ES2311996T3 - Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina. - Google Patents

Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina. Download PDF

Info

Publication number
ES2311996T3
ES2311996T3 ES05755642T ES05755642T ES2311996T3 ES 2311996 T3 ES2311996 T3 ES 2311996T3 ES 05755642 T ES05755642 T ES 05755642T ES 05755642 T ES05755642 T ES 05755642T ES 2311996 T3 ES2311996 T3 ES 2311996T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05755642T
Other languages
English (en)
Inventor
Mariappan V. Chelliah
Samuel Chackalamannil
Yan Xia
Martin C. Clasby
William J. Greenlee
Yuguang Wang
Enrico P. Veltri
Wenxue Wu
Michael P. Graziano
Teddy Kosoglou
Madhu Chintala
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2311996T3 publication Critical patent/ES2311996T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (Ver fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: la línea discontinua sencilla - - - - - -______ entre los carbonos del anillo al que R 10 y R 34 están unidos representa un enlace sencillo o un doble enlace; la línea discontinua doble = = = = entre X y el carbono al que Y está unido representa un enlace sencillo o un enlace ausente; X es -O- o -NR 6 - cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; X es H, -OH o -NHR 20 cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente; R 16 es H, alquilo C1-C6, -NR 18 R 19 o -OR 17 cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente; o R 15 es H o alquilo C1-C6 cuando Y es (Ver fórmula) R 15 está ausente cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi C1-C6) cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; Y es (O), (NOR 17 ), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi C1-C6) o (H, -NHR 45 ) cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente; Z se selecciona entre el grupo compuesto por -CH2-, -O-, -S(O)n4-, -NR 30 -, -NC(O)R 30 -, NCO2R 30 -, -NC(O) NR 30 R 31 -, -NSO2R 30 -, -NSO2NHR 30 -, -C(O)-, -C(=NOR 30 )-, y -CR 30 R 31 -; n1, n2, n3 y n4 son independientemente 0-2; R es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilos C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino, dialquil (C1-C6) amino, alcoxi (C1-C6), -COR 16 COOR 17 , -SOR 16 , -SO2R 16 , -NR 16 COR 16a , -NR 16 COOR 16a , -NR 16 CONR 4 R 5 , fluoro-alquilo (C1-C6), difluoro-alquilo (C1-C6), trifluoro-alquilo( C1-C6), cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, aril alquilo (C1-C6), aril alquenilo (C2-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquenilo (C2-C6), hidroxi alquilos (C1-C6), amino-alquilo (C1-C6), aril y tioalquilo (C1-C6); R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo (C1-C6), difluoroalquilo (C1-C6), trifluoro-alquilo (C1-C6), cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, arilalquilo (C1-C6), aril alquenilo (C2-C6), heteroaril alquilo (C1-C6), heteroaril alquenilo (C2-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), amino-alquilo (C1-C6), aril y tio alquilo (C1-C6); o R 1 y R 2 forman juntos un grupo =O; R3 es...

Description

Análogos restringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.
Antecedentes de la invención
Una variedad de compuestos derivados de himbacina y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos se describen en las Patentes de Estados Unidos 6.063.847, 6.645.987, y 6.326.380, y en la Solicitud de Estados Unidos Nº 10/271.715, 10/671.216, y 10/412.982. Estos derivados de himbacina son útiles como antagonistas del receptor de trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, ictus, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas del receptor de trombina se conocen también como antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1). Dichos compuestos derivados de himbacina se unen también a receptores cannabinoides y son útiles en el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis.
Se sabe que la trombina tiene diversas actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células tales como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor de trombina sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor juegan un papel patológico.
Los péptidos antagonistas del receptor de trombinas se ha identificado basándose en estudios de estructura-actividad que implican sustituciones de aminoácidos sobre receptores de trombina. En Bematowicz et al, J. Med. Chem., 39 (1996), pág. 4879-4887, tetra-y pentapéptidos se describen como potentes antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2} y N-transcinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}. Los antagonistas receptores de trombina peptídicos se describen también en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de 1994.
Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G. Se clasifican en los receptores CB_{1} predominantemente neuronales y los receptores CB_{2} predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas modulando adenilato ciclasa y corriente de Ca^{+2} y K^{+}. Aunque los efectos de los receptores CB_{1} están asociados principalmente con el sistema nervioso central, los receptores de CB_{2} se cree que tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial inmunomodulación e inflamación. Como tal, se espera que un agente de unión al receptor de CB_{2} selectivo tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversibles de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).
Himbacina, un alcaloide de piperidina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
se ha identificado como un antagonistas del receptor muscarínico. La síntesis total de (+)-himbacina se describe en Chackalamannil et al, J. Am. Chem Soc, 118(1996), pág. 9812-9813.
\newpage
Sumario de la invención
En ciertos aspectos la presente invención se refiere a antagonistas del receptor de trombina representados por la Fórmula I
2
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
la línea discontinua sencilla \underline{\text{- - - - -}} entre los carbonos del anillo al que R^{10} y R^{34} están unidos representa un enlace sencillo o un doble enlace;
la línea discontinua doble =
\,
=
\,
=
\,
= entre X y el carbono al que Y está unido representa un enlace sencillo o un enlace ausente;
X es -O- o -NR^{6}- cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; X es H, -OH o -NHR^{20} cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente;
R^{15} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19} o -OR^{17} cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente; o R^{15} es H o alquilo C_{1}-C_{6} cuando Y es
3
R^{15} está ausente cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo;
Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi C_{1}-C_{6}) cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; Y es (O), (NOR^{17}), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi C_{1}-C_{6}) o (H, -NHR^{45}) cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente;
Z se selecciona entre el grupo compuesto por -CH_{2}-, -O-, -S(O)_{n4}-, -NR^{30}-, -NC(O)R^{30}-, NCO_{2}R^{30}-, -NC(O)NR^{30}R^{31}-, -NSO_{2}R^{30}-, -NSO_{2}NHR^{30}-, -C(O)-, -C(=NOR^{30})-, y -CR^{30}R^{31}-;
n_{1}, n_{2}, n_{3} y n_{4} son independientemente 0-2;
R es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilos C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, dialquil (C_{1}-C_{6}) amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COR^{16} COOR^{17}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{16}, -NR^{16}COR^{16a}, -NR^{16}COOR^{16a}, -NR^{16}CONR^{4}R^{5}, fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), difluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi alquilos (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril y tioalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril y tio alquilo (C_{1}-C_{6}); o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo =O;
R3 es H, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), -O-arilo, N_{3}, NO_{2}, C(=NR^{1})NR^{1}R^{2}, N=C(R^{1})NR^{1}R^{2}, NR^{18}COR^{19}, NR^{18}CONR^{18}R^{19}, NR^{18}C(O)OR^{18}, NR^{18}S(O)_{2}R^{19}, NR^{18}S(O)_{2}NR^{18}R^{19}, NHNR^{18}R^{19}, NR^{18}NR^{18}R^{19} o NR^{18}R^{19};
Het es piridilo;
en la que el grupo Het está opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos, W, que son independientemente fenilo, fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -CN, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y -COOR^{17}, fenilo en la que carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} o heteroarilo; R^{21}-arilo; o fenilo en la que carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CN_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})2- y forman un anillo de heterociclilo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}) y amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{7} es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por R^{1} y -OR^{1}, con la condición de que cuando la línea discontinua sencilla sea un doble enlace, R^{10} está ausente; R^{9} es H, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{16} y R^{16a} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo inferior C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo; R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, -C(O)R^{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es de 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di-(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), di-(alquil (C_{1}-C_{6}))-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo, -C(=NOR^{17})R^{18}, NR^{25}R^{28}alquil-, hidroxi-alquil-, -C(O)NR^{25}R^{26} y -NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26};
R^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por H, R^{24}-alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{24}-alquenilo (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquinilo (C_{2}-C_{10}), R^{27}-hetero-cicloalquilo, R^{25}-arilo, R^{25}-arilalquilo (C_{1}-C_{6}), R^{29}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquenilo (C_{3}-C_{7}), -OH, -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30},
-OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{24}-alcoxi (C_{1}-C_{10}), R^{24}-alqueniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquiniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{18} y -CH(=NOR^{17}); o R^{22} y R^{10} junto con el carbono al que están unidos, forman independientemente un anillo carbocíclico sustituido con R^{42} de 3-10 átomos, o un anillo heterocíclico sustituido con R^{42}de 4-10 átomos en el que 1-3 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por -O-, -NH-y -SOn_{2}-, con la condición de que cuando R^{22} y R^{10} forman un anillo, la línea discontinua sencilla representa un enlace sencillo;
R^{24} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno, -OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, -alquil (C_{1}-C_{10})-C(O)-, -alquenil (C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil (C_{2}-C_{10})-C(O), heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo (C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{36}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{24}-alqueniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquiniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{27}-hetero-cicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}
NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
R^{25} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, heterocicloalquilo, halógeno, -COOR^{36}, -CN, -C(O)NR^{37}R^{38}, -NR^{39}C(O)R^{40}, -OR^{36}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquil (C_{1}-C_{6}) cicloalquil (C_{3}C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{41}-heteroarilo; o dos grupos R^{25} en carbonos adyacentes del anillo forman un grupo metilendioxi condensado; R^{26} es 1, 2, o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}); R^{27} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, R^{28}-alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{28}-alquenilo (C_{2}-C_{10}), y R^{28}-alquinilo (C_{2}-C_{10});
R^{28} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{29} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{30}, R^{31} y R^{32} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{25}-aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{33}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{33}-cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{25}-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{33} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{34} es (H, R^{3}), (H, R^{43}), (O) o (NOR^{17}) cuando la línea discontinua sencilla es un enlace sencillo; R^{34} es R^{44} cuando la línea discontinua sencilla es un doble enlace;
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{35} es de 1 a 4 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OH, halógeno, -CN, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trihaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -OCF_{3}, OH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CHO, -C(O)-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, -C(O)di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -NH_{2}, -NHC(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-(alquil (C_{1}-C_{6}))C(O) alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{36} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), dihaloalquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{15}); o
R^{37} y R^{38} juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}-NR^{39}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{39} y R^{40} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{1}5); o
R^{39} y R^{40} en el grupo -NR^{39}C(O)R^{40}, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5-8 miembros de anillo;
R^{41} es de 1 a 4 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -OCF_{3}, OH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CHO y fenilo;
R^{42} es de 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{43} es -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30} o -NHCOOR^{17};
R^{44} es H, alcoxi C_{1}-C_{6}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6}) amino-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{45} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -COOR^{16} o -SO_{2}.
En otras realizaciones, W está sustituido con fluoro o -CN.
En otras realizaciones, Z es -CH_{2}-, n-, es 1, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
En otras realizaciones, Z es -O-, n_{1} es 1, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
En otras realizaciones, Z es -O-, n-, es 2, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
En otras realizaciones, R^{1} es metilo, y R^{2}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} son todos H.
En otras realizaciones, R^{3} es H.
En otras realizaciones, R^{3} es -OH.
En otras realizaciones, R^{22} es metilo.
En otras realizaciones, X y Y son ambos 0.
En otras realizaciones, la línea discontinua sencilla y la línea discontinua doble son ambos enlaces sencillos.
En otras realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, la invención se refiere al uso de compuesto de fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para inhibir los receptores de trombina.
En otras realizaciones, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para inhibir receptores cannabinoides.
En otras realizaciones, la invención se refiere a tratar una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, una enfermedad o afección infamatoria, enfermedad o afección del tracto respiratorio, cáncer, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, astrogliosis, un trastorno fibrítico del hígado, riñón, pulmón o tracto intestinal, enfermedad de Alzheimer, diabetes, neuropatía diabética, artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neurotóxica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, glaucoma, degeneración macular, psoriasis, fibrosis por radiación; disfunción endotelial, una herida o lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de la misma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, la enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria es aterosclerosis, reestenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, ictus trombótico o tromboembolítico, una enfermedad vascular periférica, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de sustitución de hormonas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil.
En otras realizaciones, la enfermedad o afección inflamatoria es síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis o un trastorno proliferativo o inflamatorio inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, pulmón, vejiga urinaria u otro órgano.
En otras realizaciones, la enfermedad o afección del tracto respiratorio es obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad de las vías respiratorias crónica.
En otras realizaciones, el cáncer es carcinoma de células renales o un trastorno relacionado con angiogénesis.
En otras realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson.
En otras realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (1) es para usar junto con al menos un agente terapéuticamente eficaz en el tratamiento de inflamación, reumatismo, asma, osteoporosis, neuropatía y/o tumores malignos, trastornos relacionados con angiogénesis, cáncer, trastornos del hígado, riñón o pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad de las vías respiratorias crónicas, inflamación de vejiga, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas. En otras realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (1) es para usar junto con al menos dos terapéuticamente eficaces.
Descripción detallada
Esta invención se refiere al descubrimiento de compuestos representados por la Fórmula I como antagonistas del receptor de trombina. Estos compuestos y cualquier formulación que los contenga puede ser útil para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones incluyendo, aunque sin limitación, trombosis, aterosclerosis, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca, reestenosis, angina de pecho, hipertensión, isquemia cerebral, cáncer, ictus cerebral, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por isquemia renal, enfermedad inflamatorias de los pulmones y tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis.
En la Fórmula I, cuando R^{4} y R^{5} se unen para formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos, los anillos formados son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-piperazinilo, en los que el anillo de piperazinilo puede estar también opcionalmente sustituido en el nitrógeno posición 4 con un grupo R^{7}.
Cuando el enlace de línea discontinua sencilla del anillo en el resto:
4
representa un enlace sencillo, R^{34} es (O) o (N)(O)(R^{17}), o (H)(R3) o (H)(R^{43}). Similarmente, cuando el enlace del anillo de línea discontinua sencilla en el resto:
5
representa un doble enlace, R^{34} es R^{44}.
Como se ha usado anteriormente, y en toda esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. El término "alquilo sustituido" se refiere a que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente entre el grupo compuesto por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace al resto precursor a través del oxígeno del éter.
Fluoroalquilo, difluoroalquilo y trifluoroalquilo se refiere a cadenas de alquilo en las que el carbono terminal está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de fluoro, por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CHF_{2} o -CH_{2}CH_{2}F. Haloalquilo se refiere a una cadena de alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halo.
"Alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces en la cadena, conjugados o no conjugados. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se refiere a de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que puede ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, arilo y cicloalquilo.
La sustitución en las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo depende de la longitud de la cadena y del tamaño y naturaleza del sustituyente. Los especialistas en la técnica entenderán que aunque cadenas más largas pueden acomodar múltiples sustituyentes, cadenas de alquilo más cortas, por ejemplo metilo o etilo puede tener múltiples sustituciones con halógeno aunque por otro lado es probable que tengan sólo uno o dos sustituyentes distintos de H. Las cadenas insaturadas más cortas, por ejemplo etenilo o etinilo, generalmente están no sustituidas o la sustitución se limita a uno o dos grupos dependiendo del número de enlaces de carbono disponibles.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclico adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente en el que los puntos de unión a los otros grupos incluyen todos los isómeros posicionales y estereoisómeros. "Cicloalquenilo" se refiere a un anillo de carbono de 3 a 7 átomos y que tiene uno o más enlaces insaturados pero que no tiene naturaleza aromática.
"Sustituyente del sistema de anillo" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye un H disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en la que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también un resto sencillo que simultáneamente sustituye dos H disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de dicho resto son metilen dioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares que forman restos tales como por ejemplo:
6
"Heterocicloalquilo" se refiere a anillos saturados de 5 ó 6 átomos compuestos por 4 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por -O-, -S y -NR^{7}- unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono. Los ejemplos de grupo heterocicloalquilo son 2-pirrolidinilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidro-2-furanilo, 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, tetrahidro-4-piranilo, 2-morfolinilo y 2-tiomorfolinilo.
"Halógenos" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
"Dihidroxi alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi en dos átomos de carbono diferentes.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son como se han definido en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo.
"Heteroarilo" se refiere a un solo anillo o grupo heteroaromático benzocondensado de 5 a 10 átomos compuesto por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de los nitrógenos del anillo se incluyen también, así como compuestos en los que un nitrógeno del anillo está sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} para formar una amina cuaternaria. Los ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo benzocondensados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, fthalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se contemplan por ejemplo todos los isómeros posicionales 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Heteroarilo W-sustituido se refiere a dichos grupos en los que los átomos de carbono del anillo sustituible tienen sustituyentes como se ha definido anteriormente, o donde los átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno o un grupo metilendioxi o donde el nitrógeno en el anillo de Het puede sustituirse con R^{21}-arilo o un sustituyente alquilo opcionalmente sustituido como se ha definido en W.
El término "Het" se ejemplifica mediante el anillo sencillo y grupos heteroarilo benzocondesados como se ha definido inmediatamente antes, así como grupos tricíclicos tales como benzoquinolinilo (por ejemplo, 1,4 ó 7,8) y fenantrolinilo (por ejemplo, 1,7; 1,10; ó 4,7).
Los ejemplos de grupos heteroarilo en los que los átomos de carbono adyacente forman un anillo con un grupo alquileno son 2,3-ciclopentenopiridina, 2,3-ciclohexenopiridina y 2,3-cicloheptenopiridina.
Las declaraciones anteriores en las que por ejemplo, R^{4} y R^{5} se dice que se seleccionan independientemente de un grupo de sustituyentes significan que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente pero también que donde un R^{4} o R^{5} variable aparece más de una vez en una molécula, estas apariciones se seleccionan independientemente. Los especialistas en la técnica reconocerán el tamaño y naturaleza del sustituyente o sustituyentes afectará al número de sustituyentes que pueden estar presentes.
El término "sustituido" se refiere a uno o más H en el átomo designado se sustituye con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que la valencia normal de átomo designado en las circunstancias existentes no se supere y que los resultados de sustitución en un compuesto estable. En combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones da como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" quiere decirse un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos especificados radicales o restos. El átomo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido o sustituido como se indica.
Los compuestos de la invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros incluyendo diastereómeros e isómeros rotacionales se contemplan como que son parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+)- y (-) en forma pura y mezclada, incluyendo mezcla racémica. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, por reacción de materiales de partida ópticamente puros o ópticamente enriquecidos o separando isómeros de un compuesto de Fórmula I.
Debe observarse también que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas y ejemplos de este documento se supone que tienen números suficiente de átomos de H para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en su forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los especialistas en la técnica así como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención se contemplan también en este documento. "Solvatos" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase solución y aislable. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir los receptores de trombina y de esta manera producir el efecto terapéutico de mejora o preventivo deseado.
Los especialistas en la técnica entenderán que para algunos compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor afinidad farmacológica que otros isómeros.
Los compuestos de Fórmula I que forman sales que están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I en este documento se entiende que incluye referencia a la sales del mismo a menos que se indique otra cosa. El término "sal o sales", como se emplea en este documento, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto un resto básico tal como, aunque sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido tal como aunque sin limitación un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa en este documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son útiles también. Las sales de los compuestos de Fórmula I pueden formarse, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base tal como una cantidad equivalente en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (conocidos también como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticamente básicos se analizan por ejemplo en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, Internacional J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas descripciones se incorporan a este documento como referencia a las mismas.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo dimetil, dietil y dibutil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales de ácido y sales básicas se pretenden que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de Fórmula I y sales, solvatos y profármacos de los mismos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de amida o imino éter). Todas las formas tautoméricas se contemplan en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellas sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos) tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en sustituyentes diversos, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas se contemplan en el medio de alcance de esta invención así como isómeros posicionales (tales por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención por ejemplo pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros o pueden mezclarse por ejemplo en forma de racematos o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, pretenden aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármacos de enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Debe entenderse que la invención incluye realizaciones que comprenden un compuesto de Fórmula I, así como combinaciones de al menos un compuesto de Fórmula I y al menos una sal o solvato de un compuesto de Fórmula I.
Debe entenderse adicionalmente que a menos que se indique otra cosa, todas las medidas cuantitativas por ejemplo de tiempo, temperatura, masa y volumen incluyen un alcance razonable de variación y no se limitan a sus valores indicados nominales.
La síntesis de compuestos representativos de Fórmula I se presenta a continuación.
En el Esquema 1, el análogo de heterohimbacina 1 se escindió con BBr_{3}, seguido de protección del alcohol resultante para proporcionar el acetato 2. La ciclación con radicales libres intramolecular de este análogo proporciona el compuesto 3 que se trató con K_{2}CO_{3} para proporcionar el alcohol 4. El alcohol se desoxigenó y un grupo 7a-hidroxi se introdujo para proporcionar 5. Se convirtió también en el éter de oxima 6.
Esquema 1
7
La síntesis de análogos sustituidos con heteroátomos se presenta en los esquemas 2-4. En el Esquema 2, el alcohol propargílico quiral 7 se convirtió en el éster terc-butílico 8. El enal 11 puede prepararse fácilmente y convertirse en ácido dienoico 12 mediante una reacción convencional de Horner-Wardsworth-Emmons seguido de saponificación. El ácido puede acoplarse con el alcohol 8 para proporcionar el éster 13. La reducción de alquino selectiva seguido de ciclación térmica proporciona el intermedio 15 que se transformó en acetato 16. El grupo terc-butilo se escindió y el ácido se convirtió en su cloruro de ácido y se redujo con Bu_{3}SnH y catalizador de paladio para proporcionar los aldehídos 17a y 17b.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
En el Esquema 3, el aldehído 17a se acopló con fosfonato 18 para proporcionar el intermedio 19. Cuando este compuesto se calentó a reflujo con K_{2}CO_{3} metanólico proporcionó el éter cíclico 20 que se hidroxiló en la posición 7a para proporcionar el intermedio 21. Este intermedio se acopló con ácidos borónicos para proporcionar los análogos 22a-d.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
En el Esquema 4, el aldehído 17b se acopló de forma similar con fosfonato 23 para dar una mezcla de acetato 24 y alcohol 25. Cuando el alcohol 25 se trató con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, dio una mezcla de bromuro 26 y éter cíclico 27. El bromuro 26 puede someterse a condiciones de radicales libres para proporcionar 28.
Esquema 4
10
Las rutas esquemáticas presentadas anteriormente se presentan con mayor detalle en las siguientes etapas.
Etapa 1
11
A una solución de 2 (110 mg, 0,207 mmol) (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.645.987 para la preparación de 2) en 6 ml de tolueno se le añadió AIBN (7 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq.) seguido de Bu_{3}SnH (170 \mul, 0,631 mmol, 3 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió, se concentró y se purificó por TLC preparativa proporcionando 69 mg de 3.
A una solución 3 (50 mg, 0,111 mmol) en 2 ml de una mezcla MeOH-H_{2}O (8:2 v/v) se le añadió K_{2}CO_{3} (77 mg, 0,557 mmol, 5 eq.) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con NH_{4}Cl ac. y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por TLC preparativa proporcionando 28 mg de 4, EMAR: 410,2134 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4 (130 mg, 0,32 mmol) en 4 ml de piridina a 0ºC se agitó con 5 eq. de TsCl a ta hasta que la reacción se realizó como se indica por TLC. La piridina se concentró y al residuo se le añadió NaHCO_{3} ac. La mezcla se extrajo con EtOAc y el producto bruto se purificó por cromatografía proporcionando 135 mg de tosilato.
Una solución del tosilato (135 mg, 0,24 mmol) en 4 ml de CH_{3}CN se calentó a reflujo durante una noche con Nal (360 mg, 2,4 mmol, 10 equiv.). La mezcla se diluyó con 30 ml de EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 120 mg del yoduro.
Una solución de este yoduro (120 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de benceno se calentó a reflujo con 6 eq. de Bu_{3}SnH y 0,4 eq. de AIBN durante 3 h. Se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía proporcionando 80 mg de producto desyodado.
A una solución de este compuesto (80 mg, 0,203 mmol) en 3 ml d THF a 0ºC se le añadió una solución 1 M de LHMDS en THF (305 \mul, 0,305 mmol, 1,5 eq.). Después de 20 min. de agitación, el matraz se evacuó y se llenó con oxígeno y se agitó durante 1,5 h después se añadió NaHSO_{3} ac. a esto. El THF se concentró, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa proporcionando 60 mg de 5, EM: 410,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4 (32 mg, 0,073 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió NaHCO_{3} (13 mg, 0,155 mmol, 2 eq.) y peryodinano de Dess-Martin (38 mg, 0,09 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h, se diluyó con Et_{2}O y se agitó con Na_{2}S_{2}O_{3} ac. Hasta que las dos fases quedaron claras. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et_{2}O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 30 mg de aldehído.
A la solución de este aldehído (30 mg, 0,074 mmol) en 0,75 ml de piridina se añadió clorhidrato de hidroxilamina (20 mg, 0,240 mmol) y se agitó durante una noche a ta. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl ac. y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se purificó por cromatografía proporcionando 26 mg de 6, EMAR: 437,2259 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
14
A una solución de 7 (10 ml, 127,5 mmol) en DHP PURO (12,8 ml, 140,3 mmol, 1,1 eq.) a 0ºC se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (243 mg, 1,28 mmol, 1% en moles) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con THF (200 ml), se enfrió a -78ºC y se añadió una solución 2,5 M de BuLi en hexanos (56,1 ml, 140,3 mmol, 1,1 eq.). Se agitó durante 1 h, y una solución de (Boc)_{2}O (34,4 g, 1,2 equiv) en 30 ml de THF. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, 30 min. a 0ºC después se inactivó con la adición de 400 ml de NH_{4}Cl ac. El THF se concentró y la suspensión acuosa se extrajo con Et_{2}O (3x150 ml), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 38 g de aceite.
Este producto bruto se disolvió en 500 ml de EtOH, se añadieron 3,2 g de PPTS y la solución se calentó a 55ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 400 ml de NaHCO_{3} ac., el EtOH se evaporó y la suspensión acuosa se extrajo con 4x100 ml de Et_{2}O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía proporcionando 20 g de 8 en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 4,61 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,50 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
15
Una mezcla de aldehído conocido 10 (21 g, 128 mmol), (véase: Barnett et. al. Tetrahedron Lett., 2001, 57(6), 9741-9746 para la preparación de aldehído) y el disponible en el mercado 9 (41 g, 129 mmol, 1 eq.) en 400 ml de benceno se calentó en un tubo sellado (temp. del baño \sim85ºC) durante aproximadamente 14 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía proporcionando 16,4 g de 11 en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,42 (s, 1 H), 7,38-7,30 (m, 5H), 6,56 (tc, J = 7,0, 1,4, 1 H), 4,54 (s, 2H), 3,63 (t, J = 6,4, 3H), 2,66 (cd, J = 6,6, 0,8, 2H), 1,77-1,76 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
16
A una suspensión de NaH al 60% (4,7 g, 118 mmol) en 300 ml de THF a ta se le añadió acetato de trietilfosfonio (24 ml, 121 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. A esto se le añadió 11 puro (16 g, 78 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. a ta después se inactivó por adición de 400 ml de H_{2}O. El THF se evaporó y la suspensión acuosa se extrajo con 3 x 150 ml de Et_{2}O. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con H_{2}O y una con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando aproximadamente 24 g de producto bruto.
Este producto se disolvió en 100 ml de cada uno de THF y MeOH y a esto se le añadió una solución de KOH (13,2 g, 235 mmol, 3 eq.) en 100 ml de H_{2}O y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La solución se diluyó con 500 ml de H_{2}O y se lavó con 200 ml de hexanos después de lo cual se acidificó con HCl 1 N hasta pH 2 y después se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentró proporcionando 18,6 g de 12 en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39-7,23 (m, 6H), 5,95 (t, J = 7,2, 1H), 5,77 (d, J = 15,6, 1 H), 4,48 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,8, 2H), 2,50 (c, J = 6,8, 2H), 1,76 (d, J = 1,2, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
17
A una solución de 8 (11,7 g, 69 mmol) y 12 (18,6 g, 76 mmol, 1,1 eq.) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió DCC (15,6 g, 76 mmol, 1,1 eq.) y después de 10 min. de agitación se añadió DMAP (0,84 g, 6,9 mmol, 0,1 eq.) y la agitación continuó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de Et_{2}O y se filtró a través de un lecho corto de celite para retirar el precipitado. El filtrado se lavó con 2 x 300 ml de HCl 1 N, 300 ml de NaHCO_{3} ac., y 300 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 10%-hexanos proporcionando 22 g de 13 en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34-7,23 (m, 6H), 5,93 (t, J = 7,0, 1 H), 5,76 (d, J = 15,6, 1 H), 5,58 (c, J = 6,8, 1 H), 4,47 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,6, 2H), 2,49 (c, J = 6,8, 2H), 1,74 (d, J = 1,2, 3H), 1,52 (d, J = 6,8, 3H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
18
A una solución de 13 (22 g, 55,2 mmol) y quinolina (1,5 g, 11,6 mmol, 0,2 eq.) en 250 ml de EtOAc se le añadió catalizador de Lindlar (2,2 g, 10% en peso) y la suspensión se agitó bajo un balón de H_{2} y la reacción se controló por ^{1}H RMN. Después de aproximadamente 3,5 h de agitación el catalizador se retiró filtrando a través de un lecho corto de celite. La fase orgánica se lavó 3 veces con HCl 1 N seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando \sim25g de 14.
Este producto se disolvió en aproximadamente 400 ml de tolueno y se calentó en un tubo sellado durante 6 h (temp. del baño \sim185ºC) después se enfrió a ta, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 15%-hexanos proporcionando 7,2 g del aducto exo. El producto exo se disolvió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó con DBU (540 \mul, 3,91 mmol, 0,2 eq.) durante 45 min. después se diluyó con 100 ml de Et_{2}O y se lavó con 3 x 50 ml de HCl 1 N seguido de salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 7,0 g de 15. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,31-7,21 (m, 5H), 5,45-5,43 (m, 1 H), 4,53-4,47 (m, 1 H), 4,43 (dd, J = 12,0, 14,8, 2H), 3,41 (td, J = 6,4, 1,2, 2H), 3,16-3,12 (m, 1 H), 2,78 (dd, J = 7,6, 4,8, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 9
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 15 (7 g) en 50 ml de MeOH se le añadió Pd al 10%-C (700 mg) y la suspensión se agitó durante una noche a 0,34 MPa (50 psi) de H_{2} en un recipiente parr. El catalizador se retiró por filtración y el producto se purificó por cromatografía seguido de recristalización en TBME-hexanos proporcionando un rendimiento combinado de 3,26 g de alcohol.
A una solución de este alcohol (1,1 g, 3,52 mmol) y DMAP (43 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió Ac_{2}O (500 \mul, 5,29 mmol, 1,5 eq.) seguido de Et_{3}N (980 \mul, 7,03 mmol, 2 eq.). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con 100 ml de Et_{2}O y se lavó dos veces con NaHCO_{3} ac. y una con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 20%-hex proporcionando 1,16 g de 16. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 4,69 (dc, J = 9,8, 5,8, 1H), 4,11 -4,00 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,6,1 H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,54-1,38 (m,2H), 1,43 (s,9H), 1,31 (d, J = 6,0, 3H), 1,24-1,18 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 10
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 16 (1,15 g, 3,25 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 10 ml de TFA. La mezcla se agitó durante 1 h a ta, se concentró y se evaporó con tolueno proporcionando el ácido.
El ácido se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó con cloruro de oxalilo (570 \mul, 6,53 mmol, 2 eq.) y 2 gotas de DMF. Después de agitar durante 1 h, la solución se concentró y se evaporó con tolueno proporcionando el cloruro de ácido.
A una solución de este cloruro de ácido en 20 ml de tolueno a ta se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} seguido de Bu_{3}SnH (1,8 ml, 6,69 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min. después se concentró y se cromatografió con EtOAc al 40%-hex proporcionando 760 mg de 17b. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,73 (d, J = 2,4, 1 H), 4,62 (dc, J = 9,6, 6,0, 1 H), 4,10-4,00 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 10,8, 5,6, 2,4,1 H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1 H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (ddd, J = 13,8, 6,4, 3,0,1H), 1,77-1,60 (m,3H), 1,38-1,32 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,4, 3H), 1,24-1,14 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 11
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído 17a se preparó usando un procedimiento similar al de la preparación del aldehído 17b. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,76 (d, J = 2,4, 1 H), 4,61 (dc, J = 9,6, 6,0, 1 H), 4,25 (dd, J = 11,6, 2,8, 1 H), 4,14 (dd, J = 12,0, 4,8, 1 H), 2,84 (ddd, J = 10,8, 5,6, 2,4, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1 H), 1,93-1,85 (m, 1 H), 1,52-1,42 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,0, 3H), 1,40-1,26 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,4, 3H).
\newpage
Etapa 12
22
A una solución de fosfonato 18 (720 mg, 2,34 mmol, 2 eq.) en 5 ml de THF a 0ºC se le añadió una solución de 1 M LHMDS en THF (2,3 ml, 2,3 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agitó durante 20 min. (Véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.645.987 para la preparación de 18). A esto se le añadió Ti(O^{i}Pr)_{4} seguido de una solución de 17a (330 mg, 1,16 mmol) en 3 ml de THF. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a ta durante 45 min. y después se inactivó por adición de \sim70 ml de tartrato Na-K ac. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con un 30% de EtOAc-hex proporcionando 460 mg de 19. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,58 (d, J = 2,4, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,0, 2,4, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4, 1 H), 6,59 (dd, J =15,6, 10,2, 1 H), 6,43 (d, J = 15,6, 1 H), 4,74-4,67 (m,1 H), 4,29 (dd, J = 11,6, 3,2, 1 H), 4,01 (dd, J = 11,6, 2,4, 1 H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,38 (dt, J = 10,0, 6,5, 1 H), 2,05-2,00 (m, 1 H), 2,02 (s, 3H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,0, 3H), 1,38-1,25 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 13
23
Una mezcla de 19 (570 mg, 1,35 mmol) y K_{2}CO_{3} (750 mg, 5,43 mmol, 4 eq.) en 10 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 5 h. El MeOH se concentró y la mezcla se agitó con NH_{4}Cl ac. y se extrajo con 4 x 30 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió con EtOAc al 35%-hex proporcionando 440 mg de 20. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,59 (d, J = 2,4, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 7,17 (d, J = 8,4, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 10,2, 8,2, 1H). 3,12 (dd, J = 14,0, 3,2, 1H), 2,85 (dd, J = 14,0, 7,6, 1H), 2,70 (dt, J = 12,8, 6,8, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,07 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,2, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,44 (dd, J = 6,0, 3H), 1,41-1,25 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 14
24
A una solución de 20 (310 mg, 0,815 mmol) en 5 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de LHMDS 1 M en THF (0,98 ml, 0,98 mmol, 1,2 eq.) y se agitó durante 15 min. a -78ºC, 15 min a 0ºC y se volvió a enfriar a -78ºC. A esto se le añadió una solución de (1S)-(+)-(10-camforsulfonil)oxaziridina (280 mg, 1,22 mmol, 1,5 eq.) en 2,5 ml de THF y la mezcla se agitó durante 30 min. y después se dejó calentar a ta lentamente. Se inactivó por adición de 100 ml de NH_{4}Cl ac. y el THF se evaporó. La fase acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió proporcionando 150 mg de 21. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,59 (d, J = 2,4, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2,4,1H), 7,17 (d. J = 8,4,1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 9,6, 8,0, 1H), 3,17 (s a, 1H),. 3,10 (dd, J = 14,0, 3,2, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 7,8, 1H), 2,42 (dd, J = 9,6, 5,2, 1H), 1,93 (td, J = 11,6, 5,2, 1H), 1,85 (d, J = 7,0, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,0, 3H), 1,32 (dd, J = 14,2, 11,4, 1H), 0,93 (d, J = 6,0, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 15
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 21, Pd(PPh_{3})_{4} (5% en moles), K_{2}CO_{3} (4 eq.) y el ácido borónico apropiado (1,5 eq.) en PhMe-EtOH-H_{2}O (4:2:1 v/v/v) se calentó a 100ºC durante 5 h, se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se purificó por TLC preparativa proporcionando análogos 22a-d (como se muestra en el Esquema 3 anterior). EM para 22a: m/e 412,1 (MH+). EM para 22b: m/e 419,1 (MH+). EM para 22c: m/e 412,1 (MH+). EM para 22d: m/e 408,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 16
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 18 (2,12 g, 6,88 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (400 mg, 0,346 mmol, 5% en moles), 2,2-dimetilpropanodiol-1,3-cíclico éster del ácido (2-cianofenil)borónico (1,8 g, 8,37 mmol, 1,2 eq.) y K_{2}CO_{3} (3,0 g, 27,49 mmol, 4 eq.) en una mezcla de tolueno (20 ml)-EtOH (10 ml)-H_{2}O (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó con 150 ml de H_{2}O y se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía proporcionando 23 (1,82 g) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,66 (d, J = 2,0, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0, 1 H), 7,78-7,75 (m, 1 H), 7,68-7,64 (m, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3H), 4,08 (dc, J = 8,0, 7,2, 4H), 3,46 (d, J = 22, 2H), 1,26 (t, 6H).
\newpage
Etapa 17
27
A una solución de fosfonato 23 (1,33 g, 4,03 mmol) en 15 ml de THF a 0ºC se le añadió una solución de LHMDS 1 M en THF y la mezcla se agitó durante 15 min. A esto se le añadió Ti(O^{i}Pr)_{4} seguido de una solución de 17b en 5 ml de THF y la mezcla se agitó durante una noche (0ºC a ta). La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de tartrato Na-K ac. y el THF se evaporó. La suspensión se extrajo con 3 x 30 mI de EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se cromatografió con EtOAc al 50%-hex hasta EtOAc al 100% proporcionando 420 mg de 24 y 510 mg de 25. EM para 24: m/e 459,1 (MH+). EM para 25: m/e 417,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 18
28
A una solución de 25 (105 mg, 0,230 mmol) y CBr_{4} (155 mg, 0,467 mmol, 2eq.) en 2,5ml THF a 0ºC se le añadió PPh_{3} y el baño de hielo se retiró. Después de agitar durante una noche la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando 26 (52 mg) y 27 (19 mg). EM para 26: m/e 481,3 (MH+). EM para 27: m/e 417,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 19
\vskip1.000000\baselineskip
29
Una solución de 26 (51 mg, 0,106 mmol), Bu_{3}SnH (58 \mul, 0,215 mmol, 2 equivalentes) y AIBN (1,8 mg, 0,011 mmol, 0,1 equivalentes) en 2 ml benceno se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a ta, se concentró y se cromatografía con el EtOAc al 50%-hex para proporcionar 35 mg de 28. EM: m/e 401,2 (MH^{+}).
Los materiales de partida para los procesos anteriores están disponibles en el mercado, se conocen en la técnica o se preparan por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los grupos reactivos no implicados en los procesos anteriores pueden protegerse durante las reacciones con grupos protectores convencionales que pueden retirarse por procedimientos convencionales después de la reacción. La siguiente Tabla A muestra algunos grupos protectores típicos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I de esta invención y a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en cualquier forma de dosificación oral tal como cápsulas, comprimidos, polvos, obleas, suspensiones o soluciones. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables y aditivos y técnicas convencionales. Dichos excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas no tóxicas compatibles, aglutinantes, disgregantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares.
La dosis diaria de un compuesto de Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o afección citada anteriormente es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosificación es por lo tanto de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, dado en una sola dosis o de 2-4 dosis dividida. La dosis exacta la determina el médico asistente y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, afección y respuesta del paciente.
Las siguientes formulaciones ejemplifican algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada una, el término "compuesto activo" designa un compuesto de Fórmula I.
Ejemplo A Comprimidos
31
Método de Fabricación
Mezclar los artículos Nº 1 y 2 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el artículo Nº 3. Moler los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 1/4'', 0,63 cm) si fuera necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos si fuera necesario y mezclarlos con el artículo Nº 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el artículo Nº 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla al tamaño apropiado y pesar en una máquina de comprimidos adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B Cápsulas
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Método de Fabricación
Mezclar los artículos Nº 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Añadir el artículo Nº 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Llenar la mezcla en las cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina de encapsulado adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de Tratamiento y Co-Formulaciones
La Solicitud de Estados Unidos Nº 10/705.282 describe numerosos métodos de tratamiento y co-formulaciones respecto a otras familias de antagonistas del receptor de trombina. Similarmente, con respecto a la presente invención, otras realizaciones incluyen la administración de al menos un compuesto de Fórmula I junto con al menos un agente terapéuticamente eficaz adicional. El agente terapéuticamente eficaz adicional contemplado es uno que difiere en la constitución atómica o disposición de los compuestos de Fórmula I. Los agentes terapéuticamente eficaces que pueden usarse en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen fármacos que se conocen y usan en el tratamiento de inflamación, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatía y/o tumores malignos, trastornos relacionados con angiogénesis, cáncer, trastornos del hígado, riñón y pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad crónica de las vías respiratorias, inflamación de la vejiga, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y/o neurotóxicas, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales y heridas. Los ejemplos adicionales de agentes terapéuticamente eficaces que pueden administrarse en combinación con los compuestos de Fórmula I incluyen factores de resistencia para células tumorales hacia inhibidores quimioterapéuticos y proliferación de células de músculo liso, células endoteliales, fibroblastos, células de riñón, células de osteosarcoma, células musculares, células de cáncer y/o células gliales. Los agentes terapéuticamente eficaces pueden ser agentes cardiovasculares.
Los agentes cardiovasculares que pueden usarse en combinación con los nuevos compuestos de esta invención incluyen fármacos que tienen actividad antitrombótica, antiagregación de plaquetas, antiarteriosclerótica, anti-restenótica y/o anticoagulante. Dichos fármacos son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer así como otros trastornos en los que trombina y su receptor juegan un papel patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan entre el grupo compuesto por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A_{2} tales como aspirina, antagonistas de tromboxano tales como seratrodast, picotamida y ramatroban; inhibidores de adenosina difosfato (ADP) tales como clopidrogrel; inhibidores de ciclooxigenasa tales como aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de angiotensina tales como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, losartan y eprosartan; antagonistas de endotelina tales como tezosentan; inhibidores de fosfodiesterasa tales como milrinoona y enoximona; inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como captopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazapril; inhibidores de endopeptidasa neutra tales como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes tales como ximelagatran, fondaparin y enoxaparin; diuréticos tales como clorotiacida, hidroclorotiacida, ácido etacrínico, furosemida y amilorida; inhibidores de la agregación de plaquetas tales como abciximab y eptifibatida; y antagonistas de GP IIb/IIIa.
Los tipos preferidos de fármacos para usar en combinación con los nuevos compuestos de esta invención son inhibidores de biosíntesis A_{2}, inhibidores de ciclooxigenasa y antagonistas ADP. Especialmente preferidos para usar en las combinaciones son aspirina y bisulfato de clopidogrel.
Otras realizaciones de la invención incluyen la administración de al menos un compuesto de Fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticamente eficaces adicionales. En estas realizaciones, el agente terapéuticamente eficaz adicional puede usarse habitualmente o no en el tratamiento de la misma afección. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I puede administrarse junto con dos agentes cardiovasculares. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I puede administrarse junto con un agente cardiovascular y un agente terapéuticamente eficaz útil en el tratamiento de inflamación.
Cuando la invención comprende una combinación de al menos un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticamente eficaces, los dos o más componentes activos pueden coadministrarse simultáneamente o secuencialmente o puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula I y el otro agente o agentes terapéuticamente eficaces en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la administración pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, oblea, suspensión, solución, supositorio, pulverizado nasal, etc. La dosificación de otro agente o agentes terapéuticamente activos puede determinarse a partir del material publicado y puede variar de 1 a 1000 mg por dosis.
En esta memoria descriptiva la expresión "al menos un compuesto de Fórmula I" se refiere a que de uno a tres compuestos diferentes de Fórmula I pueden usarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usa un compuesto de Fórmula I. Similarmente, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" se refiere a que de uno a tres fármacos adicionales pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I; preferiblemente un compuesto adicional se administra en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales pueden administrarse secuencial o simultáneamente con referencia al compuesto de Fórmula I.
Procedimiento de Ensayo In Vitro para Antagonistas del Receptor de Trombina
La actividad de los compuestos de Fórmula I puede determinarse mediante los siguientes procedimientos.
Preparación de [^{3}H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(l_{2}-Y)-NH_{2} (1,03 mg) y Pd al 10%/C (5,07 mg) se suspendieron en DMF (250 \mul) y diisopropiletilamina (10 \mul). El recipiente se unió a un revestimiento de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. El gas tritio (342 mCi) se añadió después al matraz que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, el exceso de tritio se retiró y la solución de péptido reaccionada se diluyó con DMF (0,5 ml) y se filtró para retirar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido bruto se diluyó con agua y se secó por congelación para retirar el tritio inestable. El péptido sólido se disolvió en agua y se repitió el proceso de secado por congelación. El péptido tritiado ([^{3}H]haTRAP) se disolvió en 0,5 ml de TFA acuosa al 0,1% y se purificó por HPLC usando las siguientes condiciones: columna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm D.I.; fase móvil, (A) TFA al 0,1% en agua, (B) TFA al 0,1% en CH_{3}CN; gradiente, (A/B) de 100/0 a 40/60 sobre 30 minutos; caudal, 5 ml/min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [^{3}H]haTRAP era del 99% analizada por HPLC. Un lote de 14,9 mCi a una actividad específica de 18,4 Ci/mmol se obtuvo.
Preparación de membranas de plaqueta
Se prepararon membranas de plaquetas usando una modificación del método de Natarajan et al (Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45: 145-151 (1995)) a partir de 20 unidades de concentrados de plaqueta obtenidos a partir de North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) en 48 horas de recogida. Todas las etapas se realizaron a 4ºC en condiciones de seguridad de peligros biológicos aprobadas. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4ºC para retirar los glóbulos rojos. Los sobrenadantes se decantaron y centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos para el sedimento de plaquetas. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM hasta un volumen total de 200 ml y se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se repitió dos veces adicionales. Las plaquetas se volvieron a suspender Tris-HCl 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce. Las membranas se suspendieron a 41.000 x g, y se volvieron a suspender en 40-50 ml de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1 mM y alícuotas de 10 ml se congelaron en N_{2} líquido y se almacenaron a -80ºC. Para completar la preparación de membranas las alícuotas se congelaron y se combinaron y homogeneizaron con 5 golpes del homogeneizador Dounce. Las membranas se suspendieron y se lavaron 3 times en trietanolamina 10 mM-HCl, pH 7,4, EDTA 5 mM y se resuspendieron en 20-25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM y DMSO al 1%. Las alícuotas de membrana se congelaron en N_{2} líquido y se almacenaron a -80ºC. Las membranas eran estables durante al menos 3 meses. 20 unidades de concentrados de plaqueta típicamente produjeron 250 mg de proteína de membrana. La concentración de proteína se determinó mediante un ensayo de Lowry (Lowry et al, J. Biol. Chem., 193: 265-275 (1951)).
Ensayo de Unión al Radioligando del Receptor de Trombina de Alta Producción
Los antagonistas del receptor de trombina se seleccionaron usando el ensayo de unión de radioligando del receptor de trombina de Ahn et al. (Ahn et al, Mol. Pharmacol., 51: 350-356 (1997)). El ensayo se realizó en placas Nunc de 96 pocillos (Nº Cat. 269620) a un volumen de ensayo final de 200 \mul. Las membranas de plaqueta y [^{3}H]haTRAP se diluyeron a 0,4 mg/ml y 22,2 nM, respectivamente en tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0,1%). Las soluciones madre (10 mM en DMSO al 100%) de los compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente en DMSO al 100%. A menos que se indique otra cosa, 10 \mul de las soluciones de compuesto diluidas y 90 \mul del radioligando (con una concentración final de 10 nM en DMSO al 5%) se añadieron a cada pocillo y la reacción se inició por adición de 100 \mul de membranas (40 \mug de proteína/pocillo). La unión no se inhibió significativamente con DMSO al 5%. Los compuestos se ensayaron a las tres concentraciones (0,1, 1 y 10 \muM). Las placas se cubrieron y se mezclaron suavemente con formación de vórtice en un agitador de placa de titulación Lab-Line durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas de filtro Packard UniFilter GF/C se agitaron durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0,1%. Las membranas incubadas se recogieron usando un colector universal Packard FilterMate y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 \mul de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM. El cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 \mul) se añadió a cada pocillo y las placas se contaron en un contador de centelleo de microplaca Packard TopCount. La unión específica se definió como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de un exceso (50 \muM) de haTRAP no marcado. El % de inhibición mediante un compuesto de unión de [^{3}H]haTRAP a receptores de trombina se calculó a partir de la siguiente relación:
33
Materiales
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2} y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l_{2}-Y)-NH_{2}, las sintetiza a medida AnaSpec Inc. (San Jose, CA). La pureza de estos péptidos era >95%. El gas tritio (97%) se adquirió en EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas se cargó posteriormente y almacenó en un Trisorber IN/US de Systems Inc. El cóctel de centelleo de MicroScint 20 se obtuvo de Packard Instrument Co.
Usando los procedimientos de ensayo descritos anteriormente, se encontró que los compuestos representativos de Fórmula I tenían valores de receptor de trombina de CI_{50} (es decir, se observó la concentración a la que el 50% de inhibición del receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferiblemente 1-100 nM, más preferiblemente 1-20 nM.

Claims (23)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural
34
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
la línea discontinua sencilla \underline{\text{- - - - - -}} entre los carbonos del anillo al que R^{10} y R^{34} están unidos representa un enlace sencillo o un doble enlace;
la línea discontinua doble =
\,
=
\,
=
\,
= entre X y el carbono al que Y está unido representa un enlace sencillo o un enlace ausente;
X es -O- o -NR^{6}- cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; X es H, -OH o -NHR^{20} cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente;
R^{16} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19} o -OR^{17} cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente; o R^{15} es H o alquilo C_{1}-C_{6} cuando Y es
35
R^{15} está ausente cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo;
Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi C_{1}-C_{6}) cuando la línea discontinua doble representa un enlace sencillo; Y es (O), (NOR^{17}), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi C_{1}-C_{6}) o (H, -NHR^{45}) cuando la línea discontinua doble representa un enlace ausente;
Z se selecciona entre el grupo compuesto por -CH_{2}-, -O-, -S(O)_{n4}-, -NR^{30}-, -NC(O)R^{30}-, NCO_{2}R^{30}-, -NC(O)NR^{30}R^{31}-, -NSO_{2}R^{30}-, -NSO_{2}NHR^{30}-, -C(O)-, -C(=NOR^{30})-, y -CR^{30}R^{31}-;
n_{1}, n_{2}, n_{3} y n_{4} son independientemente 0-2;
R es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilos C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, dialquil (C_{1}-C_{6}) amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COR^{16} COOR^{17}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{16}, -NR^{16}COR^{16a}, -NR^{16}COOR^{16a}, -NR^{16}CONR^{4}R^{5}, fluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), difluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi alquilos (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril y tioalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril y tio alquilo (C_{1}-C_{6}); o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo =O;
R3 es H, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), -O-arilo, N_{3}, NO_{2}, C(=NR^{1})NR^{1}R^{2}, N=C(R^{1})NR^{1}R^{2}, NR^{18}COR^{19}, NR^{18}CONR^{18}R^{19}, NR^{18}C(O)OR^{18}, NR^{18}S(O)_{2}R^{19}, NR^{18}S(O)_{2}NR^{18}R^{19}, NHNR^{18}R^{19}, NR^{18}NR^{18}R^{19} o NR^{18}R^{19};
Het es piridilo;
en la que el grupo Het está opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos, W, que son independientemente fenilo, fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -CN, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y -COOR^{17}, fenilo en la que carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR^{4}R^{5} o heteroarilo; R^{21}-arilo; o fenilo en la que carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo y cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{4} y R^{5} juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CN_{2})_{2}NR^{7}-(CH_{2})2- y forman un anillo de heterociclilo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}) y amino-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{7} es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por R^{1} y -OR^{1}, con la condición de que cuando la línea discontinua sencilla sea un doble enlace, R^{10} está ausente; R^{9} es H, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno o haloalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{16} y R^{16a} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo inferior C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo; R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, -C(O)R^{6} o -SO_{2}R^{6};
R^{21} es de 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di-(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), di-(alquil (C_{1}-C_{6}))-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), -COOR^{17},
-COR^{17}, -NHCOR^{16}, -NHSO_{2}R^{16}, -NHSO_{2}CH_{2}CF_{3}, heteroarilo, -C(=NOR^{17})R^{18}, NR^{25}R^{28}alquil-, hidroxi-alquil-, -C(O)NR^{25}R^{26} y -NR^{25}-C(O)-NR^{25}R^{26};
R^{22} se selecciona entre el grupo compuesto por H, R^{24}-alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{24}-alquenilo (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquinilo (C_{2}-C_{10}), R^{27}-hetero-cicloalquilo, R^{25}-arilo, R^{25}-arilalquilo (C_{1}-C_{6}), R^{29}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquenilo (C_{3}-C_{7}), -OH, -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30},
-OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{24}-alcoxi (C_{1}-C_{10}), R^{24}-alqueniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquiniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{27}-heterocicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}NHR^{18} y -CH(=NOR^{17}); o R^{22} y R^{10} junto con el carbono al que están unidos, forman independientemente un anillo carbocíclico sustituido con R^{42} de 3-10 átomos, o un anillo heterocíclico sustituido con R^{42}de 4-10 átomos en el que 1-3 miembros del anillo se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por -O-, -NH-y -SO_{n2}-, con la condición de que cuando R^{22} y R^{10} forman un anillo, la línea discontinua sencilla representa un enlace sencillo;
R^{24} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno, -OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, -alquil (C_{1}-C_{10})-C(O)-, -alquenil (C_{2}-C_{10})-C(O)-, alquinil (C_{2}-C_{10})-C(O), heterocicloalquilo, R^{26}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{26}-cicloalquenilo (C_{3}-C_{7}), -OC(O)R^{30}, -C(O)OR^{30}, -C(O)R^{30}, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{36}, -OC(O)NR^{30}R^{31}, R^{24}-alqueniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{24}-alquiniloxi (C_{2}-C_{10}), R^{27}-hetero-cicloalquiloxi, R^{29}-cicloalquiloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalqueniloxi (C_{3}-C_{7}), R^{29}-cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, -NHSO_{2}
NHR^{16} y -CH(=NOR^{17});
R^{25} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, heterocicloalquilo, halógeno, -COOR^{36}, -CN, -C(O)NR^{37}R^{38}, -NR^{39}C(O)R^{40}, -OR^{36}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquil (C_{1}-C_{6}) cicloalquil (C_{3}C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{41}-heteroarilo; o dos grupos R^{25} en carbonos adyacentes del anillo forman un grupo metilendioxi condensado; R^{26} es 1, 2, o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{6}); R^{27} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, R^{28}-alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{28}-alquenilo (C_{2}-C_{10}), y R^{28}-alquinilo (C_{2}-C_{10});
R^{28} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{29} es 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{30}, R^{31} y R^{32} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{10}), R^{25}-aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{33}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), R^{33}-cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{25}-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{33} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{34} es (H, R^{3}), (H, R^{43}), (O) o (NOR^{17}) cuando la línea discontinua sencilla es un enlace sencillo; R^{34} es R^{44} cuando la línea discontinua sencilla es un doble enlace;
R^{35} es de 1 a 4 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OH, halógeno, -CN, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trihaloalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -OCF_{3}, OH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CHO, -C(O)-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, -C(O)di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -NH_{2}, -NHC(O)alquilo (C_{1}-C_{6}) y -N-(alquil (C_{1}-C_{6}))C(O) alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{36} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}), dihaloalquilo (C_{1}-C_{6}) o trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{15}); o
R^{37} y R^{38} juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- o -(CH_{2})_{2}-NR^{39}-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{39} y R^{40} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{1}5); o
R^{39} y R^{40} en el grupo -NR^{39}C(O)R^{40}, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5-8 miembros de anillo;
R^{41} es de 1 a 4 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, -OCF_{3}, OH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CHO y fenilo;
R^{42} es de 1 a 3 restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{43} es -NR^{30}R^{31}, -NR^{30}C(O)R^{31}, -NR^{30}C(O)NR^{31}R^{32}, -NHSO_{2}R^{30} o -NHCOOR^{17};
R^{44} es H, alcoxi C_{1}-C_{6}, -SOR^{16}, -SO_{2}R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)NR^{18}R^{19}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), difluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), trifluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo C_{2}-C_{6}, aril alquilo (C_{1}-C_{6}), aril alquenilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilalquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril alquenilo (C_{2}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6}) amino-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{45} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -COOR^{16} o -SO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que W está sustituido con fluoro.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que W está sustituido con -CN.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es -CH_{2}-, n-, es 1, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es -O-, n-, es 1, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es -O-, n_{1} es 2, n_{2} es 0, y n_{3} es 1.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es metilo, y R^{2}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} son todos H.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es H.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es -OH.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{22} es metilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X e Y son ambos O.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la línea discontinua sencilla y la línea discontinua doble son ambos enlaces sencillos.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir los receptores de trombina.
15. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir los receptores cannabinoides.
\newpage
16. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección del tracto respiratorio, cáncer, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, astrogliosis, un trastorno fibrítico del hígado, riñón, pulmón o tracto intestinal, enfermedad de Alzheimer, diabetes, neuropatía diabética, artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neurotóxica, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, glaucoma, degeneración macular, psoriasis, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, una herida o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de las mismas.
17. El uso de la reivindicación 16 en el que la enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria es aterosclerosis, reestenosis, hipertensión, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arritmia, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, ictus trombótico o tromboembolítico, una enfermedad vascular periférica, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, una enfermedad cardiovascular asociada con terapia de sustitución de hormonas, síndrome de coagulación intravascular diseminada, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, infarto cerebral, migraña, homeostasis vascular renal o disfunción eréctil.
18. El uso de la reivindicación 16 en el que la enfermedad o afección inflamatoria es síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis o un trastorno proliferativo o inflamatorio inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, pulmón, vejiga urinaria u otro órgano.
19. El uso de la reivindicación 16 en el que la enfermedad o afección del tracto respiratorio es obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, asma crónico, bronquitis o enfermedad crónica de las vías respiratorias.
20. El uso de la reivindicación 16 en el que el cáncer es carcinoma de células renales o un trastorno relacionado con angiogénesis.
21. El uso de la reivindicación 16 en el que la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson.
22. El uso de la reivindicación 16 en el que el compuesto de la reivindicación 1 se usa junto con al menos un agente terapéuticamente eficaz útil en el tratamiento de inflamación, reumatismo, asma, osteoporosis, neuropatía y/o tumores malignos, trastornos relacionados con angiogénesis, cáncer, trastornos del hígado, riñón o pulmón, melanoma, carcinoma de células renales, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad crónica de las vías respiratorias, inflamación de la vejiga, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y/o neurotóxicas, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales.
23. El uso de la reivindicación 22 en el que el compuesto de la reivindicación 1 se usa junto con al menos dos agentes terapéuticamente eficaces.
ES05755642T 2004-05-28 2005-05-25 Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina. Active ES2311996T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57511504P 2004-05-28 2004-05-28
US575115P 2004-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2311996T3 true ES2311996T3 (es) 2009-02-16

Family

ID=35058111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05755642T Active ES2311996T3 (es) 2004-05-28 2005-05-25 Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7442712B2 (es)
EP (1) EP1751144B1 (es)
JP (1) JP4558788B2 (es)
CN (1) CN1984905B (es)
AR (1) AR049429A1 (es)
AT (1) ATE406366T1 (es)
CA (1) CA2567981C (es)
DE (1) DE602005009355D1 (es)
ES (1) ES2311996T3 (es)
HK (1) HK1100667A1 (es)
MX (1) MXPA06013903A (es)
MY (1) MY143987A (es)
TW (1) TWI357326B (es)
WO (1) WO2005118576A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
DK1848705T3 (da) * 2005-01-14 2010-06-14 Schering Corp EXO- og diastereoselektive synteser af himbacin-analoger
TW200812619A (en) * 2006-04-06 2008-03-16 Schering Corp TRA combination therapies
JP2009542662A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 シェーリング コーポレイション 置換二環系および置換三環系トロンビン受容体アンタゴニスト
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
US8227412B2 (en) * 2007-03-29 2012-07-24 Tsopanoglou Nikos E Bioactive parstatin peptides and methods of use
WO2008128038A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating cardiac dysfunctions
ES2527535T3 (es) 2010-04-16 2015-01-26 Sanofi Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1
EP2558465B1 (de) 2010-04-16 2014-12-17 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
KR101303348B1 (ko) 2010-06-25 2013-09-03 한국화학연구원 트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
US9340530B2 (en) 2012-03-06 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
US9701669B2 (en) 2013-08-22 2017-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 7a-amide substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
US20160200715A1 (en) * 2013-08-22 2016-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 7a-heterocycle substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
US9808473B2 (en) 2013-08-22 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 3-pyridyl substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
ITUB20160876A1 (it) 2016-02-19 2017-08-19 Dambrosio Enzo Maria Combinazione di un agente antiallergico con un antagonista muscarinico e/o un agonista dopaminergico per l'uso in prevenzione/ arresto di miopia assiale nell’uomo

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
DK1036072T3 (da) * 1997-11-25 2004-09-06 Schering Corp Thrombinreceptorantagonister
PT1294714E (pt) * 2000-06-15 2007-11-06 Schering Corp Antagonistas do receptor de trombina
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
WO2003033501A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Schering Corporation Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
ES2357876T3 (es) * 2002-04-16 2011-05-03 Schering Corporation Antagonistas triciclicos del receptor de trombina.

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005009355D1 (de) 2008-10-09
CA2567981A1 (en) 2005-12-15
CN1984905B (zh) 2011-06-22
WO2005118576A1 (en) 2005-12-15
MXPA06013903A (es) 2007-01-26
JP2008500360A (ja) 2008-01-10
CA2567981C (en) 2010-08-31
CN1984905A (zh) 2007-06-20
TW200602024A (en) 2006-01-16
EP1751144B1 (en) 2008-08-27
ATE406366T1 (de) 2008-09-15
EP1751144A1 (en) 2007-02-14
TWI357326B (en) 2012-02-01
US20050267155A1 (en) 2005-12-01
JP4558788B2 (ja) 2010-10-06
AR049429A1 (es) 2006-08-02
US7442712B2 (en) 2008-10-28
MY143987A (en) 2011-07-29
HK1100667A1 (en) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2311996T3 (es) Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.
AU2002335031C1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
JP4558331B2 (ja) 三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト
AU2002335031A1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
TWI357327B (en) Pyrazoline compounds
CZ20024098A3 (cs) Látky, antagonizující receptor thrombinu
JP2008534604A (ja) スピロ環式トロンビンレセプターアンタゴニスト
JP2001505585A (ja) 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
TW200911771A (en) Piperidine/piperazine derivatives
TW200911817A (en) Polycyclic guanine derivatives and methods of use thereof
CA2309352C (en) Heterocyclic-substituted tricyclics as thrombin receptor antagonists
CN111303147B (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
AU2007320029A1 (en) Thrombin receptor antagonists based on the modified tricyclic unit of himbacine
MXPA05005017A (es) Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4.
EP2007755B1 (en) Fused ring thrombin receptor antagonists
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途