ES2338171T3 - Antagonistas de receptor de trombina triciclicos. - Google Patents
Antagonistas de receptor de trombina triciclicos. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la fabricación de compuestos representados por la siguiente fórmula general (II): **(Ver fórmula)** en la que Rx representa un grupo seleccionado entre COOCH2CH3, SO2CH3, CONHCH3 y COCH3, que comprende la etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (α-13): **(Ver fórmula)** con un compuesto representado por la fórmula general Rx-X, en la que X representa un grupo saliente, seleccionándose Rx-X del grupo que consiste en Cl-COOCH2CH3, ClSO2CH3, CH3-NCO y (CH3CO)2O.
Description
Antagonistas de receptor de trombina
tricíclicos.
La presente solicitud reivindica prioridad en
virtud de la sección 35 USC 119(e) de la serie de solicitudes
provisionales estadounidense Nº 60/373.072, registrada el 16 de
abril de 2002.
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La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina
tricíclicos sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas
con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral,
accidentes cerebrovasculares, trastornos inflamatorios, enfermedades
neurodegenerativas y
cáncer.
cáncer.
Se sabe que la trombina presenta una serie de
actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los
receptores de trombina están presentes en tipos de células como
plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células
endoteliales y fibroblastos. Por consiguiente, es posible que los
antagonistas de receptor de trombina, también conocidos como
antagonistas de receptor activados por proteasa (PAR) sean útiles
para el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios,
ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos
en los que la trombina y su receptor desempeñan un papel
patológico.
Se han identificado péptidos antagonistas de
receptor de trombina en función de estudios de actividad según la
estructura que implican sustituciones de aminoácidos en los
receptores de trombina. En Bernatowicz y cols., J. Med. Chem. vol.
39, pp. 4879-4887 (1996), se describen tetra- y
pentapéptidos como potentes antagonistas de receptor de trombina,
por ejemplo
N-trans-cinamoíl-p-fluoro-Phe-p-gluanidinoPhe-Leu-Arg-NH_{2}
y
N-trans-cinamoíl-p-fluoro
Phe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}. En WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994 se describen también antagonistas de receptor de trombina de péptido.
Phe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH_{2}. En WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994 se describen también antagonistas de receptor de trombina de péptido.
En US 6.063.847; US 6.326.380 y la serie EE.UU.
Nº 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715 y WO 99/26943, se describen
antagonistas de receptor de trombina tricíclicos sustituidos.
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La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de antagonistas de receptor de trombina.
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En particular, la invención se refiere a los
siguientes modos de realización:
1. Un proceso para la fabricación de compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II):
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\newpage
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3} y COCH_{3}, que comprende la etapa de reacción de un
compuesto representado por la fórmula
(\alpha-13):
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto representado por
la fórmula general R^{x}-X, en la que X representa
un grupo saliente, seleccionándose R^{x}-X del
grupo que consiste en Cl-COOCH_{2}CH_{3},
Cl-SO_{2}CH_{3}, CH_{3}-NCO y
(CH_{3}CO)_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso según el modo de realización 1,
siendo R^{x} COOCH_{2}CH_{3} y R^{x}-X,
Cl-COOCH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso según el modo de realización 1 o
el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula
(\alpha-13) por reacción de un compuesto
representado por la fórmula (12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Ti(OiPr)_{4},
TiCl_{4} y
NH_{3},
seguido de la reacción con NaBH_{3}CN,
seguido de la separación y aislamiento del
estereoisómero (\alpha-13).
\newpage
4. El producto intermedio de reacción
representado por la siguiente fórmula
(\alpha-13).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}; SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3}, y
COCH_{3},
que comprende el uso de dicho compuesto
representado por la fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un
vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o
líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El proceso según el modo de realización 5, en
el que R^{x} representa COOCH_{2}CH_{3}.
7. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida
seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados
dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.
8. El proceso según el modo de realización 7 en
el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida
adecuada para administración oral seleccionada del grupo que
consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.
9. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida
seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y
emulsiones.
10. El proceso según los modos de realización 5
ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de
aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste
en soluciones y sólidos en forma polvo.
11. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una composición
transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas,
lociones, aerosoles y emulsiones.
Los compuestos antagonistas de receptor de
trombina preparados según la presente invención pueden tener
actividad anti-trombótica,
anti-agregación de plaquetas, antiaterosclerótica,
antirestenótica y/o anti-coagulante. Las
enfermedades relacionadas con la trombosis tratadas con los
compuestos preparados según la presente invención incluyen
trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de
pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio,
glomerulonefritis, accidente trombótico y tromboembólico,
enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades
cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y
cáncer, así como otros trastornos en los que la trombina y su
receptor desempeñan una función patológica.
La presente invención se refiere a los
siguientes modos de realización:
1. Un proceso para la fabricación de compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II):
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3} y COCH_{3}, que comprende la etapa de reacción de un
compuesto representado por la fórmula
(\alpha-13):
con un compuesto representado por
la fórmula general R^{x}-X, en la que X representa
un grupo saliente, seleccionándose R^{x}-X del
grupo que consiste en Cl-COOCH_{2}CH_{3},
ClSO_{2}CH_{3}, CH_{3}-NCO y
(CH_{3}CO)_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso según el modo de realización 1,
siendo R^{x} COOCH_{2}CH_{3} y R^{x}-X,
Cl-COOCH_{2}CH_{3}.
3. Un proceso según el modo de realización 1 o
el modo de realización 2, obteniéndose el compuesto de fórmula
(\alpha-13) por reacción de un compuesto
representado por la fórmula (12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Ti(OiPr)_{4},
TiCl_{4} y
NH_{3},
seguido de la reacción con NaBH_{3}CN,
seguido de la separación y aislamiento del
estereoisómero (\alpha-13).
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4. El producto intermedio de reacción
representado por la siguiente fórmula
(\alpha-13).
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\newpage
5. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}; SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3}, y
COCH_{3},
que comprende el uso de dicho compuesto
representado por la fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un
vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o
líquido.
6. El proceso según el modo de realización 5, en
el que R^{x} representa COOCH_{2}CH_{3}.
7. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida
seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados
dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.
8. El proceso según el modo de realización 7 en
el que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida
adecuada para administración oral seleccionada del grupo que
consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.
9. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida
seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y
emulsiones.
10. El proceso según los modos de realización 5
ó 6, en el que la composición farmacéutica es una preparación de
aerosol adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste
en soluciones y sólidos en forma polvo.
11. El proceso según el modo de realización 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una composición
transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas,
lociones, aerosoles y emulsiones.
A continuación, se exponen ejemplos de los
procesos de la invención. En los ejemplos, se utilizan las
siguientes abreviaturas: Et (etilo); Me (metilo); Pr (propilo); Ac
(acetilo); rt (temperatura ambiente); PTLC (cromatografía de capa
fina preparativa); THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio); Tips
(triisopropil sililo); y
Tf (trifluorometanosulfonilo).
Tf (trifluorometanosulfonilo).
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Ejemplo comparativo
1A
Etapa
1
Se disolvió el compuesto 1 (646 mg, 1,38 mmoles)
en CH_{3}NH_{2} 2,0 M en CH_{3}OH (15 ml, 30 mmoles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido de la
adición de NaCNBH_{3} (173 mg, 2,75 mmoles). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y se
concentró a sequedad, a presión reducida. La eliminación del
disolvente seguido de separación por PTLC (7% NH_{3} 1M en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) dio \beta-4 (punto 1,
76 mg, 11%) y \alpha-4 (Punto 2, 100 mg, 15%).
\beta-4: ^{1}HRMN
(CDCl_{3}) \delta 1,15-1,24 (m, 5H), 1,42 (d, J
6Hz, 3H), 1,42-1,61 (m, 2H),
1,71-1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,45
(m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
6,51-6,63 (m, 2H), 7,26 (m, 2H),
7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\alpha-4: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H), 1,10-1,40 (m,
5H), 1,41 (d, J = 6Hz, 3H), 1,82 -1,95 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,42
(s, 3H), 2,65 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,51-6,63 (m,
2H), 7,26 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 4H), 8,77 (d, J =
2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se agitaron el compuesto
\alpha-4 (50 mg), cloroformiato de etilo (0,15 ml)
y Et_{3}N (0,3 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 2 horas. Se
separó directamente la mezcla de reacción por PTLC (EtOAc/hexano,
1:1) para dar el compuesto del título (48 mg, 84%). EM m/z 557
(M+1).
| H RMS | Calculado para C_{31}H_{36}N_{2}O_{4}F_{3} (M+1): | 557.2627, |
| Encontrado: | 557.2620 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió fosfonato 7, descrito en US
6.063.847 (3,27 g, 8,1 mmoles) en THF (12 ml) y se
C(O)Olizó a 0ºC, seguido de la adición de
n-BuLi 2,5 M (3,2 ml, 8,1 mmoles). Se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos y se templó a la
temperatura ambiente. Se añadió una solución de aldehído 6, descrita
en US 6.063.847 en THF (12 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la
mezcla de reacción durante 30 minutos. El tratamiento acuoso normal
seguido de cromatografía de columna (30-50% de EtOAc
en hexano) dio el producto 8.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,92-1,38 (m, 31H), 1,41 (d, J = 6Hz, 3H),
1,40-1,55 (m, 2H), 1,70-1,80 (m,
2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H),
3,89 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,28-6,41 (m, 2H),
7,05-7,15 (m, 2H), 8,19 (ancho s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió el compuesto 8 (2,64 g, 4,8 mmoles)
en THF (48 ml). Se C(O)Olizó a 0ºC seguido de la
adición de TBAF 1M (1,4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
5 minutos seguido del tratamiento acuoso normal. La cromatografía
de columna (50% EtOAc/hexano) dio el producto 9 (1,9 g, 100%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J 6Hz, 3H),
1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m,
1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,18-6,45 (m, 2H), 7,19 (ancho s, 2H), 8,19 (ancho
s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió a una solución del compuesto 9 (250
mg, 0,65 mmoles) en piridina (5 ml), C(O)Olizada a
0ºC, TF_{2}O (295 \muL, 2,1 mmoles). Se agitó la mezcla de
reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. El
tratamiento acuoso normal seguido de cromatografía de columna dio el
producto 10 (270 mg, 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J 6Hz, 3H),
1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m,
1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,42-6,68 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,49
(d, J = 2,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se mezclaron el compuesto 10 (560 mg, 1,1
mmoles), ácido 3-fluorofenil borónico (180 mg, 1,3
mmoles) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,6 mmoles) con tolueno (4,4
ml), H_{2}O (1,5 ml) y EtOH (0,7 ml) en un tubo sellado. Bajo una
atmósfera de N_{2}, se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4}
(110 mg, 0,13 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC
durante 2 horas bajo N_{2}. Se C(O)Olizó la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió EtOAc (30 ml)
y se lavó con agua (2 x 20 ml). Se secó la solución de EtOAc con
NaHCO_{3} y se concentró a presión reducida para dar un residuo.
La separación por TLC preparativa del residuo (EtOAc al 50% en
hexano) dio el producto 11 (4,45 mg, 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,15-1,59 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6Hz, 3H),
1,70-1,79 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,41
(m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H),
6,52-6,68 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35
(m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 11 (445 mg, 0,96
mmoles) en una mezcla de acetona (10 ml) y HCl 1N (10 ml). Se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 hora. El tratamiento
acuoso normal seguido de separación por TLC preparativa (EtOAc al
50% en hexano) dio el producto 12 (356 mg, 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,21-1,45 (m, 2H), 1,47 (d, J = 5,6 Hz, 3H),
1,58-1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H),
2,18-2,28 (m, 2H), 2,35-2,51 (m,
5H), 2,71 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H),
7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m,
1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 12 (500 mg, 4,2 mmoles)
en EtOH (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se introdujeron
burbujas de NH_{3} (g) en la solución durante 5 minutos. Se
C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC seguido de la
adición de Ti(OiPr)_{4} (1,89 ml, 6,3 mmoles).
Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadió TiCl_{4} 1M
(6,3 ml, 6,3 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 45 minutos y se concentró a sequedad a presión
reducida. Se disolvió el residuo en CH_{3}OH (10 ml) y se añadió
NaBH_{3}CN (510 mg, 8 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla
de reacción en NaOH 1N (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml).
Se combinó la capa orgánica y se secó con NaHCO_{3}. La
eliminación del disolvente y la separación por PTLC (5% NH_{3} 2M
en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) dio \beta-13
(punto 1, 30 mg, 6%) y \alpha-13 (punto 2,
98 mg, 20%).
98 mg, 20%).
\beta-13: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,50-1,38 (m, 5H), 1,42 (d, J
= 6Hz, 3H), 1,51-1,75 (m, 5H), 1,84 (m, 2H), 2,38
(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,38 (ancho s, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,59 (m,
2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,82
(m, 1H), 8,77 (d, J = 2Hz, 1H).
\alpha-13: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,95 (m, 2H), 1,02-1,35 (m,
6H), 1,41 (d, J = 6Hz, 3H), 1,82 -1,95 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,69
(m, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 2H),
7,38 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se disolvió el compuesto
\alpha-13 (300 mg, 0,71 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) seguido de la adición de Et_{3}N (0,9
ml). Se C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC y se
añadió cloroformiato de etilo (0,5 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó
directamente la mezcla de reacción por TLC preparativa
(EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título (14) (300 mg,
86%). EM m/z 493 (M+1).
| RMNS | calculado para C_{29}H_{34}N_{2}O_{4}F (M+1): | 493.2503, |
| encontrado | 493.2509. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto 12 (130 mg, 0,31
mmoles) en CH_{3}NH_{2} 2,0 M en CH_{3}OH (5 ml, 10 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se
añadió NaCNBH_{3} (40 mg, 0,62 mmoles). Se agitó la mezcla de
reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. La
eliminación del disolvente seguido de separación por PTLC (7%
NH_{3} 1M en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) dio
\beta-15 (punto 1, 20 mg, 15%) y
\alpha-15 (punto 2, 25 mg, 19%).
\beta-15 ^{1}HRMN
(CDCl_{3}): \delta 1,5-1,25 (m, 5H), 1,42 (m,
3H), 1,42-1,61 (m, 2H), 1,75-1,90
(m, 3H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (m,
1H), 2,85 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,51-6,61 (m, 2H),
7,11 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\alpha-15 ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,90 (m, 2H), 1,10-1,35 (m,
5H), 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,82-2,01 (m, 4H),
2,36 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55-2,65 (ancho s, 1H),
2,71 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,51-6,63 (m, 2H), 7,08
(m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,81 (m, 1H),
8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió el compuesto
\alpha-15 (25 mg, 0,06 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) seguido de la adición de Et_{2}N (0,2 ml). Se
C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó directamente la mezcla de reacción por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 85%). EM m/z 507 (M+1).
C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió cloroformiato de etilo (0,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó directamente la mezcla de reacción por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 85%). EM m/z 507 (M+1).
| HRMS | calculado para C_{30}H_{36}N_{2}O_{4}F (M+1): | 507.2659, |
| encontrado | 507.2652. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió el compuesto
\alpha-13 (10 mg, 0,02 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) seguido de la adición de Et_{3}N (0,5 ml). Se
C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió
CH_{3}SO_{2}Cl (0,2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó directamente la
mezcla de reacción por TLC preparativa (EtOAc/hexano 1:1) para dar
el compuesto del título (10 mg, 84%). EM m/z 499 (M+1).
| HRMS | Calculado para C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}Fs (M+1)- | 499.2067, |
| Encontrado | 499.2071. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvió el compuesto
\alpha-13 (50 mg, 0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) seguido de la adición de CH_{3}NCO (205 mg). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se
separó directamente la mezcla de reacción por TLC preparativa
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 7%) para dar el compuesto del título
(60 mg como sal HCl, 98%). EM m/z 478 (M+1).
| RMNS | Calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}F (M+1): | 478.2506, |
| Encontrado | 478.2516 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió el compuesto
\alpha-13 (50 mg, 0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(3 mL) seguido de la adición de Et_{3}N (0,5 mL). Se
C(O)Olizó la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió
anhídrido acético (0,2 mL). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se separó directamente
la mezcla de reacción por TLC preparativa
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}, 8%) para dar el compuesto del título
(52 mg, 94%). EM m/z 463 (M+1).
| RMNS | Calculado para C_{28}H_{32}N_{2}O_{3}F (M+1): | 463.2397, |
| Encontrado | 463.2399. |
\newpage
Aplicando los métodos que se han descrito
anteriormente, se preparó también el ejemplo comparativo 13,
R
N(n-Pr)CO_{2}CH_{2}CH_{3}
R^{21} = -CF_{3}
HRMNS (M+1):
observado: 585.2951
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos fabricados a través del proceso de la
presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables
inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen polvos, tabletas, granulados dispersables, cápsulas,
píldoras y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden
comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del
ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos
dentro de la técnica, v.g., carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, píldoras o
cápsulas se pueden utilizar en formas de dosis sólidas adecuadas
para administración oral. Entre los ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables y los métodos de fabricación para las
distintas composiciones se incluyen las que se encuentran en A.
Gennaro (ed), The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippincott-Williams & Willkins, Baltimore, MD
(2000):
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos se pueden
mencionar soluciones de agua o agua-propilen glicol
para inyección parenteral o la adición de opacificantes y
edulcorantes a soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las
preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones
para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo
que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
como por ejemplo un gas comprimido inerte, v.g., nitrógeno.
Asimismo, se incluyen preparaciones en forma
sólida para convertirlas, inmediatamente antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos fabricados a través del proceso
de la invención se pueden suministrar por vía transdérmica. Las
composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas,
lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche
transdérmico de tipo matriz o reservorio tal según el modo
convencional en la especialidad para este propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se
encuentra en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado con
un contenido de las cantidades apropiadas del componente activo,
v.g., una cantidad efectiva para conseguir el propósito deseado.
La dosis diaria de un compuesto fabricado a
través del proceso de la presente invención para el tratamiento de
una enfermedad o un estado patológico de los antes citados es de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
al día, preferiblemente, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente
10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosis
es por lo tanto de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 700 mg de
fármaco al día, administrado en una dosis simple o en dosis
divididas en 2-4.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos preparados según la invención y/o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden regular de
acuerdo con el criterio del especialista clínico encargado
considerando factores como la edad, el estado y el tamaño del
paciente, así como la gravedad de los síntomas que se vayan a
tratar.
La actividad de los compuestos fabricados a
través del proceso de la invención se puede determinar a través de
los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2}
(1,03 mg) y Pd/C al 10% (5,07 mg) en DMF (250 \mul) y
diisopropiletilamina (10 \mul). Se unió el recipiente a la línea
de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. A
continuación, se añadió gas de tritio (342 mCi) al matraz, que se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada
la reacción, se eliminó el exceso de tritio y se diluyó la solución
de péptido en reacción con DMF (0,5 ml) y se filtró para eliminar el
catalizador. Se diluyó la solución en DMF del péptido en bruto
recogida con agua y se liofilizó para eliminar el tritio inestable.
Se volvió a disolver el péptido sólido en agua y se volvió a
repetir el proceso de liofilizado. Se disolvió el péptido tritiado
[(I^{3}H)haTRAP)] en 0,5 ml de TFA acuoso al 0,1% y se
purificó por HPLC utilizando las siguientes condiciones: columna,
Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm I.D.; fase móvil, (A) 0,1 TFA en agua, (B)
TFA al 0,1% en CH_{3}CN; gradiente (A/B) desde 100/0 hasta 40/60
durante 30 minutos; velocidad de flujo, 5 ml/min, detección, UV a
215 nm. La pureza radioquímica de [I^{3}H]haTRAP fue 99%
tal como se analizó por HPLC. Se obtuvo un lote de 14,9 mCi a una
actividad específica de 18,4 Ci/moles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon membranas de plaquetas utilizando
una modificación del método de Natarajan y cols. (Natarajan y cols.
Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45 pp. 145-151
(1995) a partir de 20 unidades de concentrados de plaquetas
obtenidas del North Jersey Blood Center (East Orange, N.J.) en el
curso de 48 desde su recogida. Se llevaron a cabo todas las etapas
a 4ºC en condiciones de seguridad contra riesgos biológicos
aprobadas. Se centrifugaron las plaquetas a 100 x g durante 20
minutos a 4ºC para eliminar los glóbulos rojos. Se decantaron los
sobrenadantes y se centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos hasta
formar un aglomerado de plaquetas. Se volvieron a suspender las
plaquetas en Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM,
EDTA 5 mM hasta un volumen total de 200 ml y se centrífugo a 4400 x
g durante 10 minutos. Se repitió esta etapa dos veces más. Se
volvieron a suspender las plaquetas en Tris-HCl 5
mM, pH 7,5-EDTA 5 mM hasta un volumen total de
aproximadamente 30 ml y se homogeneizaron con 20 impulsos en una
homogeneizadora Dounce. Se aglomeraron las membranas a 41.000 x g,
se volvieron a suspender en 40-50 ml de
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0,1
mM y se congelaron partes alícuotas de 10 ml en N_{2} liquido y
se almacenaron a -80ºC. Para completar la preparación de la
membrana se descongelaron partes alícuotas, se repartieron y se
homogenizaron con 5 impulsos en una homogeneizadora Dounce. Se
formó un aglomerado de las membranas y se lavaron 3 veces en
trietanolamina 10 mM-HCl, pH 7,4, EDTA 5 mM, y se
volvieron a suspender en 20-25 ml de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM
y DMSO 1%. Se congelaron partes alícuotas de membranas en N_{2}
líquido y se almacenaron a -80ºC. Las membranas fueron estables
durante al menos 3 meses. 20 unidades de concentrados de plaquetas
produjeron típicamente 250 mg de proteínas de membrana. Se
determinó la concentración de proteínas según el ensayo de Lowry
(Lowry y cols. J. Biol. Chem. vol. 193, pp. 265-275
(1951).
\vskip1.000000\baselineskip
Se detectaron selectivamente antagonistas de
receptor de trombina utilizando una modificación del ensayo de
unión de radioligando de receptor de trombina de Ahn y cols. (Ahn y
cols. Mol. Pharmacol., vol. 51, p. 350-356 (1997).
Se llevó a cabo el ensayo en placas Nunc de 96 pocillos (Cat. Nº
269620) a un volumen de ensayo final de 200 \mul. Se diluyeron
las membranas de plaqueta y [^{3}H]haTRAP hasta 0,4 mg/ml y
22,2 nM respectivamente, en el tampón de unión (50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 0,1%
BSA). Se diluyeron además soluciones de reserva (10 mM en DMSO al
100%) de compuestos de ensayo en DMSO al 100%. A no ser que se
indique de otro modo se añadieron 10 \mul de las soluciones del
compuesto diluido y 90 \mul de radioligando (una concentración
final de 10 nM en DMSO al 5%) a cada pocillo y se comenzó la
reacción por adición de 100 \mul de membranas (40 \mug de
proteína/pocillo). No se inhibió significativamente la unión con
DMSO al 5%. Se analizaron los compuestos en tres concentraciones
(0,1, 1 y 10 \muM). Se cubrieron las placas y se mezclaron por
agitación en torbellino suavemente en una agitadora de placa de
valoración Lab-Line durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se sumergieron las placas de filtro Packard UniFilterGF/C
durante al menos 1 hora en polietilenimina al 0,1%. Se recogieron
las membranas incubadas utilizando una cosechadora Packard
FilterMate Universal y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300
\mul de Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,5,
MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM. Se añadió un cocktail de centelleo
MicroScint 20 (25 \mul) a cada pocillo y se hizo el recuento de
las placas en un contador de centelleo de microplaca Packard
topCount. Se definió la unión específica como la unión total menos
la unión no específica observada en presencia de un exceso de haTRAP
no etiquetado (50 \muM). El % de inhibición a través del
compuesto de la unión de [^{3}H]haTRAP a receptores de
trombina fue calculada según la siguiente relación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se determinaron los valores de
afinidad (k_{i}) aplicando la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, cuanto más bajo es el valor de
K_{i} indica que mayor es la afinidad de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron de forma adaptada
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH_{2}
y
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I_{2}-Y)-NH_{2},
según AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos fue
>95%. Se adquirió gas de tritio (97%) de EG&G Mound,
Miamisburg Ohio. A continuación, se cargó el gas y se almacenó en
IN/US Systems Inc. Trisorber. Se obtuvo el cocktail de centelleo
MicroScint 20 de Packard Instrument Co.
\vskip1.000000\baselineskip
Se deja que se adaptaran monos cinomolgos
conscientes enjaulados durante 30 minutos. Se inserta un catéter de
aguja en la vena branquial para administrar por infusión los
fármacos de ensayo. Se inserta otro catéter de aguja en la otra
vena branquial o safena y se utiliza como muestra de sangre. En los
experimentos en los que se administra el compuesto por vía oral
solamente se utiliza un catéter. Se recoge una muestra de sangre de
referencia (1-2 ml) en tubos vacutainer que
contienen un inhibidor de trombina CVS-2139 (100
\mug/0,1 ml de solución salina) como anticoagulante. A
continuación, se administra el fármaco por vía intravenosa durante
un período de 30 minutos. Se recogen muestras de sangre (1 ml) a 5,
10, 20, 30 minutos durante 30, 60, 90 minutos después de terminar
la infusión del fármaco. En los experimentos PO, se administra una
dosis a los animales del fármaco utilizando una cánula esofagial.
Se recogen muestras de sangre a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300,
360 minutos después de la administración de la dosis. Se utilizaron
0,5 ml de sangre para la agregación de sangre entera y se utilizan
los otros 0,5 ml para determinar la concentración en plasma del
fármaco o sus metabolitos. Se lleva a cabo la agregación
inmediatamente después de recoger la muestra de sangre tal como se
describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una muestra de sangre de 0,5 ml a 0,5
ml de solución salina y se templa a 37ºC en un agregómetro de
sangre entera Cronolog. Simultáneamente, se templa el electrodo de
impedancia en solución salina a 37ºC. Se coloca una muestra de
sangre con una varilla de agitación en el pocillo de bloque de
calentamiento, se coloca el electrodo de impedancia en la muestra
de sangre y se arranca el programa informático de recogida. Se deja
que siga en marcha el programa hasta que se estabiliza la línea de
referencia y después se lleva a cabo una comprobación de
calibración de 20 \Omega. 20 \Omega equivale a 4 bloques del
gráfico producido según el programa informático. Se añade el
agonista (haTRAP) con una pipeta de volumen ajustable
(5-25 \mul) y se registra la curva de agregación
durante 10 minutos. La agregación máxima en 6 minutos tras la
agregación de agonista es el valor registrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo los estudios de agregación de
plaqueta con arreglo al método de Bednar y cols. (Bednar, B.,
Condra, C., Gould R.J. y Connolly, T.M. Throm. Res. vol. 77 pp.
453-463 (1995)). Se obtuvo sangre de sujetos
humanos sanos que no habían tomado ninguna aspirina durante al menos
7 días por punción en la vena utilizando ACD como anticoagulante.
Se preparó plasma rico en plaquetas por centrifugado a 100 X g
durante 15 minutos a 15 grados C. Se agregaron las plaquetas a 3000
x g y se lavaron dos veces en solución salina tamponada que
contenía EGTA 1 mM y 20 \mug/ml de apirasa para inhibir la
agregación. Se llevó a cabo la agregación a temperatura ambiente en
solución salina tamponada suplementada con 0,2 mg/ml de fibrinógeno
humano. Se preincubaron las plaquetas y el compuesto de ensayo en
placas de fondo plano de 96 pocillos durante 60 minutos. Se inició
la agregación por adición de haTRAP 0,3 \muM de haTRAP o 0,1 U/ml
de trombina y se agitó en torbellino rápidamente la mezcla
utilizando un agitador de placa de valoración de Lab Line (velocidad
7). Se llevó a cabo un seguimiento del porcentaje de agregación
aumentando la transmitancia de la luz a 405 nm en una lectora de
placa Spectromax.
Se llevan a cabo ensayos en el modelo de
carcinoma de pecho humano en ratones desnudos con arreglo al
procedimiento descrito en S. Even-Ram y cols. Nature
Medicine, 4, 8, pp-909-914
(1988).
Los compuestos preparados a través de la
presente invención son sorprendentemente activos en el modelo de
ensayo de agregación de plaquetas ex vivo. En estos estudios,
el compuesto del ejemplo 2 de la presente invención, tras la
administración oral a dosis de 0,1 mg/kg inhibió completamente la
agregación de plaquetas inducida por péptido activador de receptor
de trombina añadido exógenamente, durante un período de 24 horas.
incluso después de 48 horas, se sostuvo aproximadamente un 65% de la
inhibición de agregación de plaquetas. En contraste, se estudiaron
análogos de N-alquil carbamato, ejemplos
comparativos 1A, 2A y 13 de US 6.063.847 en condiciones similares
utilizando una dosis de 0,5 mg/kg, un aumento cinco veces mayor que
la dosis del compuesto del ejemplo 2. En estas condiciones, los
compuestos de N-alquilo no demostraron ninguna
inhibición significativa de la agregación de plaquetas en varios
puntos en el tiempo.
Claims (11)
1. Un proceso para la fabricación de compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3} y COCH_{3}, que comprende la etapa de reacción de un
compuesto representado por la fórmula
(\alpha-13):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto representado por
la fórmula general R^{x}-X, en la que X representa
un grupo saliente, seleccionándose R^{x}-X del
grupo que consiste en Cl-COOCH_{2}CH_{3},
ClSO_{2}CH_{3}, CH_{3}-NCO y
(CH_{3}CO)_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso según la reivindicación 2, siendo
R^{x} COOCH_{2}CH_{3} y R^{x}-X,
Cl-COOCH_{2}CH_{3}.
\newpage
3. Un proceso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, obteniéndose el compuesto de fórmula
(\alpha-13) por reacción de un compuesto
representado por la fórmula (12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con Ti(OiPr)_{4},
TiCl_{4} y
NH_{3},
seguido de la reacción con NaBH_{3}CN,
seguido de la separación y aislamiento del
estereoisómero (\alpha-13).
\vskip1.000000\baselineskip
4. El producto de reacción intermedio
representado por la siguiente fórmula
(\alpha-13).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. Un proceso para la fabricación de
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
representados por la siguiente fórmula general (II) o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que R^{x} representa un
grupo seleccionado entre COOCH_{2}CH_{3}; SO_{2}CH_{3},
CONHCH_{3}, y
COCH_{3},
que comprende el uso de dicho compuesto
representado por la fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, así como el uso de un
vehículo farmacéuticamente aceptable inerte que es sólido o
líquido.
6. El proceso según la reivindicación 5, en el
que R^{x} representa COOCH_{2}CH_{3}.
7. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6,
en el que la composición farmacéutica es una preparación sólida
seleccionada del grupo que consiste en polvos, tabletas, granulados
dispersables, cápsulas, píldoras y supositorios.
8. El proceso según la reivindicación 7 en el
que la composición farmacéutica es una forma de dosis sólida
adecuada para administración oral seleccionada del grupo que
consiste en polvos, tabletas, cápsulas y píldoras.
9. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6,
en el que la composición farmacéutica es una preparación líquida
seleccionada del grupo que consiste en soluciones, suspensiones y
emulsiones.
10. El proceso según las reivindicaciones 5 ó 6,
en el que la composición farmacéutica es una preparación de aerosol
adecuada para inhalación seleccionada del grupo que consiste en
soluciones y sólidos en forma polvo.
11. El proceso según las reivindicaciones 5 ó
6, en el que la composición farmacéutica es una composición
transdérmica seleccionada del grupo que consiste en cremas,
lociones, aerosoles y emulsiones.
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| CN101384259A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-03-11 | 先灵公司 | 作为预防来自心肺外科手术的并发症的凝血酶受体拮抗剂 |
| PE20080183A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-03-10 | Schering Corp | Terapias de combinacion de tra |
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| AR061727A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Schering Corp | Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato |
| DE102006036023A1 (de) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Sanofi-Aventis | Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer Aktivität |
| TWI343262B (en) * | 2006-09-26 | 2011-06-11 | Schering Corp | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist |
| AR063095A1 (es) * | 2006-10-04 | 2008-12-30 | Schering Corp | Antagonistas del receptor de trombina basados en la unidad triciclica modificada de himbacina |
| CN101541782A (zh) | 2006-10-04 | 2009-09-23 | 先灵公司 | 作为凝血酶受体拮抗剂的二环和三环衍生物 |
| EP2120879A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | Schering Corporation | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations |
| US20080234236A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-25 | Veltri Enrico P | Reduction of adverse events after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist |
| AU2009211888B2 (en) | 2008-02-05 | 2013-06-20 | Sanofi | Triazolium salts as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments |
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| WO2009124103A2 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Schering Corporation | Combination therapies comprising par1 antagonists with par4 antagonists |
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| CA2764172A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Schering Corporation | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet |
| EP2462123B1 (en) | 2009-08-04 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors |
| PL2558462T3 (pl) | 2010-04-16 | 2015-03-31 | Sanofi Sa | Pirydylo-winylo-pirazolo-chinoliny jako inhibitory PAR1 |
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| KR101303348B1 (ko) | 2010-06-25 | 2013-09-03 | 한국화학연구원 | 트롬빈 수용체 길항제인 ［6＋5］접합 바이사이클, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2013134012A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists |
| WO2015013083A1 (en) * | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-crystal of the par-1 receptor antagonist vorapaxar and aspirin |
| US9701669B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-07-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation and use of 7a-amide substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists |
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| FR3014693B1 (fr) | 2013-12-16 | 2016-01-08 | Pf Medicament | Utilisation de la 3-(2-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperazin-1-yl]-propenone pour la prevention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-perineales |
| EP3131897B8 (en) | 2014-04-16 | 2022-08-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Factor ixa inhibitors |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| CN105985303B (zh) * | 2015-02-13 | 2020-08-14 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法 |
| CN106478608A (zh) * | 2015-09-01 | 2017-03-08 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物 |
| CN106749201A (zh) * | 2015-11-25 | 2017-05-31 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法 |
| WO2017134200A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A novel pharmaceutical composition of vorapaxar and metoprolol |
| TR201601548A2 (tr) * | 2016-02-05 | 2018-03-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vorapaksar ve metoprololün bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syonu |
| TW201738221A (zh) * | 2016-04-22 | 2017-11-01 | Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd | 新的喜巴辛類似物、其藥物組合物及其在醫藥中的應用 |
| CN106236779A (zh) * | 2016-08-22 | 2016-12-21 | 孔五 | 一种脐带血富血小板血浆prp的制备方法 |
| FR3090317B1 (fr) | 2018-12-19 | 2021-05-07 | Cvasthera | Utilisation d’un antagoniste de par-1 pour le traitement d’une maladie inflammatoire chronique intestinale |
| CN110407819B (zh) * | 2019-08-02 | 2020-06-26 | 牡丹江医学院 | 一种作为预防外科手术并发症的凝血酶受体拮抗剂 |
| US20210113536A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-22 | United States Government as Represented by the Department of Veteran Affairs | Methods and compositions for detecting and treating venous thromboembolism |
| FR3109089B1 (fr) | 2020-04-08 | 2023-04-14 | Cvasthera | Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales |
| WO2022018156A1 (en) | 2020-07-22 | 2022-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds useful as factor xia inhibitors |
| US11814364B2 (en) | 2021-03-18 | 2023-11-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors |
| US11919881B2 (en) | 2021-03-18 | 2024-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors |
| US11845748B2 (en) | 2021-03-18 | 2023-12-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors |
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| US11897880B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors |
| US11958856B2 (en) | 2021-07-22 | 2024-04-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors |
| FR3134314A1 (fr) | 2022-04-08 | 2023-10-13 | Cvasthera | Composition pharmaceutique à base de vorapaxar et son utilisation pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| IL106197A (en) | 1992-07-30 | 1999-11-30 | Cor Therapeutics Inc | Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them |
| US5576328A (en) | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Elf Sanofi | Method for the secondary prevention of ischemic events |
| NZ504218A (en) * | 1997-11-25 | 2002-04-26 | Schering Corp | Thrombin receptor antagonists |
| US6063847A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-16 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| US7488742B2 (en) * | 2000-06-15 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Thrombin receptor antagonists |
| US20040192753A1 (en) * | 2000-06-15 | 2004-09-30 | Samuel Chackalamannil | Methods of use of thrombin receptor antagonists |
| MXPA02012447A (es) * | 2000-06-15 | 2003-04-25 | Schering Corp | Antagonistas receptores de trombina. |
| MY139335A (en) | 2001-10-18 | 2009-09-30 | Schering Corp | Substituted tricyclic himbacine derivatives that are useful as thrombin receptor antagonists |
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