JP4558788B2 - トロンビンレセプターアンタゴニストとしての条件付きヒンバシンアナログ - Google Patents
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Description
種々のヒンバシン誘導体化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物が、特許文献1、特許文献2および特許文献3、ならびに米国特許出願番号第10/271,715号、同第10/671,216号および同第10/412,982号に開示されている。これらのヒンバシン誘導体は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置におけるトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−1(PAR−1)アンタゴニストとして公知である。多くのヒンバシン誘導体化合物はまた、カンナビノイドレセプターに結合し、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中(cerebral stroke)、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎)の処置に有用である。
特定の局面において、本発明は、式I:
Xは、上記二重の点線が単結合を表す場合、−O−または−NR6−であり;
Xは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、H、−OHまたは−NHR20であり;
R15は、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、H、C1〜C6アルキル、−NR18R19または−OR17であるか;あるいはR15は、Yが、
Yは、上記二重の点線が単結合を表す場合、(O)、(S)、(H,H)、(H,OH)または(H,C1〜C6アルコキシ)であり;Yは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、(O)、(NOR17)、(H,H)、(H,OH)、(H,SH)、(H,C1〜C6アルコキシ)または(H,−NHR45)であり;
Zは、−CH2−、−O−、−S(O)n4−、−NR30−、−NC(O)R30−、NCO2R30−、−NC(O)NR30R31−、−NSO2R30−、−NSO2NHR30−、−C(O)−、−C(=NOR30)−、および−CR30R31−からなる群より選択され;
n1、n2、n3およびn4は、独立して、0〜2であり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキル−アミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、−COR16、−COOR17、−SOR16、−SO2R16、−NR16COR16a、−NR16COOR16a、−NR16CONR4R5、フルオロ−(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)−アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ−(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ−(C1〜C6)アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR1およびR2は、一緒に=O基を形成し;
R3は、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−NR18R19、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルもしくは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−O−アリール、N3、NO2、C(=NR1)NR1R2、N=C(R1)NR1R2、NR18COR19、NR18CONR18R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18S(O)2NR18R19、NHNR18R19、NR18NR18R19またはNR18R19であり;
Hetは、1〜13個の炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、N−オキシドまたはC1〜C4アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、上記Het基は、必要に応じて、1〜4個の部分(W)で置換され、上記Wは、H;C1〜C6アルキル;フルオロ(C1〜C6)アルキル;ジフルオロ(C1〜C6)アルキル;トリフルオロ−(C1〜C6)−アルキル;C3〜C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、OH−(C1〜C6)アルキルもしくは=Oで置換されたヘテロシクロアルキル;C2〜C6アルケニル;R21−アリール(C1〜C6)アルキル;R21−アリール−(C2〜C6)−アルケニル;R21−アリールオキシ;R21−アリール−NH−;ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル;ヘテロアリール(C2〜C6)−アルケニル;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリール−NH−;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;アミノ(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル;ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル;チオ(C1〜C6)アルキル;C1〜C6アルコキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;ハロゲン;−NR4R5;−CN;−OH;−COOR17;−COR16;−OSO2CF3;−CH2CH2OCF3;(C1〜C6)アルキルチオ;−C(O)NR4R5;−OCHR6−フェニル;フェノキシ−(C1〜C6)アルキル;−NHCOR16;−NHSO2R16;ビフェニル;−OC(R6)2COOR7;−OC(R6)2C(O)NR4R5;(C1〜C6)アルコキシ;−C(=NOR17)R18;(C1〜C6)アルキル、アミノ、−OH、COOR17、−NHCOOR17、−CONR4R5、アリール、アリールであってハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−COOR17からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−C(O)NR4R5、またはヘテロアアリールで置換されたC1〜C6アルコキシ;R21−アリール;隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール;R41−ヘテロアリール;ならびに隣接する炭素原子がC3〜C5アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるか、あるいはR4およびR5はともに、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し;
R6は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびアミノ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R8、R10およびR11は、R1および−OR1からなる群より独立して選択されるが、但し、上記一重の点線が二重結合である場合、R10は存在せず;
R9は、H、OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはハロ(C1〜C6)アルキルであり;
R16およびR16aは、C1〜C6低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され;
R17、R18およびR19は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され;
R20は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R6または−SO2R6であり;
R21は、H、−CN、−CF3、−OCF3、ハロゲン、−NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)−アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、−COOR17、−COR17、−NHCOR16、−NHSO2R16、−NHSO2CH2CF3、ヘテロアリール、−C(=NOR17)R18、NR25R26アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−C(O)OR17、−COR17、−NHCOR16、−NHS(O)2R16、−NHS(O)2CH2CF3、−C(O)NR25R26、−NR25−C(O)−NR25R26、−S(O)R13、−S(O)2R13および−SR13からなる群より独立して選択される1〜3個の部分であり;
R22は、H、R24−(C1〜C10)アルキル、R24−(C2〜C10)アルケニル、R24−(C2〜C10)アルキニル、R27−ヘテロ−シクロアルキル、R25−アリール、R25−アリール(C1〜C6)アルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OH、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C1〜C10)アルコキシ、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロ−アルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群より選択されるか;
あるいはR22およびR10は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して3〜10個の原子のR42で置換された炭素環式環、または4〜10個の原子のR42で置換された炭素環式環を形成し、ここで、1〜3個の環メンバーは、−O−、−NH−および−SOn2−からなる群より独立して選択されるが、但し、R22およびR10が環を形成する場合、上記一重の点線は、結合の不在を表し;
R24は、H、ハロゲン、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、R35−アリール、(C1〜C10)−アルキル−C(O)−、(C2〜C10)アルケニル−C(O)−、(C2〜C10)アルキニル−C(O)、ヘテロシクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)−シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R25は、H、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−COOR36、−CN、−C(O)NR37R38、−NR39C(O)R40、−OR36、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、およびR41−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であるか;あるいは隣接する環炭素上の2つのR25基は、融合メチレンジオキシ基を形成し;
R26は、H、ハロゲンおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R27は、H、R28−(C1〜C10)アルキル、R28−(C2〜C10)アルケニル、およびR28−(C2〜C10)アルキニルからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R28は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R29は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R30、R31およびR32は、H、(C1〜C10)−アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C10)−アルキル、R25−アリール(C1〜C6)−アルキル、R33−(C3〜C7)シクロアルキル、R34−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、R25−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R33は、H、(C1〜C6)アルキル、OH−(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R34は、上記一重の点線が単結合である場合、(H,R3)、(H,R43)、(O)または(NOR17)であり;R34は、上記一重の点線が二重結合である場合、R44であり;
R35は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルコキシ、トリハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHO、−C(O)(C1〜C6)−アルキルアミノ、−C(O)ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−NH2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキルおよび−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜4個の部分であり;
R36は、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ジハロ(C1〜C6)アルキルまたはトリフルオロ(C1〜C6)アルキルであり;
R37およびR38は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C15)シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR37およびR38はともに、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2−NR39−(CH2)2−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し;
R39およびR40は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C15)−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは基−NR39C(O)R40におけるR39およびR40は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、5〜8個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し;
R41は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHOおよびフェニルからなる群より独立して選択される1〜4個の部分であり;
R42は、水素、−OH、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の部分であり;
R43は、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30または−NHCOOR17であり;
R44は、H、C1〜C6アルコキシ、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルであり;そして
R45は、H、C1〜C6アルキル、−COOR16または−SO2である。
本発明は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての、式Iによって表される化合物の発見に関する。これらの化合物およびこれらの化合物を含む任意の処方物は、種々の疾患および状態(血栓症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、心不全、再狭窄、狭心症、高血圧、脳虚血、癌、脳卒中、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、腎虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎)が挙げられるが、これらに限定されない)の処置に有用であり得る。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
項目番号1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を項目番号3とともに粒状化する。必要に応じて、湿気のある顆粒を粗いふるい(例えば、1/4インチ、0.63cm)を通して製粉する。この湿気のある顆粒を乾燥させる。必要に応じて乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号4と混合し、10〜15分間混合する。項目番号5を添加し、1〜3分間混合する。この混合物を適切なサイズに圧縮し、適切な打剤機で秤量する。
項目番号1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号4を添加し、1〜3分間混合する。この混合物を、適切な封入機で適切なツーピースの硬質なゼラチンカプセルに充填する。
米国特許出願第10/705,282号は、トロンビンレセプターアンタゴニストの他のファミリーに関する多くの処置方法および同時処方物(co−formulation)を開示する。同様に、本発明に関して、さらなる実施形態は、少なくとも1種の式Iの化合物を少なくとも1種のさらなる治療的に有効な因子とともに投与することを包含する。企図されるさらなる治療的に有効な因子は、式Iの化合物と原子の構成または配置のいずれかが異なる因子である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る治療的に有効な因子としては、炎症、関節リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび/または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓および肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性障害もしくは神経変性損傷および/または神経毒性疾患、神経毒性障害もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患および創傷の処置において公知でありかつ使用される薬物が挙げられる。式Iの化合物と組み合わせて投与され得る治療的に有効な因子のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞の耐性因子、ならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、癌細胞および/またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。治療的に有効な因子は、心血管因子であり得る。
式Iの化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。
A(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2(1.03mg)および10%Pd/C(5.07mg)を、DMF(250μl)およびジイソプロピルエチルアミン(10μl)に懸濁させた。この容器をトリチウム系に取り付け、液体窒素中で凍結させ、真空にした。次いで、トリチウムガス(342mCi)をフラスコに添加し、このフラスコを室温で2時間攪拌した。反応の完了時に、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をDMF(0.5ml)で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗製ペプチドのDMF溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。この固体ペプチドを水に再溶解させ、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド([3H]haTRAP)を0.5mlの0.1%TFA水溶液に溶解させ、以下の条件を用いてHPLCによって精製した:カラム、Vydac C18、25cm×9.4mm I.D.;移動相、(A)水中の0.1%TFA、(B)CH3CN中の0.1%TFA;勾配、(A/B)30分にわたって100/0から40/60;流速、5ml/分;検出、215nmでUV。HPLCで分析すると[3H]haTRAPの放射化学的純度は99%であった。18.4Ci/mmolの比活性度で14.9mCiのバッチを得た。
North Jersey Blood Center(East Orange,NJ)から入手した20ユニットの血小板濃縮物から、Natarajanら(Natarajanら、Int.J.Peptide Protein Res.45:145−151(1995))の方法の改変形を用いて、収集の48時間以内に血小板膜を調製した。すべての工程を、認可されたバイオハザード安全条件下で、4℃で行った。血小板を100×gで4℃で20分間遠心分離して、赤血球を除去した。この上清をデカントし、3000×gで15分間遠心分離して血小板をペレット化した。血小板を10mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、5mM EDTAに再懸濁させ、全容積を200mlにし、4400×gで10分間遠心分離した。この工程をさらに2回繰り返した。血小板を5mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM EDTAに再懸濁させ、最終容積を約30mlにし、Dounceホモジナイザーでホモジナイズ(20ストローク)した。膜を41,000×gでペレット化し、40〜50mlの20mM Tris−HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.1mM ジチオスレイトールに再懸濁させ、10mlのアリコートを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保管した。膜調製を完了するために、アリコートを解凍し、プールし、Dounceホモジナイザーでホモジナイズ(5ストローク)した。膜をペレット化し、10mM トリエタノールアミン−HCl(pH7.4)、5mM EDTAで3回洗浄し、20〜25mlの50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTAおよび1%DMSOに再懸濁させた。膜のアリコートを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保管した。膜は少なくとも3ヶ月間安定であった。20ユニットの血小板濃縮物から、代表的に、250mgの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度を、Lowryアッセイ(Lowryら、J.Biol.Chem.,193:265−275(1951))によって決定した。
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ahnら(Ahnら、Mol.Pharmacol.,51:350−356(1997))のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイの改変形を用いてスクリーニングした。このアッセイを、96ウェルのNuncプレート(カタログ番号269620)で、最終アッセイ容積200μlで行った。血小板膜および[3H]haTRAPを、結合緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1% BSA)で、それぞれ0.4mg/mlおよび22.2nMに希釈した。試験化合物のストック溶液(100%DMSO中の10mM)を100%DMSO中にさらに希釈した。他に示されない限り、10μlの希釈した化合物溶液および90μlの放射性リガンド(5%DMSO中の10nMの最終濃度)を各ウェルに添加し、100μlの膜(40gタンパク質/ウェル)を添加することによって反応を開始した。結合は、5%DMSOでは有意に阻害されなかった。化合物を3つの濃度(0.1μM、1μMおよび10μM)で試験した。このプレートをカバーし、Lab−Line Titer Plate Shakerで、室温で1時間穏やかにボルテックス混合した。Packard UniFilter GF/Cフィルタープレートを、0.1%ポリエチレンイミンに少なくとも1時間浸した。インキュベートした膜をPackard FilterMate Universal Harvesterを用いて回収し、すぐに300μlの氷冷した50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTAで4回洗浄した。MicroScint 20シンチレーションカクテル(25μl)を各ウェルに添加し、このプレートをPackard TopCount Microplate Scintillation Counterでカウントした。特異的結合を、過剰(50μl)の非標識haTRAPの存在下で観察された非特異的結合を全結合から減算したものとして規定した。トロンビンレセプターに対する[3H]haTRAP結合に関する化合物の阻害%を、以下の関係から計算した:
A(pF−F)R(ChA)(hR)Y−NH2およびA(pF−F)R(ChA)(hR)(I2−Y)−NH2は、AnaSpec Inc.(San Jose,CA)によって注文合成された。これらのペプチドの純度は95%よりも高かった。トリチウムガス(97%)はEG&G Mound,Miamisburg Ohioから購入した。このガスはその後IN/US Systems Inc.Trisorberに充填し、保管した。MicroScint 20シンチレーションカクテルは、Packard Instrument Co.から入手した。
Claims (2)
- 以下の構造式:
R10が結合する環炭素とR34が結合する環炭素との間の一重の点線:
Xと、Yが結合する炭素との間の二重の点線:
Xは、−O−であり;R15は、存在せず;
Yは、(O)であり;
Zは、−CH2−、および−O−からなる群より選択され;
n1 は1または2であり、n2 は0であり、n3 は1であり;
Rは、H、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキル−アミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、−COR16、−COOR17、−SOR16、−SO2R16、−NR16COR16a、−NR16COOR16a、−NR16CONR4R5、フルオロ−(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)−アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R1およびR2は、H、C1〜C6アルキル、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ−(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ−(C1〜C6)アルキル、アリールおよびチオ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR1およびR2は、一緒に=O基を形成し;
R3は、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−NR18R19、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルもしくは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−O−アリール、N3、NO2、C(=NR1)NR1R2、N=C(R1)NR1R2、NR18COR19、NR18CONR18R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18S(O)2NR18R19、NHNR18R19、NR18NR18R19またはNR18R19であり;
Hetは、1〜13個の炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5〜14個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、N−オキシドまたはC1〜C4アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、該Het基は、必要に応じて、1〜4個の部分(W)で置換され、該Wは、H;C1〜C6アルキル;フルオロ(C1〜C6)アルキル;ジフルオロ(C1〜C6)アルキル;トリフルオロ−(C1〜C6)−アルキル;C3〜C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、OH−(C1〜C6)アルキルもしくは=Oで置換されたヘテロシクロアルキル;C2〜C6アルケニル;R21−アリール(C1〜C6)アルキル;R21−アリール−(C2〜C6)−アルケニル;R21−アリールオキシ;R21−アリール−NH−;ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル;ヘテロアリール(C2〜C6)−アルケニル;ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリール−NH−;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;アミノ(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル;ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル;チオ(C1〜C6)アルキル;C1〜C6アルコキシ;C2〜C6アルケニルオキシ;ハロゲン;−NR4R5;−CN;−OH;−COOR17;−COR16;−OSO2CF3;−CH2CH2OCF3;(C1〜C6)アルキルチオ;−C(O)NR4R5;−OCHR6−フェニル;フェノキシ−(C1〜C6)アルキル;−NHCOR16;−NHSO2R16;ビフェニル;−OC(R6)2COOR7;−OC(R6)2C(O)NR4R5;(C1〜C6)アルコキシ;−C(=NOR17)R18;(C1〜C6)アルキル、アミノ、−OH、COOR17、−NHCOOR17、−CONR4R5、アリール、アリールであってハロゲン、−CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−COOR17からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−C(O)NR4R5、またはヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルコキシ;R21−アリール;隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール;R41−ヘテロアリール;ならびに隣接する炭素原子がC3〜C5アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはR4およびR5はともに、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2NR7−(CH2)2−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し;
R6は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルおよびアミノ(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R8、R10およびR11は、R1および−OR1からなる群より独立して選択されるが、但し、該一重の点線が二重結合である場合、R10は存在せず;
R9は、H、OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはハロ(C1〜C6)アルキルであり;
R16およびR16aは、C1〜C6低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され;
R17、R18およびR19は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され;
R 21は、H、−CN、−CF3、−OCF3、ハロゲン、−NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)−アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)−アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、−COOR17、−COR17、−NHCOR16、−NHSO2R16、−NHSO2CH2CF3、ヘテロアリール、−C(=NOR17)R18、NR25R26アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−C(O)OR17、−COR17、−NHCOR16、−NHS(O)2R16、−NHS(O)2CH2CF3、−C(O)NR25R26、−NR25−C(O)−NR25R26、−S(O)R13、−S(O)2R13および−SR13からなる群より独立して選択される1〜3個の部分であり;
R22は、H、R24−(C1〜C10)アルキル、R24−(C2〜C10)アルケニル、R24−(C2〜C10)アルキニル、R27−ヘテロ−シクロアルキル、R25−アリール、R25−アリール(C1〜C6)アルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルキル、R29−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OH、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C1〜C10)アルコキシ、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロ−アルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群より選択されるか;
あるいはR22およびR10は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して3〜10個の原子のR42で置換された炭素環式環、または4〜10個の原子のR42で置換された複素環式環を形成し、ここで、1〜3個の環メンバーは、−O−、−NH−および−SOn2−からなる群より独立して選択されるが、但し、R22およびR10が環を形成する場合、該一重の点線は、結合の不在を表し;
R24は、H、ハロゲン、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、R35−アリール、(C1〜C10)−アルキル−C(O)−、(C2〜C10)アルケニル−C(O)−、(C2〜C10)アルキニル−C(O)、ヘテロシクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルキル、R26−(C3〜C7)シクロアルケニル、−OC(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)R30、−C(O)NR30R31、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30、−OC(O)NR30R31、R24−(C2〜C10)−アルケニルオキシ、R24−(C2〜C10)アルキニルオキシ、R27−ヘテロシクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)−シクロアルキルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルケニルオキシ、R29−(C3〜C7)シクロアルキル−NH−、−NHSO2NHR16および−CH(=NOR17)からなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R25は、H、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−COOR36、−CN、−C(O)NR37R38、−NR39C(O)R40、−OR36、(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、およびR41−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であるか;あるいは隣接する環炭素上の2つのR25基は、融合メチレンジオキシ基を形成し;
R26は、H、ハロゲンおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R27は、H、R28−(C1〜C10)アルキル、R28−(C2〜C10)アルケニル、およびR28−(C2〜C10)アルキニルからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R28は、H、−OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R29は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1、2または3個の部分であり;
R30、R31およびR32は、H、(C1〜C10)−アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C10)−アルキル、R25−アリール(C1〜C6)−アルキル、R33−(C3〜C7)シクロアルキル、R34−(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、R25−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキルおよびヘテロアリール(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択され;
R33は、H、(C1〜C6)アルキル、OH−(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R34は、該一重の点線が単結合である場合、(H,R3)、(H,R43)、(O)または(NOR17)であり;R34は、該一重の点線が二重結合である場合、R44であり;
R35は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルコキシ、トリハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHO、−C(O)(C1〜C6)−アルキルアミノ、−C(O)ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−NH2、−NHC(O)(C1〜C6)アルキルおよび−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C1〜C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜4個の部分であり;
R36は、H、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ジハロ(C1〜C6)アルキルまたはトリフルオロ(C1〜C6)アルキルであり;
R37およびR38は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C15)シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR37およびR38はともに、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2−NR39−(CH2)2−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し;
R39およびR40は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、フェニルおよび(C3〜C15)−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか;
あるいは基−NR39C(O)R40におけるR39およびR40は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、5〜8個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し;
R41は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、−OCF3、OH−(C1〜C6)アルキル、−CHOおよびフェニルからなる群より独立して選択される1〜4個の部分であり;
R42は、水素、−OH、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の部分であり;
R43は、−NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NHSO2R30または−NHCOOR17であり;そして、
R44は、H、C1〜C6アルコキシ、−SOR16、−SO2R17、−C(O)OR17、−C(O)NR18R19、C1〜C6アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1〜C6)アルキル、ジフルオロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロ(C1〜C6)アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C2〜C6)アルケニル、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、アリール、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
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