PT2065384E - Antagonista do receptor da trombina tricíclico - Google Patents

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PT2065384E
PT2065384E PT09150995T PT09150995T PT2065384E PT 2065384 E PT2065384 E PT 2065384E PT 09150995 T PT09150995 T PT 09150995T PT 09150995 T PT09150995 T PT 09150995T PT 2065384 E PT2065384 E PT 2065384E
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bisulfate
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William J Greenlee
Samuel Chackalamannil
Yuguang Wang
Yan Xia
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Schering Corp
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Description

1
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTA DO RECEPTOR DA TROMBINA TRICÍCLICO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao sal bissulfato de um composto, como é definido nas reivindicações apensas, às composições farmacêuticas que contêm o sal e à sua utilização no tratamento de doenças associadas a trombose, aterosclerose, reestenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, distúrbios inflamatórios, doenças neurodegenerativas e cancro. A invenção também se refere à combinação do sal da invenção e outros agentes cardiovasculares. A trombina é conhecida por ter uma variedade de actividades em tipos de células diferentes e os receptores da trombina são conhecidos por estarem presentes em tais tipos de células como plaquetas humanas, células musculares lisas vasculares, células endoteliais e fibroblastos. É, portanto, possível que os antagonistas do receptor da trombina, também conhecidos como antagonistas do receptor activado por protease (PAR) sejam úteis no tratamento de distúrbios trombóticos, inflamatórios, ateroscleróticos e fibroproliferativos, bem como outros distúrbios em que a trombina e seu receptor desempenham um papel patológico.
Os péptidos antagonistas do receptor da trombina foram identificados com base em estudos sobre estructura-actividade que envolvem as substituições de aminoácidos em receptores da trombina. Em Bematowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996), tetra- e pentapéptidos são revelados como sendo potentes antagonistas do receptor da trombina, por exemplo, N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 e N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Os antagonistas do receptor 2 da trombina peptídicos são também revelados no documento WO 94/03479, publicado em 17 de Fevereiro de 1994.
Os antagonistas do receptor da trombina tricíclicos substituídos são revelados nos documentos US 6.063.847, US 6.326.380 e N° de série U.S. 09/880222 (WO 01/96330) e 10/271715.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao sal bissulfato do composto:
O sal da presente invenção é um antagonista do receptor da trombina. O sal pode ter actividade anti-trombótica, anti-agregação plaquetária, antiaterosclerótica, anti-reestenótica e/ou anti-coagulante. As doenças relacionadas a trombose tratadas pelo sal desta invenção incluem trombose, aterosclerose, reestenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular cerebral trombótico e tromboembólico, doenças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, distúrbios inflamatórios e cancro, bem como outros distúrbios em que a trombina e o seu receptor desempenham um papel patológico.
Certas concretizações desta invenção também se referem ao sal para utilização como um medicamento onde o sal 3 administra-se em combinação com um ou mais agentes cardiovasculares adicionais para o tratamento de trombose, agregação plaquetária, coagulação, cancro, doenças inflamatórias ou doenças respiratórias. 0 sal e pelo menos um agente cardiovascular adicional são administrados a um mamífero em necessidade de tal tratamento. Em particular, a presente invenção refere-se ao tratamento de trombose, aterosclerose, reestenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarto do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular cerebral trombótico, acidente vascular cerebral tromboembólico, doenças vasculares periféricas, isquemia cerebral, cancro, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes, osteoporose, isquemia renal, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, nefrite, distúrbios inflamatórios dos pulmões e do tracto gastrointestinal, obstrução das vias aéreas reversível, asma crónica ou bronquite utilizando tais combinações. Contempla-se que uma combinação desta invenção pode ser útil no tratamento de mais de uma das doenças listadas.
Uma composição farmacêutica pode compreender uma quantidade terapeuticamente efectiva de uma combinação do sal e pelo menos um agente cardiovascular adicional num portador farmaceuticamente aceitável.
Contempla-se ainda que a combinação da invenção pode ser proporcionada como um kit que compreende numa única embalagem o sal numa composição farmacêutica, e pelo menos uma composição farmacêutica separada que compreende um agente cardiovascular. DESCRIÇÃO DETALHADA:
Como foi utilizado anteriormente, e ao longo do relatório descritivo, os seguintes termos, a não ser que indicado de outra maneira, deverão ser entendidos com os seguintes significados: 4 "Sujeito" inclui animais tanto mamíferos como não mamíferos. "Mamífero" inclui seres humanos e outros animais mamíferos.
Os seguintes são exemplos de preparação do composto reivindicado. Nos exemplos, as seguintes abreviações são utilizadas: Et (etil); Me (metil); Pr (propil); Ac (acetil); ta (temperatura ambiente); PTLC (cromatografia preparativa em camada fina); THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamónio); Tips (triisopropilsililo); e Tf (trifluorometanesulfonilo). Exemplo 2
Etapa 1:
Fosfonato 7, descrito no documento US 6.063.847, (3,27 g, 8,1 mmol) , foi dissolvido em THF (12 ml) e arrefecido até 0°C, seguido pela adição de 2,5 M n-BuLi (3,2 ml, 8,1 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 10 min e aquecida até ta. Uma solução de aldeído 6, descrita no documento US 6.063.847, em THF (12 ml) foi adicionada à 5 mistura de reacção. A mistura de reacção foi agitada durante 30 min. 0 tratamento final aquoso padrão, seguido por cromatografia em coluna (30-50% de EtOAc em hexano) proporcionou o produto 8. ^RMN (CDCI3) : δ 0, 92-1, 38 (m, 5
31H) , 1,41 (d, J: = 6 Hz, 3H), 1,40-1,55 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 2H), 1,81- 1, 90 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H), 3, 89 (m, 4H) , 4, 75 (m, 1H) , \—1 'xT1 CD 1 00 CM CD (m, 2H) , 7,05-7,15 (m, 2H), 8,19 (s 1, 1H) .
Etapa 2:
O composto 8 (2,64 g, 4,8 mmol) dissolveu-se em THF (48 ml). A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C seguida pela adição de TBAF 1 M (4,8 ml). A mistura de reacção foi agitada durante 5 min seguida pelo tratamento final aquoso padrão. A cromatografia em coluna (50% de EtOAc/hexano) proporcionou o produto 9 (1,9 g, 100%). 1HRMN (CDCI3) : δ 1,15-1,55 (m, 6H) , 1,41 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1,70-1,82 (m, 3H), 1, 85-1, 90 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,18-6,45 (m, 2H), 7,19 (s 1, 2H) , 8,19 (s 1, 1H) .
Etapa 3:
Piridina 16 cm A uma solução de composto 9 (250 mg, 0,65 mmol) em piridina (5 ml) arrefecida até 0°C, adicionou-se Tf20 (295 pL, 2,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante uma 6 noite à ta. 0 tratamento final aquoso padrão seguido por cromatografia em coluna proporcionou o produto 10 (270 mg, 80%). 1HRMN (CDC13) : δ 1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,70 -1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H) , 4,75 (m, 1H) , 6, 42-6, 68 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7 ,55 (m, 1H) , 8, 49 (d, J= 2,8 Hz, 1H). Etapa 4: 10 í£p PhSAfc.HiÔ,£iOH H Ô-f Js 11 O composto 10 (560 mg, 1,1 mmol), ácido 3-fluorofenilo borónico (180 mg, 1,3 mmol) e K2CO3 (500 mg, 3,6 mmol) foram misturados com tolueno (4,4 ml), H20 (1,5 ml) e EtOH (0,7 ml) num tubo selado. Sob uma atmosfera de N2, adicionou-se Pd(Ph3P)4 (110 mg, 0,13 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 2 h sob N2. A mistura de reacção foi arrefecida até ta, derramada em EtOAc (30 ml) e lavou-se com água (2X20 ml) . A solução de EtOAc foi seca com NaHC03 e concentrada a pressão reduzida para dar um residuo. A separação por meio de TLC preparativa do residuo (50% de EtOAc em hexano) proporcionou o produto 11 (44 5 mg, 89%) . 1HRMN (CDC1; 3) : δ 1, 15-1,59 (m, 6H) , 1, 43 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1, 70- -1,79 (m, 2H) , 1,82 (m, 1H) , 1, 91 (m, 2H) r 2,41 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H) , 3,91 (m, 4H), 4, 75 (m, 1H) f 6, 52 OD KO 1 (m, 2H), 7 ,15 (m, 1H), 7 ,22 (m, 2H) f 7,35 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7, 81 (m, 1H), 8, 77 (d, d = 1 ,2 Hz, 1H) .
Etapa 5: 7
0 composto 11 (445 mg, 0,96 mmol) dissolveu-se numa mistura de acetona (10 ml) e HC1 1 N (10 ml) . A mistura de reacção foi aquecida a 50°C durante 1 h. O tratamento final aquoso padrão seguido pela separação por meio de TLC preparativa (50% de EtOAc em hexano) proporcionou o produto 12 (356 mg, 89%). ^RMN (CDC13) : δ 1,21-1,45 (m, 2H), 1,47 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,35-2,51 (m, 5H) , 2,71 (m, 1H) , 4,79 (m, 1H), 6, 52-6, 68 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 8,77 (d, J= 1,2 Hz, 1H) .
Etapa 6:
Ti{OFrk -rtCUWíjíD B0H‘ CHs°i NaSH^CN CÍHaOH
O composto 12 (500 mg, 4,2 mmol) dissolveu-se em EtOH (40 ml) e borbulhou-se CH2C12 (15 ml) NH3 (g) na solução durante 5 min. A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C seguida pela adição de Ti(0/Pr)4 (1,89 ml, 6,3 mmol). Após a agitação a 0°C durante 1 h, adicionou-se TiCl4 1 M (6,3 ml, 6,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à ta durante 45 min e concentrada até secura sob pressão reduzida. O resíduo dissolveu-se em CH3OH (10 ml) e adicionou-se NaBH3CN (510 mg, 8 mmol). A mistura de reacção 8 foi agitada durante uma noite à ta. A mistura de reacção derramada em NaOH 1 N (100 ml) e extraiu-se com EtOAc (3x 100 ml) . Combinou-se a camada orgânica e secou-se com NaHC03. A retirada de solvente e a separação por meio de PTLC (5% de NH3 2 M em CH3OH/ CH2C12) proporcionou β-13 (mancha 1, 30 mg, 6%) e a- -13 (mancha 2, 98 mg, 20 %) • β -13: 1HRMN (CDC13) : δ 1 , 50-1,38 (m, 5H) , 1 ,42 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1, 51 -1/ 75 (m, 5H) , 1,84 (m, 2H) , 2, 38 (m, 1H), 2 ,45 (m, 1H), 3, 38 (s 1, 1H), 4,78 (m, 1H) , 6 ,59 (m, 2H) , 7 ,15 (m, 1H) , 7, 26 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H), 7, 42 (m, 1H) , 7 ,82 (m, 1H) , 8, 77 (d, J= 2 Hz, 1H) . a- -13: XHRMN (CDC13) : δ 0 ,95 (m, 2H), 1, 02- 1,35 (m, . 6H), 1 ,41 (d, J= 6 Hz, 3H) , 1, 82- 1,95 (m, 4 H) , 2 ,37 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 4,71 (m , 1H) f 6,7 (m, 2H) , 7, 11 (m, 1H) , 7,25 (m, 2 H) , 7, 38 (m, 1H) , 7 ,42 (m, 1H) , 7, 80 (m, 1H) , 8,76 (d , J= : 1,6 Hz, , 1H) .
Etapa 7: O composto a-13 (300 mg, 0,71 mmol) dissolveu-se em CH2C12 (10 ml) seguido pela adição de Et3N (0,9 ml). A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e adicionou-se cloroformiato de etilo (0,5 ml). A mistura de reacção foi agitada à ta durante 1 h. A mistura de reacção foi separada directamente por meio de TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar o composto do titulo (14) (300 mg, 86%). EM m/z 4 93 (M+l) . EMAR Calculado para C29H34N204F (M+l) : 493,2503, encontrado 493,2509.
Exemplo 2A
Composto N-metilo para comparação
Etapa 1: 9
0 composto 12 (130 mg, 0,31 mmol) dissolveu-se em CH3NH2 2,0 M em CH3OH (5 ml, 10 mmol). Após a agitação à ta durante 5 min, adicionou-se NaCNBH3 (40 mg, 0,62 mmol). A mistura de reacção foi agitada a ta durante uma noite. A retirada do solvente seguida por separação por meio de PTLC (7% de NH3 1 M em CH3OH/ CH2C12) proporcionou β-15 (mancha 1, 20 mg, 15%) e a-15 (mancha 2, 25 mg, 19% )· β- -15: 1 HRMN (CDCI3) : δ 1,15-1,25 (m, 5H), 1,42 (m, 3H), 1, 42 -1, 61 (m, 2H), 1,75- -1,90 (m, 3H), 2,25 -2,45 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H), 2, 70 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6, 51 -6,61 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H), 7,23 -7,27 (m, 2H) , 7, 35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7 , 80 (m, 1H), 8 ,76 (d, J= 2,4 Hz, 1H) . a- -15: 1 HRMN (CDCI3) : δ 0,90 (m, 2H), 1,10- -1, 35 (m, 5H) , 1 ,41 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 1, 82- -2,01 (m, 4H), 2,36 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,55 -2, 65 (s 1 , 1H), 2,7 1 (m, 1H) , 4,7 9 (m, 1H) , 6,51- 6,63 (m, 2H), 7 , 08 (m, 1H), 7 ,26 ( m, 2H), 7 ,34 (m 1H) , 7,42 (m, 1H), 7,81 (m, : 1H), 8,76 (d, J= = 2,0 Hz, 1H) .
Etapa 2: 0 composto a-15 (25 mg, 0,06 mmol) dissolveu-se em CH2C12 (5 ml) seguido pela adição de Et3N (0,2 ml). A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e adicionou-se cloroformiato de etilo (0,1 m) . A mistura de reacção foi agitada a ta durante 1 h. A mistura de reacção foi separada directamente por meio de TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1:1) para dar o composto do titulo (25 mg, 85%). EM m/z 507 (M+l) . EMAR Calculado para C3oH36N204F (M+l) : 507,2659, encontrado 507,2652. 10
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir do sal da invenção, portadores farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem estar compreendidos de desde aproximadamente 5 até aproximadamente 95 porcento de ingrediente activo. Os portadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Os comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizadas como formas farmacêuticas sólidas adequadas para administração oral. Os exemplos de portadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000) .
As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem mencionar-se água ou soluções de água-propilenoglicol para injecção parentérica ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, azoto.
Também se incluem as preparações em forma sólida que se pretendem que sejam convertidas, logo antes de utilizar, nas preparações em forma líquida para a administração oral ou parentérica. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. 11 0 sal da invenção pode também administrar-se transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem incluir-se num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferentemente o sal administra-se oralmente.
Preferentemente, a preparação farmacêutica é numa forma unitária de dosagem. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias de tamanho adequado que contêm quantidades apropriadas do componente activo, por exemplo, uma quantidade efectiva para alcançar o propósito desejado. A dose diária do sal da presente invenção para o tratamento de uma doença ou patologia citada anteriormente é aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferentemente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para um peso corporal médio de 70 kg, o nivel de dosagem é, portanto, desde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 700 mg de fármaco por dia, dados numa dose única ou 2-4 doses divididas. A quantidade e a frequência da administração do sal da invenção serão reguladas de acordo com o julgamento do clinico assistente considerando tais factores como idade, patologia e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados.
As concretizações adicionais da invenção englobam a administração do sal juntamente com pelo menos um agente cardiovascular adicional. O agente cardiovascular adicional contemplado é um que difere em composição ou disposição atómica do sal. Os agentes cardiovasculares adicionais que podem utilizar-se em combinação com os novos compostos desta invenção incluem fármacos que têm actividade anti-trombótica, de anti-agregação plaquetária, antiaterosclerótica, anti-reestenótica e/ou anti- 12 coagulante. Tais fármacos são úteis no tratamento de doenças relacionadas a trombose incluindo trombose, aterosclerose, reestenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomerulonefrite, trombótico e acidente vascular cerebral tromboembólico, doenças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, distúrbios inflamatórios e cancro, bem como outros distúrbios em que a trombina e o seu receptor desempenham um papel patológico. Os agentes cardiovasculares adequados são seleccionados do grupo que consiste em inibidores da biossíntese do tromboxano A2 tais como aspirina; antagonistas do tromboxano tais como seratrodast, picotamida e ramatroban; inibidores da adenosina difosfato (adp) tais como clopidogrel; inibidores da ciclooxigenase tais como aspirina, meloxicam, rofecoxib e celecoxib; antagonistas da angiotensina tais como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, losartan e eprosartan; antagonistas da endotelina tais como tezosentan; inibidores da fosfodiesterase tais como milrinona e enoximona; inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) tais como captopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril e benazapril; inibidores da endopeptidase neutra tais como candoxatril e ecadotril; anticoagulantes tais como ximelagatran, fondaparin e enoxaparina; diuréticos tais como clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida e amilorida; inibidores da agregação plaquetária tais como abciximab e eptifibatida; e antagonistas da GP Ilb/IIIa.
Os tipos de fármacos preferidos para utilização em combinação com o sal desta invenção são inibidores da biossíntese do tromboxano A2, inibidores da ciclooxigenase e antagonistas de ADP. São especialmente preferidos para 13 utilização nas combinações aspirina e bissulfato de clopidogrel.
Quando a invenção compreende uma combinação do sal e outro agente cardiovascular, os dois componentes activos podem ser co-administrados simultaneamente ou sequencialmente, ou pode administrar-se uma única composição farmacêutica que compreende o sal e outro agente cardiovascular num portador farmaceuticamente aceitável. Os componentes da combinação podem administrar-se individualmente ou junto em qualquer forma farmacêutica convencional tal como cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc. A dosagem do agente cardiovascular pode determinar-se a partir de material publicado, e pode variar desde 1 até 1000 mg por dose. O termo "um ou mais agentes cardiovasculares adicionais" significa que de um a três fármacos adicionais podem administrar-se em combinação com o sal; preferentemente, um composto adicional administra-se em combinação com o sal. Os agentes cardiovasculares adicionais podem administrar-se sequencialmente ou simultaneamente com referência ao sal.
Quando o sal e os outros agentes cardiovasculares são para administrar-se como composições separadas, pode proporcionar-se num kit que compreende numa única embalagem, um recipiente que compreende o sal num portador farmaceuticamente aceitável, e um recipiente separado que compreende outro agente cardiovascular num portador farmaceuticamente aceitável, com o sal e o outro agente cardiovascular estando presentes em quantidades tais que a combinação é terapeuticamente efectiva. Um kit é vantajoso para administrar uma combinação quando, por exemplo, os componentes precisam administrar-se em intervalos de tempo diferentes ou quando estão em formas farmacêuticas diferentes. 14 A actividade do sal pode determinar-se pelos seguintes procedimentos.
Procedimento de Testagem In vitro para Antagonistas do Receptor da Trombina:
Preparação de [3H]haTRAP
A(pF—F)R(ChA) (hR) (l2-Y)-NH2 (1,03 mg) e Pd a 10%/C (5,07 mg) suspenderam-se em DMF (250 μΐ) e diisopropiletilamina (10 μΐ). O recipiente foi ligado à linha de tritio, congelado em azoto liquido e evacuado. O gás tritio (342 mCi) adicionou-se então ao balão, que se agitou a temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão da reacção, o tritio em excesso foi retirado e a solução de péptido reagida diluiu-se com DMF (0,5 ml) e filtrou-se para retirar o catalisador. A solução de DMF colectada do péptido bruto diluiu-se com água e liofilizou-se para retirar o tritio lábil. O péptido sólido foi redissolvido em água e repetiu-se o processo de liofilização. O péptido tritiado ([3H]haTRAP) dissolveu-se em 0,5 ml de TFA aquoso a 0,1% e purificou-se por meio de HPLC utilizando as seguintes condições: coluna, Vydac C18, 25 cm x 9,4 mm I.D.; fase móvel, (A) tfa a 0,1% em água, (B) TFA a 0,1% em CH3CN; gradiente, (A/B) desde 100/0 até 40/60 ao longo de 30 min; taxa de fluxo, 5 ml /min; detecção, UV a 215 nm. A pureza radioquimica de [3H]haTRAP foi 99% como se analisou por meio de hplc. Um lote de 14,9 mCi a uma actividade específica de 18,4 Ci/mmol foi obtido.
Preparação de membranas plaquetárias
As membranas plaquetárias foram preparadas utilizando uma modificação do método de Natarajan et al (Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45, pp. 145-151 (1995) a partir de 20 unidades de concentrados plaquetários obtidos do North Jersey Blood Center (East Orange, n.j.) dentro de 48 horas da colecta. Todas as etapas levaram-se a cabo a 4°C sob condições de segurança de risco biológico aprovadas. As plaquetas foram centrifugadas a 100 x g 15 durante 20 minutos a 4°C para retirar as células vermelhas. Os sobrenadantes decantaram-se e centrifugaram-se a 3000 x g durante 15 minutos para precipitar as plaquetas. As plaquetas foram ressuspensas em 10 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 5 mM de EDTA, a um volume total de 200 ml e centrifugou-se a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa repetiu-se duas vezes mais. As plaquetas foram ressuspensas em 5 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM de EDTA a um volume final de aproximadamente 30 ml e foram homogeneizadas com 20 pulsos num homogeneizador Dounce. As membranas foram precipitadas a 41.000 x g, ressuspensas em 40-50 ml 20 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM de EDTA, 0,1 mM de ditiotreitol, e aliquotas de 10 ml foram arrefecidas em N2 liquido e armazenadas a -80°C. Para completar a preparação da membrana, as aliquotas foram descongeladas, agrupadas e homogeneizadas com 5 pulsos de um homogeneizador Dounce. As membranas foram precipitadas e lavaram-se 3 vezes em 10 mM de trietanolamina-HCl, pH 7,4, 5 mM de EDTA, e ressuspensas em 20-25 ml 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, e 1% de DMSO. As aliquotas de membranas foram arrefecidas em N2 líquido e armazenadas a -80°C. As membranas foram estáveis durante pelo menos 3 meses. 20 unidades de concentrados plaquetários renderam tipicamente 250 mg de proteína de membrana. A concentração de proteína determinou-se por um ensaio de Lowry (Lowry et al, J. Biol. Chem., vol. 193, pp. 265-275 (1951).
Ensaio de Ligação de Radioliqando do Receptor da Trombina de Alto Rendimento
Os antagonistas do receptor da trombina foram seleccionados utilizando uma modificação do ensaio de ligação de radioligando do receptor da trombina de Ahn et al. (Ahn et al, Mol. Pharmacol., vol. 51, p.350-356 (1997). O ensaio realizou-se em placas Nunc de 96 poços (N° de Cat. 269620) a um volume final de ensaio de 200 μΐ. As membranas plaquetárias e [3H]haTRAP diluiram-se a 0,4 mg/ml e 22,2 16 nM, respectivamente, em tampão de ligação (50 mM de Tis-HC1, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,1% de BSA). AS soluções stock (10 mM em 100% de DMSO) de compostos de teste foram diluídas em seguida em 100% de DMSO. A não ser que indicado de outra maneira, 10 μΐ de soluções diluídas de composto e 90 μΐ de radioligando (uma concentração final de 10 nM em 5% de DMSO) adicionaram-se a cada poço, e a reacção iniciou-se pela adição de 100 μΐ de membranas (40 pg de proteína/poço). A ligação não foi significativamente inibida por 5% de DMSO. Os compostos foram testados a três concentrações (0,1, 1 e 10 μΜ). As placas foram cobertas e misturadas em vórtice suavemente em um Lab-Line Titer Plate Shaker durante 1 hora à temperatura ambiente. As placas de filtro Packard UniFilter GF/C foram humedecidas durante pelo menos 1 hora em polietilenoimina a 0,1%. As membranas incubadas foram colhidas utilizando um colector universal Packard FilterMate e foram rapidamente lavadas quatro vezes com 300 μΐ de água gelada, 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA. O cocktail de cintilação de MicroScint 20 (25 μΐ) foi adicionado a cada poço, e as placas foram contadas num contador de cintilação de microplacas Packard TopCount. A ligação especifica foi definida como a ligação total menos a ligação não específica observada na presença de haTRAP não marcado em excesso (50 μΜ) A % de inibição por um composto de [3H]haTRAP que se liga a receptores da trombina foi calculada a partir da seguinte relação: % ,3e Ligação total -Ligação na presença de x
Inibição =_um composto de teste_ ]_qq
Ligação total - Ligação não específica
Os valores de afinidade (KJ foram então determinados utilizando a seguinte fórmula: «i = 17 «i = 17 δδ
Cl Γ concentração deradwUgmtdo 1 [afinidade {Ks} de radíolígandol
Portanto, um valor baixo de Ki indica maior afinidade de ligação.
Materiais A(pF-F)R(ChA) (hR) Y-NH2 e A (pF-F) R (ChA) (hR) (I2-Y) -NH2, foram sintetizadas sob medida por AnaSpec Inc. (São José, CA). A pureza destes péptidos foi >95%. 0 gás trítio (97%) foi comprado de EG&G Mound, Miamisburg Ohio. 0 gás foi subsequentemente carregado e armazenado num IN/US Systems Inc. Trisorber. 0 cocktail de cintilação de MicroScint 20 foi obtido de Packard Instrument Co.
Protocolo Para Agregação plaquetária Ex-Vivo Em Sangue Completo de Cynomolgus
Administração de fármaco e colecta de sangue:
Os macacos cynomolgus conscientes sentados deixaram-se para equilibrar durante 30 min. Um cateter de agulha é inserido numa veia braquial para infusão de fármacos de teste. Outro cateter de agulha é inserido na outra veia braquial ou safena e utilizada para amostragem sanguínea. Nestas experiências onde o composto administra-se oralmente somente um cateter é utilizado. Uma amostra de sangue para avaliação inicial (1-2 ml) é colectada em tubos vacutainer que contêm um inibidor de trombina CVS 2139 (100 pg/0,l ml de solução salina) como um anticoagulante. O fármaco é então infundido intravenosamente ao longo de um período de 30 min. As amostras de sangue (1 ml) são colectadas a 5, 10, 20, 30 min durante e 30, 60, 90 min após a terminação da infusão de fármaco. Em experiências PO, o fármaco é administrado aos animais utilizando uma cânula de sonda esofágica. As amostras de sangue são colectadas a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 min após a administração. 0,5 ml do sangue utiliza-se para agregação de sangue completo e os outros 0,5 ml utilizam-se para determinar a 18 concentração plasmática do fármaco ou seu metabólitos. A agregação realiza-se imediatamente após a colecta da amostra de sangue como é descrito a seguir.
Agregação de Sangue Completo:
Uma amostra de sangue de 0,5 ml é adicionada a 0,5 ml de solução salina e aquecida até 37 °C num agregómetro de sangue completo Chronolog. Simultaneamente, o eléctrodo de impedância é aquecido em salina até 37°C. A amostra de sangue é colocada com uma barra de agitação no poço de bloco de aquecimento, o eléctrodo de impedância é colocado na amostra de sangue e o software de colecta é iniciado. O software é permitido que se execute até a referência ser estabilizada e então uma verificação de calibração de 20 Ω é realizada. 20 Ω é igual a 4 blocos no gráfico produzido pelo software informático. O agonista (haTRAP) é adicionado por uma pipeta de volume ajustável (5-25 μΐ) e a curva de agregação regista-se durante 10 minutos. A agregação máxima em 6 minutos seguindo a adição de agonista é o valor registado.
Procedimento de Agregação Plaquetária In vitro:
Os estudos de agregação plaquetária realizaram-se de acordo com o método de Bednar et al. (Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., e Connolly, T.M., Throm. Res., vol. 77, pp. 453-463 (1995)). O sangue foi obtido de sujeitos humanos saudáveis que não tomavam aspirina durante pelo menos 7 dias por venipunctura utilizando ACD como anticoagulante. O plasma rico em plaquetas foi preparado por centrifugação a lOOXg durante 15 minutos a 15°C. As plaquetas foram precipitadas a 3000xg e lavaram-se duas vezes em solução salina tmaponada que contêm 1 mM de EGTA e 20 pg/ml de apirase para inibir a agregação. A agregação foi realizada à temperatura ambiente em solução salina tamponada suplementada com 0,2 mg/ml de fibrinogénio humano. O composto de teste e as plaquetas foram pré-incubados em placas de fundo chato de 96 poços durante 60 19 minutos. A agregação foi iniciada pela adição de 0,3 μΜ de haTRAP ou 0,1 U/ml de trombina e colocando rapidamente a mistura sob vórtice utilizando um agitador de placas de titulação de linha laboratorial (velocidade 7) . A percentagem de agregação foi monitorizada a medida que se aumentava a transmitância de luz a 405 nm num leitor de placas Spectromax.
Procedimento Anti-tumoral in vivo:
Os testes no modelo de carcinoma da mama humano em ratinho atímico são conduzidos de acordo com o procedimento reportado em S. Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8, pp. 909-914 (1988) . O sal da presente invenção é surpreendentemente activo no modelo de teste de agregação plaquetária ex-vivo. Nestes estudos, o composto do Exemplo 2 desta invenção, após administração oral a uma dose de 0,1 mg/kg, inibiu completamente a agregação de plaquetas induzida pelo péptido de activação do receptor da trombina adicionado de maneira exógena pela duração de 24 horas. Mesmo após 48 horas, aproximadamente 65% de inibição de agregação plaquetária foi sustentada. Em contraste, análogos de carbamato de N-alquilo, Exemplos ΙΑ, 2A e 13 do documento US 6.063.847, foram estudados sob condições similares utilizando uma dose de 0,5 mg/kg, um aumento de 5 vezes a dose do composto do Exemplo 2. Sob estas condições, os compostos N-alquilo não mostraram uma inibição significativa de agregação plaquetária em vários pontos de tempo. 20
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 9403479 A [0003] • US 6063847 A [0004] [0014] [0055] • US 6326380 B [0004] • US 09880222 B [0004] • WO 0196330 A [0004] • US 10271715 B [0004]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Bematowicz et al. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4 87 9-4887 [0003] • The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 2000 [0030] • Natarajan et al. Int. J. Peptide Protein Res., 1995, vol. 45, 145-151 [0046] • Lowry et al. J. Biol. Chem., 1951, vol. 193, 265-275 [0046] • Ahn et al. Mol. Pharmacol., 1997, vol. 51, 350-356 [0047] • Bednar, B.; Condra, C.; Gould, R.J.; Connolly, T.M.
Throm. Res., 1995, vol. 77, 453-463 [0053] • S. Even-Ram. Nature Medicine, 1988, vol. 4 (8), 909-914 [0054]

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 sal bissulfato do composto:
2. O sal bissulfato de acordo com a reivindicação 1, para utilização como um medicamento.
3. O sal bissulfato de acordo com a reivindicação 1, para utilização na inibição de receptores da trombina num mamífero.
4. 0 sal bissulfato de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de trombose, aterosclerose, reestenose, hipertensão, angina de peito, arritmia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular cerebral trombótico, acidente vascular cerebral tromboembólico, doenças vasculares periféricas, distúrbios inflamatórios, isquemia cerebral ou cancro.
5. 0 sal bissulfato de acordo com a reivindicação 4, para co-administração com um agente cardiovascular adicional.
6. 0 sal bissulfato de acordo com a reivindicação 5, em que o agente cardiovascular adicional é seleccionado do grupo que consiste em inibidores da biossíntese do 2 tromboxano A2, antagonistas da GP Ilb/IIIa, antagonistas do tromboxano, inibidores da adenosina difosfato, inibidores da ciclooxigenase, antagonistas da angiotensina, antagonistas da endotelina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, inibidores da endopeptidase neutra, anticoagulantes, diuréticos e inibidores da agregação plaquetária.
7. 0 sal bissulfato de acordo com a reivindicação 6, em que o agente cardiovascular adicional é aspirina ou bissulfato de clopidogrel.
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