ml), pridá sa 10 % (hmotn.) paládia na uhli (492 mg) a zmes sa mieša jednu hodinu pod tlakom 0,1 MPa v atmosfére plynného vodíka. Zmes sa prefiltruje cez vrstvičku celitu, k filtrátu sa pridá oxid platičitý (492 mg) a zmes sa mieša 16 hodín pod tlakom 0,1 MPa v atmosfére plynného vodíka. Potom sa zmes prefiltruje, zahusti vo vákuu, získa sa 3,81 g (99 % hmotn.) požadovanej zlúčeniny. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,25 (m, 2H), 1,35 (d, J = = 6,5 Hz, 3H), 1,3 až 1,5 (m, 3H), 1,6 (m, IH), 1,7 až 1,95 (m, 3H), 2,5 (m, IH), 2,58 (m, IH), 2,68 (m, IH), 3,95 (m, 5H), 4,69 (m, IH).
Stupeň 7
CHO
Produkt zo stupňa 6 (1 g, 3,2 mmolu) sa rozpustí v toluéne (20 ml), pridá sa tionylchlorid (1,25 ml) a zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C, potom sa zahustí vo vákuu, rozpustí v čerstvom toluéne (16 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa Pd(PH3P)4 (186 mg) a tributylcínhydrid (1,3 ml, 4,8 mmolu). Táto zmes mieša 3 hodiny, potom sa podrobí chromatografii (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 4 : 1 až 2,5 : 1). Získa sa 450 mg (48 % hmotn.) požadovanej zlúčeniny.
'H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,0 až 1,9 (m, 10H), 2,48 (m, 1 H), 2,6 až. 2,7 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,54 (m, IH), 9,70 (široký s, IH).
Stupeň 8
Produkt z príkladu 4, stupeň 3, (1,14 g, 3,0 mmolu) sa rozpustí v THF (10 ml) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridá sa butyllítium (1,9 ml, 2,5 M roztoku v hexánoch, 2,9 mmolu) a zmes sa mieša 10 minút. Tento roztok sa potom pridá k roztoku produktu zo stupňa 7 (450 mg, 1,53 mmolu) v THF (10 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa pridá nasýtený NH4C1, zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší (MgSO4) a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 60 : 40). Získa sa 650 mg (83 % hmotn.) titulnej zlúčeniny.
Ή NMR spektrum (CDClj, δ): 1,12 až 1,55 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,79 (m, IH), 1,96 (dd, J = = 6,5 a 3,0 Hz, IH), 2,9 (m, 2H), 2,70 (kvintet, J = 6,5 Hz, IH), 3,95 (m, 4H), 4,76 (m, IH), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,65(m, IH), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,80 (s, IH), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,79 (s, IH).
Produkt z príkladu 24 sa nechá zreagovať tak, ako je opísané. Získajú sa príklady 24A, 24B-1, 24B-2 a 24C.
Zlúčenina vzorca (24A): Produkt z príkladu 24 (650 mg, 1,26 mmolu) sa rozpustí v acetóne (7,5 ml) a pridá sa HCI (7,5 ml 1 M roztoku). Zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 50 °C. Pridá sa nasýtený NaHCOj a zmes sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a vo vákuu sa zahustia. Chromatografia (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 1:1) poskytne 590 mg (99 % hmotn.) zlúčeniny vzorca (24A).
’H NMR spektrum (CDClj, δ): 1,2 až 1,5 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
2.3 až 2,5 (m, 4H), 2,74 (kvintet, J = 6, 5 Hz, IH), 4,80 (m, IH), 6,59 (d, J = 6,5 Hz. IH), 6,72 (m, IH), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,80 (s, IH).
Zlúčenina vzorca (24B-1) a (24B-2): Produkt z príkladu 24A (100 mg, 0,213 mmolu) sa rozpustí v etanole (8 ml) a pridá sa NaBH4 (30 mg). Po 5 minútach sa pridá sa nasýtený NaHCOj a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia (MgSO4) a vo vákuu sa zahustia. Vyčistenie preparativnou chromatografiou (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom a metanolom v pomere 47,5 : 47,5 : 5) poskytne najmenej polárny izomér, zlúčeninu vzorca (24B-1) (15 mg, 15 % hmotn.). *H NMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 až
1.4 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,5 až 1,7 (m, 3H), 1,75 až 1,95 (m, 3H), 2,35 až 2,5 (m, 2H), 2,72 (kvintet, J = = 6,6 Hz, IH), 4,16 (široký s, IH), 4,75 (m, IH), 5,46 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,65 (m, IH), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,60 (t, J = 8 Hz, IH), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = = 7,5 Hz, IH), 7,80 (s, IH), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,79 (s, IH).
Získa sa aj nepolámejši izomér, zlúčenina vzorca (24B-2) (70 mg, 70 % hmotn.).
'H NMR spektrum (CDClj, δ): 0,93 (m, IH), 1,06 až 1,4 (m, 5H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,85 až 2,05 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,70 (kvintet, J = 6,5 Hz, IH), 3,64 (m, IH),
SK 285153 Β6
4,75 (m, IH), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,64 (m, IH), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,60 (t, J = 7,75 Hz, IH), 7,65 (d, J = = 7,5 Hz, IH), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,80 (s, IH), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,79 (s, IH).
Zlúčenina vzorca (24C): Produkt z príkladu 24A (30 mg, 0,0638 mmólu) sa rozpustí v THF (1 ml) a pridá sa CH3MgBr (150 μΐ 1 M roztoku). TLC ukazuje polámejšiu zlúčeninu. Pridá sa nasýtený NH4C1 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia (MgSO4) a vo vákuu sa zahustia. Vyčistenie zvyšku preparatívnou chromatografiou (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 30 : 70) poskytne 6 mg požadovanej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 486 (MH+, 100 %).
Použitím podobných postupov sa pripravia zlúčeniny nasledujúcich štruktúrnych vzorcov, v ktorých premenné znamenajú tak, ako je definované v tabuľke.
cm), keď je to potrebné. Vlhké granuly sa vysušia. Vysušené granuly sa, keď je to potrebné, preosejú, a zmiešajú s položkou č. 4. Miešajú sa 10 až 15 minút. Pridá sa položka č. 5 a zmes sa mieša 1 až 3 minúty, potom sa na tabletkovacom stroji vylisuje na príslušnú veľkosť a hmotnosť.
Príklad B
Tobolky
| Č. | Zložka | rog/tabletka | mg/tabletka |
| 1 | Očinná zlúčenina | 100 | 500 |
| 2 | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3 | Kukuričný Škrob potravinársky | 40 | 70 |
| 4 | stearan horečnatý NF | 4 | 7 |
| spolu | 250 | 700 |
vr
| G | w | Neit.áne údaje | |
| Z40 | ζσ” | $ c*. | |
| ?4E | ΐο' | $ CN, | MS (FAfWz -418 |
| ΐσ” | dr0 | MSfFAEhnVí - 41S | |
| 24G | |||
| ícr | δ. | US(ŕA8)/»tt q | |
| 241 | ÍO'” | Žl, | MS (FA5)nW · <22 |
| 24J | ÍO“ | r | MSjŕA/W* »422 |
| 24K | MSlFABjmfc -422 | ||
| 24L | ícf | áe. | ’HNMfl (CDCbJcOJW (m. IH). 1)25· 138 («ν SK). 1/43 (d. J. 6Λ Hl. 3H1. 1.88-2,1 (m. 4H). 2,35 (m, 2H). 2.Μ («. 1W. <H>. Š,TSftn, 1«), II». 2H). 737(8. J- B.OHl. ’K). 73S-7.5 (m. 3H), ft, IH). 731 ta, J. M W. 1HI. 8,75 IH) |
Nasledujúce prostriedky sú príkladmi niektorých dávkových foriem podľa tohto vynálezu. V každom výraz „účinná zlúčenina“ znamená zlúčeninu všeobecného vzorca (I)·
Príklad A
Tabletky
| č. | zložka | mg/tabletka | mg/tabletka |
| 1 | účinná zlúčenina | 100 | 500 |
| 2 | laktóza USP | 122 | 113 |
| 3 | kukuričný Škrob potravinársky ako 10 % (hmôt.) pasta vo vyčistenej vode | 30 | 40 |
| 4 | kukuričný Škrob potravinársky | 45 | 40 |
| 5 | stearan horečnatý | 3 | 7 |
| spolu | 300 | 700 |
Spôsob výroby
Vo vhodnom miesiči sa 10 až 15 minút miešajú položky č. 1 a 2. Zmes sa granuluje položkou č. 3. Vlhké granuly sa pomelú na hrubom site (napríklad s otvormi 0,63
Spôsob výroby
Vo vhodnom miesiči sa 10 až 15 minút miešajú položky č. 1, 2 a 3. Pridá sa položka č. 4 a zmes sa mieša 1 až 3 minúty, potom sa na tobolkovacom stroji naplní do vhodných dvojdielnych toboliek z tvrdej želatíny.
Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže stanoviť nasledujúcimi spôsobmi.
Spôsob stanovenia in vitro antagonistov trombínového receptora:
Príprava [3H]kaTRAP
A(pf-F) R(ChA) (hR) (I2-Y)-NH2 (1,03 mg) a 10 % (hmotn.) Pd/C (5,07 mg) sa suspendujú v DMF (250 pl) a diizopropylénamíne (10 μΐ). Nádoba sa napojí na triciovú rúrku, zmrazená v kvapalnom dusíku a evakuuje sa. Plynné tricium (342 mCi) sa potom pridá do banky, ktorá sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote plynné tricium (342 mCi). Po ukončení reakcie sa odstráni nadbytok trícia a roztok zreagovaného peptidu sa zriedi DMF (0,5 ml), prefiltruje sa, aby sa odstránil katalyzátor, a získaný DMF roztok surového peptidu sa zriedi vodou a vysuší vymrazením, aby sa odstránilo labilné tricium. Pevný peptid sa opäť rozpustí vo vode a postup sušenia vymrazovaním sa zopakuje. Triciovaný peptid [3H]kaTRAP sa rozpusti v 0,5 ml 0,1 % (hmotn.) vodnej TFA a vyčistí sa HPLC za nasledujúcich podmienok: kolóna Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm (vnútorný priemer), mobilná fáza A: 0,1 % (hmotn.) TFA vo vode, mobilná fáza B: 0,1 % TFA v acetonitrile, gra-diend: (A/B) od 100 : 0 do 40 : 60 počas 30 minút, prietok: 5 ml/min., detekcia: UF pri 215 nm. Rádiochemická čistota [3H]kaTRAP bola 99 % podľa analýzy HPLC. Získala sa dávka 14,9 mCi špecifickej aktivity 18,4 Ci/mmol.
Príprava doštičkových membrán
Doštičkové membrány boli pripravené modifikáciou spôsobu podľa Natarajan a kol. (Natarajan a kol.: Int. J. Peptide Protcin Res. 1995, 45, 145 až 151) z 20 jednotiek doštičkových koncentrátov získaných zo strediska North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) počas 48 hodín od odobratia. Všetky stupne sa uskutočnili pri teplote 4 °C za podmienok schválených pre prácu s biologicky nebezpečným materiálom. Doštičky boli odstreďované 100 x g počas 20 minút pri teplote 4 “C, aby sa odstránili červené krvinky. Supematanty boli dekantované a odstreďované pri 3000 x g počas 15 minút na pelety doštičiek. Doštičky boli resuspendované v 10 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA na celkový objem 2000 ml a odstreďované 10
SK 285153 Β6 minút pri 4400 x g. Tento stupeň bol ešte dvakrát zopakovaný. Doštičky boli resuspendované v 5 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM EDTA, na konečný objem okolo 30 ml a boli homogenizované 20 údermi v Dounceovom homogenizátore. Membrány boli peletované pri 41 000 x g, resuspendované v 40 až 50 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA a 0,1 mM ditiotreitolu; 10 ml podiely boli zmrazené v kvapalnom dusíku a skladované pri teplote -80 °C. Po dokončení membránového prípravku boli podiely roztopené, spojené a homogenizované 5 údermi v Dounceovom homogenizátore. Membrány boli peletované a trikrát premyté 10 mM trietanolamín-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA a resuspendované v 20 až 25 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA a 1 % (hmotn.) DMSO. Podiely membrán boli zmrazené v kvapalnom dusíku a skladované pri teplote -80 °C. Membrány boli stabilné aspoň 3 mesiace. 20 jednotiek doštičkových koncentrátov typicky poskytlo 250 mg membránových proteínov. Koncentrácia proteínov bola stanovená Lowryho testom (Lowry a kol.: J. Biol. Chem. 1951, 193, 265 až 275.
Vysokoúčinný väzobný test rádioligandov trombínového receptora
Antagonisty trombínového receptora boli testované modifikáciou väzobného testu rádioligandu podľa Ahna a kol. (Ahn a kol.: Mol. Pharmacol. 1997, 51, 350 až 356). Tento test sa uskutočnil na platniach Nunc s 96 jamkami (kat. č. 269 620) s výsledným testovacím objemom 200 μΐ. Doštičkové membrány a [’H] kaTRAP boli zriedené na 0,4 mg/ml, respektíve na 22,2 nM vo väzobnom pufri (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,1 % (hmotn.) BSA). Zásobné roztoky (10 mM v 100 % DMSO) testovaných zlúčenín boli ďalej riedené 100 % DMSO. Keď nie je uvedené ináč, bolo do každej jamky vnesených 10 pl zriedeného roztoku zlúčeniny a 90 pl rádioligandu (výsledná koncentrácia 10 nM v 5 % (hmotn.) DMSO). Reakcia začala pridaním 100 pl membrán (40 pg proteinov/jamku). Naviazanie nebolo významne inhibované 5 % (hmotn.) DMSO. Zlúčeniny boli testované v troch koncentráciách (0,1, 1 a 10 pM). Platničky boli zakryté a mierne miešané jednu hodinu pri izbovej teplote na miešačke LabLine Titer Plate Shaker. Packard UniFilter GF/C filtračný papier sa nechal nasiaknuť aspoň jednu hodinu v 0,1 % (hmotn.) polyetylénimíne. Inkubované membrány boli izolované na zariadení Packard FiltcrMate Universal Harvester a boli rýchlo premyté štyrikrát 300 pl ľadovo chladeným roztokom 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2 a 1 mM EGTA. Ku každej vzorke bola pridaná scintilačná zmes MicroScint 20 (25 pl). Platničky boli vyhodnotené na zariadení Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Špecifické naviazanie bolo definované ako celkové naviazanie mínus nešpecifické naviazanie pozorované v prítomnosti nadbytku (50 pM) neznačeného kaTRAP. Percentá inhibície naviazania na trombínové receptory zlúčeninou [3H]kaTRAP boli vypočítané podľa nasledujúceho vzťahu:
% inhibície = {[(celkové naviazanie)-(naviazanie v prítomnosti testovanej zlúčeniny)] / [(celkové naviazanie) (nešpecifické naviazanie)]} x 100
Materiály
A(pF-F)R(ChA) (hR) (I2-Y)-NH2 a A (pF-F) R (ChA) (hR) (I2-Y)-NH2 boli na zákazku syntetizované firmou AnaSpec Inc. (San Jose, Ca., USA). Čistota týchto peptidov bola vyššia ako 95 % hmotn. Triciový plyn (97 % hmotn.) bol získaný od EG&G Mound, Miamisburg, Ohio. Plyn bol potom naplnený a skladovaný v IN/US Systems Inc. Tisor ber. Scintilačná zmes Microscint 20 bola od Packard Inštrument Co.
Protokol pre ex-vivo agregáciu doštičiek v plnej krvi: Podávanie liečiva a izolácia krvi
Opice, ktoré boli pri vedomí, sa nechali 30 minút uspokojiť. Do brachiálnej žily bol vložený ihlový katéter na infúziu testovaných liečiv. Iný ihlový katéter bol vložený do inej brachiálnej alebo saénovej žily a bol použitý na získanie vzoriek krvi. V tých pokusoch, v ktorých bola zlúčenina podávaná len orálne, bol použitý len jeden katéter. Referenčná vzorka krvi (1 až 2 ml) bola odobratá do vákuových skúmaviek obsahujúcich trombínový inhibítor CVS 2139 (100 pg/0,1 ml soľného roztoku) ako činidlo proti zrážaniu. Liečivo bolo potom podávané intravenóznou infúziou počas 30 minút. Vzorky krvi (1 ml) boli odobraté po 5, 10, 20 a 30 minútach počas infúzie a po 30, 60 a 90 minútach po ukončení infúzie liečiva. Pri PO pokusoch bola zvieratám podaná dávka liečiva použitím výživovej žalúdočnej kanyly. Vzorky krvi boli odoberané po 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 a 360 minútach od podania dávky. Na agregáciu celej krvi sa použilo 0,5 ml krvi a ďalších 0,5 ml krvi bolo použitých na stanovenie koncentrácie liečiva alebo jeho metabolitov v plazme. Agregácia sa uskutočňuje hneď po izolovaní vzoriek krvi tak, ako je opísané.
Agregácia celej krvi
0,5 ml vzorka krvi sa pridá k 0,5 ml soľného roztoku a zahreje na teplotu 37 °C v agregometri celej krvi Chronolog. Súčasne sa zahreje impendančná elektróda v soľnom roztoku na teplotu 37 °C. Vzorka krvi s miešadielkom sa umiestni do jamky zahrievacieho bloku, impendačná elektróda sa vloží do vzorky krvi a naštartuje sa softvér. Softvér sa nechá bežať dovtedy, kým sa základná čiara stabilizuje, potom sa uskutoční 20 Q kalibračná kontrola. 20 Q sa rovná 4 blokom na grafike počítačového softvéru. Pipetou s objemom (5 až 25 μΐ) sa pridá antagonista (kaTRAP) a agregačná krivka sa zaznamenáva počas 10 minút. Maximálna agregácia bola zaznamenaná 6 minút po pridaní antagonistu.
In vitro agregácia doštičiek
Štúdie agregácie doštičiek sa uskutočňovali spôsobom podľa Bednara a kol. (Bednár B., Condra C, Gould R. J. a Connolly T. M.: Throm. Res. 1995, 77, 453 až 463). Krv bola získaná od zdravých ľudských jedincov, ktorí nedostávali aspirín počas aspoň 7 dni, nabodnutím žily použitím ACD ako antikolaugačného činidla. Plazma bohatá na doštičky bola pripravená odstreďovaním (100 x g) 15 minút pri teplote 15 °C. Doštičky boli peletované pri 3000 x g a premyté dvakrát pufrovaným soľným roztokom obsahujúcim 1 mM EGTA a 20 pg/ml apyrázy na inhibíciu agregácie. Agregácia sa uskutočňovala pri izbovej teplote v pufrovanom soľnom roztoku doplnenom 0,2 mg/ml ľudským fibrinogénom. Testovaná zlúčenina a doštičky boli predinkubované na platničkách s 96 jamkami s plochým dnom počas 60 minút. Agregácia bola iniciovaná pridaním 0,3 uM kaTRAP alebo 0,1 jednotiek/ml trombínu, zmes bola potom rýchlo miešaná miešadlom Lab Titer Plate Shaker (rýchlosť 7). Percento agregácie bolo sledované ako zvyšujúca sa transmitancia svetla pri 405 nm na čítací platničiek Spetromax Plate Reader,
Protinádorový postup in vivo
Testy na modeli ľudského karcinómu prsníka u holých myši boli uskutočňované podľa postupu opísaného v S. Even-Ram a kol.: Náture Medicíne 1988,4 (8), 909 až 914.
Použitím opísaných spôsobov testovania, testu antagonistu trombinového receptoru in vivo, bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnoty IC50 (tzn. koncentráciu, pri ktorej bola pozorovaná 50 % inhibícia trombínovcho receptora) v rozsahu od 4 do 2000 nM, pričom výhodné zlúčeniny majú IC50 v rozsahu od 4 do 100 nM.
Pri in vitro teste inhibicie agregácie doštičiek (PAI) bolo zistené, že testované zlúčeniny majú hodnoty IC50 v rozsahu od 67 do 1000 nM. Pri ex vivo PAI teste celej krvi C. opíc vykazovala jedna zľúčenina 100 % agregáciu pri 3 mpk (orálne v rozpúšťadle betahydroxypropylcyklodextrin) a ďalšia vykazovala 100 % agregáciu pri 10 mpk (intravenózna infúzia počas 30 minút v 5 % (hmotn.) dextróze).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde jednoduchá prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, dvojitá prerušovaná čiara znamená prípadnú jednoduchú väzbu, n znamená číslo 0 až 2,Q znamená skupinu všeobecného vzorca (CH2)nt / '2 ‘T‘R (CH2)n2 kde n, a n2 nezávisle od seba znamenajú číslo 0 až 2, alebo keď dvojitá väzba nie je prítomná, Q znamená tiež napojený R-substituovaný aryl alebo R-substituovaný heteroaryl, pričom aryl znamená znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl a heteroaryl znamená jednoduchý kruh, bicyklickú skupinu alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 5 až 10 atómov;R znamená 1 až 3 substituenty nezávisle od seba vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C|-C6 alkylu, halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, C|-C6 aikylaminoskupiny, CrC6 dialkylaminoskupiny, C]-C6 alkyloxyskupiny, skupiny -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluór Cr -C6 alkylu, difluór C]-C6 alkylu, trifluór C]-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, C2-C6 alkenylu, aryl CrC6 alkylu, aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl CrC6 alkylu, heteroaryl C2-C6 alkenylu, hydroxy Ci-C6 alkylu, amino CrC6 alkylu, arylu atio C[-C6 alkylu, pričom aryl a heteroaryl sú, ako je definovaný skôr;R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C|-C6 alkylu, fluór CrC6 alkylu, difluór CrC6 alkylu, trifluór CľC6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, C2-C6 alkenylu, aryl CrC6 alkylu, aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl C]-C6 alkylu, heteroaryl C2-C6alkenylu, hydroxy Cj-C6 alkylu, amino C,-C6 alkylu, arylu a tio C|-C6 alkylu, alebo R1 a R2 spoločne tvoria skupinu =0, pričom aryl a heteroaryl sú, ako je definovaný skôr;R3 znamená atóm vodíka, hydroxyl, CrC6 alkoxyskupinu, skupinu -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NRI8R19, CrC6 alkyl, atóm halogénu, fluór CrC6 alkyl, difluór CrC6 alkyl, trifluór CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, aryl Q-Q alkyl, aryl C2-C6 alkenyl, heteroaryl C|-C6 alkyl, heteroaryl C2-C6 alkenyl, hydroxy C|-C6 alkyl, amino CrC6 alkyl, aryl alebo tio CrC6 alkyl, pričom aryl a heteroaryl sú ako je definované skôr;Het znamená mono- bi- alebo tricyklickú heteroaromatickú skupinu s 5 až 14 atómami, ktorá obsahuje 1 až 13 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy nezávisle od seba vybraných zo skupiny obsahujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, pričom atóm dusíka môže tvoriť N-oxid alebo kvartému skupinu s Ci-C4 alkylovou skupinou, pričom Het je napojená na B cez atóm uhlíka tohto kruhu a Het skupina je substituovaná 1 až 4 substituentmi W nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CrC6 alkyl, fluór CrC6 alkylu, difluór Ct-C6 alkylu, trifluór CrC6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, heterocykloalkylu, heterocykloalkylu substituovaného CrC6 alkylom alebo C2-C6 alkenylom, C2-C6 alkenylu, R2l-aryl CrC6 alkylu, R21-aryl C2-C6 alkenylu, heteroaryl CrC6 alkylu, heteroaryl C2-C6 alkenylu, hydroxy Ci-C6 alkylu, dihydroxy Ci-C6 alkylu, amino CrC6 alkylu, C,-C6 alkylamino CrC6 alkylu, CrC6 dialkylamino CrC6 alkylu, tio C|-C6 alkylu, C|-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, atómu halogénu, skupiny -NR4R5, -CN, -OH, -COR16, -COOR17, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, CrC6 alkyltioskupiny, skupiny -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenylu, fenoxy Cj-Ct, alkylu, skupiny -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenylu, skupiny -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, Cr -C6 alkoxyskupiny, C,-C6 alkoxyskupiny substituovanej C,-C6 alkylovou skupinou, aminoskupinou, -OH, skupinou COOR17, -NHCOOR17, -CONR4RS, arylom, arylom substitovaným 1 až 3 substituentmi nezávisle od seba vybratými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, skupiny -CF3, CrC6 alkylu, Ci-C6 alkoxyskupiny a skupiny -COOR17, arylu, pričom susediace atómy uhlíka tvoria kruh s mctyléndioxyskupinou, skupinou -C(O)NR4R5, a heteroarylom; R21-aryl, aryl, pričom susedné atómy uhlíka tvoria kruh metyléndioxyskupinou, heteroaryl, heteroaryl substituovaný 1 až 4 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, CrC6 alkoxyskupiny, Cr -C6 alkylu, C|-C6 alkylamínovej skupiny, di CrC6 alkylamínovej skupiny, skupiny -OCF3, -NO2, hydroxy CrC6 alkylu, skupiny -CHO a fenylu, a heteroaryl, pričom susedné atómy uhlíka tvoria kruh s C3-C5 alkylénovou skupinou alebo metyléndioxyskupinou, pričom aryl a heteroaryl sú ako je definované skôr;R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CrC6 alkylu, fenylu, benzylu aC3-C6 cykloalkylu, alebo R4 a R5 spoločne znamenajú skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5- alebo -(CH2)2NR7-(CH2)2- a tvoria kruh s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané,R6 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C|-C6 alkylu alebo fenylu,R7 znamená atóm vodíka alebo Ci-C6 alkyl,R8, R10 a R11 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny R1 a -OR1 s tým, že keď je prítomná dvojitá väzba, R10 nie je prítomný, a keď kruh Q je aromatický, R10 a R11 nie sú prítomné;R9 znamená atóm vodíka, OH, C|-C6 alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo CrC6halogénalkyl,B znamená skupinu -(CH^r, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-,-NR6C(O)-,_á, Cis alebo trans -(CH2)n4CRl2=CR12a(CH2)n5 alebo -(CH2)„4C=C(CH2)n5-, kden3 znamená číslo 0 až 5, n4 a n5 nezávisle znamenajú číslo 0 až 2 a R12 a R12a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CrC6 alkyl a atóm halogénu,X znamená skupinu -O- alebo -NR6-, keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu, alebo X znamená skupinu -OH alebo -NHR20, keď táto väzba nie je prítomná;Y znamená skupinu =0, =S, (H, H), (H, OH) alebo (H, C,-C6 alkoxyskupinu), keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu alebo, keď táto väzba nie je prítomná, Y znamená skupinu =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) alebo (H, CrC6 alkoxyskupinu);R15 nie je prítomný, keď dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu a znamená atóm vodíka, CrC6 alkyl, skupinu -NR18R19 alebo -OR17, keď táto väzba nie je prítomná, alebo Y znamená skupinu alebo a R15 znamená znamená atóm vodíka alebo CrC6 alkyl,R16 a R,6a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho C|-C6alkylu, fenylu alebo benzylu,R17, R18 a R19 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, C]-C6 alkylu, fenylu alebo benzylu,R20 znamená atóm vodíka, CrC6 alkylu, fenylu, benzylu, skupiny -C(O)R6 alebo skupiny -SO2R6,R21 znamená 1 až 3 substituenty nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CF3, -OCF3, atóm halogénu, skupiny -N02, Ct-C6 alkylu, Cj-Cý alkoxyskupiny, CrC6 alkylamínovej skupiny, di CrC6 alkylamínovej skupiny, amino C|-C6 alkylu, C]-C6 alkylamino C|-C6 alkylu, di C -C,, alkylamino CrCó alkylu, skupiny -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16 a -NHSO2CH2CF3,Z znamená skupinu -CH2-, -0-, -S(O)0.2, -NR22-, -C(0)-, -C(=N0R17)- alebo -C(R13R14)-, pričom R13 a R14 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvoria spirocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo spiroheterocykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka a 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, aR22 znamená atóm vodíka, CrC6 alkyl, fenyl, benzyl, skupinu -COR16 alebo skupinu -CONR18R19.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde dvojitá prerušovaná čiara znamená jednoduchú väzbu, X znamená skupinu -Oa Y znamená skupinu =0.
- 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 2, kde R2 a R8 znamená atóm vodíka, R3 znamená atóm vodíka alebo CrC6 alkyl a R9 znamená atóm vodíka, hydroxyl alebo CrC6 alkoxyskupinu.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Q znamená skupinou R substituovaný cyklohexyl alebo R substituovaný fenyl.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R znamená atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxyl, C|-C6 alkyl, CrC6 alkoxyskupinu alebo skupinu -COOR17.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde B znamená skupinu -CH=CH-.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde Het znamená pyridyl, skupinou W substituovaný pyridyl, chinolyl alebo W substituovaný chinolyl.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zlúčenín vzorcov a
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca podľa nárokov 1 az 8 na prípravu liečiva na liečenie chorôb.
- 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca podľa nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na liečenie trombózy, aterosklerózy, restenózy, hypertenzie, angíny pektoris, arytmie, zlyhania srdca, infarktu myokardu, glomerulonefritídy, trombotického infarktu, tromboembolytického infarktu, periférneho vaskulámeho ochorenia, zápalových ochorení, cerebrálnej ischémie a rakoviny, vyznačujúce sa t ý m , že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97797997A | 1997-11-25 | 1997-11-25 | |
| PCT/US1998/024523 WO1999026943A1 (en) | 1997-11-25 | 1998-11-23 | Thrombin receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7592000A3 SK7592000A3 (en) | 2001-02-12 |
| SK285153B6 true SK285153B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=25525702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK759-2000A SK285153B6 (sk) | 1997-11-25 | 1998-11-23 | Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1036072B1 (sk) |
| JP (2) | JP3449620B2 (sk) |
| KR (1) | KR100393492B1 (sk) |
| CN (2) | CN1290265A (sk) |
| AR (1) | AR017189A1 (sk) |
| AT (1) | ATE266025T1 (sk) |
| AU (1) | AU747204B2 (sk) |
| BR (1) | BR9812793A (sk) |
| CA (1) | CA2309352C (sk) |
| CO (1) | CO4990946A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298578B6 (sk) |
| DE (1) | DE69823694T2 (sk) |
| DK (1) | DK1036072T3 (sk) |
| ES (1) | ES2219919T3 (sk) |
| HK (1) | HK1031726A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100607A3 (sk) |
| ID (1) | ID24726A (sk) |
| IL (1) | IL135797A (sk) |
| MY (1) | MY140887A (sk) |
| NO (1) | NO322022B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504218A (sk) |
| PE (1) | PE133799A1 (sk) |
| PL (1) | PL195027B1 (sk) |
| PT (1) | PT1036072E (sk) |
| RU (1) | RU2204557C2 (sk) |
| SA (1) | SA99190972B1 (sk) |
| SK (1) | SK285153B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001480T2 (sk) |
| TW (1) | TWI236476B (sk) |
| WO (1) | WO1999026943A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810685B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000229961A (ja) * | 1998-12-11 | 2000-08-22 | Sagami Chem Res Center | ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法 |
| ATE504572T1 (de) * | 1999-09-02 | 2011-04-15 | Shionogi & Co | Derivate von aromatische heterocyclen enthaltende integraseinhibitoren |
| EP1764366A3 (en) * | 2000-06-15 | 2007-10-03 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| US6645987B2 (en) * | 2000-06-15 | 2003-11-11 | Schering Corporation | Nor-seco himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists |
| US7235567B2 (en) | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
| JP4251872B2 (ja) | 2001-04-19 | 2009-04-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ２−イミノイミダゾール誘導体（２） |
| EP2062890B1 (en) * | 2002-04-16 | 2011-01-05 | Schering Corporation | Tricyclic thrombin receptor antagonist |
| JP4549970B2 (ja) | 2003-02-19 | 2010-09-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法 |
| JPWO2005108370A1 (ja) | 2004-04-16 | 2008-03-21 | 味の素株式会社 | ベンゼン化合物 |
| CN1984905B (zh) * | 2004-05-28 | 2011-06-22 | 先灵公司 | 作为凝血酶受体拮抗剂的约束喜巴辛类似物 |
| MX2007004197A (es) * | 2004-10-08 | 2007-06-15 | Schering Corp | Antagonistas del receptor de trombina. |
| AR056919A1 (es) * | 2005-01-14 | 2007-11-07 | Schering Corp | SíNTESIS EXO- Y DIASTEREO- SELECTIVAS DE ANÁLOGOS DE HIMBACINA |
| ES2535534T3 (es) | 2005-01-14 | 2015-05-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Una síntesis exo-selectiva de los análogos de himbacina |
| EP1853592B1 (en) * | 2005-01-14 | 2011-03-02 | Schering Corporation | Synthesis of himbacine analogs |
| TWI367112B (en) * | 2006-06-30 | 2012-07-01 | Schering Corp | Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist |
| JP2010505842A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | シェーリング コーポレイション | トロンビン受容体拮抗薬としての二環式誘導体および三環式誘導体 |
| WO2011128421A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi | Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren |
| ES2527535T3 (es) | 2010-04-16 | 2015-01-26 | Sanofi | Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1 |
| CN108658910B (zh) * | 2017-03-29 | 2020-11-03 | 北京新领先医药科技发展有限公司 | 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法 |
| CN113387947B (zh) * | 2021-07-12 | 2022-07-01 | 中国科学院成都生物研究所 | 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL106197A (en) * | 1992-07-30 | 1999-11-30 | Cor Therapeutics Inc | Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them |
-
1998
- 1998-11-23 AT AT98958039T patent/ATE266025T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ES ES98958039T patent/ES2219919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 ZA ZA9810685A patent/ZA9810685B/xx unknown
- 1998-11-23 KR KR10-2000-7005679A patent/KR100393492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 AR ARP980105935A patent/AR017189A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-23 CN CN98813307A patent/CN1290265A/zh active Pending
- 1998-11-23 TR TR2000/01480T patent/TR200001480T2/xx unknown
- 1998-11-23 ID IDW20000993A patent/ID24726A/id unknown
- 1998-11-23 CA CA002309352A patent/CA2309352C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-23 PT PT98958039T patent/PT1036072E/pt unknown
- 1998-11-23 CO CO98068933A patent/CO4990946A1/es unknown
- 1998-11-23 WO PCT/US1998/024523 patent/WO1999026943A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-23 JP JP2000522101A patent/JP3449620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-23 EP EP98958039A patent/EP1036072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 RU RU2000116548/04A patent/RU2204557C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 TW TW087119396A patent/TWI236476B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 AU AU14158/99A patent/AU747204B2/en not_active Ceased
- 1998-11-23 IL IL13579798A patent/IL135797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 CZ CZ20001856A patent/CZ298578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 HU HU0100607A patent/HUP0100607A3/hu unknown
- 1998-11-23 NZ NZ504218A patent/NZ504218A/en unknown
- 1998-11-23 DK DK98958039T patent/DK1036072T3/da active
- 1998-11-23 DE DE69823694T patent/DE69823694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 PL PL98341114A patent/PL195027B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 BR BR9812793-4A patent/BR9812793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 PE PE1998001140A patent/PE133799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 CN CNA2008100835852A patent/CN101274929A/zh active Pending
- 1998-11-23 SK SK759-2000A patent/SK285153B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 MY MYPI98005330A patent/MY140887A/en unknown
-
1999
- 1999-01-10 SA SA99190972A patent/SA99190972B1/ar unknown
-
2000
- 2000-05-24 NO NO20002659A patent/NO322022B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-16 HK HK01101899A patent/HK1031726A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-29 JP JP2002315015A patent/JP2003128670A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6326380B1 (en) | Thrombin receptor antagonists | |
| SK285153B6 (sk) | Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická zlúčenina, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a jej použitie | |
| RU2293735C2 (ru) | Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе | |
| RU2319704C2 (ru) | Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина | |
| EP0572455A1 (en) | Substituted pyridinones and pyrimidinones as angiotensin ii antagonists | |
| AU2002335031A1 (en) | Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists | |
| JPH02141A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2024511342A (ja) | フラン縮合環置換グルタルイミド系化合物 | |
| JPH03163074A (ja) | フラン誘導体 | |
| WO1998058930A1 (fr) | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant | |
| JPH02215779A (ja) | カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途 | |
| MXPA00005121A (es) | Antagonistas del receptor de trombina | |
| JP3753541B2 (ja) | トリアゾロ−１，４−ジアゼピン系化合物 | |
| KR100303944B1 (ko) | 신규의치환된이미다졸유도체및그의제조방법 | |
| JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| CA2104108A1 (en) | Substituted pyridinones and pyrimidinones as angiotensin ii antagonists | |
| JPH0625231A (ja) | イソインダゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101123 |