JP4558331B2 - 三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Description

本願は、米国特許法（３５ＵＳＣ）の１１９（ｅ）章下で、２００２年４月１６日に出願された米国特許仮出願シリアルＮｏ．６０／３７３，０７２の優先権を主張する。米国仮出願の明細書全体、特許請求の範囲及び図面はここに充分に記載しているかのように参考として本明細書中で参考として援用される。

本発明は、置換された三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト、それらを含む薬学的組成物、および血栓症、アステロ−ム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、大脳虚血、脳卒中、炎症障害、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、本発明の新規化合物と他の心臓血管薬の組合せに関する。

トロンビンは種久の細胞種で多くの活性を有することが公知であり、トロンビンレセプターはヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および繊維芽細胞というような細胞種に存在することが公知である。それゆえ、プロテアーゼ活性型レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても知られるトロンビンレセプターアンタゴニストは血栓、炎症、アテローム性動脈硬化症、および繊維芽増殖障害ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置に有効となりえる。

トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプターにおけるアミノ酸の置換に関する構造活性研究に基づいて同定されてきている。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚらによる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３９，ｐｐ．４８７９−４８８７（１９９６）でテトラペプチドおよびペンタペプチドが有力なトロンビンレセプターアンタゴニストとして開示されている。その実施例として、Ｎ−ｔｒａｎｓ−シンナモイル−ｐ−フルオロ−Ｐｈｅ−ｐ−グアジニノ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ_２およびＮ−ｔｒａｎｓ−シンナモイル−ｐ−フルオロ−Ｐｈｅ−ｐ−グアジニノ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２ペプチドがある。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた１９９４年２月１７日に公開されたＷＯ９４／０３４７９に開示されている。

置換された三環式トロンビンレセプターアンタゴニストは、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号およびＵ．Ｓ．シリアルＮｏｓ．０９／８８０２２２（ＷＯ０１／９６３３０）および１０／２７１７１５で開示されている。

（発明の要旨）
本発明は、式１：

に表されるトロンビンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する。ここで、単一の点線は任意の単結合を表す；

は、任意の二重結合をしめす；
ｎは、０〜２である；
Ｑは、

である；
Ｒ^１は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−から成る群から独立して選択される；
Ｒ^２は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−から成る基から独立して選択される；
Ｒ^３は、Ｈ，ヒドロキシ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，−ＳＯＲ^１６，−ＳＯ_２Ｒ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ハロゲン，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，アリール−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−，ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ヘテロアリール−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，ＮＲ^２２Ｒ^２３−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，アリール，チオ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−チオ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ＮＲ^１８Ｒ^１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−である；
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
Ｗは、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ＮＲ^２５Ｒ^２６−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，チオ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，−ＯＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，ハロゲン，−ＮＲ^４Ｒ^５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ−，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，アリールおよびＲ^２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり、ここで隣接する炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニル，ベンジルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^４およびＲ^５が結合する窒素と環を形成する；
Ｒ^６は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ^７は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７または−ＳＯ_２Ｒ^１７；
Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しない；
Ｒ^７は、Ｈ，ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ３−，ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５または（ＣＨ_２）_ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ_２）_ｎ５−である。ここで、ｎ_３は０−５であり、ｎ_４およびｎ_５は独立して０〜２であり、Ｒ^１２およびＲ^１２ａはＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−およびハロゲンから成る群から独立して選択される；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ^２０である；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ）である；
各Ｒ^１３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロアルキル，およびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ_６は０〜４である；
各Ｒ^１４は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ＯＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，Ｒ^２７−アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキル，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ_６は０〜４である；
または、Ｒ^１３およびＲ^１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
ここで、Ｒ^１３またはＲ^１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５および−（ＣＨ_２）_ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９から成る群から選択され、ここでｎ_６は０〜４である；
点線が単結合を表すとき、Ｒ^１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ^１５はＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，−ＮＲ^１８Ｒ^１９または−ＯＲ^１７である；
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，Ｒ^２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，Ｒ^２１−アリール，Ｒ^２１−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ^２１−ヘテロアリ−ル，Ｒ^２１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロアリール，Ｒ^２１−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^２９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ^２９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ^２９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８Ｒ^２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ＨＯＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（ＯＨ）_２Ｐ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，Ｒ^２８−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ^１７，Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２０は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニル，ベンジル，−（ＣＯ）Ｒ^６または−ＳＯ_２Ｒ^６である；
Ｒ^２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ_３，−ＯＣＦ_３，ハロゲン，−ＮＯ_２，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，−ＯＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ−，ｄｉ−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）アミノ−，ＮＲ^２５Ｒ^２６（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，−（ＣＯ）ＯＲ^１７，−ＣＯＲ^１７，−ＮＨＣＯＲ^１６，−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６，−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３，−（ＣＯ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，−ＮＲ^２５−（ＣＯ）ＮＲ^２５Ｒ^２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３および−ＳＲ^１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ^２２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ^２３は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４，−ＳＯ_２Ｒ^２４，−ＣＯＮＨＲ^２４または−ＳＯ_２ＮＨＲ^２４である；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−またはＮＲ^２５Ｒ^２６−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−である；
Ｒ^２５およびＲ^２６は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ^２７は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，ハロゲンおよび−ＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
Ｒ^２８およびＲ^２９は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，Ｒ^２７−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
Ｒ^２８およびＲ^２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。

本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓活性、抗血小板凝固活性、抗アテローム性動脈硬化性、抗再狭窄活性、および／もしくは抗血液凝固活性を有し得る。本発明の化合物により処置された、血栓症に関する疾患は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓性脳卒中、末梢性血液疾患、他の心臓血管疾患、大脳虚血、炎症障害および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的な役割をする他の障害を含む。

本発明の正確な実施形態は血栓症、血小板凝固、血液凝固、癌、炎症疾患または呼吸性疾患の処置のための、１つ以上のさらなる心臓血管薬と組み合わせた式１の少なくとも１つの化合物の使用方法にも関しており、上記の処置を必要とする哺乳類に、式１の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのさらなる心臓血管薬の組み合わせを投与することを含む。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、大脳虚血、癌、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎性虚血、大脳性脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、可逆性気道閉塞症、慢性喘息または気管支炎の処置において上記の組み合わせを用いる方法に関している。本発明の組み合わせは、上記の１つ以上の疾患の処置において、有用であり得ることが企図されている。

本発明の幾つかの実施形態は、薬学的に受容可能な担体において、式１の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのさらなる心臓血管薬の組み合わせの治療的に有効な量を含有する薬学的組成物に関する。

本発明の幾つかの実施形態は、血栓症、血小板凝固、血液凝固、癌、炎症疾患または呼吸性疾患の処置のための、すべて本明細書中で参考として援用されている、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号およびＵ．Ｓ．シリアルＮｏｓ．０９／８８０２２２および１０／２７１７１５のいずれかで開示されたトロンビンレセプターアンタゴニストと、１つ以上のさらなる心臓血管薬との組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、大脳虚血、癌、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎性虚血、大脳性脳卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、可逆性気道閉塞症、慢性喘息または気管支炎の処置において上記の組み合わせを用いる方法に関する。

本発明の組み合わせは、薬学組成物中の式１の少なくとも１つの化合物、および心臓血管薬を単一のパッケージに含むキットとして提供され得る。

（詳細な説明）
式１の化合物において、変数の好ましい定義は以下の通りである：
変数ｎは、好ましくは０〜２であり、さらに好ましくは０である。任意の二重結合は、好ましくは存在しない、つまり、その結合は単結合である。

Ｑは好ましくは：

であり、六員環のＱが、さらに好ましい。Ｒ^１３は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_３である。Ｒ^１４は、好ましくはＨまたは−ＣＨ_３である。五員環のＱの場合、好ましくは二つ以下のＲ^１３およびＲ^１４の置換基は、水素以外である。六員環Ｑの場合、好ましくは四つ以下のＲ^１３およびＲ^１４の置換基は、水素以外であり、より好ましくは、２つ以下のＲ^１３およびＲ^１４の置換基は、水素以外である。

特に、好ましいＱ環は：

で示される。

上記の好適なＱ環において、Ｒは、好ましくは−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６または−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、ｎ_６は０〜２であり、ならびにＲ^１６ｂ、Ｒ^１６およびＲ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ならびにＲ^５は、Ｈである。さらに好ましいのは、式１の化合物において、Ｒは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５，−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６または−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^１６ｂ，Ｒ^１６およびＲ^４が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５が、Ｈである、式１の化合物である。なおさらに好ましくは、Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１６ｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^１６ｂおよびＲ^４が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５が、Ｈである式１の化合物である。

Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から独立して選択される；さらに好ましくは、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２は、Ｈである；Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｒ^２がＨである化合物が、特に好ましい。

Ｒ^３は、好ましくはＨ，ＯＨ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，ハロゲン，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７または−ＮＲ^２２Ｒ^２３である；さらに好ましくは、Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

Ｈｅｔは、好ましくは炭素環メンバーによってＢに結合したピリジルであり、好ましくは、Ｈｅｔは、Ｗから選択される１個または２個の置換基、さらに好ましくは、１個の置換基より置換される。Ｗは、好ましくは、Ｒ^２１−アリールまたはＲ^２１−ヘテロアリールである。アリールは、好ましくはフェニルである。ヘテロアリールは、好ましくはピリジルである。Ｒ^２１は、好ましくは，Ｈ，ハロゲンもしくは−ＣＮ，または−ＣＦ_３であり，特に好ましくは、Ｆ，−ＣＮまたは−ＣＦ_３である。

Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、好ましくはＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、さらに好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ_３である；Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれＨである式１の化合物が特に好ましい。

Ｒ^９は、好ましくは、Ｈ，ＯＨまたは，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；さらに好ましくは、Ｒ^９は、Ｈである。

Ｂは、好ましくはｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−（ＣＨ_２）_ｎ４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）_ｎ５−であり、ここで、ｎ_４，ｎ_５，Ｒ^１２およびＲ^１２ａは、上で定義される通りである；さらに好ましくは、Ｒ^１２およびＲ^１２ａは、それぞれＨであり、ｎ_４およびｎ_５は、それぞれ０である。Ｂがｔｒａｎｓ−アルケニル、特に、−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物が特に好ましい。

１つの群の好ましい化合物は、任意の単結合は存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ^１５が存在しない化合物である。別の好ましい群の化合物は、任意の単結合が存在せず、Ｘが−ＯＨであり、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）であり、Ｒ^１５がＨである化合物である。任意の単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、およびＲ^１５が存在しない化合物が、さらに好ましい。

特に好ましくは、Ｒが−ＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、Ｒ^１６ｂが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである式１の化合物である。Ｒ^１６ｂは、好ましくはメチルまたはエチルである。以下の式ＩＡに表すように、Ｒ基が、Ｑ環のＣ−７位に結合している化合物もまた、好ましい。

本発明の好ましい実施形態は、以下の式１Ａの化合物；

であり、ここで、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^８，Ｒ^１０，Ｒ^１１，Ｂ，およびＨｅｔは、上で好ましいとして定義される。５個〜８個の炭素環原子の少なくとも１つは、好ましくは、−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣＯＲ^１６ｂ，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＣＯＮＲ^４Ｒ^５，−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６または−（ＣＨ_２）_ｎ６ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５で置換され、ここで、ｎ_６は０〜２であり、Ｒ^１６ｂ，Ｒ^１６およびＲ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５は、Ｈである。

本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の式ＩＢの化合物；

であり、ここで、Ｈｅｔは、Ｒ^２１−アリール基、好ましくはＲ^２１−フェニル基により置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^２１は、好ましくは、Ｆまたは−ＣＦ_３である。

特に好ましくは、５個〜８個の環炭素原子の少なくとも１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、ここで、Ｒ^１６ｂは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式１Ａまたは式１Ｂの化合物である。Ｒ^１６ｂは、好ましくは、メチルまたはエチルである。

上記で用いたように、本明細書全体を通して、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有するものと理解する。

「被験動物」には、哺乳動物および非哺乳動物の両方が挙げられる。

「哺乳動物」には、ヒトおよび他の哺乳類動物が挙げられる。

用語「必要に応じて置換される」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。本明細書中において、明細書、スキーム、実施例および表において、不飽和原子価をもつ
すべての原子は、原子価を飽和にするために水素原子をもつとみなす。

用語が、単独で、または他の用語と組み合わせて使用されるに関係なく、他に示されない限り、以下の定義を適用する。それゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」、などの「アルキル」部分を適用する。

明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、１個〜約２０個の原子を含み、直鎖または分岐した鎖になり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖に１個〜約６個の炭素原子を含む。「分岐した」は、メチル、エチルまたはプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、アルキル直鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２（これらのアルキルは、同一または相違し得る）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から、独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換されうる。適したアルキル基の非制限な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」は、鎖に１つ以上の二重結合を含み、そして、共役または非共役し得る脂肪族炭化水素基（直鎖または分岐した炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、鎖に２個〜約１５個の炭素原子を含み得、好ましくは鎖に２個〜約１２個の炭素原子を含み得、さらに好ましくは、鎖に２個〜約６個の炭素原子を含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から、独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換しうる。適したアルケニル基の非制限な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。

アルキル鎖またはアルケニル鎖が、２つの別の変数を結合し、それゆえ鎖が２価である場合には、それぞれ用語アルキレンおよびアルケニレンが使用される。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、上記で記載した通りである。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子を含み得、好ましくは鎖に１個〜約６個の炭素原子を含み得る。適したアルコキシ基の非制限な例には、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接した部位に結合される。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であり、その脂肪族炭化水素基は、直鎖または分岐した鎖であり得、鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を含むことを意味する。好ましいアルキル基は、鎖に約２個〜約１２個の炭化水素基を有する；さらに好ましくは、鎖に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分岐したとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基、直鎖アルキル基に結合することを意味する。適したアルキル基の非制限な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同一または相違し得る、１つ以上の置換基によって置換され得、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され得る。

「アリール」は、約５個〜約１４個の炭素原子を含む単環式環系または多環式環系を意味し、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む。アリールは、上記に定義されるように、同一または相違し得る、１つ以上の置換基によって置換され得る。適したアリール基の非制限な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」は、オルト、メタ、およびパラ位に挙げられる２価のフェニル基を意味する。

用語「Ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。

「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子を含む芳香性のない単環式系または多環式系を意味しており、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、上記に定義されるように、同一または相違する、１つ以上の置換基によって置換しうる。適した単環式シクロアルキルの非制限な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適した複数環式シクロアルキルの非制限な実施例には、１−デカリニル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）などが挙げられる。「シクロアルキレン」は、対応する２価の環を意味しており、ここで、他の基と結合する部位には、すべての位置異性体が挙げられる。

「ジヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、２つの異なる炭素原子上において、２つのヒドロキシ基によって置換されアルキル基を意味する。

「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」は、末端炭素が、それぞれ１個、２個または３個のフッ素原子により置換されたアルキル鎖、例えば、−ＣＦ_３，−ＣＨ_２ＣＦ_３，−ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを意味する。

「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルを意味する。好ましくは、フロロ、クロロまたはブロモであり、さらに好ましくは、フロロおよびクロロである。

「ヘテロアリール」は、５個〜１４個の環原子の、好ましくは約５個〜１０個の環原子の単環式、二環式またはベンゾ縮合したヘテロアリール基であり、をもち、１個〜１３個の炭素原子ならびに、Ｎ，ＯおよびＳからなる基から独立して選択される、１個〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール性を意味する。ここで、この環は、隣接した酸素原子および／または硫黄原子を含まない。また、環窒素のＮ−酸化物および環窒素が４級アミンを形成するために（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で置換される化合物もまた、含まれる。単環式ヘテロアリール基の実施例としては、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル、フラニル、ピローリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ），チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の実施例としては、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合したヘテロアリール基の例としては、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全位置異性体は、企図されており、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられる。

用語「Ｈｅｔ」は、上記に定義したように、単環式、二環式およびベンゾ縮合したヘテロアリール基が例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーによりＢ基に結合され、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、Ｗ基により、あらゆる利用可能な環炭素上に置換し得る；１個〜４個のＷ置換基が、Ｈｅｔ環上に存在し得る。

「ヘテロシクロアルキル」は、４〜６員の飽和環を意味し、３個〜５個の炭素原子ならびに、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。ここで、ヘテロ原子同士は隣接しない。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピローリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがある。

用語「ヘテロスピロ環」は、３個〜５個の炭素原子および、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むスピロ環構造を意味しており、ここで、ヘテロ原子同士は、隣接しない。

用語「任意の単結合」は、式１の構造において、ＸとＹおよびＲ^１５が結合している炭素との間で、点線で表される結合を意味する。

により表される任意の二重結合は、少なくとも１つの単結合が存在しなければならないが、二重結合は存在し得；二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しないことを意味する。

Ｒ^４およびＲ^５が結合して、それらが結合する窒素原子と環を形成するとき、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル環はまた、Ｒ^７基により４位の窒素に置換され得る。

ここで例えば、上記の陳述である「Ｒ^４およびＲ^５が、置換基の群から独立して選択される」、は、Ｒ^４およびＲ^５が、同一の窒素に結合するとき、該Ｒ^４およびＲ^５は、独立して選択されるが、また、１分子上に該Ｒ^４またはＲ^５の変数が分子内に１回以上現われる場合には、該Ｒ^４およびＲ^５が、独立して選択されることを意味する。同様に、Ｒ^１３またはＲ^１４の各存在は、同一Ｑ環において他のどのＲ^１３またはＲ^１４からも独立している。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、置換基の存在する数に影響することを意味する。

本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、式（１）（異性体が存在するとき）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を含むすべての異性体は、本発明の部分をなすものとして企図される。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合形態の両方において、ｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、慣例的な技術を用いて、必要に応じて純粋な出発物質または必要に応じて濃縮された出発物質を反応させることにより、あるいは、式１の化合物の異性体を分離することにより、調製され得る。異性体はまた、幾何学異性体を含み得る。たとえば、二重結合が存在するときである。式（１）の化合物の多形体は、化合物が結晶性であろうと非晶質であろうと、本発明の一部として企図される。

当業者は、式１の化合物のいくつかに対して、ある異性体が、他の異性体よりも薬学的活性が大きいと認める。

本発明の典型的な好適化合物は以下の立体化学を有する；

ここで、絶対立体化学がより好ましい化合物を有する。

当業者は、式１の化合物のいくつかに対して、ある異性体が、別の異性体よりも大きい薬学的活性を示すことを意味する。

塩基性の基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸マロン酸、サリチル酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに、当業者に周知の他の鉱物およびカルボン酸が挙げられる。好ましい実施形態には、硫酸水素塩が挙げられる。化合物の塩は、遊離塩基と塩形成に望ましい酸の充分量と接触させて、調製される。遊離塩基は、希釈した炭酸水素ナトリウム水のような、適した塩基の希釈水溶液と塩を処理することにより再形成され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のように、特定の物理的性質で多少、各塩形と異なるが、他の点では、本発明の目的に対して、この塩は、各塩基形と同等である。本発明の化合物はまた、水和物を含む、薬学的に受容可能な溶媒和を形成し得る。

本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシ基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミンと形成された塩も含まれる。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的な会合を意味している。この物理的な会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例では、化合物の溶媒和物は、例えば、結晶性固体の結晶格子に、１つ以上の溶媒分子が取り込まれるとき、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物両方を包含する。適した溶媒和物の無制限な例として、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。ここで、「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

ｎ_６が０である本発明の化合物は、当該分野で公知の工程により調製され得る。例えば、本明細書中で参考として援用されている米国特許第６，０６３，８４７号で記載される工程および以下に例示される工程により、調製され得る。

ｎ_６が１または２である本発明の化合物は、一般的に、以下の一般的なスキームに従う工程により調製され：

ケトン４は、Ｗｉｔｔｉｇ反応に供され、ビニルエーテル５を生成し、これは酸性条件下で加水分解され、アルデヒド６を生成する。アルデヒド６は、還元されてアルコール７になり、メシレートを経て、アジド８に変換される。Ｍｅ_３Ｐを用いたアジド基の還元により、アミン９を生成し、種々の求電子試薬で処理をして種々の類似物を得た。

以下に、式１の化合物を調製する実施例を示す。実施例において、以下の略語が使用される：Ｅｔ（エチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｐｒ（プロピル）；Ａｃ（アセチル）；ｒｔ（室温）；ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド）；Ｔｉｐｓ（トリイソプロピルシリル）；および Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）．

米国特許第６，０６３，８４７号で記載されている、化合物１（１．９５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶かした。その後、この溶液にＮＨ_３（気体）を５分間泡入した。反応混合物は、０℃に冷却し、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．８９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、１Ｍ ＴｉＣｌ_４（６．３ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、さらに４５分間攪拌し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。この残渣をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５１０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。この生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して、生成物２（１．２ｇ，６２％）を得た。さらに、ＰＴＬＣ（５％ ２Ｍ ＮＨ_３ ｉｎ ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で分離して、β−２（スポット１）およびα−２（スポット２）を１：２の比で得た。

（工程２）
化合物α−２（１１０ｍｇ）、クロロホルム酸エチル（０．４ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）に溶かし、２時間攪拌した。反応混合物を、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により直接分離し、表題の化合物（１００ｍｇ，７９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）．Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_３（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ測定値：５４３．２４７１、実測値５４３．２４６７。

化合物１（６４６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）中、２．０Ｍ ＣＨ_３ＮＨ_２に溶かし、室温で５分間攪拌し、続いてＮａＣＮＢＨ_３（１７３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、乾燥した。溶媒を除去した後、ＰＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ １Ｍ ＮＨ_３）で分離し、β−４（スポット１，７６ｍｇ，１１％）およびα−４（スポット２，１００ｍｇ，１５％）を得た。β−４：

（工程２）
化合物α−４（５０ｍｇ）、クロロホルム酸エチル（０．１５ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３ｍｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かし、２時間攪拌した。反応混合物を、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により直接分離し、表題の化合物（４８ｍｇ，８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋１）。Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_３（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ測定値：５５７．２６２７、実測値 ５５７．２６２０。

米国特許第６，０６３，８４７号で記載されている、ホスホン酸エステル７（３．２７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、続いて２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、０℃で１０分間攪拌し、その後室温になるまで温めた。この反応混合物に、米国特許第６，０６３，８４７号で記載されている、アルデヒド６をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物は、３０分間攪拌した。標準的な水の後処理に続くカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、生成物８を得た。

化合物８（２．６４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍｌ）に溶かした。反応混合物は、０℃に冷却し、続いて１Ｍ ＴＢＡＦ（４．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌した後、標準的な水の後処理をした。カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物９（１．９ｇ，１００％）を得た。

化合物９（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした溶液を、０℃に冷却し、Ｔｆ_２Ｏ（２９５μＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。標準的な水の後処理に続くカラムクロマトグラフィーにより、生成物１０を得た（２７０ｍｇ，８０％）。

化合物１０（５６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を密封管内で、トルエン（４．４ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．７ｍｌ）と混合した。この反応溶液に、Ｎ_２気流下、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２気流下、２時間１００℃に加熱した。反応混合物は、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液は、ＮａＨＣＯ_３で乾燥し、減圧濃縮をして、残渣を得た。この残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により分離し、生成物１１（４４５ｍｇ，８９％）を得た。

化合物１１（４４５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合溶液に溶かした。反応混合物を、１時間５０℃に加熱した。標準的な水の後処理に続くＰＴＬＣ（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）による分離で、生成物１２（３５６ｍｇ，８９％）を得た。

化合物１２（５００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）の混合溶液に溶かし、この溶液に、ＮＨ_３（気体）を５分間泡入した。反応混合物は、０℃に冷却し、続いてＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．８９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、１Ｍ ＴｉＣｌ_４（６．３ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、４５分間攪拌し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。この残渣をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５１０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物は、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３で乾燥した。溶媒を除去して、ＰＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ２Ｍ ＮＨ_３）で分離して、β−１３（スポット１、３０ｍｇ，６％）およびα−１３（スポット２、９８ｍｇ，２０％）を得た。

（工程７）
化合物α−１３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶かし、続いてＥｔ_３Ｎ（０．９ｍｌ）を加えた。反応混合物は、０℃に冷却し、クロロホルム酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により直接分離し、表題の化合物（１４）（３００ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１）。Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４Ｆ（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値：４９３．２５０３、実測値４９３．２５０９。

化合物１２（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中、２．０Ｍ ＣＨ_３ＮＨ_２に溶けた。反応混合物を室温で５分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ_３（４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌し、溶媒を除去した後、ＰＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ １Ｍ ＮＨ_３）で分離し、β−１５（スポット１、２０ｍｇ，１５％）およびα−１５（スポット２，２５ｍｇ，１９％）を得た。

（工程２）
化合物α−１５（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かし、続いてＥｔ_３Ｎ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物は、０℃に冷却し、クロロホルム酸エチル（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により直接分離し、表題の化合物（２５ｍｇ，８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋１）。Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４Ｆ（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値：５０７．２６５９、実測値５０７．２６５２。

化合物α−１３（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）に溶かし、続いてＥｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物は、０℃に冷却し、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により直接分離され、表題の化合物（１０ｍｇ，８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋１）。Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４Ｆ（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値：４９９．２０６７、実測値４９９．２０７１。

化合物α−１３（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かし、続いてＣＨ_３ＮＣＯ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，７％）により直接分離し、表題の化合物（塩酸塩として６０ｍｇ，９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｆ（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値：４７８．２５０６、実測値４７８．２５１６。

化合物α−１３（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）に溶かし、続いてＥｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物は、０℃に冷却し、無水酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，８％）により直接分離し、表題の化合物（５２ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋１）。Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３Ｆ（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値：４６３．２３９７実測値４６３．２３９９。

上記に記載した方法を用いて、以下の構造の化合物を調製した。

ここで、Ｒ^２１およびＲは表１で定義した通りである。

＊比較例
化合物１のピリジン基を、キノリン基と置き換え、以下の構造の化合物を調製した。

ここで、ＲおよびＡｒは表２で定義した通りである。

以下の類似化合物を、置換基されたフェニル基およびヘテロアリール基から選択されるＷをさらなるバリエーションを用いて調製した。

ここで、ＲおよびＡｒは表３で定義した通りである。

米国特許第６，０６３，８４７号で記載されているものとして調製された、化合物１７（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（１．８４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_３ＯＨ（７ｍｌ）中、Ｎ_２気流下、室温で１６時間攪拌した。その混合物を、ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍｌ，２９％水溶液）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧濃縮した。溶離液として２．０Ｍ ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（５−９５）を用いて、残渣のＰＴＬＣ分離をして、１８Ａ（４３ｍｇ，４３％，低い方のＲ_ｆ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ^＋）、および１８Ｂ（１７ｍｇ，１７％，高い方の Ｒ_ｆ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ^＋）。

（工程２）
化合物１８Ａ（０．１００ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム酸エチル（０．１９５ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ，３．６ｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、０℃で１０分間および室温で１時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５０−５０）を用いるシリカゲルカラム上の、残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例６９Ａ（１００ｍｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ^＋）。および化合物３２Ｂは、１８Ｂから簡単に調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ^＋）。

化合物１９（米国特許第６，０６３，８４７号参照）を出発物質とする、実施例３２の工程１の方法を用いて、調製した：２０Ａ（低い方のＲ_ｆ）、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ^＋）、および２０Ｂ（高い方のＲ_ｆ）、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ^＋）。

（工程２）
実施例６９の工程２の方法を用いて、実施例７０Ａを、化合物２０Ａから調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ^＋）。実施例６９の工程２の方法を用いて、実施例７０Ｂを、化合物２０Ｂから調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（ＭＨ^＋）。

米国特許第６，０６３，８４７号で記載されているラクトン２１（１０ｇ，０．０２５１ｍｏｌ）を、アセトンに溶かし、１Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を４時間５５℃に加熱した。この混合物は、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮して、オイル状の化合物２２（７．３５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）。

ケトン２２（７．３５ｇ，０．０２０７ｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶かし、０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．５５ｇ，１．１当量）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＨ_３Ｉ（２．５８ｍｌ，２当量）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）を用いた水の後処理に続く、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、化合物２３（１．６３ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋１）。

ケトン２３（１．６３４ｇ，０．００４２６ｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨに溶かし、ＮＨ_４ＯＡｃおよびＮａＣＮＢＨ_３を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ＮＨ_４ＯＨを用いてこの反応を止め、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出溶液を乾燥および濃縮し、オイル状の化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋１）。

このオイルを、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、Ｅｔ_３Ｎを加えて、反応混合物を０℃まで冷却した。クロロホルム酸エチルを加え、反応混合物を一晩攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）を用いた水の後処理に続く、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、α−２４およびβ−２４の分離不可能な３：１の混合物を０．７９７ｇ得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）。

工程３から得た混合生成物（３３０ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１４ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ（Ｃ）（１０重量％）を加えた。この混合物を、Ｈ_２気流（１ａｔｍ）下、２時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、およびＣＨ_３ＯＨ（１５ｍｌ）で溶かした。この混合物に、ＰｔＯ_２（１０重量％）を加え、Ｈ_２気流（５０ｐｓｉ）下に置き、パーシェイカー（ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）の上で３日間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、２８０ｍｇの酸２５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋１）

未精製の酸２５（０．７２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。（ＣＯＣｌ）_２（０．１ｍｌ，１．５当量）およびＤＭＦを１滴加えた。この混合物を３０分間攪拌した。このとき、^１Ｈ ＮＭＲは完全に変換したことを示した。ＣＨ_２Ｃｌ_２をトルエンと置き換え、得られた溶液を０℃まで冷却した。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４を加え、続いてＢｕ_３ＳｎＨを滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＬＣにより、反応の完結を示した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、２４８ｍｇのアルデヒド２６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋１）。

リン酸エステル２７（２４８ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，３当量）（米国特許第６，０６３，８４７号参照）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かし、この混合物を０℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（０．７６８ｍｌ，１Ｍ トルエン溶液の３当量）を加え、この反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）_４（０．２２７ｍｌ，３当量）を加え、５分後、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かしたアルデヒド２６（９０ｍｇ，０．２５６ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した。このときＴＬＣは完全な変換を示した。飽和ナトリウム カリウム酒石酸塩を加え、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮し、およびＰＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題の化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１）。

２０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶かした、１．３５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の出発物質、０．５７ｍｌのＥｔ_３Ｎ（４．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）および７０ｍｇのＤＭＡＰ（０．５７ｍｍｏｌ，０．２当量）の溶液に、６０℃下、２当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを加えた。その後、５時間以上の間に、５当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを加えた。この溶液を冷却し、濃縮し、およびクロマトグラフィーを行い、０．８６ｇの生成物を得た。
ＭＳ：５９３．１（ＭＨ^＋）。

５ｍｌのＴＨＦに溶かした、２８０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の出発物質の溶液に、０℃下、ＴＨＦに溶かした、０．９５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ，２当量）の１Ｍ ＬＨＭＤＳを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。そして、風船を通して、Ｏ_２を加えた。１時間攪拌後、５０ｍｌのＮａ_２ＳＯ_３水溶液を加えて反応を止め、１時間攪拌した。３×２５ｍｌの酢酸エチルを用いて、水層を抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、１２５ｍｇの加水分解した生成物を得た。
ＭＳ：６０９．１（ＭＨ^＋）。

１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした、１２５ｍｇの出発物質の溶液に、室温で、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、１時間攪拌し、濃縮した。この反応溶液に、５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加え、３×１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。合わせた有機層を１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、９０ｍｇの生成物を得た。
ＨＲＭＳ：５０９．２４５９（ＭＨ^＋）。

８ｍｌのＴＨＦに溶かした、５００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の出発物質の溶液に、ＴＨＦに溶かした、１．７ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ，２当量）の１Ｍ ＬＨＭＤＳを加えた。反応溶液を３０分間攪拌した。そして、−７８℃に冷却し、２ｍｌのＴＨＦ中の３９０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ，２当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）の溶液を加えた。３時間以上かけて、反応を室温に戻し、１００ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。

前記生成物を、１５ｍｌの１：１ ＴＦＡ−ＤＣＭを用いて、室温で１時間攪拌し、濃縮し、１００ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を用いて塩基性にした。３×２５ｍｌのＤＣＭを用いて、水層を抽出し、合わせた有機層を２５ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製のヒドラジドを得た。

前記未精製のヒドラジドを、１０ｍｌの氷酢酸に溶かし、２ｇのＺｎ粉末を少量ずつ加え、約１．５時間攪拌した。セライトに通してろ過し、１００ｍｌのＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ溶液を２×５０ｍｌのＨ_２Ｏ、２×５０のＮａＨＣＯ_３水溶液、５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８７：１０：３ ＤＣＭ−アセトン−ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーを行い、１０５ｍｇの生成物を得た。
ＨＲＭＳ：５０８．２６０７（ＭＨ^＋）。

３０ｍｌのＴＨＦに加えた、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３．２０ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃下、１Ｍ ^ｔＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１０．３ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この溶液に、２５ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのＤＭＦに溶かしたケトン（１．９５ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、３００ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を注ぎ入れ、３×７５ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を７５ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、１．６７ｇの生成物を得た。
ＭＳ：４４８．１（ＭＨ^＋）

１５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌのジオキサンおよび１．５ｍｌのＨ_２Ｏに溶かした、１．６７ｇのビニルエーテルの溶液を、室温で、１．５時間攪拌し、２５０ｍｌのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を注ぎ入れ、３×５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、１．３６ｇのアルデヒドを得た。

２０ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌのＴＨＦに溶かした、このアルデヒドの溶液に、０℃下で、１２０ｍｇのＮａＢＨ_４を加え、１０分間攪拌した。この反応溶液に、１５０ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を注ぎ入れ、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として、１．２７ｇのアルコールを得た。
ＨＲＭＳ：４３６．２２７５（ＭＨ^＋）。

２０ｍｌのＤＣＭに溶かしたアルコール（１．２７ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、約−４０℃下で、０．６３ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．２７ｍｌのＭｅＳＯ_２Ｃｌを加え、この反応溶液を、１時間以上かけて０℃まで温めた。さらに０．１６ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．０７ｍｌのＭｅＳＯ_２Ｃｌを加え、０℃でさらに１時間攪拌した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２×３０ｍｌのＮａＨＣＯ_３水溶液、３０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、１．６ｇのメシレートを得た。

１０ｍｌのＤＭＳＯ中、９５０ｍｇのＮａＮ_３（１４．６ミリモル、５当量）と供に、上記のメシレートの水溶液を１．５時間、６５℃で攪拌した。１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５０ｍｌの水、５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、および濃縮して、１．３ｇのアジドを得た。

１５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび０．２ｍｌのＨ_２Ｏに溶かした、このアジドの溶液に、１Ｍ Ｍｅ_３ＰのＴＨＦを加え、室温で４時間攪拌した。この溶液を濃縮し、４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてクロマトグラフィーを行い、１．０６ｇのアミンを得た。
ＨＲＭＳ：４３５．２４４５（ＭＨ^＋）。

上記に記載した方法を用いて、上記のアミンを、種々の求電子試薬で処理して、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒは表４で定義されるものと一致する。

４０ｍｌのＣＨ_３ＣＮおよび５ｍｌのＤＣＭに溶かした、アルデヒド（２．１９ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、８ｍｌのＨ_２Ｏに溶かした、ＮａＨ_２ＰＯ_４（１３５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，０．２５当量）および３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．５１ｍｌ，４．９９ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を加えた。この溶液に、５ｍｌのＨ_２Ｏに溶かした、８０％ＮａＣｌＯ_２（０．７２ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．４当量）の溶液を加え、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。１５０ｍｌのＨ_２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性にして、３×５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、固体として２．２ｇのカルボン酸を得た。
ＨＲＭＳ：４５０．２０７７（ＭＨ^＋）。

一般的な手順：
ＤＭＦ−ＤＣＭ混合液に溶かした酸およびアミン（３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィーを行い、アミドを得た。

上記に記載した方法を用いて、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、ＮＲＲ^’は表５で定義された通りである。
表５

本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製する場合、不活性な、薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形製剤には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含有し得る。適した固体の担体は、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖がある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に対して、適した固体の投薬形として使用され得る。薬学的に受容可能な担体の施例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に示され得る。

液体形製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または、経口用の液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加がある。液体形製剤には、鼻腔内投与のための溶剤も挙げられ得る。

吸入に適したエアロゾル剤には、液剤および固形散剤が挙げられ、不活性な圧縮ガス、例えば窒素のような薬学的に受容可能な担体との組み合わせの場合もあり得る。

また、経口または非経口投与のために、使用前すぐに液体製剤に変換することが意図される。固形製剤も挙げられる。このような液体製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状を取り得、この目的のために当該分野で慣例であるように母体または貯蔵型の経皮内用パッチとして挙げられ得る。

好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。

好ましくは、本発明の薬学的製剤は、単位投薬形態である。このような形態において、本発明の製剤は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的に達する有効量を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。

上記に引用した疾患または状態の処置に対して、式１の１日あたりの用量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１〜約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．００１〜約１０ｍｇである。それゆえ、７０ｋｇの平均体重の場合、投薬レベルは１日あたり約０．１〜約７００ｍｇの薬量であり、１回または２〜４回に分けて投薬される。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の量および頻度は、患者の年齢、状態および体型ならびに処置する病状の重篤度のような要因を企図した、診療する臨床医の判断に従って規制される。

本発明のさらなる実施形態には、式１の化合物と少なくとも１つの追加の心臓血管薬を一緒に投与することを含む。企図された追加の心臓血管薬は、式１の化合物の原子構成または配列のいずれかで異なる化合物である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る追加の心臓血管薬には、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄および／または抗血液凝固の活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、トロンビン関連疾患を処置するのに有用である。上記の疾患には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症関連疾患、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、他の心臓血管疾患、大脳虚血、炎症障害および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的な役割をする他の障害が挙げられる。適した心臓血管薬は、アスピリンのような、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）のようなアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）のようなシクロオキシゲナーゼインヒビター；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、イソサルタンおよびエプロサルタンのようなアンジオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンのようなエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）のようなホスホジエステラーゼインヒビター；カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル，ラミプリル、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびベナザプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；カンドキサトリルおよびエカドトリルのような（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ，ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）中性のエンドペプチダーゼインヒビター；キシムラガトラン、ホンダパリン、およびエノキサパリン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ，ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ，ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）のような抗血液凝固薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミドおよびアミロライドのような利尿薬；アブシキシマブおよびエプチフィバチド（ａｂｃｉｘｉｍａｂ，ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）のような血小板凝集インヒビター；ならびにＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストから成る群から選択される。

本発明の新規化合物と組み合わせて使用する薬物の好ましいタイプは、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。組み合わせで使用するのに特に好ましいのは、アスピリンおよびクロピドグレル硫酸水素塩（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）である。

本発明が、式１の化合物および他の心臓血管薬の組み合わせを含むとき、上記の２つの活性成分が、同時にまたは連続的に投与され得るか、もしくは、式１の化合物および薬学的に受容可能な担体中の他の心臓血管薬を含む単一の薬学的組成物が、投与され得る。この組み合わせの成分は、単独にまたは一緒に、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔内スプレーなどのような従来のあらゆる投薬形で投与され得る。心臓血管薬の投薬は、公開された物質から決定され得、１用量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。

本明細書において、用語「式１の少なくとも１つの化合物」とは、式１の１〜３種の異なる化合物が、薬学的な組成物または処置の方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、式１の１つの化合物が使用される。同様に、用語「１つ以上の追加の心臓血管薬」とは、１〜３種の追加の薬物が、式１の化合物と組み合わせて投与され得ることを意味している；好ましくは、１つの追加の化合物が、式１の化合物と組み合わせて投与される。追加の心臓血管薬は、式１の化合物と連続的にまたは同時に、投与され得る。

式１の別個の化合物および他の心臓血管薬が別個の組成物として投与される場合、薬学的に受容可能な担体中の式１の化合物を含む１つの容器、および薬学的に受容可能な担体として別の心臓血管薬を含む別の容器を、単一のパッケージに含むキットとして、提供され得る。ここで、上記の式１の化合物および、他の心臓血管薬は、その組み合わせが治療的に有効量である量で存在する。キットは、例えば、上記の成分を異なる時間間隔に投与しなければならないとき、または上記の２つの成分が、異なる投薬形であるとき、組み合わせ投与する場合に有用である。

式１の化合物の活性は、以下の手順により決定され得る。

（トロンビンレセプターアンタゴニストに対するインビトロ試験の手順：）
（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２（１．０３ｍｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。この反応容器を、トリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し排気した。その後、このフラスコにトリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応の終結時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。粗ペプチドの集めたＤＭＦ溶液を、水で希釈し、凍結乾燥して、活性トリチウムを除去した。固体ペプチドを水で再び溶かし、凍結乾燥の工程を繰り返した。トリチウム化したペプチド（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．１％のＴＦＡ水溶液０．５ｍｌに溶かし、以下の条件を使用して、ＨＰＬＣにより精製した：ｃｏｌｕｍ，Ｖｙｄａｃ Ｃ１８，２５ｃｍ × ９．４ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相，（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ，（Ｂ）ＣＨ_３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配，３０分にわたり、（Ａ／Ｂ）１００／０〜４０／６０；流速，５ｍｌ／ｍｉｎ；検出，２１５ｎｍにおけるＵＶ。［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣによる分析では９９％であった。
１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの活性化において、１４．９ｍＣｉのバッチを得た。

（血小板膜の調製）
血小板膜を、ノース ジャーシー血液センター（Ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ）（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ，Ｎ．Ｊ．）から得た、採取されて４８時間以内の２０ユニットの血小板濃縮物から、Ｎａｔａｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４５巻，ｐｐ．１４５−１５１（１９９５））に改変を加えて、調製した。全工程を、４℃で、認可されたバイオハザード安全条件（ｂｉｏｈａｚａｒｄ ｓａｆｅｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で、実施した。血小板を、４℃下で２０分間、１００×ｇで遠心分離にかけて赤血球を除去した。上清をデカントして、１５分間３０００×ｇで遠心分離にかけて顆粒の血小板にした。血小板を、ｐＨ７．５の１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ中で懸濁して、全体量を２００ｍｌにして、１０分間４４００×ｇで遠心分離にかけた。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を、ｐＨ７．５の５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ中に再び懸濁して、最終量を約３０ｍｌにして、Ｄｏｕｎｃｅ ホモジナイザーを使用して、２０ストロークで、ホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレットにし、４０〜５０ｍｌのｐＨ７．５の２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ジチオトレイトール中に再び懸濁し、その内１０ｍｌのアリコートを液体窒素で凍結し、−８０℃で保存した。膜調製を完結するために、上記のアリコートを解凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅ ホモジナイザーを使用して、５ストロークで、ホモジナイズした。膜をペレットにし、ｐＨ７．４の１０ｍＭ トリエタノールアミンーＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡで３回洗浄し、ｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯ（２０〜２５ｍｌ）で、再び懸濁した。上記の膜のアリコートを液体窒素で凍結し、−８０℃で保存した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０ユニット血小板濃縮物は典型的に２５０ｍｇの膜タンパク収量を得た。タンパク濃度を、Ｌｏｗｒｙ ａｓｓａｙにより決定した。（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３巻，ｐｐ．２６５−２７５（１９５１）。

（ハイスループット トロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストは、Ａｈｎらのトロンビンレセプター放射リガンド結合アッセイ法（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１巻，ｐ．３５０−３５６（１９９７））の改変を使用してスクリーニングした。アッセイは、９６ウェル Ｎｕｎｃ プレート（カタログ番号２６９６２０）を使って、最終アッセイ量２００μｌで行った。結合緩衝液（ｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中、血小板膜および［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯでさらに希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射リガンド（最終濃度が５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭ）を各ウェルに加え、そして１００μｌの膜（４０μｇ タンパク質／ウェル）を加えて、反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯにより有意には阻害されなかった。

化合物を、３つの濃度（０．１，１および１０μＭ）で試験した。上記プレートを覆い、室温で１時間、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ上で穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ フィルター プレートを少なくとも１時間０．１％ポリエチレンイミンに浸けた。Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、インキュベートした膜を取り出し、３００μｌの氷冷したｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡで４回、素早く洗浄した。マイクロシンチ２０シンチレ−ション カクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌ）（２５μｌ）を各ウェルに充分に加えて、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで、プレートを数計した。特異的結合は、過剰量（５０μＭ）の非標識のｈａＴＲＡＰの存在下で観察される非特異的結合を全結合から引いたものとして定義した。トロンビンレセプターに結合する［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物による％阻害を、以下の関係式から計算した：
％阻害＝（全結合−試験化合物に存在する結合）／（全結合−非特異的結合）
次いで、親和値（Ｋｉ）を、以下の式を使用して決定した。

従って、Ｋｉの値が小さいほど、より大きい結合親和性を示す。

（物質）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ_２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２を、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により特別に合成した。これらのペプチドの純度は、９５％より高かった。トリチウムガス（９７％）を、ＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ Ｏｈｉｏから購入した。ガスは、ＩＮ／ＵＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．に連続して充填し、保存した。Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ．マイクロシンチ２０シンチレ−ションカクテルをＰａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏから得た。

（カニクイザル全血における、エキソリボでの血小板凝集についてのプロトコル）
（薬物投与および血液採取）
意識のあるイスにつかせたｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓサルを、３０分間平衡にした。試験薬物の注入のために、針カーテルを上腕静脈に挿入する。他方の上腕静脈または伏在静脈に、別の針カーテルを挿入し、血液サンプルに使用する。化合物が経口投与される、これらの実験において、カーテルを１つのみ使用する。抗凝固剤として、トロンビン インヒビターＣＶＳ２１３９（生理食塩水０．１ｍｌあたり１００μｇ）を含む、バチュテーナーチュ−ブ中に、ベースライン血液サンプル（１〜２ｍｌ）を採取する。次いで、３０分間にわたって、薬物を静脈内に注入した。血液サンプル（１ｍｌ）を、薬物注入の間に５、１０、２０、３０分間で、そして薬物注入の終了の３０分後、６０分後、９０分後で採取する。経口の実験では、動物に、栄養カニューレを使用して薬物を投薬する。投薬後０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分後に、血液サンプルを採取する。０．５ｍｌの血液が、全血凝集のために使用され、残りの０．５ｍｌは、薬物またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用される。以下に記載するように、血液サンプルの採取後、凝集がすぐにおこる。

（全血凝集）
０．５ｍｌの血液サンプルを０．５ｍｌの生理食塩水に加え、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計で、３７℃まで温める。同時に、インビーダンス電極を生理食塩水中で３７℃まで温めた。血液サンプルを、スターラーバー（ｓｔｉｒ ｂａｒ）と共に加熱ブロックウェル中に置き、インビーダンス電極を血液サンプル中に置き、採取ソフトウェアを開始する。ソフトウェアは、ベースラインが安定するまで作動し、その後２０Ωのキャリブレーションチェックを行う。２０Ωは、コンピューターソフトウェアにより作られたグラフ上の４ブロックに等しい。調整可能な容量 ピペット（５〜２５μｌ）でアゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を加え、１０分間凝集カーブを記録する。アゴニストの添加後に６分間の最大凝集が、記録された値である。

（インビトロ血小板凝集の手順）
血小板凝集の研究を、Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ，Ｂ．，Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．，Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．，およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．，７７巻，ｐｐ．４５３−４６３（１９９５））に従って行った。少なくとも７日間アスピリンを使用していない健常なヒト被験体から、靜脈穿刺で、抗血液凝固剤としてＡＣＤを使用し、血液を得た。血小板が豊富な血漿を、１５℃で１５分間１００×ｇの遠心機にかけることにより調製した。血小板を、３０００×ｇでペレットにし、凝集を阻害するために１ｍＭのＥＧＴＡおよび２０μｌのアピラーゼを含む、緩衝化された生理食塩水で２回洗浄した。凝集を、室温で、０．２ｍｇ／ｍｌのヒト フィブリノーゲンを補充した緩衝化された生理食塩水中で行われた。試験化合物および血小板を、９６ウェルの平底プレートで６０分間プレインキュベートした。０．３μＭのｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンを加え、Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（速度７）を使用して混合物を素早くボルテックスすることにより、凝集を開始した。パーセント凝集は、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにおける４０５ｎｍでの光透過率の増加としてモニターされる。

（インビボ抗腫瘍の手順）
ヌードマウスでのヒト胸部の癌腫モデルの試験を、Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４、８、ｐｐ．９０９−９１４（１９９８）に報告された手順に従って行った。

本発明の化合物は、エキソビボでの血小板の凝集試験モデルで、驚くほど活性である。これらの研究で、本発明の実施例２の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与後、２４時間の存続期間にペプチドを活性化させるトロンビンレセプターを外因的に加えることにより誘発した、血小板の凝集を完全に阻害した。４８時間後でさえ、約６５％の血小板凝集の阻害が維持された。対照的に、Ｎ−アルキルカルバメートアナログである、米国特許第６，０６３，８４７号の実施例１Ａ、２Ａおよび１３を、同様の条件下で、０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量（実施例２の化合物の投与量に比べて５倍の増加量）を使用して研究した。これらの条件下、Ｎ−アルキル化合物は、種々の時点で、血小板凝集の有意な阻害を示さなかった。

本発明は、上記に記載された特異的な実施形態と関連して記載されている一方、それらの多くの代わりの化合物、修飾化合物および変化させた化合物は、当業者に明白である。
すべての、そのような代わりの化合物、修飾化合物および変化させた化合物は、本発明の趣旨および審査請求の範囲内にあると企図される。

Claims (22)

1. 以下の構造式：
   

   

   によって表される化合物であり、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、ここで：
   単一の点線は単結合を表し；
   

   

   は、任意の二重結合を示し；
   ｎは、０〜２であり；
   Ｑは、
   

   

   であり、Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、Ｒ^１６ｂが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^１は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−から成る群から独立して選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，およびアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−から成る基から独立して選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ，ヒドロキシ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ，−ＳＯＲ^１６，−ＳＯ_２Ｒ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ハロゲン，フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ジフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，トリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル，（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル，アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，アリール−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−，ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ヘテロアリール−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，−ＮＲ^２２Ｒ^２３，ＮＲ^２２Ｒ^２３−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，アリール，チオ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−チオ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−，ＮＲ^１８Ｒ^１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
   Ｈｅｔは、Ｗ−ピリジルであり、ＷがＲ^２１ｂ−フェニルまたはＲ^２１ｂ−ピリジルであり、Ｒ^２１ｂが−ＣＮ、−ＣＦ_３またはＦであり；
   Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ^１０は存在しない；
   Ｒ^９は、Ｈ，ＯＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシである；
   Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
   Ｘは、−Ｏ−であり；
   Ｙは、＝Ｏであり；
   Ｒ^１５は存在せず；
   Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
   Ｒ^１７，Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
   Ｒ^２２は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
   Ｒ^２３は、Ｈ，（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４，−ＳＯ_２Ｒ^２４，−ＣＯＮＨＲ^２４または−ＳＯ_２ＮＨＲ^２４であり；
   Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−またはＮＲ^２５Ｒ^２６−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−であり；
   Ｒ^２５およびＲ^２６は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から独立して選択される、
   化合物。
2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記任意の二重結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１およびＲ^２が、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２がＨである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^３がＨ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７または−ＮＲ^２２Ｒ^２３である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^８，Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から各々独立して選択され、Ｒ^９がＨである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が各水素であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１６ｂであり、Ｒ^１６ｂが−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項９に記載の化合物。
11. 以下：
    

    

    

    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. 前記塩が硫酸水素塩である、請求項１に記載の化合物。
13. 有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
14. 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、トロンビンレセプターを阻害するための組成物。
15. 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌を処置するための組成物。
16. 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、炎症障害、大脳虚血または癌を処置するための組成物であり、該組成物は、さらなる心臓血管薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
17. さらなる心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗血液凝固剤、利尿薬および血小板凝集インヒビターから成る群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
18. さらなる心臓血管薬がアスピリンまたはクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）硫酸水素塩である、請求項１７に記載の組成物。
19. 有効量の請求項１１に記載の化合物を、アスピリンおよびクロピドグレルからなる群より選択される一つ以上のさらなる心臓血管薬と組み合わせて含む、薬学的組成物。
20. 有効量の以下の構造の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩を、アスピリンおよびクロピドグレルからなる群より選択される一つ以上のさらなる心臓血管薬と組み合わせて含む、薬学的組成物。
21. 有効量の請求項１９に記載の薬学的組成物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、または大脳虚血を処置するための組成物。
22. 有効量の請求項２０に記載の薬学的組成物を含む、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管性疾患、または大脳虚血を処置するための組成物。