ES2219919T3 - Antagonistas del receptor de trombina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural **(fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: la línea punteada sencilla representa un enlace doble opcional; la línea punteada doble representa un enlace sencillo opcional; n es 0-2; Q es **(fórmula)** en donde n1 y n2 son independientemente 0-2; o cuando el enlace doble no está presente, Q también es heteroarilo Rsustituido o arilo R-sustituido condensado; R es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquiloC, -C6, halógeno, hidroxi, amino, alquilo(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alcoxi(C1-C6), -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluoro-alquilo(C1-C6), difluoro-alquilo(C1C6), trifluoro-alquilo (C1C6), cicloalquiloC3-C6, alqueniloC2-C6, aril-alquilo (C1-C6), aril-alquenilo(C2-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), amino-alquilo (C1-C6), arilo y tio-alquilo(C1-C6); R1 y R2 se seleccionanindependientemente del grupo que consiste en H, alquiloC1-C6, fluoro-alquilo(C1-C6), difluoro-alquilo(C1-C6), trifluoro-alquilo(C1-C6), cicloalquiloC3-C6, alqueniloC2-C6, aril-alquilo(C1-C6), aril-alquenilo (C2-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), amino-alquilo (C1-C6), arilo y tio-alquilo(C1-C6); o R1 y R2 juntos forman un grupo =O; R3 es H, hidroxi, alcoxiC1-C6, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C (O)NR16R19, alquiloC1-C6, halógeno, fluoro-alquilo (C1-C6), difluoro-alquilo(C1-C6), trifluoro-alquilo(C1-C6), cicloalquilo C3-C6, alqueniloC2-C6, aril-alquilo(C1-C6), arilalquenilo (C2-C6), heteroaril-alquilo(C1C5), heteroaril-alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), amino-alquilo(C1-C5), arilo o tio-alquilo (C1-C6); Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tri-cíclico de 5 a 14 átomos comprendido de 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquiloC1-C4, en donde Het está unido a B por un miembro de anillo de átomo de carbono, y en donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, W, independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; alquiloC1-C6, fluoro-alquilo(C1-C6); difluoro-alquilo (C1C6); trifluoro-alquilo(C1-C6); cicloalquiloC3-C6; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquiloC1-C6.
Description
Antagonistas del receptor de trombina.
La presente invención se refiere a antagonistas
tricíclicos sustituidos del receptor de trombina, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de
enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis,
hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca,
isquemia cerebral y cáncer.
Se sabe que la trombina tiene una variedad de
actividades en diferentes tipos de células, y se sabe que los
receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como
plaquetas humanas, células de la musculatura lisa vascular, células
endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto se espera que los
antagonistas del receptor de trombina serán útiles en el tratamiento
de desórdenes trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y
fibroproliferativos, así como también de otros desórdenes en los
cuales la trombina y sus receptores desempeñan una función
patológica.
Los péptidos antagonistas del receptor de
trombina se han identificado en base a estudios de
estructura-actividad que implican sustituciones de
aminoácidos en receptores de trombina. En Bernatowicz et al., J.
Med. Chem., 39 (1996), pp. 4879-4887, se
describen tetra- y penta-péptidos como potentes
antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo,
N-trans-cinamoíl-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2}
y
N-trans-cinamoíl-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2}.
Los antagonistas de receptor de trombina peptídicos también se
describen en la solicitud WO 94/03479, publicada el 17 de febrero
de 1994.
La himbacina, un alcaloide de piperidina de la
fórmula
ha sido identificada como un
antagonista del receptor muscarínico. La síntesis total de
(+)-himbacina se describe en Chackalamannil et
al., J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), pp.
9812-9813.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor de trombina representados por la fórmula 1
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
la línea punteada sencilla representa un enlace
doble opcional;
la línea punteada doble representa un enlace
sencillo opcional;
n es 0-2;
Q es
en donde n_{1}, y n_{2} son
independientemente 0-2, o cuando el enlace doble no
está presente, Q también es arilo R-sustituido o
heteroarilo R-sustituido
condensado;
R es 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})-amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -COR^{16},
-COOR^{17}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{16},-NR^{16}COR^{16a},
NR^{16}COOR^{16a}, -NR^{16}CONR^{4}R^{5},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquiloC_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), arilo y
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} seleccionan independientemente
del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquiloC_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo y
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} juntos forman un grupo =O;
R^{3} es H, hidroxi,
alcoxiC_{1}-C_{6}, -SOR^{16},
-SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17},
-C(O)NR^{18}R^{19},
alquiloC_{1}-C_{6}, halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo (C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo o
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o
tri-cíclico de 5 a 14 átomos que contiene de 1 a 13
átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde un
nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario
con un grupo alquiloC_{1}-C_{4}, en donde Het
está unido a B por un miembrodel anillo de átomos de carbono, y en
donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, W,
independientemente selecciona- dos del grupo que consiste en H;
alquiloC_{1}-C_{6}:
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
cicloalquiloC_{3}-C_{6}; heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo sustituido con
alquiloC_{1}-C_{6} o
alqueniloC_{2}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{21}-aril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6});
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
alquil(C_{1}-C_{6})amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
di-alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxi C_{1}-C_{6};
alqueniloxiC_{2}-C_{6}; halógeno;
-NR^{4}R^{5}; -CN; -OH; -COOR^{17}; -COR^{16};
-OSO_{2}CF_{3}; -CH_{2}OCH_{2}CF_{3};
alquil(C_{1}-C_{6})tio;
-C(O)NR^{4}R^{5};
-OCHR_{6}-fenilo;
fenoxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
-NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}; bifenilo;
-OC(R^{6})_{2}COOR^{7};
-OC(R^{6})_{2}C(O)NR^{4} R^{5};
alcoxi(C_{1}-C_{6});
alcoxiC_{1}-C_{6} sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}), amino, -OH,
COOR^{17}, -NHCOOR^{17}, -CONR^{4}R^{5}, arilo, arilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, -CF_{3},
alquiloC_{1}-C_{6},
alcoxiC_{1}-C_{6} y-COOR^{17},
arilo en donde los carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo
metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} y heteroarilo;
R^{21}-arilo; arilo en donde
carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi;
heteroarilo; heteroarilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alcoxiC_{1}-C_{6},
alquiloC_{1}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3}, -NO_{2},
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CHO y fenilo; y heteroarilo en donde átomos de carbono adyacentes
forman un anillo con un grupo
alquilenoC_{3}-C_{5} o un grupo
metilendioxi;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y
cicloalquiloC_{3}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-,-(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
cicloalquiloC_{3}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-,-(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H, alquiloC_{1}-C_{6} o
fenilo;
R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con la condición de que cuando está presente el enlace doble
opcional, está ausente R^{10}, y cuando el anillo Q es aromático,
están ausentes R^{10} y R^{11};
R^{9} es H, OH,
alcoxiC_{1}-C_{6}, halógeno o
haloalquilo(C_{1}-C_{6});
B es -(CH_{2})_{n3}-,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}S-,
-CH_{2}-NR^{6}-, -C(O)NR^{6}-,
-NR^{6}C(O)-,
cis o trans
-(CH_{2})_{n4}CR^{12}=CR^{12a}(CH_{2})_{n5}
o -(CH_{2})_{n4}C
\equivC(CH_{2})_{n5}-, en donde n_{3} es
0-5, n_{4} y n_{5} son independientemente
0-2, y R^{12} y R^{12a} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6} y
halógeno;
X es -O- o -NR^{6}- cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo, o X es -OH o -NHR^{20} cuando
está ausente el enlace; Y es = O, =S, (H, H), (H, OH) o (H,
alcoxiC_{1}-C_{6}) cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo, o cuando está ausente el
enlace, Y es =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H,
alcoxiC_{1}-C_{6});
R^{15} está ausente cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo y es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19}, o
-OR^{17} cuando el enlace está ausente; o Y es
y R^{15} es H o
alquiloC_{1}-C_{6};
R^{16} y R^{16a} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo;
R^{20} es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
-C(O)R_{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
-CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2},
alquiloC_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
di-alquilo(C_{1}-C_{6})-amino,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-
C_{6})amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-COOR^{17}, -COR^{17},
-NHCOR^{16}. -NHSO_{2}R^{16} y -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3};
-NHCOR^{16}. -NHSO_{2}R^{16} y -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3};
Z es -CH_{2}-, -O-,
-S(O)_{0-2}-, -NR^{22}-,
-C(O)-, -C(=NOR^{17})- o -C(R^{13}R^{14})- en
donde R^{13} y R^{14}, junto con el carbono al cual están
unidos, forman un grupo espirocicloalquilo de 3 a 6 carbonos, o un
grupo espiroheterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, que contiene 2 a 5
átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, S y N; y
R^{22} es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, -COR^{16}
o -CONR^{18}R^{19}.
Un grupo de compuestos preferidos es el de la
fórmula IA
en donde X, Y, R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, B y Het son como se
definen
anteriormente.
Un segundo grupo de compuestos preferidos es el
de la fórmula IB
en donde X, Y, R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, B y Het son como se
definen
anteriormente.
Un tercer grupo de compuestos preferidos es el de
la fórmula IC
en donde X, Y, R, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, B y Het son como se
definen
anteriormente.
R^{2}, R^{8}, R^{10} y R^{11} con cada
uno con preferencia hidrógeno. R^{3} con preferencia es hidrógeno
o alquilo inferior. El n variable es preferentemente cero. R^{9}
con preferencia es H, OH o alcoxi. R^{1}con preferencia es
alquiloC1-C_{6}, con más preferencia metilo. La
línea punteada doble preferentemente representa un enlace sencillo;
X con preferencia es -O- e Y es con preferencia =O o (H, -OH). Z
preferentemente es -CH_{2}-, -C(O)- o -C(=NOR^{17})-. El
anillo Q preferentemente es ciclohexilo R-sustituido
o fenilo R-sustituido. R es con preferencia
hidrógeno, flúor, hidroxi, alcoxi o alquilo. B con preferencia es
trans -CH=CH-. Het es con preferencia piridilo, piridilo sustituido,
quinolilo, o quinolilo sustituido. Los sustituyentes preferidos (W)
en Het son arilo, arilo sustituido, heteroarilo o alquilo. Son más
preferidos los compuestos en donde Het es 2-piridilo
sustituido en la posición 5 con arilo, arilo sustituido, heteroarilo
o alquilo, o 2-piridilo sustituido en la posición 6
con alquilo.
Los compuestos antagonistas del receptor de
trombina de la presente invención tienen actividad antitrombótica,
anti-agregación plaquetaria, antiaterosclerótica,
anti-restenótica y anticoagulante. Las enfermedades
relacionadas con trombosis tratadas por los compuestos de esta
invención son trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión,
angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de
miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico,
enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades
cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y
cáncer, así como también otros desórdenes en los cuales la trombina
y su receptor cumplen una función patológica.
Por lo tanto, esta invención además se refiere a
con el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un
agente antitrombótico, anti-agregación plaquetaria,
anticoagulante o anticáncer.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
A menos que se defina da otra forma, el término
"alquilo" o "alquilo inferior" significa cadenas de
alquilo lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, y
"alcoxi" asimismo se refiere a grupos alcoxi que tienen 1 a 6
átomos de carbono.
Fluoroalquilo, difluoroalquilo y trifluoroalquilo
significan cadenas de alquilo en donde el carbono terminal está
sustituido con 1, 2 ó 3 fluoroátomos, por ejemplo, -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CHF_{2}, o -CH_{2}CH_{2}F.
Haloalquilo significa una cadena de alquilo sustituida con 1 a 3
halo átomos.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono
lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que tienen uno o
más enlaces dobles en la cadena, conjugados o no conjugados.
Asimismo, "alquinilo" significa cadenas de carbono lineales o
ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que tienen uno o más enlaces
triples en la cadena. Cuando una cadena de alquilo, alquenilo o
alquinilo une otras dos variables y por lo tanto es bivalente, se
usan los términos alquileno, alquenileno y alquinileno.
"Cicloalquilo" significa un anillo de
carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, mientras que
"cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente, en donde los puntos de unión a otros grupos
incluyen todos los isómeros de posición y estereoisómeros
"Heterocicloalquilo" como un sustituyente en
Het significa anillos saturados de 4 a 7 átomos comprendidos de 3 a
4 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en -O-, -S- y -NR^{7}- unidos al resto de la molécula a
través de un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo
son 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo,
tetrahidrotiofen-2-ilo,
tetrahidro-2-furanilo,
4-piperidinilo, 2-piperazinilo,
tetrahidro-4-piranilo,
2-morfolinilo y
2-tiomorfolinilo.
"Halógeno" se refiere a radicales flúor,
cloro, bromo o yodo.
Cuando R^{4} y R^{5} se unen para formar un
anillo con el nitrógeno al cual están unidos, los anillos formados
son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo
y 1-piperazinilo, en donde el anillo piperazinilo
también puede ser sustituido en el nitrógeno de la posición 4 por un
grupo R^{7}.
"Dihidroxialquilo(C_{1}-C_{6})"
se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi
en dos diferentes átomos de carbono.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo o indanilo.
"Heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático bicíclico o benzocondensado, de un solo anillo, de
5 a 10 átomos constituido por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste
en N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos
de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de los nitrógenos de
anillo también se incluyen, así como también compuestos en donde un
nitrógeno de anillo está sustituido con un grupo
alquiloC_{1}-C_{4} para formar una amina
cuaternaria. Ejemplos de grupo heteroarilo de un solo anillo son
piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo,
tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y
triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son
naftiridilo (por ejemplo 1,5 ó 1,7), imidazopiridilo,
pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo, y
7-azaindolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo
benzocondensados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo ftalazinilo,
benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Todos los isómeros
posicionales están conenfriamiento bruscos, por ejemplo,
1-piridilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Heterarilo
W-sustituido se refiere a dichos grupos en donde
átomos de carbono de anillo sustituíbles tienen un sustituyente como
se define anteriormente, o donde átomos de carbono adyacentes forman
un anillo con un grupo alquileno o un grupo metilendioxi.
El término "Het" se ejemplifica por los
grupos heteroarilo benzocondensados, bicíclicos y de un solo como se
definen inmediatamente antes, así como también por los grupos
tricíclicos como benzoquinolinilo (por ejemplo 1,4 ó 7,8) o
fenantrolinilo (por ejemplo 1,7; 1,10; o 4,7). Los grupos Het están
unidos al grupo B por un miembro anillo de carbono, por ejemplo, Het
es 2-piridilo, 3-piridilo o
2-quinolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo en donde átomos de
carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno son
2,3-ciclopentenopiridina,
2,3-ciclohexenopiridina y
2,3-cicloheptenopiridina.
La expresión "doble enlace opcional" se
refiere al enlace que se muestra por medio de la línea punteada
sencilla en el anillo del medio de la estructura que se muestra para
la fórmula I. La expresión "enlace sencillo opcional" se
refiere al enlace que se muestra por medio de la línea punteada
doble entre X y el carbono al cual Y y R^{15} están unidos en la
estructura de fórmula I. Los compuestos en donde el enlace está
ausente se muestran, por ejemplo, en el Ejemplo 6.
Las afirmaciones anteriores, en donde por
ejemplo, se dice que R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientementeentre un grupo de sustituyentes, significan que
R^{4} y R^{5} se selecionan independientemente, pero también
que cuando una variable R^{4} o R^{5} aparece más de una vez en
una molécula, esas apariciones se seleccionan independientemente.
Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y naturaleza
del(de los) sustituyente(s) afectará el número de
sustituyentes que pueden estar presentes.
Los compuestos de la invención tienen por lo
menos un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto todos los
isómeros, incluyendo diastereoisómeros e isómeros rotacionales,
están conenfriamiento bruscos como parte de esta invención. La
invención incluye isómeros (+) y (-), tanto en forma pura como en
mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden
preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar
materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos,
o separando isómeros de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos típicos preferidos de la presente
invención, en donde Q es un anillo saturado, tienen la siguiente
estereoquímica:
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siendo más preferidos los
compuestos que tienen esa estereoquímica absoluta Los compuestos
típicos preferidos de la presente invención, en donde Q es un anillo
aromático, tienen la siguiente estereoquímica, en donde Q se
ejemplifica como un anillo
fenilo:
siendo más preferidos los
compuestos que tienen esa estereoquímica
absoluta.
Los expertos en la técnica apreciarán que para
algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad
farmacológica que otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
carboxílicos y minerales bien conocidos para aquellos expertos en la
técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la
sal. La forma de base libre puede regenerarse tratando la sal con
una solución de base acuosa diluida adecuada, como bicarbonato de
sodio acuoso diluido. La forma de base libre difiere algo de su
forma salina respectiva en ciertas propiedades físicas, tales como
solubilidad en disolventes polares, pero la sal es de otra forma
equivalente a sus formas de base libre respectivas para propósitos
de la invención.
Ciertos compuestos de la invención son de
carácter ácido (por ejemplo los compuestos que poseen un grupo
carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente
aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas
sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro
y plata. Además se incluyen las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Los compuestos de la presente invención se
preparan generalmente mediante procesos conocidos en la técnica, por
ejemplo por los procesos que se describen a continuación.
En el Esquema 1, se muestra un proceso para la
preparación de compuestos de fórmula I, en donde n es 0, el enlace
doble opcional no está presente, Q forma un anillo ciclohexilo, el
enlace sencillo está presente entre X y el carbono al cual Y está
unido, X es -O-, Y es =O, B es -CH=CH-, Het es piridilo
W-sustituido, R^{2} es metilo, y R^{1}, R^{3},
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno. Sin
embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos
que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos. Los
expertos en la técnica también reconocerán que el proceso es
igualmente aplicable para la preparación de compuestos racémicos u
ópticamente activos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El
(R)-3-butin-2-ol
comercialmente disponible está protegido en O como el éter de
tetrahidropiranilo mediante tratamiento con dilhidropirano en
presencia de cantidades catalíticas de ácido
para-toluensulfónico, para dar compuesto intermedio
1a. El tratamiento de una solución de 1a en THF con
n-BuLi a -78ºC, seguido enfriamiento brusco con
cloroformiato de bencilo, y la posterior desprotección, proporciona
compuesto intermedio 2, que se esterifica con ácido dienoico 3
usando condiciones estándares para producir el éster 4. La reducción
selectiva del enlace triple 4, usando catalizador de Lindlar bajo
hidrógeno proporciona el compuesto intermedio 5, que con la
ciclización térmica entre 200-210ºC, seguido por
tratamiento con base, proporciona el compuesto intermedio tricíclico
6. El éster 6 se somete a hidrogenación en presencia de óxido de
platino, para generar el compuesto intermedio ácido carboxílico
saturado, cuyo tratamiento con SOCl_{2} suministra el cloruro de
ácido correspondiente, el cual se convierte en el aldehído
tricíclico 7 mediante reducción usando hidruro de tributilestaño en
presencia de Pd(0). La condensación del anión generado a
partir de fosfonato 8 con el aldehído 7 en THF proporciona el
alqueno 9 (producto final).
Los compuesto intermedios de fórmula 8 en donde W
es arilo o R^{21}-arilo se pueden preparar por un
proceso similar al que se describe inmediatamente a continuación
para la preparación de compuestos
trifluorometil-fenil-sustituidos,
8a.
El derivado de hidroxipiridina que se puede
obtener comercialmente se convierte en el triflato correspondiente
usando anhídrido tríflico, que luego se copula con ácido bórico
comercialmente disponible en presencia de Pd(0) bajo
condiciones de Suzuki. El producto resultante se econvierte en el
fosfonato mediante tratamiento con
terc-butil-litio, seguido por
enfriamiento brusco con clorofosfonato de dietilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 9 en
donde W es arilo opcionalmente sustituido se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula en donde W es -OH, usando un
compuesto intermedio de triflato. Por ejemplo, la
3-hidroxi-6-metilpiridina
se trata con cloruro de triisopropilsililo, y el compuesto protegido
en el grupo hidroxi resultante se convierte al fosfonato como se
describe anteriormente para la preparación de compuesto intermedio
8. El compuesto intermedio protegido en el grupo triisopropilsililo
se hace reaccionar luego con el compuesto intermedio tricíclico 7 y
el grupo protector se elimina bajo condiciones estándares. El
compuesto resultante de fórmula 9, en donde W es OH, se hace
reaccionar luego con anhídrido tríflico a temperatura ambiente en un
disolvente como CH_{2}Cl_{2}; el triflato se hace reaccionar
luego con un ácido aril-bórico opcionalmente
sustituido, por ejemplo, ácido fenilbórico opcionalmente sustituido,
en un disolvente como tolueno, en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} y una base como K_{2}CO_{3} a
temperaturas elevadas y bajo una atmósfera inerte.
Los compuestos de fórmula 9 en donde W es un
grupo sustituido con hidroxi (por ejemplo benciloxi), se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula 9 en donde W es hidroxi
por reflujo en un disolvente adecuado como acetona, con un compuesto
sustituido con halógeno como bromuro de bencilo opcionalmente
sustituido, en presencia de una base como K_{2}CO_{3}.
Los compuestos de fórmula I en donde Het está
sustituido con W a través de un átomo de carbono (por ejemplo, en
donde W es alquilo, alquenilo o arilalquilo) o un átomo de nitrógeno
(es decir, -NR^{4}R^{5}) se pueden preparar usando un compuesto
de fórmula I en donde W es cloroalquilo como un compuesto
intermedio. Los compuestos de fórmula I en donde W es un grupo
polar, como hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -COOH, dimetilamino y
-COH, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1B, en donde
el material de partida es un compuesto de fórmula I en donde W es
alquenilo. Los siguientes Esquemas 1A y 1B muestran condiciones de
reacción bien conocidas para la preparación de varios compuestos
W-sustituidos en donde Q es ciclohexilo, X es -O-, Y
es =O, R^{15} está ausente, R^{1} es metilo, R^{2}, R^{3},
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno H, B es -CH=CH- y Het es
2-piridilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1A
Los expertos en la técnica apreciarán que se
pueden llevar a cabo reacciones similares a las que se describen en
las tablas anteriores, sobre otros compuestos de fórmula I, siempre
que los sustituyentes presentes no sean susceptibles a las
condiciones de reacción descritas.
Los compuestos de fórmula I en donde Q es no
aromático, el enlace sencillo opcional (representado por la línea
punteada doble) está ausente, X es OH, Y es OH, R^{15} es H y las
variables restantes son como se definen anteriormente, se pueden
preparar tratando los compuestos correspondientes en donde el enlace
sencillo opcional está presente, X es -O-, Y es =O y R^{15} está
ausente, con un agente reductor como LAH.
Los compuestos de fórmula I en donde el enlace
sencillo opcional está presente, X es -O-, Y es (H, OH), R^{15}
está ausente y las variables restantes son como se definen
anteriormente, se pueden preparar tratando los compuestos
correspondientes en donde el enlace sencillo opcional está presente,
X es -O-, Y es =O y R^{15} está ausente, con un reactivo tal como
DIBAL. Los compuestos resultantes en donde Y es (H, OH) se pueden
convertir en los compuestos correspondientes en donde Y es (H,
alcoxi) haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con un alcanol
apropiado en presencia de un reactivo como BF_{3}.OEt_{2}. Un
compuesto en donde Y es (H, OH) también se puede convertir en el
compuesto correspondiente en donde Y es (H, H) tratando el compuesto
hidroxi con BF_{3}\cdotOEt_{2} y Et_{3}SiH en un disolvente
inerte como CH_{2}Cl_{2} a bajas temperaturas.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{9} es
hidrógeno se pueden convertir en el compuesto correspondiente en
donde R^{9} es hidroxi calentando con un agente oxidante, como
SeO_{2}.
En el Esquema 2 se muestra un proceso para la
preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace
doble opcional está presente, Q forma un anillo ciclohexilo, X es
-O-, Y es =O, R^{2}, R^{3}, R^{8}, R^{9} y R^{11} son cada
uno hidrógeno, R^{1} es metilo, R^{10} está ausente, B es
-CH=CH- y Het es piridilo W-sustituido. Sin embargo,
se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que
comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 1 se protege como el TBMS éter por
tratamiento con cloruro de TBDMS. El anión generado a partir de 1b
se enfría bruscamente con una solución de yodo, para dar el
correspondiente yoduro acetilénico, que por reducción usando
di(ciclohexil)borano da el yoduro de
cis-vinilo 10. El acoplamiento del yoduro de vinilo
10 con trimetilsililacetileno en presencia de Cu(I) y
Pd(0) proporciona el compuesto intermedio 11 después de la
eliminación del grupo protector usando ácido trifluoroacético en
CH^{3}OH. La esterificacion de 11 con el ácido 3 da el éster
intermedio 12, que por ciclización térmica a
185-195ºC da el precursor tricíclico 13 después de
un breve tratamiento con DBU. La desililación de derivado
acetilénico 13, seguida de la hidroestannilación usando hidruro de
tributilestaño en presencia de AIBN da el derivado vinilestannano
15, que se copula con derivado de halopiridina 16 para dar el
producto final 17.
El Esquema 2A ofrece un procedimiento
alternativo:
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\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento mediado por paladio, del
acetileno 1b con trans-yodovinilpiridina 28, seguido
por reducción selectiva del enlace triple, da el alcohol dienoico
intermedio 29, que se esterifica con el ácido dienoico 3 para dar
30. La ciclización térmica de 30 a 190-210ºC,
seguido por tratamiento con base da 17. El compuesto intermedio 28
se prepara a partir de
(2-cloro-6-metil)piridina
copulando con (trimetilsilil)acetileno en presencia de
paladio, seguido por desprotección del grupo sililo usando anión
fluoruro y tratamiento del producto aislado con hidruro de
tributilestaño seguido de yodo.
En el Esquema 3 se muestra un proceso para la
preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace
doble opcional no está presente, Q forma un anillo fenilo, X es -O-,
Y es =O, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{9} son cada uno
hidrógeno, R^{10} y R^{11} están ausentes, B es -CH=CH-, y Het
es quinolilo sustituido com metoxi. Sin embargo, se puede usar un
proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos
Het opcionalmente
sustituidos.
sustituidos.
El derivado acetilénico comercialmente disponible
18 se convierte en el éster correspondiente 19 mediante el
tratamiento con n-BuLi en THF, seguido de
enfriamiento brusco con cloroformiato de bencilo. La eliminación del
grupo THP, seguido de la esterificación usando cloruro
trans-cinamilo bajo condiciones estándares da el éster 21,
que por ciclización térmica a 190ºC, da el éster tricíclico 22. La
hidrogenación de 22 sobre óxido de platino da el ácido carboxílico
23, que se convierte en el cloruro de ácido correspondiente bajo
condiciones estándares. La reducción del cloruro de ácido generado a
partir de 23 usando Pd(0) y hidruro de tributilestaño da el
aldehído 24, que se condensa con el anión generado a partir del
fosfonato 25, para dar el producto final, 26.
Los compuestos en donde R^{3} es alquilo se
pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en donde
R^{3} es hidrógeno. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto 26
con LDA, seguido de CH_{3}I produce la preparación del compuesto
correspondiente 27 en donde R^{3} es metilo:
Se pueden preparar los derivados amida, lactama
e imida de los compuestos de fórmula I en donde Q es un anillo
aromático, a partir de compuestos en donde X es -O- e Y es =O,
usando los siguientes procedimientos que muestran fórmulas
estructurales parciales:
La lactona se trata con una amina para formar la
amida abierta en anillo.
La amida se trata con un reactivo como SOCl_{2}
para ciclizar la amida a la lactama.
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\vskip1.000000\baselineskip
La porción sustituida con hidroxi de la amida se
puede convertir en un ácido carboxílico mediante el tratamiento con
un reactivo, como reactivo de Jones, y el producto resultante se
cicliza para formar la amida de la misma manera que para la
lactama.
En el Esquema 4 se muestra un proceso para la
preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace
doble opcional no está presente, Q es un anillo ciclohexilo
sustituido en la posición 6 con etilendioxi (es decir, Z es
-C(R^{13}R^{14})), X es -O-, Y es =O, R^{1}, R^{3},
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno hidrógeno,
R^{2} es metilo, R^{15} está ausente, B es -CH=CH-, Het es
piridilo y W es CF_{3}-fenilo. Sin embargo, se
puede usar un proceso similar para preparar compuestos que
comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.
\newpage
Esquema
4
Una solución de monoetilen-cetal
de 1,4-ciclohexanodiona, 28, y
2,6-di-t-butil-4-metilpiridina
se trata con anhídrido tríflico para obtener el
enol-triflato, 29. El compuesto 29 se convierte en
el compuesto 30 por medio del tratamiento con acrilato de metilo en
un disolvente, como DMF, en presencia de una base como Et_{3}N y
un catalizador como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, y 30
se convierte en el ácido correspondiente, 31, mediante métodos
estándares, por ejemplo por tratamiento con una base como NaOH. El
ácido 31 se hace reaccionar luego con racémico 2 y se cicliza como
se describe en el Esquema 1, para obtener el producto 36 como una
mezcla racémica.
Un cetal, tal como compuesto 36, se puede
convertir en la correspondiente cetona por tratamiento con un ácido
como HCl. La cetona, a su vez, se puede reducir al compuesto hidroxi
correspondiente mediante el tratamiento con un reactivo, como
NaBH_{4} o K-Selectride®.
En el Esquema 4A se muestra un proceso para la
preparación de compuestos similares a los del Esquema 4, pero en
donde Z es etilendioxi y está en la posición 7 del anillo
ciclohexilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4A
Una solución del cetal, 44, se trata con acrilato
de metilo en un disolvente tal como DMF, en presencia de una base,
tal como Et_{3}N y un catalizador tal como
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, y el éster resultante,
45, se convierte en el ácido correspondiente, 46, por métodos
estándares, por ejemplo por tratamiento con una base, tal como
NaOH. El ácido 46 se hace reaccionar luego con el compuesto 43 y se
cicliza para obtener 47, que luego se convierte en el ácido
correspondiente por métodos estándares. El compuesto intermedio de
49 se une al grupo -B-Het usando un procedimiento
tal como se describe en el Esquema 1 para obtener el compuesto
intermedio 50.
Un cetal tal como el compuesto 60 puede
convertirse en la cetona correspondiente por tratamiento con un
ácido, tal como HCl. La cetona, a su vez, puede ser reducida al
compuesto hidroxilado correspondiente por tratamiento con un
reactivo, tal como NaBH_{4} o K-Selectride®. La
cetona puede convertirse en el correspondiente compuesto de
7-hidroxi-7-metilo
por tratamiento con un reactivo tal como CH_{3}MgBr.
En el Esquema 5, se muestra un proceso para
preparar compuestos de la fórmula I, en la que n es 0, está ausente
el doble enlace opcional, Q forma una anillo de ciclohexilo, X es
-O-, Y es =O, R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} son cada uno H, R^{2} es -CH_{3}, R^{15} está
ausente, B es -CH=CH-, Het es piridilo, W es
CF_{3}-fenilo, y R es hidroxi. Sin embargo, puede
emplearse un proceso similar para preparar compuestos que comprenden
otros grupos Het opcionalmente
sustituidos.
sustituidos.
\newpage
Esquema
5
El compuesto intermedio 6 del Esquema 1 se oxida,
para dar alcoholes compuesto intermedios 37A y 37B. El alcohol 37A
se hidrogena para dar 38, el cual es posteriormente convertido en
acetato 39. El acetato 39 se convierte en el compuesto intermedio 40
de la misma forma que en el Esquema 1. El compuesto intermedio 40 se
hidroliza para dar 41A. Usando un procedimiento similar, pero con
sustitución de 37B en la segunda etapa, se obtiene un compuesto de
fórmula 41B.
Los compuestos de fórmula I en donde B es
-C(O)NH- se pueden preparar a partir del cloruro de
ácido que se describe anteriormente (véase el Esquema 3), por
condensación con la amina apropiada.
Los materiales de partida para los procesos
anteriores o bien se pueden obtener comercialmente, son conocidos en
la técnica, o bien se preparan por medio de procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Los grupos reactivos no implicados en los
procesos anteriores pueden protegerse durante las reacciones con
grupos protectores convencionales, que pueden eliminarse por
procedimientos estándares. La Tabla A muestra algunos grupos
protectores típicos:
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La presente invención se refiere además a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de
esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos de fórmula I se pueden administrar en cualquier forma de
dosificación oral convencional, tales como cápsulas, comprimidos,
polvos, sellos, suspensiones o soluciones. Las formulaciones y las
composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando aditivos y
excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, y técnicas
convencionales. Dichos excipientes y aditivos farmacéuticamente
aceptables incluyen cargas, aglutinantes, desintegrantes, tampones,
conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesadores,
agentes colorantes, emulsionantes y similares compatibles y no
tóxicos.
La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para
el tratamiento de una enfermedad o condición citada anteriormente es
de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal por día, con preferencia aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el
nivel de dosificación por lo tanto es desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 700 mg de fármaco al día, suministrados en una única
dosis o 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin
embargo, es determinada por el médico que atiende al paciente, y
depende de la potencia del compuesto administrado, de la edad, el
peso, el estado y la respuesta del paciente.
A continuación siguen ejemplos de preparación de
compuestos de fórmula I.
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Etapa
1
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Se agitaron
(R)-3-Butin-2-ol
(15 ml, 0,204 mol) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(26,1 mi, 1 eq.) a 0ºC. Se añadió ácido
p-toluensulfónico (hidrato) (0,38 g, 5% en moles) y
la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Se añadierorn acetato de
etilo (EtOAc) (319 ml) y NaHCO_{3} (1,6 g), y después de 1 hora la
mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía (SiO_{2}, 19:1
hexano/EtOAc) dio 31,49 g (100%) del producto deseado como una
mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN del diastereoisómero
principal (CDCl_{3}) \delta 1,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H),
1,55-2,0 (m, 6H), 2,42 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,88
(m, 1H), 4,60 (br, q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
Etapa
2
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El producto de la Etapa 1 (31,49 g, 0,204 mol) se
disolvió en THF (1 l) y se enfrió hasta -78ºC con agitación. Se
añadió gota a gota n-butil-litio
(97,8 ml de una solución 2,5 M, 1,2 eq.). Después de agitar durante
20 minutos se añadió cloroformiato de bencilo (35,1 mi, 1,2 eq.), y
la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas. La mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente (TA), se añadió solución
NH_{4}Cl (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y luego
se disolvieron en CH_{3}OH (2 litros), se añadió resina de
intercambio iónico DOWEX 50WX8-100 (60 g: prelavada
con CH_{3}OH) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La
mezcla se filtró, se concentró y se cromatografió (SiO_{2},
9:1-4:1 hexano/EtOAc), para dar 29,9 g (71%) del
producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (d, J = 7,5
Hz, 3H), 4,70 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,44 (br s,
5H).
Etapa
3
Se agitaron ácido
trans-3-(1-ciclohexenil)acrílico
(4,13 g, 0,0273 mol) y 4-pirrolidinopiridina (0,4 g,
10% en moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC. Se añadió
1,3-Diciclohexilcarbodiimida (5,63 g. 1 eq) y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una
solución del producto de la Etapa 2 (5,58 g, 0,0273 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2
horas, se filtró, se concentró y se cromatografió (SiO_{2}, 97:3
hexano/EtOAc), para dar 5,82 g (63%) del producto deseado. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H),
1,74 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,67 (m,
1H), 5,80 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,26 (br s, 1H), 7,37 (d, J = 15,0
Hz, 1H), 7,42 (s, 5H).
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (5,82 g, 0,017 mol) y
trietilamina (Et_{3}N) (0,112 ml) se disolvieron en THF (32 ml).
Se añadió catalizador Lindlar (0,58 g) y la mezcla se agitó bajo 1
atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, se
concentró, se disolvió en o-xileno y se desgasificó
bajo una corriente de N_{2}. La mezcla desgasificada se selló en
un tubo de presión y se calentó a 210ºC durante 6 horas. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente el xileno se eliminó bajo
presión reducida y la mezcla resultante se cromatografió (SiO_{2},
19:1-9:1 hexano/EtOAc), para dar 3,81 g (66%) del
producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (m, 1H),
1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,82 (m, 2H),
2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,39 (br, d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,51 (m,
1H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,22
(AB cuartete, J = 12,5 Hz, 2H), 5,34 (br s, 1H), 7,42 (br s,
5H).
Etapa
5
El producto de la Etapa 4 (3,81 g, 0,011 mol) se
disolvió en CH_{3}OH (100 ml). Se añadió óxido de platino (IV)
(0,38 g) y la mezcla se sacudió durante 16 horas bajo una atmósfera
de hidrógeno (4,13 bares) (60 psi). La mezcla se filtró, se
concentró y se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/hexanos), para dar
2,12 g (75%) del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,90-1,0 (m, 1H), 1,05-1,20 (m, 2H),
2.21-1,55 (m, 7H), 1,75-1,92 (m,
4H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,52-2,64
(m, 2H), 2.74 (m, H), 4,76 (m, 1H).
Etapa
6
El producto de la Etapa 5 (2,3 g, 9,66 mmol) se
suspendió en tolueno (20 ml), se añadió SOCl_{2} (4 ml), y la
mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta
TA, los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y
la goma resultante se disolvió en tolueno de nueva aportación (23
ml). Se añadió tetrakistrifenilfosfinapaladio(0) (800 mg, 8%
en moles) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidruro de
tributilestaño (Bu_{3}SnH) (3,24 ml, 1,2 eq.) gota a gota, y la
mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual la CCD
(cromatografía en cada delgada) mostró aproximadamente 66% de
conversión. Se añadió Bu_{3}SnH (1,35 mi, 0,5 eq.), y la mezcla se
agitó durante otra hora. La mezcla luego se cromatografió
(SiO_{2}, 4:1 hexanos/EtOAc), para dar 1,9 g (88%) del producto
deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,05
(m, 1H), 1,10-1,20 (m, 2H),
1,22-1,50 (m, 5H), 1,55-1,70 (m,
2H), 1,75-1,90 (m, 4H), 1,98 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz,
1H), 2,53 (m, H), 2,63 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 9,80 (d,
J = 5,0 Hz, 1H).
Etapa
7
Se disolvieron
6-hidroxiquinaldina (1,97 g; 0,0123 mol) e imidazol
(0,85 g, 0,0124 mol) en DMF (20 ml) y se enfriaron hasta 0ºC con
agitación. Se añadió cloruro de triisopropilsililo (2,7 ml, 1,05
eq.) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió solución
NH_{4}Cl (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
cromatografiaron (SiO_{2}, 4:1-1:1 hexano/EtOAc),
para dar 3,39 g (88%) del compuesto deseado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, J = 8,5 Hz, 18 H), 1,30 (heptete, J =
8,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 9,0, Hz,
1H), 7,31 (d, J = 11,0 Hz), 7,89 (m, 2H).
Etapa
8
El producto de la Etapa 6 (3,39 g, 0,018 mol) y
diisopropilamina (1,66 ml, 1 eq.) se disolvieron en THF (54 ml) y se
enfriaron hasta -78ºC con agitación. Se añadió gota a gota
n-butil-litio (9 ml de una solución
2,5 M en hexanos, 2,1 eq) y después de 20 minutos se añadió
clorofosfato de dietilo (1,7 ml, 1,1 eq.). Después de otros 20
minutos la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se
añadió solución NH_{4}Cl (saturada) y la mezcla se extrajo con
EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron y se cromatografiaron (SiO_{2}, 1:1 hexano/EtOAc -
100 EtOAc), para dar 4 g (82%) del compuesto deseado. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18 H), 1,25 (t, J = 7,5
Hz, 6H), 1,3 (heptete J = 8,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 22 Hz, 2H), 4,08
(q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44
(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz,
1H).
Etapa
9
Una solución del producto de la Etapa 8 (4 g,
8,86 mmol) en THF (20 ml) se enfrió hasta 0ºC con agitación. Se
añadió gota a gota n-butil-litio
(3,5 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 1 eq.). La solución
resultante se agitó durante otros 10 minutos y se añadió a una
solución del producto de la Etapa 6 (1,9 g, 8,05 mmol) en THF (20
ml) a 0ºC. Después de 1 hora se añadió solución NH_{4}Cl
(saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se cromatografiaron
(SiO_{2}, 1:5-1:3 hexano/EtOAc), para dar 2,8 g
(65%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,12 (d, J = 8,0 Hz, 18H), 1,0-1,5 (m, 11H), 1,43
(d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,73 (br d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,92
(dd, J = 9,2, 7,0 Hz, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,71 (q, J = 6,0 Hz, 1H),
4,77 (m, H), 6,46 (dd, J = 15,8, 9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (d, J = 6,5, Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa
10
Una solución del producto de la Etapa 9 (2,8 g,
5,25 mmol) se agitó en THF (72 ml) a 0ºC. Se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (5,3 ml de una solución 1 M en THF, 1 eq.) gota a
gota. La CCD (5 min) mostró la conversión completa. Se añadió
solución NH_{4}Cl (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
cromatografiaron (SiO_{2}, 1:2-1:1 hexano/EtOAc),
para dar 1,96 g (99%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,04-1,4 (m, 8H), 1,45 (d, J =
6 Hz, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 1,97 (m, H), 2,43 (m,
2H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 15,9, 9,5
Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H). 7,17 (s, H), 7,34 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H); MS m/z 378
(M^{+}), 332, 264, 236; HRMS calc. para C_{24}H_{28}NO_{3}
(MH^{+}) 378,2069, encontrado 378,2060. Anal. Calc. para
C_{24}H_{27}NO_{3} HCl \cdot 0,5 H_{2}O: C, 68,16; H,
6,91; N, 3,31. Encontrado: C, 68,21; H, 7,64; N, 3,36.
Etapa
11
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Se añadió NaH (33 mg de una dispersión 60% en
aceite mineral, 0,825 mmol) a una solución del producto de la Etapa
10 (75 mg, 0,2 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar durante 10
minutos, se añadió bromoacetato de metilo (166 ml, 8 eq.), y después
de otros 10 minutos, La CCD indicó la reacción completa. Se añadió
solución NH_{4}Cl (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
cromatografiaron (SiO_{2}, 1:4-1:2 hexano/EtOAc),
para dar 60 mg (68%) del compuesto del epígrafe. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,8-1,4 (m, 8H), 1,48 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 1,79 (br d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 10,5 Hz, 1H),
1,98 (dd, J = 13,5, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,75 (q, J = 6,5 Hz,
1H), 3,89 (s, 3H), 4,82 (br s, 3H), 6,55 (dd, J = 15,7, 9,5 Hz, 1H).
6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H). HRMS calc. para
C_{27}H_{32}NO_{5} (MH^{+}) 450,2280, encontrado
450,2282.
Etapa
12
El producto de la Etapa 11 (60 mg, 0,136 mmol) se
disolvió en 4:1 CH_{3}OH/agua (6,5 ml). Se añadió LiOH (0,25 ml de
una solución 1 M en agua, 2 en.) y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa
acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc (x 3), estos extractos se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, para dar 30 mg del compuesto
del epígrafe (50%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
0,9-1,5 (m, 8H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,80 (m,
3H), 1,92 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,83 (q, J = 6,5 Hz,
1H), 4,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 15,8, Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 15,8,
10,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz,
1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J
= 9,0 Hz, 1H); MS m/z 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8);
Anal. Calc. para C_{26}H_{29}NO_{5} \cdot HCl \cdot 2
H_{2}O: C, 61,47; H, 6,75; N, 2,76. Encontrado: C, 61,02; H, 6,45;
N, 2,91.
Usando el procedimiento del Ejemplo 1, empleando
materiales de partida conocidos en la técnica, o preparados de
acuerdo con los procedimientos similares a los que se describen a
continuación en los siguientes ejemplos, se prepararon los
compuestos que se muestran en la siguiente Tabla 1, en donde las
variables son como se definen en la tabla:
Etapa
1
A una solución de compuesto 1b (4,532 g, 24,6
mmol) en THF (15 ml). enfriada hasta 0ºC bajo argón, se añadió una
solución de n-BuLi (1,6 M en ciclohexano, 17 ml, 27
mmol). Después de agitar a 0ºC durante 40 minutos, se añadió una
solución de 12 (6,24 g, 24,6 mmol) en THF (10 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. La reacción se
sofocó mediante la adición de agua (25 ml) y se diluyó con hexano
(50 ml). La fase acuosa se extrajo con hexano (3 x 50 ml). La fase
orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio al 5%
(2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío,
para dar el yoduro acetilénico 1c como un aceite anaranjado (7,281
g, 95%). [\alpha]_{D}223 -48,8 (c 1,23,
CHCl_{3}); IR (CH_{2}Cl_{2}) 2200 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH_{3}), 4,63 (q, J = 6,4 Hz, 1H, CH(OTBS)); ^{13}C RMN
(100 MHz, CDCl_{3}) 6-4,65, -0,31, 18,21, 25,35,
25,76, 60,50, 96,98.
Etapa
2
A una solución de ciclohexeno (6,8 ml, 67 mmol)
en pentano anhidro (50 ml) agitada a 0ºC bajo argón, se añadió
complejo borano-sulfuro de metilo (2 M en THF, 16,7
ml, 33,4 mmol). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 1 hora para dar una suspensión turbia, a la que se
añadió el yoduro acetilénico 1c (8,446 g, 27,2 mmol). La solución
transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 80
minutos, y se añadió ácido acético glacial (5 ml, 87,3 mmol).
Después de agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se
añadió etanolamina (5,2 ml, 86,2 mmol) y se continuó la agitación
durante 15 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con EtOAc (300
ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a
vacío, para producir el producto crudo como un aceite amarillo.
La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice
(hexano) dio cis-yoduro de vinilo 10 como un aceite
incoloro (7,167 g, 84%). [\alpha]_{D}^{23} +68,1
(c 0,79, CHCl_{3}); IR (pelet KBr) 1610 cm^{-1};
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,13 (s, 3H), 0,16 (s,
3H), 0,95 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 1,27 (d, J =
6,4, 3H, CH_{3}), 4,56 (dq, J = 6,4, 6,2 Hz, 1H, OCH), 6,18 (d, J
= 7,6 Hz, 1H, HC=CHI), 6,28 (dd, J = 7,6 7,6 Hz 1H,
CH=CHI); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta -5,15,
-4,95, 17,80, 22,37, 25,29, 71,63, 78,25, 145,09.
\newpage
Etapa
3
A una solución de
PdCl_{2}(PhCN)_{2} (58,1 mg, 0,15 mmol) y Cul
(58,8 mg, 0,31 mmol) en piperidina (3 ml) se añadió una solución del
cis-yoduro de vinilo 10 (303 mg, 0,97 mmol) en THF
anhidro (3 ml). Ésto fue seguido por la adición de
(trimetilsilil)acetileno (0,35 ml, 2,48 mmol), lo que fue
acompañado por un cambio de color de verde oscuro a verde pálido, y
luego a negro durante 5 minutos. La solución se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 18 horas. Los disolventes se removieron
a vacío y la mezcla se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice (hexano, seguido por EtOAc al 5% en hexano),
para dar el producto 11 como un aceite amarillo (267 mg, 98%).
[\alpha]_{D}^{25} +128,7 (c
0,745, CHCl_{3}), IR (CH_{2}Cl_{2}) 2151, 1252 cm^{-1};
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12 (s, 3H), 0,15 (s,
3H), 0,25 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 0,95 (s, 9H,
C(CH_{3})_{3}), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H,
CH_{3}), 4,89 (dq, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H, OCH), 5,46 (d, J = 11,0
Hz, 1H, CH=C), 5,97 (dd, J = 8,5, 11,0 Hz, 1H, C=CH); 13C RMN (100
MHz, CDCl_{3}) \delta -4,88, -4,58, 1,08, 18,21, 23,61, 25,91,
67,03, 99,53, 101,13, 107,40, 148,86; MS (Cl/CH_{4}) 283
(MH^{+}), 267, 225.
Etapa
4
A una solución de la enina protegida 11 (1,744 g,
10,38 mmol) en CH_{3}OH (30 ml) se añadió TFA (0,6 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con
Et_{2}O (40 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3 x 40 ml), la fase orgánica reunida se lavó con salmuera
(50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. Las cantidades
trazas finales de disolvente se eliminaron bajo alto vacío.
A una solución de la enina desprotegida de lo
anterior en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 mi), se añadió hidrocloruro
de
1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(4,412 g, 23,01 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (2,836 g, 23,2
mmol), TEMPO (1 mg) y ácido dienoico 3 (2,414 g, 15,9 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron y la mezcla se
diluyó con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (150
ml), solución HCl 0,5 N (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación bajo presión reducida
produjo el éster 12 como un aceite pardo (2,601 g, 83%). Se preparó
una muestra analítica por cromatografía adicional sobre gel de
sílice (5% EtOAc en hexano).
[\alpha]_{D}^{25} +190,7 (c
1,04, CHCl_{3}), IR (CH_{2}Cl_{2}) 2151, 1715 cm^{-1};
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,20 (s, 9H,
C(CH_{3})
\hbox{ _{3} ),} 1,40 (d, J = 6,4 Hz,
3H, CH_{3}), 1,58-1,66 (m, 2H, CHA
1,66-1,73 (m, 2H, CHA 2,10-2,18 (m,
2H, CH_{2}), 2,23-2,30 (m, 2H, CH_{2}), 5,57
(dd, J = 11,0, 1,1 Hz, 1H, C=CH), 5,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H, CH=C),
5,86 (dq. J = 6,44, 7,56 Hz, 11-1, CH=C), 5,97 (dd,
J = 7,8, 11,0 Hz, 11-1, CH=C), 6,22 (t (ancho), J =
4,0 Hz, CH=C), 7,31 (s, 1H, CH=C); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCI3)
8-0,203, 19,81, 21,98, 22,01, 24,07, 26,40, 69,02,
100,20, 101,51, 110,35, 114,55, 134,85, 138,77, 143,55, 148,21,
166,65; HRMS (FAB): Calc. para C_{18}H_{27}O_{2}Si (M^{+})
m/e 302,1702, encontrado m/e 302,1695.
Etapa
5
A una solución del compuesto intermedio 12 (2,125
g, 7,03 mmol) en tolueno desgasificado anhidro (25 ml) se añadió
TEMPO (1 mg). La solución se calentó en un tubo sellado a 185ºC
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se añadió DBU (1 ml) y se agitó durante 30 minutos. La
mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (100 ml),
solución HCl 0,5 N (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó,
para dar el producto crudo como un aceite amarillo (2,290 g). La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 8% en
hexano) dio el derivado tricíclico 13b como un aceite amarillo
pálido (1,541 g, 73%).
[\alpha]_{D}^{21} +115,6 (c 1,01,
CHCl_{3}), IR (CH_{2}Cl,) 2170, 1768 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,21 (s, 9H,
Si(CH_{3})
\hbox{ _{3} ),} 0,98 (dddd, J = 12,0,
10,5, 10,5, 3,5 Hz, 1H, C_{5}H_{ax}), 0,92-1,04
(m, 1H, CH), 1,23-1,36 (m, 1H),
1,40-1,54 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3),
1,78-1,94 (m, 2H), 1,96-2,15 (m,
2H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,54-2,68
(m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H, C(O)CH),
4,52-4,62 (m, 1H, OCH(CH_{3}), 5,35 (d, J =
2,2, Hz, 1H, C=CH); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6 -0,10, 21,29, 25,80,
26,79, 32,94, 33,18, 34,87, 38,16, 43,49, 44,73, 77,67, 88,22,
107,05, 113,12, 142,13, 175,75; HRMS (FAB): Calc. para
C_{18}H_{27}O_{2}Si (MH^{+}) m/e 303,1780, encontrado m/e
303,1775.
Etapa
6
Se disolvió el alquino 14 (1 g), generada por
desililación de 13b usando K_{2}CO_{3} en CH_{3}OH, en tolueno
(20 ml) en presencia de hidruro de tributil-estano
(1,75 ml) y AIBN (100 mg), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2
horas. La solución se vertió en una columna de gel de sílice, y el
producto deseado se eluyó con EtOAc-hexano
(5:95).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,8-0,9 (m, 9H); 1,2-1,6
(m); 3,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,3 (s 1H); 5,75 (dd, J = 8,3, 18 Hz,
1H); 6,05 (d, J = 18 Hz, 1H).
Etapa
7
Una solución de 15 (224 mg),
6-bromopicolina (356 mg) y
Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg) en tolueno (4 ml) se
calentó durante la noche en un tubo de presión a 120ºC. La solución
resultante se vertió en una columna de gel de sílice y el compuesto
del epígrafe eluyó con mezclas de EtOAc-hexano (5:95
a 10:90).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,35 (d, 6Hz, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 4,5 (m, 1H),
5,3 (s, 1H); 6,5 (m, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (t, 1H).
Usando un procedimiento similar se preparan los
compuestos de la siguiente estructura, en donde las variables son
como se definen en la siguiente Tabla 2:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los números de compuestos utilizados en las
siguientes etapas corresponden a los que se muestran en el Esquema
de reacción 3, anterior.
Etapa
1
Una solución de THP-éter 18 (2,8 g, 20 mmol) y
THF seco (100 ml) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota
n-BuLi (25 mmol, 10 ml, 2,5 N en hexanos). Después de 15
minutos a esa temperatura, se añadió gota a gota cloroformiato de
bencilo (3,75 ml, 25 mmol, 95% de pureza). La solución resultante se
agitó a -78ºC durante 2 horas, y la mezcla de reacción se calentó
mediante la adición de NH_{4}Cl (sol. sat.). Después de alcanzar
la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
Et_{2}O (50 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y los disolventes se eliminaron en rotavapor,
produciendo 7,0 g de éster crudo 19. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,3-2,0 (m, 6H), 3,6-3,9
(m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,40 (m, 5H).
Etapa
2
Se disolvió THP-éter crudo 19 (7,0 g) en
CH_{3}OH (15 ml) y se añadió una cantidad catalítica de PTSA (250
mg) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos la solución se
diluyó con Et_{2}O y salmuera, y la fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} (sol. sat.) y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Los
disolventes se eliminaron en rotavapor, produciendo 4,6 g de alcohol
crudo 20. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,45 (s, 2H), 5,27 (s,
2H), 7,40 (m, 5H).
Etapa
3
El alcohol crudo 20 (4,6 g) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con DMAP (cantidades catalíticas) y
Et_{3}N (3 ml) a 0ºC. Se añadió cloruro de cinamoílo (3,3 g, 20
mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La suspensión
resultante se diluyó con Et_{2}O y agua, y la fase orgánica se
lavó sucesivamente con NaOH (10%, 50 ml), HCl (2 N, 50 ml) y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se eliminaron en
rotavapor, produciendo éster crudo 21 (7,2 g). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 5,0 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz,
1H), 7,40-7,70 (m, 10H), 7,80 (d, J = 16 Hz,
1H).
Etapa
4
Una solución de éster cinámico 21 (7,2 g) en
o-xileno (50 ml) se desgasificó con Ar y se calentó
a 190ºC en tubo de presión durante 18 horas. La mezcla se enfrió y
el disolvente se eliminó en rotavapor. Después de purificación
cromatográfica, se obtuvo la lactona 22 (3,0 g, 44% rendimiento a
partir del éter 18). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,62 (m, 1H),
3,78 (d, J = 15,2 Hz, 11-1), 4,08 (t, J = 8,8 Hz,
1H), 4,68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5,42 (d, J
= 12 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H).
Etapa
5
La lactona 22 (0,9 g) se disolvió en CH_{3}OH
(40 ml) y se hidrogenó bajo 0,41 MPa (60 psi) de presión total en
presencia de PtO_{2} (150 mg) durante 14 horas. El catalizador se
separó por filtración a través de un lecho de celite, y el
disolvente se eliminó en rotavapor. El ácido 23 (270 mg, 41%) se
cristalizó a partir de EtOAc y hexanos. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 2,93 (dd, 3,2; 15,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 7,8; 15.3 Hz,
1H), 3,23 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,7 (dd,
J = 5,5, 9,5 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H),
7,1-7,2 (m, 4H).
\newpage
Etapa
6
El ácido carboxílico 23 (0,18 g) se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con (COCl)_{2} (0,15 ml) bajo una
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se añadió una gota de
DMF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Los disolventes se eliminaron en rotavapor, y el sólido crudo
obtenido se lavó dos veces con tolueno, eliminando el disolvente en
rotavapor. Resultó un sólido blanco, que fue tratado con una
solución de tolueno (5 ml) e hidruro de
tributil-estano (0,3 ml) con cantidades catalíticas
de Pd(PPh_{3})_{4} a 0ºC. Después de 2 horas, la
mezcla se diluyó con Et_{2}O y la fase orgánica se lavó con
salmuera. Lo purificación cromatográfica proporcionó el aldehído 24
(95 mg, 56% rendimiento) como un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 2,75 (ddd, 1,0; 7,1; 15,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 2,3: 1Hz,
1H), 3,5 (m, 1H), 3,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,83 (dd,
J = 4,7; 9,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 9,1Hz, 1I1),
7,2-7,4 (m. 4H); 9,56 (s, 1H).
Etapa
7
Una solución del fosfonato 23 (125 mg. 0.45 mmol)
en THF seco (10 ml) a 0ºC se trató con n-BuLi (0,2 ml, 0,5
mmol. 2.5 N en 1 hexanos). Después de 15 minutos se añadió una
solución de aldehído 24 (95 mg) en THF seco. La solución resultante
se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, y se diluyó con
Et_{2}O y salmuera. La fase organica se lavó con salmuera y se
secó (MgSO_{4}). Los disolventes se eliminaron en rotavapor, y la
purificación cromatográfica proporcionó el compuesto del epígrafe
(50 mg. 32%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, J =
8,5 Hz 1H), 8,0 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,42
(dd, J = 2,9; 9,2, Hz 1H) 7,28-7,36 (m, 4H); 7,11
(d, J = 2,8 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 7,6, 15,9 Hz, 1H): 6,78 (d, J =
15,9 Hz, 1H); 4,56 (dd, J = 8,3; 9,4 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 4,4; 9,4
Hz, 1H): 4,0 (s, 3H): 3,6 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 179,4
157,8: 152,6, 143,9; 137,3; 135,2; 135,1; 133,9; 133,6; 130,5;
128,3; 127,5; 127,3; 126,9; 122,3; 119,3; 105,0; 71,5; 55,4; 45,6:
39,0; 38,4; 28,7.
Usando un procedimiento similar se prepararon los
compuestos de las siguientes fórmulas estructurales, en donde las
variables son como se definen en la tabla:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Usando un procedimiento similar se preparó el
siguiente compuesto, 3M:
Etapa
1
Se añadió anhídrido tríflico (46 ml, 0,275 mol)
gota a gota a una solución agitada de
3-hidroxi-6-metilpiridina
(10 g, 0,092 mol) en piridina (200 ml) a 0ºC y se agitó a 0ºC hasta
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en
hielo-agua (300 ml) y se extrajo con Et_{2}O. La
capa de Et_{2}O se lavó con agua (2 x 150 ml) y salmuera; se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío, para dar el producto deseado
(18,7 g, 83%) como un aceite pardo. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 2,67 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57
(dd, 1H, J = 8,6, 2,8 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z
242 (MH^{+}), 100%; Anal. calc. para
C_{7}H_{6}F_{3}NO_{3}S: C, 34,86; H, 2,51; N, 5,81.
Encontrado: C, 35,24; H, 2,48; N, 5,54.
Etapa
2
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A una solución del producto de la Etapa 1 (8,5 g,
34,5 mmol) y ácido 3-trifluorometilfenilborónico (10
g, 55 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió EtOH (25 ml),
K_{2}CO_{3} (14,3 g, 104 mmol) en H_{2}O (50 ml) y
Pd(PPh_{3})_{4} (400 mg, 0,345 mmol). Esta mezcla
se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120ºC durante 16
horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH al 5% y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una columna de gel
de sílice con EtOAc:hexano (10:90, luego 20:80) como eluyente, dio
el producto deseado (6,7 g, 82%) como sólidos amarillos. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,68 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,62-7,90 (m, 5H). 8.79 (d, 1H, J = 2 Hz).
Anal. calc. para C_{13}H_{10}F _{3}N\cdot0,10 H_{2}O: C,
65,32; H, 4,30; N, 5.85 Encontrado: C, 65,27; H, 4,44; N, 5,78.
Etapa
3
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Usando un procedimiento similar al que se
describe en el Ejemplo 1, Etapa 8, se trató el producto de la Etapa
2 para obtener el producto deseado (8,84 g, 85 como un aceite color
canela. ^{1}H RMN (400 MHz. CDCl_{3}) \delta 1,36 (t, 6H, J =
7 Hz: 3,56 (d, 2H, J = 22 Hz). 4,19 (dq. 4H. J = 7,7 Hz)
7,58-7,96 (m, 6H), 8,84 (d, 1H, J = 2 Hz); MS (FAB)
m/z 374 (MH^{+}, 100%, Anal. Calc. para
C_{17}H_{19}F_{3}NO_{3}P\cdot0,25 H_{2}O: C, 54,04; H;
5,20, N 3,71 Encontrado C, 54,22. H, 5,54, N, 3,93.
Etapa
4
Se trató el producto de la Etapa 3 de una forma
similar a la que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 9, para obtener
el compuesto del epígrafe.
^{1}H RMN (400 MHz. CDCl_{3}) \delta 0,83
-2,03 (m, 12H), 1,49 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,38-2,51
(m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H),
4,79-4,88 (m, 1H), 6,57-6,73 (m,
2H), 7,30-7,95 (m, 6H), 8,85 (d, 1H, J = 2 Hz), MS
(FAB) m/z 456 (MH^{+}, 100%). Sal HCl sólidos blancuzcos,
[\alpha]^{22}_{D}= +17,0º (c 0.33, MeOH): Anal. calc.
Para C_{27}H_{28}F_{3}NO _{2}HCl\cdot0.50 H_{2}O C,
64,3; H 6,04 N; 2.80. Encontrado: C, 64,57; H 6,32; N, 2,94.
El producto del Ejenplo 4 se trató como se
describe a continuación para obtener los compuestos de los Ejemplos
4A, 4B y 4C:
4A: El producto del Ejemplo
4 (21 mg. 0.050 mmol) se agitó bajo H_{2} (1 atm) sobre Pd/C (30
mg) en CH_{3}OH (10 ml) a temperatura ambiente durante 8 horas La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para
obtener 4A (52 mg, 88 como semi-sólidos
[\alpha]^{22}_{D}= -35,1º (c 0,69, Me_{3}OH), MS
(FAB) m/z 458 (MH^{+},
100%).
4B: A una solución del
producto del Ejemplo 4 (20 mg, 0,044 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1
ml) se añadió m-CPBA (11 mg 0.066 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con NaHCO_{3} (sat.), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío. La separación del residuo por TLC preparativa con
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (95:5) como eluyente dio 4B (19 mg, 91%)
como sólidos blancuzcos.
[\alpha]^{24}_{D}= +23,3º (c 0,43, CH_{3}OH); MS (ESI) m/z 472 (MH^{+}, 100%).
[\alpha]^{24}_{D}= +23,3º (c 0,43, CH_{3}OH); MS (ESI) m/z 472 (MH^{+}, 100%).
4C: El producto del Ejemplo
4 (21 mg, 0,050 mmol) se calentó con SeO_{2} (0,2 mg 0,23 mmol) en
1,4-dioxano (2 ml) a reflujo durante 40 minutos. La
mezcla se concentró a vacío. La separación del residuo por
CCD preparativa con EtOAc hexano (40:60) como eluyente dio 4C (17
mg, 80%) como sólidos blancos. [\alpha]^{20}_{D}=
+42,8º (c 0,65, CH_{3}OH); MS (FAB) m/z 472 (MH^{+},
100%).
El producto del Ejemplo 4 se trató como se
describe a continuación para obtener los compuestos de los Ejemplos
4D y 4E:
4D: Se añadió
LiN(TMIS)_{2} (0,6 ml, 0,60 mmol) a una solución del
producto del Ejemplo 4 (227 mg, 0,50 mmol) en THF seco (5 ml) a
-78ºC, y se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de
(10-aicanforsulfonil)oxaziridina (137 mg,
0,60 mmol) en THF seco (2 ml), a -78ºC y se agitó a -78ºC durante 30
minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
neutralizó con solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró
a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en
una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60) como eluyente
y dio 4D (100 mg). MS: 472
(MH^{+}).
4E: Se añadió
LiN(TMS)_{2} (0,6 ml, 0,60 mmol) a una solución del
producto del Ejemplo 4 (227 mg, 0,50 mmol) en THF seco (5 ml) a
-78ºC, y se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de paraformaldehído
(225 mg, 2,5 mmol) en THF seco (2 ml), a -78ºC y se agitó a -78ºC
durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla se neutralizó con solución NH_{4}Cl saturada y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del
residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60)
como eluyente dio 4E (30 mg). MS: 486
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
mono-etilen-cetal de
1,4-ciclohexanodiona (10 g, 64 mmol) y
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(21 g, 102 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) a temperatura ambiente
se añadió anhídrido tríflico (16 ml, 96 mmol) y la mezcla se agitó
durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} (sat.). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una columna de gel
de sílice con EtOAc:hexano (5:95, luego 10:90) como eluyente dio el
producto deseado (13,4 g, 72%) como un aceite transparente.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (13 g,
46 mmol) en DMF (150 ml) se añadió acrilato de metilo (8,4 ml, 92
mmol), Et_{3}N (19 ml, 138 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (1,62 g, 2,3 mmol). La
mezcla se agitó a 75ºC durante 10 horas. La mezcla se diluyó con
NH_{4}Cl (sat.) y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una columna de gel
de sílice con EtOAc:hexano (15:85) como eluyente dio el producto
deseado (9,15 g, 89%) como un aceite transparente.
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (9,15
g, 40 mmol) en THF:CH_{3}OH (450 ml, 1:1), se añadió NaOH (225 ml,
10%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla se diluyó con agua, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se
acidificó con HCl al 10%, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío, para dar el compuesto deseado (8,00 g, 95%) como sólidos
color amarillo transparente.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se trató de una forma
similar a la que se describe en el Ejemplo 1, etapas 3 a 6, para
obtener el compuesto de epígrafe (racemato) como sólidos blancuzcos;
MS (ESI) m/z 514 (MH^{+}, 100%).
El producto del Ejemplo 5 se trata como se
describe a continuación, para obtener los compuestos de los Ejemplos
5A, 5B y 5C:
5A: Una mezcla del compuesto del
Ejemplo 5 (65 mg, 0,13 mmol) y HCl (2 ml, 5%) en acetona (2 ml) se
agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se
neutralizó con NaHCO_{3} (sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío. La separación del residuo por CCD preparativa con
EtOAc:hexano (40:60) como eluyente dio 5A (42 mg, 71%), la sal con
HCl, como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 470 (MH^{+},
100%).
5B: A una solución de 5A (70 mg,
0,15 mmol) en THF:CH_{3}OH (10 ml, 1:1) se añadió NaBH_{4} (11
mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La mezcla se diluyó con NH_{4}Cl (sat.) y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío. La separación del residuo por CCD
preparativa con EtOAc:hexano (40:60) como eluyente dio 5B (39 mg,
55%), la sal con HCl; como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 472
(MH^{+},
100%).
5C: A una solución de 5A (70 mg,
0,15 mmol) en THF (5 ml) se añadió K-Selectride®
(0,23 mi, 0,23 mmol, 1,0 M en THF) a -78ºC. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con NH_{4}Cl (sat.) y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La separación del
residuo por CDD preparativa con EtOAc:hexano (40:60) como eluyente
dio 5C (45 mg, 63%), la sal con HCl, como sólidos blancos. MS (FAB)
m/z 472 (MH^{+},
100%).
Los compuestos 5D, 5E y 5F se prepararon de una
forma similar a la que se describe para los Ejemplos
5A-5C. usando materiales de partida
enantioméricamente puros:
5D: MS: 470 (MH^{+});
5E: MS: 472 (MH^{+}); 5F: MS: 472
(MH^{+}).
A partir de 5D, se pueden preparar los siguientes
compuestos 5G y 5H por métodos convencionales conocidos para los
expertos en la técnica:
5G: MS: 485 (MH^{+});
5H: MS: 485
(MH^{+}).
Ejemplos 6, 6A, 6B,
6C
6: A una solución agitada
del Ejemplo 1AB (0,91 g, 2,3 mmol) en THF seco (20 ml) a temperatura
ambiente se añadió LAH (0,18 g, 4,6 mmol) en porciones. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a
gota NaOH (10%, 0,50 ml), seguido de EtOAc (50 ml) y polvos de
MgSO_{4}. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, y
se filtró. El filtrado se concentró a vacío, para dar el
compuesto del epígrafe (0,83 g, 96%) como sólidos blancos. MS (FAB)
m/z 396 (MH^{+},
100%).
6A: A una solución del
Ejemplo 1AB (0,200 g, 0,511 mmol) en tolueno seco (10 ml) a -78ºC se
añadió DIBAL (0,76 ml, 0,77 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota, y
la mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió EtOAc y se
agitó a temperatura ambiente. Se añadió agua y se agitó
vigorosamente durante 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La cromatografía de
desarrollo rápido del residuo en una columna de gel de sílice con
EtOAc hexano (30:70) como eluyente dio el compuesto del epígrafe
(0,100 g, 50%) como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 394 (MH^{+},
100%).
6B: A una solución del
Ejemplo 6A (50 mg, 0,13 mmol) en CH_{3}OH (20 ml) a 0ºC se añadió
BF_{3}\cdotOEt_{2} (31 ml, 0.26 mmol) gota a gota, y la mezcla
se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se
concentró CH_{3}OH a vacío. El residuo se fraccionó entre
EtOAc y NaHCO_{3} (set.). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío. La separación del residuo por CDD
preparativa con EtOAc:hexano (20:80) como eluyente dio el compuesto
del epígrafe (30 mg). Sal de HCl: sólidos blancuzcos. MS (FAB) m/z
408 (MH^{+},
100%).
6C: A una solución del
Ejemplo 6A (50 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a -78ºC se
añadió BF_{3}.OEt_{2} (31 ml, 0,26 mmol) y Et_{3}SiH (0,24 ml,
1,3 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC hasta temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} (sat.). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. La separación del residuo por CDD
preparativa con EtOAc:hexano (20:80) como eluyente dio el compuesto
del epígrafe (38 mg). Sal de HCl: sólidos blancuzcos. MS (FAB) m/z
378 (MH^{+},
100%).
Ejemplos 7, 7A,
7B
7. La lactona, preparada de una
forma similar al Ejemplo 3 (75 mg, 0 17 mmol) se disolvió en una
solución 2,0 M de CH_{3}NH_{2} en CH_{3}OH (3,0 ml) y se agitó
bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento,
la CDD mostró que no quedaba material de partida, así como también
la presencia de un lugar más polar. La solución se disolvió en
Et_{2}O (30 ml) y se extrajo con salmuera (30 ml x 2), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se eliminaron en rotavapor. El
compuesto del epígrafe (Ejemplo 7) se obtuvo como un sólido blanco
(70 mg, 86%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,5
(m, 1H); 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H); 3,0 (dd, J = 5,4; 16,8 Hz, 1H);
3,07 (m, 1H)-, 3,25 (dd, J = 10,1; 16,8 Hz, 1H)-, 3,67 (dd, J =
5,51-11,6 Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,89 (dd, J = 8,0;
11,4 Hz, 1H); 6,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,95 (dd, J =
7,0; 15,6 Hz, 1H); 7,2 (m, 4H); 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,64 (t, J
= 7,6 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,9, 1H); 7,78 (d, J = 7,6, 1H); 7,82
(m, 2H); 8,73 (d, J = 1,8 Hz,
1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
175,93; 154,80; 147,57; 139,59; 138,22; 134,93; 134,79: 134,24;
133,43; 130,81; 130,7; 130,07; 129,58; 129,11; 126,74; 126,30;
124,63: 123,50; 121,74; 62,52; 44,54; 42,89; 39,58; 28,66;
26,40.
MS: 467 (MH^{+}). HRMS: 467,1947 (calc.
467,1946).
7A: El producto del Ejemplo 7 (40
mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) bajo atmósfera de
N_{2}, y se añadió SOCl_{2} (0,1 ml) gota a gota por medio de
una jeringa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La reacción se sofocó mediante la adición de NaHCO_{3} (sol.
sat., 15 ml). La suspensión acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30
ml). Las fracciones orgánicas se reunieron y se lavaron con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se llevó hasta sequedad en
rotavapor.
El compuesto del epígrafe (35 mg, 91%) se obtuvo
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 2,82 (m, 1H); 3,0 (dd, J = 6,4; 14,7 Hz, 1H); 3,04 (s, 3H);
3,23 (rn, 1H); 3,30 (dd, J = 8,2; 14,7 Hz, 1H); 3,48 (t, 7,9 Hz,
1H); 4,20 (dd, J = 4,4; 9,3 Hz, 1H); 4,48 (dd, J = 7,8; 9,2 Hz, 1H);
6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,0 (dd, J = 8,4; 15,6 Hz, 1H);
7,25-7,35 (m, 4H); 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,64
(t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J=7,6, 1H)- 7,83(d, J = 7,4,
1H)- 7,88(s, ancho, 1H); 8,73 (dd, J =2,4, 8,1 Hz, 1H); 8,84
(d, J = 1,8 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
167,21; 154,36; 148,03; 138,42; 138,18; 136,28;
135,01-134,89-133,77; 132,32;
130,15;
129,63; 128,26; 127,07; 126,88; 126,56; 124,74, 124,70; 123,72; 123,68; 121,84; 73,17; 45,12; 40,88; 39,01; 34,18; 30,79. MS: 449 (M ^{+} 1). HRMS: 449,1842 (calc. 449,1841).
129,63; 128,26; 127,07; 126,88; 126,56; 124,74, 124,70; 123,72; 123,68; 121,84; 73,17; 45,12; 40,88; 39,01; 34,18; 30,79. MS: 449 (M ^{+} 1). HRMS: 449,1842 (calc. 449,1841).
7B: El producto crudo del Ejemplo 7
(45 mg) se disolvió en acetona (2 ml) a 0ºC bajo atmósfera de
N_{2}. Se añadió reactivo de Jones gota a gota hasta que persistió
su color rojo. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota
de etanol hasta que el color rojo desapareció por completo. La
suspensión verde resultante se diluyó con Et_{2}O y agua, y la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y los
disolventes se eliminaron en rotavapor. El ácido crudo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) bajo atmósfera de N_{2} y se
añadió SOCl_{2} (0,1 ml) gota a gota mediante una jeringa. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
de reacción se recogió mediante la adición de NaHCO_{3} (sol.
sat., 15 ml). La suspensión acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavó con salmuera,
se secó(Na_{2}SO_{4}) y se llevó hasta sequedad en rotavapor.
Después de la cromatografía de desarrollo rápido (30% EtOAc en
hexanos) se obtuvo la imida deseada (35 mg, 77%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,86 (s, 3H);
3,20 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,58 (dd, J = 1,8; 9,2 Hz, 1H); 4,4 (m,
1H); 6,38 (dd, J = 1,2; 15,6 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 5,2; 15,6 Hz,
1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,72
(d, *J = 7,6, 1H); 7,8 (d, J = 7,6, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,92 (d, J =
8,2 Hz, 1H); 8,86 (s, 1H). MS: 463 (M+1). HRMS: 463,1634 (calc.:
463,1633).
Etapa
1
Preparación
de
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
Etapa 8, se trató
2-cloro-6-metilpiridina
con clorofosfato de dietilo, para obtener un aceite
transparente.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,34 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,15 (dq,
4H, J = 7, 7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8, 2
Hz), 7,66 (t, 1H, J = 8 Hz); MS (FAB) m/z 264 (MH^{+}, 100%).
Etapa
2
Preparación
de
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 1 (5,24
g, 19,9 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (1,2 g, 1,0 mmol) y
viniltributil-estaño (8,72 ml, 29,9 mmol). La mezcla
se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 170ºC durante 16
horas. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 10% y NaHCO_{3}
sólido, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La cromatografía de
desarrollo rápido del residuo en una columna de gel de sílice con
EtOAc:hexano (40:60, luego 80:20) como eluyente, dio el producto
deseado (3,66 g, 72%) como un aceite transparente. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32(t, 6H, J = 7 Hz), 3,48 (d, 2H,
J = 22 Hz), 4,15 (dq, 4H, J = 7, 7 Hz) 5,52 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,26
(d, 1H, J = 17 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 17, 11 Hz),
7,26-7,34 (m, 2H), 7,66 (t, 1H, J = 8 Hz); MS (Cl)
m/z 256 (MH^{+}, 100%); Anal. calc. para
C_{12}H_{18}NO_{3}P\cdot0,50 H_{2}O: C. 54,54; H, 7,25; N,
5,30, P, 11,72. Encontrado: C, 54,80. H. 7,21; N, 5,34; P,
11,87.
Etapa
3
Preparación
de
A una solución agitada del producto de la Etapa 2
(3,58 g, 14,0 mmol) en CH_{3}OH (100 ml) se añadió Pd/C al 5%
(0,36 g). La mezcla se agitó bajo H_{2} (1 atm) a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se
extrajo con HCl al 10%. Los sólidos se filtraron y se lavaron con
CH_{3}OH. El filtrado y los lavados se combinaron y se
concentraron a vacío, para dar el producto deseado (3,56 g,
99%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}) \delta 1,32
(t, 6H, J = 7 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,64 (q, 2H, J = 7,6
Hz), 3,44 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,13 (dq, 4H, J = 7,7 Hz) 7,08 (d, 1H,
J = 7,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz); MS
(Cl) m/z 258 (MH^{+}, 100%); Anal. Calc. para
C_{12}H_{2}ONO_{3}P\cdot0,50 H_{2}O: C, 54,13; H, 7,95; N,
5,26, P, 11,63. Encontrado: C, 54,19; H, 7,95; N, 5,25; P,
11,65.
Etapa
4
Usando un procedimiento similar al que se
describe en el Ejemplo 1, Etapa 9, combinando el producto de la
Etapa 3 con el producto del Ejemplo 1, Etapa 6, se obtiene el
producto del epígrafe como una goma blanca. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,78-2,01 (m, 12H), 1,36 (t,
6H, J = 7,6 Hz), 1,49 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,36- 2,43 (m, 2H),
2.70-2,78 (m, 1H), 2;86 (q, 2H, J = 7,6 Hz),
4,77-4,85 (m, 1H), 6,47- 6,58 (m, 2H), 7,06 (d, 1H,
J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz). Sal
con HCl: sólidos blancuzcos; [\alpha]^{22}_{D} = +21,3º
(c 0,41, CH_{3}OH), MS (ESI) m/z 340 (MH^{+}, 100%). Anal. calc.
para C_{22}H_{29}NO_{2}\cdotHCl\cdot1,50 H_{2}O: C,
65,58; H, 8,25; N, 3,48. Encontrado: C, 65,54; H, 8,40; N, 3,68.
Ejemplos 9, 9A y
9B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
Etapa 7, se trató
3-hidroxi-6-metilpiridina
con cloruro de triisopropilsililo.
Etapa
2
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
Etapa 8, se trató el producto de la Etapa 1 con clorofosfato de
dietilo.
\newpage
Etapa
3
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1,
Etapa 9, combinando el producto de la Etapa 3 con el producto del
Ejemplo 1, Etapa 6, se obtuvo el producto deseado (Tips es
triisopropilsililo) como sólidos blancos; MS (FAB) m/z 484
(MH^{+}, 100%).
Etapa
4
Tratando el producto de la Etapa 3 como se
describe en el Ejemplo 1, Etapa 10,se obtuvo el producto del Ejemplo
9. Sal con HCl, sólidos blancuzcos; MS (Cl) m/z 342 (MH^{+},
100%).
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 9 (30 mg,
0,092 mmol) y Et_{3}N (64 ml, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) a temperatura ambiente se añadió anhídrido tríflico (46 ml, 0,28
mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se lavó con
agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una
columna de gel de sílice con EtOAc hexano (40:60) como eluyente
proporcionó el triflato deseado (42 mg, 100%). Sal con HCl, sólidos
de color amarillo claro. MS (FAB) m/z 460 (MH^{+}, 100%).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (37 mg,
0,081 mmol) y ácido p-metoxifenilborónico (24 mg,
0.16 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió EtOH (0,5 ml;.
K_{2}CO_{3} (44 mg, 0,32 mmol) en H_{2}O (1 ml) y
Pd(PPh_{3})_{4} (9 mg, 0,008 mmol). La mezcla se
calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120ºC durante 16
horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH al 5% y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La separación
del residuo por CDD preparativa con EtOAc:hexano (40:60) como
eluyente dio 9A (24 mg, 71%). Sal con HCl, sólidos blancos. MS (Cl)
m/z 418 (MH^{+}, 100%).
Una mezcla del producto del Ejemplo 9 (33 mg,
0,10 mmol), bromuro DE 4-(trifluorometil)bencilo (36 mg, 0,15
mmol) y K_{2}CO_{3} (42 mg, 0,30 mmol) en acetona (2 ml) se
agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Los sólidos se
filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado y los lavados se
reunieron y se concentraron a vacío. La separación del
residuo por CDD preparativa con EtOAc/hexano (40:60) como eluyente
dio el Ejemplo 93 (41 mg, 85%). Sal con HCl, sólidos blancuzcos. MS
(Cl) m/z 486 (MH^{+}, 100%).
Ejemplo 10, 10A, 10B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativas al procedimiento de acoplamiento del
Ejemplo 9:
Método
A
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10(a) (preparada en forma
similar al Ejemplo 9A, etapa 1, usando material de partida
apropiado, 460 mg, 1,00 mmol), éster de pinacol dibórico (305 mg,
1,20 mmol), acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (55
mg, 0,10 mmol) y aducto
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano
(82 mg, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó
en un tubo de presión cerrado bajo N_{2} a 80ºC durante 2 horas.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. A este mezcla se
añadió
1-bromo-3-cloro-benceno
(235 \mul, 2,00 mmol), K_{3}PO_{4} (636 mg, 3,00 mmol), aducto
di cloro-[
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)-diclorometano
(41 mg, 0,050 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla
se calentó en un tubo de presión cerrado bajo nitrógeno a 80ºC
durante 16 horas. La mezcla se repartió entre NH_{4}Cl (saturado)
y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido
del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (20:80,
luego 25:75) como eluyente dio (+)-Ejemplo 10 (360
mg, 85%) como sólidos blancuzcos. Sal con HCl: sólidos blancuzcos,
MS (FAB) m/z 422 (MH^{+}, 100).
Método
B
10A: Una mezcla de 10(a) (46 mg,
0,10 mmol), 2-tributilestanniitiazol (112 mg, 0,30
mmol) y tetrakis(trifeniifosfina)paladio (12 mg, 0,010
mmol) en N-metilpirrolidinona (1 mi) se calentó en
un tubo de presión cerrado a 120ºC durante 20 horas. La mezcla se
repartió entre H_{2}O y éter. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La CDD
preparativa del residuo en una placa de gel de sílice con
EtOAc:hexano (30:70) como eluyente proporcionó el Ejemplo 10A (17
mg). MS: 395 (MH^{+}).
10B: El Ejemplo 10B se preparó usando un
procedimiento similar:
MS: 392 (MH^{+}).
A una solución del producto del Ejemplo 1L (20
mg, 0,058 mmol) y ácido fenilborónico (14 mg, 0,12 mmol) en tolueno
(2 ml) se añadió EtOH (0,5 ml), K_{2}CO_{3} (32 mg, 0,23 mmol)
en H_{2}O (1 mi) y Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 0,006
mmol). La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a
120ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
NaOH al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío. La separación del residuo por CDD preparativa con
EtOAc:hexano (20:80) como eluyente dio el compuesto del epígrafe (10
mg, 71%). Sal con HCl, sólidos blancuzcos. MS (Cl) m/z 388
(MH^{+}, 100%).
El producto del Ejemplo 1L (333 mg, 0,953 mmol)
se calentó con
viniltri-n-butil-estaño
(424 \muI, 1,44 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (62 mg,
0,05 mmol) en THF (10 ml) en un tubo de presión cerrado bajo Ar a
120ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
NH_{4}Cl (sat.) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en
una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (20:80) como eluyente
dio el compuesto del epígrafe (281 mg, 86%) como sólidos blancos. MS
(Cl) m/z 338 (MH^{+}, 100%).
A una solución de ZnCl_{2} (0,96 ml, 0.5 M en
THF) se añadió cloruro de isobutilmagnesio (0,22 ml, 2,0 M en éter)
a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC hasta temperatura ambiente
durante 1 hora. A la mezcla resultante se añadieron el producto del
Ejemplo 1L (30 mg) y Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). La
mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120ºC
durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
NH_{4}Cl (sat.), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío. La separación del residuo por CDD preparativa con
EtOAc:hexano (20:80) como eluyente dio el compuesto del epígrafe (16
mg) como la sal con HCl, sólidos blancos. MS (FAB) m/z 368
(MH^{+}, 100%).
El producto del Ejemplo 1L (20 mg, 0,058 mmol) se
calentó con piperidina (0,5 ml) en un tubo de presión cerrado bajo
Ar a 190ºC durante 13 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó
con NaHCO_{3} (sat.) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. La separación del residuo por CDD
preparativa con EtOAc:hexano (30:70) como eluyente dio el compuesto
del epígrafe (15 mg, 66%). Sal con HCl, sólidos blancos. MS (Cl) m/z
395 (MH^{+}, 100%).
A una solución de ZnCl_{2} (0,95 ml, 0,44 mmol,
0,5 M en THF) se añadió cloruro de bencilmagnesio (0,44 ml, 0,44
mmol, 1,0 M en éter) a -78ºC La mezcla se agitó a -78ºC hasta
temperatura ambiente durante 1 hora Se añadieron el producto del
Ejemplo 9A, Etapa 1 (40 mg, 0,087 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,009 mmol) a la mezcla
resultante. La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo
Ar a 120ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
separación del residuo por CDD preparativa con EtOAc:hexano (30:70)
como eluyente dio el compuesto del epígrafe (34 mg, 97%). Sal con
HCl, sólidos blancuzcos. MS (FAB) m/z 402 (MH^{+}, 100%).
Ejemplos 16,16A, 16B y
16C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de 6 (3,15 g) y SeO_{2} (3,10 g) en
1,4-dioxano (50 ml) y piridina (5 ml) se calentó en
un tubo de presión cerrado a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una
columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (30:70) como eluyente dio
37B (950 mg) y 37A (1,05 g).
Etapa
2
Una mezcla de 37A (1,05 g) y PtO_{2} (250 mg)
en EtOAc (70 ml) se agitó bajo hidrógeno en un matraz redondo a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el
filtrado se concentró a vacío, para dar el producto deseado
(670 mg. 85%).
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (670 mg) y
Ac_{2}O (2ml) en piridina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de solución HCl
diluida y hielo, y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y
se concentró a vacío, para dar el producto deseado (700 mg).
Etapa
4
Se trató el producto de la Etapa 3 de una forma
similar a la que se describe en el Ejemplo 1, Etapas 6 y 9, usando
el fosfonato apropiado se obtuvo el compuesto deseado.
Etapa
5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (100 mg),
NaOH (10%, 2 ml) y CH_{3}OH (2 ml) en THF (7 ml) se agitó a 0ºC
durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con solución de NH_{4}Cl
saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó y se concentró a vacío. La cromatografía de
desarrollo rápido del residuo en una columna de gel de sílice con
EtOAc:hexano (45:55, luego 50:50) como eluyente proporcionó el
producto del epígrafe (25 mg). MS (FAB) m/z 472 (MH^{+}, 100).
Usando los fosfonatos apropiados en el
procedimiento del Ejemplo 16, Etapas 4-5, se
prepararon los siguientes compuestos 16A y 16B:
16A: (MS (ESI) m/z 438
(MH^{+},
100);
16B: (MS (ESI) m/z 438
(MH^{+},
100).
Usando el procedimiento del Ejemplo 16, Etapas
2-5, empleando material de partida 37B, se preparó
el siguiente compuesto 16C:
Ejemplos 17 y
17A
Se añadió reactivo de Jones a una solución del
producto hidrocloruro (del Ejemplo 16 (20 mg) en acetona (5 ml) a
temperatura ambiente hasta que persistió el color. La reacción se
sofocó con EtOH y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó y se concentró a vacío, para dar el compuesto del
epígrafe (20 mg).
``MS (FAB) m/z 470 (MH^{+}, 100).
A partir del compuesto del Ejemplo 17, se puede
preparar el siguiente compuesto por medio de métodos convencionales
conocidos para los expertos en la técnica:
A partir de 17A, se puede preparar el siguiente
compuesto por medio de métodos convencionales conocidos para los
expertos en la técnica:
MS (FAB) m/z 485 (MH^{+}, 100).
Ejemplos 18, 18A, 18B, 18C y
18D
Se añadió DAST (dietilaminoazufretrifluoruro)
(2-3 gotas) a una solución del producto del Ejemplo
16 (12 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC, y la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución
NaHCO_{3} (sat.) y salmuera, se secó y se concentró a
vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una
columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (35:65) como eluyente dio
el producto del epígrafe (8 mg). MS (ESI) m/z 474 (MH^{+},
100).
Usando el procedimiento del Ejemplo 18, empleando
como material de partida el producto del Ejemplo 16C, se preparó el
compuesto 18A; asimismo, usando los materiales iniciales apropiados,
también se prepararon los compuestos 18B, 18C y 18D:
\vskip1.000000\baselineskip
18A: MS (FAB) m/z 454
(MH^{+},
100).
18B: MS (ESI) m/z 440
(MH^{+},
100).
18C: MS (ESI) m/z 474
(MH^{+},
100).
18D: MS (ESI) m/z 440
(MH^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DAST (250 ml) a una solución del
producto del Ejemplo 17 (60 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se lavó con
solución NaHCO_{3} saturada y salmuera, se secó y se concentró
a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido del residuo en
una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (35:65) como eluyente
dio el producto del epígrafe. MS (FAB) m/z 492 (MH^{+}, 100).
Ejemplos 20, 20A y
20B
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió DAST a una solución del compuesto 37B
(180 mg) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, y se agitó durante 15
minutos. La mezcla se lavó con solución de NaHCO_{3} saturada y
salmuera, se secó y se concentró a vacío. La cromatografía de
desarrollo rápido del residuo en una columna de gel de sílice con
EtOAc:hexano (10:90) como eluyente dio el producto deseado (100
mg).
Etapa
2
Se trató el producto de la Etapa 1 de una forma
similar a la que se describe en el Ejemplo 16, Etapas 2 y 4, para
dar el compuesto del epígrafe. MS (ESI) m/z 474 (MH^{+}, 100).
Usando el fosfonato apropiado en el procedimiento
anterior, se preparó 20A; usando el procedimiento de 4C, se prepara
el compuesto 20B, a partir del producto del Ejemplo 18:
20A: MS (Cl) m/z 440
(MH^{+},
100).
20B: MS (ESI) m/z 490
(MH^{+},
100).
El producto del Ejemplo 16 (30 mg, 0,053 mmol) se
trató a reflujo en SOCl_{2} (1 ml) durante 3 horas. La mezcla se
concentró a vacío. La CDD preparativa del residuo en una
placa de gel de sílice con EtOAc:hexano (30:70) como eluyente dio el
producto del epígrafe (13 mg).
MS (FAB) m/z 490 (MH^{+}, 1 CC).
22: Se añadió MeMgBr (0,1
ml, 1.4 M) a una solución del producto del Ejemplo 17 (50 mg) en THF
seco (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante algunos
minutos. La mezcla se neutralizó con solución de NH_{4}Cl saturada
y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó y se concentró a vacío. La cromatografía de desarrollo
rápido del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc hexano
(40:60) como eluente dio el producto del epígrafe (10 mg). MS (FAB)
m/z 486 (MH^{+},
100).
22A: Usando el producto del
Ejemplo 4 en un procedimiento similar, se preparó 22A. MS (FAB) m/z
454 (MH^{+},
100).
Ejemplos 23, 23A,
23B
Se añadió n-BuLi (0,15 ml, 0,22
mmol) a una solución de diisopropilamina (0,060 ml, 0,22 mmol) en
THF seco a -78ºC, y se agitó durante algunos minutos Se añadió una
solución del producto del Ejemplo 17 (40 mg, 0,10 mmol) en THF seco
(2 ml), a -78ºC, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una
solución de (10-alcanforsulfonil)oxaziridina
(46 mg, 0,20 mmol) en THF seco (2 ml), a -78ºC, y se agitó hasta
temperatura ambiente (2 horas). La mezcla se neutralizó con solución
NH_{4}Cl saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó y se concentró a vacío. La
cromatografía de desarrollo rápido del residuo en una columna de gel
de sílice con EtOAc:hexano (60:40, luego 70:30) como eluyente dio el
producto del epígrafe (10 mg). MS (ESI) m/z (MH^{+}, 100).
El producto del Ejemplo 23 se trató de una forma
similar a la que se describe para el Ejemplo 5B, para dar los
siguientes compuestos:
\newpage
23A: MS (FAB) m/z 488
(MH^{+},
100).
23B: MS (FAB) m/z 488
(MH^{+},
100).
Etapa
1
Véase J. Organometallic Chem., 521 (1996)
páginas 203-210; J. Org. Chem., 47 (1982),
páginas 2825-2832.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (27,5 g, 0,1255 mol) se
disolvió en DMF (400 ml) y se añadieron sucesivamente acrilato de
metilo (23 ml, 0,251 mol), Et_{3}N (52,25 ml, 0,3765 mol) y
Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} (4,37 g, 5% en moles). La
mezcla se calentó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
combinó con NH_{4}Cl (sat.), se extrajo con éter y se secó
(MgSO_{4}). Los extractos se concentraron a vacío y el
residuo se cromatografió (hexano/EtOAc 9:1-4:1),
para dar 20 g (71%) del compuesto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,74
(s, 3H), 4,0 (s, 4H), 5,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 7,36
(d, J = 15 Hz, 1H).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (20 g, 0,089 mol) se
disolvió en una mezcla 1:1 de THF/CH_{3}OH (520 ml total). Se
añadió lentamente solución NaOH 1 M (260 ml). La mezcla se agitó
durante 4 horas y se añadió agua. La mezcla se lavó con éter, la
capa acuosa se acidificó a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (x 3), los
extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y la solución se
concentró a vacío para dar 19 g (99%) del compuesto deseado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,40 (s,
2H), 2,46 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 5,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,23 (s,
1H), 7,41 (d. J = 15,7 Hz, 1H).
\newpage
Etapa
4
El producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (23,28 g,
0,114 mol) se disolvió en THF (232 ml) y se añadió catalizador de
hidrogenación de Lindlar (3,48 g). La mezcla se colocó bajo 1 atm
presión de H_{2} (g) y se agitó durante 2 5 horas. La mezcla se
filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (22 g,
93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
5,09 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J =
11,7, 7,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 5H).
Etapa
5
El producto del paso 3 (18 g, 0,0856 mol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (23,23 g, 0,112
mol), seguido de 4-pirollidinopiridina (1,39 g, 9,4
mmol). Después de agitar 5 minutos, se añadió una solución del
producto del paso 4 (22 g, 0,1067 mol) en CH_{2}Cl_{2} (127 ml)
durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se filtró, se
concentró a vacío y el residuo se cromatografió en columna
(9:1-4:1 hexano/EtOAc como eluyente), para obtener
27 g de un aceite. Este producto se disolvió en xileno (300 ml) y se
calentó a 215ºC durante 7 horas. La cromatografía de columna
(9:1-4:1-2:1 hexano 1 EtOAc) dio
13,2 g de un aceite. El aceite se disolvió en THF (264 ml) y se
añadió DBU (4,9 ml, 0,033 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora,
se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NH_{4}Cl (sat.), se secó
(MgSO_{4}), se concentró a vacío, se filtró a través de una
almohadilla (2,53 cm) (1 pulgada) de SiO_{2} (eluyendo con EtOAc)
y se concentró a vacío, para dar el compuesto deseado (13 g, 38%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,2 (m,
1H), 1,65 -1,85 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,47 (m, 1H),
2,59 (dd, J = 10,75, 4,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), (q, J = 2,5 Hz, 1H),
3,85-4,0 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (AB, cuartete,
J = 12,0, 10,5 Hz, 2H), 5,36 (br s, 1H), 7,35 (s, 5H).
Etapa
6
El producto de la etapa 5 (4,92 g, 0,0123 mol) se
disolvió en EtOAc (250 ml), se añadió paladio sobre carbono al 10%
(492 mg) y la mezcla se agitó bajo 1 atm de H_{2} (g) durante 1
hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se
añadió PtO_{2} (492 mg) al filtrado y la mezcla se agitó durante
16 horas bajo 1 atm H_{2} (g). La mezcla se filtró luego y se
concentró a vacío, para dar 3,81 g (99%) del compuesto
deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (m, 2H), 1,35 (d, J
= 6,5 Hz, 3H), 1,3-1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 1H),
1,7-1,95 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,68
(m, 1H), 3,95 (m, 5H), 4,69 (m, 1H).
Etapa
7
El producto de la etapa 6 (1, 3,2 mmol) se
disolvió en tolueno (20 ml), se añadió SOCl_{2} (1,25 ml) y la
mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró
a vacío, se disolvió en tolueno de nueva portación hasta 0ºC.
Se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (186 mg), seguido de
hidruro de tributilestaño (1,3 ml, 4,8 mmol). La mezcla se agitó
durante 3 horas, luego se cromatografió (hexano:EtOAc
4,1-2,5:1), para dar 450 mg (48%) del compuesto
deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
1,0-1,9 (m, 1OH), 2,48 (m, 1H),
2,6-2,7 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 9,70
(br s, 1H).
Etapa
8
El producto del Ejemplo 4, Etapa 3 (1,14 g, 3,0
mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
n-BuLi (1,9 ml de solución 2,5 M en hexanos, 2,9
mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se
añadió luego a una solución del producto de la Etapa 7 (450 mg, 1,53
mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas,
luego se añadió NH_{4}Cl (sat.). La mezcla se extrajo (EtOAc), se
secó (MgSO_{4}), se concentró a vacío y luego se cromatografió
(hexano:EtOAc 60:40), para dar 650 mg (83%) del compuesto del
epígrafe. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,12-1,55 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,78 (m,
2H), 1,79 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,70
(quintete, J = 6,5 Hz, 1H), 3,95 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,55 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
El producto del Ejemplo 24 se trata como se
describe a continuación, para obtener los Ejemplos 24A,
24B-1, 24B-2 y 24C:
24A: El producto del Ejemplo
24 (650 mg, 1,26 mmol) se disolvió en acetona (7,5 ml) y se añadió
HCl (7,5 ml de una solución 1 M). La mezcla se calentó a 50ºC
durante 16 horas. Se añadió NaHCO_{3} (sat.) y la mezcla se
extrajo con EtOAc. Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}),
se concentraron a vacío y se cromatografió (hexano:EtOAc 1:1), para
dar 590 mg (99%) del compuesto 24A. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,2-1,5 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
1,65 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,3-2,5
(m, 4H), 2,74 (quintete, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,59 (d, J =
6,5 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (s,
1H).
24B-1 y
24B-2: El producto del Ejemplo 24A (100 mg,
0,213 mmol) se disolvió en EtOH (8 ml) y se añadió NaBH_{4} (30
mg). Después de 5 minutos, se añadió NaHCO_{3} (sat.), y la mezcla
se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. La purificación por CDD preparativa
(47,5:47,5:5 hexano:EtOAc:CH_{3}OH) dio el isómero menos polar,
24B-1 (15 mg, 15%)-^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,15-1,4 (m, 4H), 1,43 (d, J =
6,0 Hz, 3H), 1,5-1,7 (m, 3H),
1,75-1,95 (m, 3H), 2,35-2,5 (m, 2H),
2,72 (quintete, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16 (br s, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,46
(d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 111), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60
(t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H); y el
isómero más polar, 24B-2 (70 mg, 70%):^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,93 (m, 1H), 1,06-1,4 (m,
5H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,85-2,05 (m, 4H),
2,40 (m, 2H), 2,70 (quintete, J = 6,5 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 4,75
(m, 1H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79
(s,
1H).
24C: El producto del Ejemplo
24A (30 mg, 0,0638 mmol) se disolvió en THF (1 ml). Se añadió
CH_{3}MgBr (150 \mul de una solución 1 M). La CDD mostró un
compuesto más polar. Se añadió NH_{4}Cl (sat.) y la mezcla se
extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por CDD preparativa
(30:70 hexano:EtOAc), para dar 6 mg del compuesto deseado. MS (FAB)
m/z 486
(100).
Usando procedimientos similares se prepararon
compuestos de las siguientes fórmulas estructurales, en donde las
variables son como se definen en la tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes formulaciones ejemplifican algunas
de las formas de dosificación de esta invención. En cada una, la
expresión "compuesto activo" designa un compuesto de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los ingredientes nº 1 y 2 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granular
la mezcla con el ingrediente nº 3. Moler los gránulos húmedos a
través de un tamiz grueso (por ejemplo, 1/4'', 0,63 cm) si fuera
necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos si
fuera necesario, y mezclar con el ingrediente nº 4 y mezclar durante
10-15 minutos. Agregar el ingrediente nº 5 y mezclar
durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla a un tamaño
y un peso apropiados, en una máquina adecuada para comprimidos.
Mezclar los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Agregar el
ingrediente nº 4 y mezclar durante 1-3 minutos.
Llenar con la mezcla cápsulas de gelatina dura de dos partes
adecuadas, en una máquina encapsuladora adecuada.
La actividad de los compuestos de fórmula I se
puede determinar por medio de los siguientes procedimientos.
Se suspendieron
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}
(1,03 mg) y Pd/C al 10% (5,07 mg) en DMF (250 \mul) y
diisopropiletilamina (10 \mul). El recipiente se unió a la tubería
de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se hizo el vacío.
Entonces se añadió al recipiente gas tritio (342 mCi), que se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse la reacción,
el exceso de tritio se eliminó y la solución de péptido reaccionado
se diluyó con DMF (0,5 ml) y se filtró para eliminar el catalizador.
La solución de DMF recogida del péptido crudo se diluyó con agua y
se secó por congelación para eliminar el tritio lábil. El péptido
sólido se redisolvió en agua y se repitió el proceso de secado por
congelación. El péptido tritiado ([^{3}H]haTRAP) se
disolvió en 0,5 ml de TFA acuoso 0,1%, y se purificó por HPLC,
usando las siguientes condiciones: columna Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm
1. D.; fase móvil, (A) TFA al 0,1% en agua, (B) TFA al 0,1% en
CH_{3}CN; gradiente, (A/B) desde 100/0 a 40/60 durante 30 min;
caudal, 5 ml/min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de
[^{3}H]haTRAP fue 99%, según se analizó por HPLC. Se obtuvo
un lote de 14,9 mCi a una actividad específica de 18,4 Ci/mmol.
Se prepararon membranas de plaquetas usando una
modificación del método de Natarajan et al., (Natarajan et
al., Int. J. Peptide Protein Res. 45:
145-151 (1995)), a partir de 20 unidades de
concentrados de plaqueta obtenidas del North Jersey Blood Center
(East Orange, NJ), dentro de las 48 horas de recogidas. Todos las
etapas se llevaron a cabo a 4ºC bajo condiciones de seguridad
aprobadas en cuanto a bioseguridad. Las plaquetas se centrifugaron a
100 x g durante 20 minutos a 4ºC para retirarlos glóbulos rojos. Los
líquidos sobrenadantes se decantaron y se centrifugaron a 3000 x g
durante 15 minutos para obtener sedimentos de plaquetas. Las
plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM, pH
7,5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, a un volumen total de 200 ml, y se
centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se repitió
dos veces adicionales. Las plaquetas se resuspendieron en
Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM a un volumen final
de aproximadamente 30 ml, y se homogeneizaron con 20 golpes en un
homogeneizador Dounce. Las membranas se peletizaron a 41.000 x g, se
resuspendieron en 40-50 ml de
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1
mM, y se congelaron partes alícuotas de 10 ml en N_{2} líquido, y
se almacenaron a -80ºC. Para completar la preparación de membranas,
partes las alícuotas se descongelaron, se reunieron y se
homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las
membranas se peletizaron y se lavaron 3 veces en 10 mM
trietanolamina-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA, y se
resuspendieron en 20-25 ml de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgC12 10 mM, EGTA 1 mM y
DIVISO 1%. Se congelaron partes alícuotas de las membranas en
N_{2} líquido y se almacenaron a -80ºC. Las membranas fueron
estables durante por lo menos 3 meses. 20 unidades de concentrados
de plaquetas típicamente produjeron 250 mg de proteína de membrana.
La concentración de proteína se determinó mediante un ensayo de
Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:
265-275 (1951)).
Se escrutaron antagonistas de receptor de
trombina usando una modificación del ensayo de unión de radioligando
al receptor de trombina de Ahn et al., (Ahn et al., Mol.
Pharmacol., 51: 350-356 (1997)). El
ensayo se efectuó en placas Nunc de 96 pocillos (Cat. No. 269620) a
un volumen ensayo final de 200 pl. Las membranas de plaquetas y
[^{3}H]haTRAP se diluyeron a 0,4 mg/ml y 22,2 nM,
respectivamente, en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM,
pH 7,5, MgCl_{2}10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0,1%). Se diluyeron
adicionalmente solucionesmadres (10 mM en DIVISO 100%) de
compuestos de evaluación, en DIVISO al 100%. A menos que se indique
de otra forma, se añadieron 10 pl de soluciones de compuesto diluido
y 90 pl de radioligando (una concentración final de 10 nM en DIVISO
al 5%) a cada pocillo, y la reacción se inició mediante la adición
de 100 \mul de membranas (40 \mug proteína /pocillo). La unión
no fue significantemente inhibida por DMSO al 5%. Los compuestos se
evaluaron a tres concentraciones (0,1, 1 y 10 \muM). Las placas se
cubrieron y se mezclaron con vórtice suavemente en un agitador de
placas Lab-Line Titer durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se humectaron placas de filtro Packard
UniFilter GF/C durante por lo menos 1 hora en polietilenimina al
0,1%. Las membranas incubadas se recogieron usando un dispositivo
de recogida Packard FilterMate Universal, y se lavaron rápidamente
cuatro veces con 300 \mul de Tris-HCl 50 mM
enfriado con hielo, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM. Se añadió
cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 \mul) a cada pocillo, y las
placas se contaron en un contador de centelleo de microplacas
Packard TopCount. La unión específica se definió como la unión
total menos la unión no específica observada en presencia de exceso
de haTRAP (50 \muM) no marcado. El % de inhibición para un
compuesto de la unión de [^{3}H]haTRAP a receptores de
trombina se calculó a partir de la siguiente relación:
% Inhibición =
\frac{\text{Unión total-Unión en presencia de un
compuesto de evaluación}}{\text{Unión
total-Unión no específica}} x
100
Se sintetizaron como de costumbre por AnaSpec
Inc. (San José, CA)
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2}
y
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}.
La pureza de estos péptidos fue > 95%. Se obtuvo gas tritio (del
97%) de EG&G Mound. Miamisburg Ohio. El gas se cargó
posteriormente y almacenó en un Trisorber IN/US Systems Inc.
El cóctel de centelleo MicroScint 20 se obtuvo de Packard Instrument
Co.
Se dejó que se equilibraran durante 30 minutos
monos cinomolgus conscientes sentados en una silla. Se insertó un
catéter de aguja en una vena braquial para infusión de los fármacos
de evaluación. Se insertó otro catéter de aguja en la otra vena
braquial o safena, y se usó para tpomar muestras de sangre. En los
experimentos donde el compuesto se administró por vía oral, sólo se
usó un catéter. Se recogió una muestra sangre de línea base
(1-2 ml) en tubos vacutainer que
contenían un inhibidor de trombina CVS 2139 (100 \mug 10, 1 ml
de solución salina) como un anticoagulante. El fármaco se infundió
luego en forma intravenosa durante un período de 30 minutos. Se
recogieron muestras de sangre (1 ml) a 5, 10, 20, 30 minutos durante
30, 60, 90 minutos después de la terminación de la infusión del
fármaco. En experimentos por vía oral se dosifica a los animales con
el fármaco usando una cánula de sonda. Se recogieron muestras de
sangre a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos después de
la dosificación. Se usaron 0,5 ml de sangre para agregación de
sangre completa y los otros 0,5 ml se usaron para determinación de
la concentración een plasma del fármaco o sus metabolitos. La
agregación se efectúa inmediatamente después de la recogida de las
muestras de sangre como se describe a continuación.
Una muestra de sangre de 0,5 ml se agregó a 0,5
ml de solución salina y se calentó hasta 37ºC en un agregómetro de
sangre completa Chronolog. Simultáneamente, el electrodo de
impedancia se calienta en solución salina hasta 37ºC. La muestra de
sangre se colocó con una barra agitadora en el pocillo de bloque
calentador, el electrodo de impedancia se colocó en la muestra de
sangre y se inició el programa de ordenador de la recogida. Se dejo
que el programa funcionara hasta que se estabilizó la línea base, y
luego se efectuó una comprobación de calibrado a \Omega 20.
\Omega es igual a 4 bloques en el gráfico producido por el
programa de ordenador. Se agrega el agonista (haTRAP) por una
pipeta de volumen ajustable (5-25 \mul) y se
registra la curva de agregación durante 10 minutos. La agregación
máxima en 6 minutos después del agonista es el valor registrado.
Se efectuaron estudios de agregación plaquetaria
de acuerdo con el método de Bednar et al., (Bednar, B.,
Condra, C., Gould, R. J., y Connolly, T. M. Throm. Res., 77:
453-463 (1995)). Se obtuvo sangre de sujetos humanos
sanos que no tomaron aspirina durante por lo menos 7 días por
punción venosa usando ACD como anticoagulante. Se preparó plasma
rico en plaquetas, por centrifugación a 100 x g durante 15 minutos a
15 grados C. Las plaquetas se peletizaron a 3000 x g y se lavaron
dos veces en solución salina tamponada, con EGTA 1 mM y 200
\mug/ml de vapirasa, para inhibir la agregación. La agregación se
efectuó a temperatura ambiente en solución salina tamponada
suplementada con 0,2 mg/ml de fibrinógeno humano. El compuesto de
evaluación y las plaquetas se pre-incubaron en
placas de fondo plano de 96 pocillos durante 60 minutos. La
agregación se inició añadiendo 0,3 \muM haTRAP, o 0,1 U/ml de
trombina, y rápidamente sometiendo la mezcla a acción de vórtice
usando un agitador de placa Lab Line Titer (velocidad 7). Se
monitorizó el porcentaje de agregación como transmitancia de luz
creciente a 405 nm en un lector de placas Spectromax.
Se realizan evaluaciones en el modelo de
carcinoma de mama humano en ratón atímico, de acuerdo con el
procedimiento descrito en S. Even-Ram et al.,
Nature Medicine, 4, 8 (1988), páginas 909-914.
Usando los procedimientos que se describen
anteriormente, en el ensayo de antagonista del receptor de trombina
in vitro, se encontró que los compuestos de la invención
tuvieron valores CI_{50} (es decir, la concentración a la cual se
observó una inhibición de receptor de trombina del 50%) en el
intervalo de aproximadamente 4 a 2000 nM; teniendo los compuestos
preferidos valores CI_{50} en el intervalo de aproximadamente 4 a
100 nM.
En el ensayo de Inhibición de la agregación
plaquetaria in vitro (PAI), se encontró que los compuestos
evaluados tuvieron valores CI_{50} en el ontervalo de 67 a 1000
nM. En el PAl de sangre total de mono C. ex vivo, un
compuesto evaluado mostró 100% de agregación a 3 mpk (preparación
para administración por vía oral en betahidroxipropilciclodextrina
como codisolvente), y otro mostró 100% de agregación a 10 mpk
(infusión i. v. durante 30 minutos en dextrosa al 5%).
Claims (14)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
la línea punteada sencilla representa un enlace
doble opcional;
la línea punteada doble representa un enlace
sencillo opcional;
n es 0-2;
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n_{1} y n_{2} son
independientemente 0-2; o cuando el enlace doble no
está presente, Q también es heteroarilo R-sustituido
o arilo R-sustituido
condensado;
R es 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en H, alquiloC,-C_{6},
halógeno, hidroxi, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6})amino,
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -COR^{16},
-COOR^{17}, -SOR^{16},
-SO_{2}R^{16}-NR^{16}COR^{16a},-NR^{16}COOR^{16a},
-NR^{16}CONR^{4}R^{5},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquiloC_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo y
tio-alquilo(C1-C_{6});
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquiloC_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo y
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} juntos forman un grupo =O;
R^{3} es H, hidroxi,
alcoxiC_{1}-C_{6}, -SOR^{16},
-SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C
(O)NR^{16}R^{19}, alquiloC_{1}-C_{6},
halógeno,
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
difluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
alqueniloC_{2}-C_{6},
aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril-alquenilo (C_{2}-C_{6}),
heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{5}),
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{5}),
arilo o tio-alquilo
(C_{1}-C_{6});
Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o
tri-cíclico de 5 a 14 átomos comprendido de 1 a 13
átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde un
nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario
con un grupo alquiloC_{1}-C_{4}, en donde Het
está unido a B por un miembro de anillo de átomo de carbono, y en
donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, W,
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H;
alquiloC_{1}-C_{6},
fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
difluoro-alquilo (C_{1}-C_{6});
trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6});
cicloalquiloC_{3}-C_{6}; heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo sustituido con
alquiloC_{1}-C_{6} o
alqueniloC_{2}-C_{6};
alqueniloC_{2}-C_{6};
R^{21}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{21}-aril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
heteroaril-aIquilo
(C_{1}-C_{6});
heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{6});
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}):
dihidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6});
amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
alquil(C_{1}-C_{6})amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6});
tio-alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxiC_{1}-C_{6},
alqueniloxiC_{2}-C_{6}; halógeno;
-NR^{4}R^{5}; -CN; -OH; -COOR^{17}; -COR^{16};
-OSO_{2}CF_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CF_{3}:
alquil(C_{1}-C_{6})tio;
-C(O)NR^{4}R^{5};
-OCHR^{6}-fenilo;
fenoxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-NHCOR^{16};-NHSO_{2}R^{16}; bifenilo;
-OC(R^{6})_{2}COOR^{7};
-OC(R^{6})_{2}C(O)NR^{4}R^{5};
alcoxi (C_{1}-C_{6});
alcoxiC_{1}-C_{6} sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}), amino, -OH,
COOR^{17} -NHCOOR^{17}, -CONR^{4}R^{5}, arilo, arilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, -CF_{3},
alquiloC_{1}-C_{5},
alcoxiC_{1}-C_{6} y - COOR^{17}, arilo en
donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo
metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} y heteroarilo;
R^{21}-arilo; arilo en donde
carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi;
heteroarilo; heteroarilo sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alcoxiC_{1}-C_{5}.
alquiloC_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
di-(alquil(C_{1}-C_{6}))amino,
-OCF_{3}, -NO_{2}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -CHO y fenilo; y heteroarilo en
donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo
alquilenoC_{3}-C_{5} o un grupo
metilendioxi:
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y
cicloalquiloC_{3}-C_{5}; o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-.-(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
cicloalquiloC_{3}-C_{5}; o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-.-(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{6} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en H, alquiloC_{1}-C_{6} o
fenilo;
R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en R^{1} y -OR^{1},
con la condición de que cuando está presente el enlace doble
opcional, está ausente R^{10}, y cuando el anillo Q es aromático,
están ausentes R^{10} y R^{11};
R^{9} es H, OH,
alcoxiC_{1}-C_{6}, halógeno o
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
B es -(CH_{2})_{n3}-,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}S-,
-CH_{2}-NR^{6}-, -C(O)NR^{6}-,
-NR^{6}C(O)-, 165 cis o trans
-(CH_{2})_{n4}CR^{12}=
CR^{12a}(CH_{2})n_{5} o (CH_{2})_{n4}C=C(CH_{2})^{n5}-, en donde n_{3} es 0-5, n_{4} y n_{5} son independientemente 0-2, y R^{12} y R^{12a} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC_{1}-C_{6} y halógeno,
CR^{12a}(CH_{2})n_{5} o (CH_{2})_{n4}C=C(CH_{2})^{n5}-, en donde n_{3} es 0-5, n_{4} y n_{5} son independientemente 0-2, y R^{12} y R^{12a} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC_{1}-C_{6} y halógeno,
X es -O- o -NR^{6}- cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo, o X es -OH o -NHR^{20} cuando
está ausente el enlace, Y es =O, =S, (H, H), (H, OH) o (H,
alcoxiC_{1}-C_{6}) cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo, o cuando está ausente el
enlace, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H,
alcoxiC_{1}-C_{6});
R^{15} está ausente cuando la línea punteada
doble representa un enlace sencillo y es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, -NR^{16}R^{19}, o
-OR^{17} cuando el enlace está ausente; o Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{15} es H o
alquiloC_{1}-C_{6};
R^{16} y R^{16a} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo;
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo;
R^{20} es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
-C(O)R^{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
-CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2},
alquiloC_{1}-C_{6},
alcoxiC_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
di-(alquilo(C_{1}-C_{6}))amino,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
di-(alquilo(C_{1}-C_{6}))-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-COOR^{17}, -COR^{17}, -NHCOR^{16},
-NHSO_{2}R^{16} y -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3};
Z es -CH_{2}-, -O-,
-S(O)_{0-2}-, -NR^{22}-,
-C(O)-, -C(=NOR^{17})- o -C(R^{13} R^{14})- en
donde R^{13} y R^{14}, junto con el carbono al cual están
unidos, forman un grupo espirocicloalquilo de 3 a 6 carbonos, o un
grupo espiroheterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, comprendido de 2 a
5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en O, S y N; y
R^{22} es H,
alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, -COR^{16}
o -CONR^{18}R^{19}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
n es cero.
3. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde la línea punteada doble representa
un enlace sencillo, X es -O- e Y es =O.
4. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde R^{2} y R^{8} son cada uno
hidrógeno; R^{3} es hidrógeno o
alquiloC_{1}-C_{6}: y R^{9} es H, OH o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en donde R^{1} es
alquiloC_{1}-C_{6}.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en donde Q es ciclohexilo
R-sustituido o fenilo
R-sustituido.
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde R es H, flúor, OH,
alquiloC_{1}-C_{6},
alcoxiC_{1}-C_{6} o -COOR^{17}.
8. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en donde B es -CH=CH-.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde Het es piridilo,
piridilo W-sustituido, quinolilo o quinolilo
W-sustituido.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en donde
W es alquiloC_{1}-C_{6}, arilo,
R^{21}-arilo o heteroarilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de
la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir los receptores de trombina en un mamífero
que necesita dicho tratamiento.
14. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de
la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar trombosis, aterosclerosis, restenosis.
hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca,
infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque
tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos
inflamatorios, isquemia cerebral y cáncer, que comprende administrar
a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
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