RU2367660C2 - Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина - Google Patents

Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина Download PDF

Info

Publication number
RU2367660C2
RU2367660C2 RU2006113638/04A RU2006113638A RU2367660C2 RU 2367660 C2 RU2367660 C2 RU 2367660C2 RU 2006113638/04 A RU2006113638/04 A RU 2006113638/04A RU 2006113638 A RU2006113638 A RU 2006113638A RU 2367660 C2 RU2367660 C2 RU 2367660C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound represented
pharmaceutically acceptable
structural formula
solvate
Prior art date
Application number
RU2006113638/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006113638A (ru
RU2367660C9 (ru
Inventor
Сэмюэль ЧАКАЛАМАННИЛ (US)
Сэмюэль ЧАКАЛАМАННИЛ
Мариаппан В. ЧЕЛЛИАХ (US)
Мариаппан В. ЧЕЛЛИАХ
Ян КСИА (US)
Ян КСИА
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2006113638A publication Critical patent/RU2006113638A/ru
Publication of RU2367660C2 publication Critical patent/RU2367660C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2367660C9 publication Critical patent/RU2367660C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к группе новых соединений, представленных структурными формулами А-К
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
и их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, сольватам и полиморфным формам. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина и содержащим эти соединения. 20 н.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, более конкретно - к нор-секопроизводным гимбацина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, способу ингибирования рецепторов тромбина и способу лечения тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромботического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов.
Известно, что в разных типах клеток тромбин проявляет разную активность и известно, что рецепторы тромбина содержатся в таких типах клеток, как тромбоциты человека, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты. Поэтому предполагается, что антагонисты рецептора тромбина будут полезны для лечения тромботических, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других нарушений, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор.
Пептиды антагониста рецептора тромбина идентифицированы на основании исследований зависимостей структура-активность, включающих замещение аминокислот тромбиновых рецепторов. В публикации Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p.4879-4887 описаны тетра- и пентапептиды как являющиеся активными антагонистами рецептора тромбина, например, N-транс-циннамоил-п-фтopPhe-п-гуанидинoPhe-Leu-Arg-NH2 и N-транс-циннамоил-п-фтopPhe-п-гуанидинoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Пептиды - антагонисты рецептора тромбина также раскрыты в заявке WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994 г.
Установлено, что гимбацин, пиперидиновый алкалоид формулы
Figure 00000001
является антагонистом мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-гимбацина описан в публикации Chackalamannil et al., J. Am. Chem Soc., 118 (1996), p.9812-9813.
В заявке WO 01/96330 описаны антагонисты рецептора тромбина, представленные формулой I
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемый изомер, соль, сольват или полиморфная форма, в которой:
Z означает -(CH2)n-;
Figure 00000003
;
Figure 00000004
, если R10 отсутствует; или
Figure 00000005
, если R3 отсутствует;
ординарная пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
двойная пунктирная линия обозначает необязательную ординарную связь;
n равно 0-2;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-C6алкил, фтор(C1-C6)алкил, дифтор(C1-C6)алкил, трифтор(C1-C6)алкил, C3-C7циклоалкил, C2-C6алкенил, арил(C1-C6)алкил, арил(C2-C6)алкенил, гетероарил(C1-C6)алкил, гетероарил(C2-C6)алкенил, гидрокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, арил и тио(C1-C6)алкил; или R1 и R2 совместно образуют группу =O;
R3 означает H, гидрокси, C1-C6алкокси, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6алкил, галоген, фтор(C1-C6)алкил, дифтор(C1-C6)алкил, трифтор(C1-C6)алкил, C3-C7циклоалкил, C2-C6алкенил, арил(C1-C6)алкил, арил(C2-C6)алкенил, гетероарил(C1-C6)алкил, гетероарил(C2-C6)алкенил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, арил, тио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил;
R34 означает (H, R3), (H, R43), =O или =NOR17, если необязательная двойная связь отсутствует; R34 означает R44, если двойная связь присутствует;
Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов, включающих от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевой атом азота может образовать N-оксид или четвертичную группу с C1-C4алкильной группой, где Het присоединен к В с помощью кольцевого атома углерода и где группа Het содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей H; C1-C6алкил; фтор(C1-C6)алкил; дифтор(C1-C6)алкил; трифтор(C1-C6)-алкил; C3-C7циклоалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, содержащий в качестве заместителей C1-C6алкил, C2-C6алкенил, OH-(C1-C6)алкил, или =O; C2-C6алкенил; R21-арил(C1-C6)алкил; R21-арил-(C2-C6)-алкенил; R21-арилокси; R21-арил-NH-; гетероарил(C1-C6)алкил; гетероарил(C2-C6)-алкенил; гетероарилокси; гетероарил-NH-; гидрокси(C1-C6)алкил; дигидрокси(C1-C6)алкил; амино(C1-C6)алкил; (C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкил; ди-((C1-C6)алкил)-амино(C1-C6)алкил; тио(C1-C6)алкил; C1-C6алкокси; C2-C6алкенилокси; галоген; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; (C1-C6)алкилтио; -C(O)NR4R5; -OCHR6-фенил; фенокси-(C1-C6)алкил; -NHCOR16; -NHSO2R16; бифенил; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; (C1-C6)алкокси; -C(=NOR17)R18; C1-C6алкокси, содержащий в качестве заместителей (C1-C6)алкил, амино, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, арил, арил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CF3, C1-C6алкил, C1-C6алкокси и -COOR17, арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо совместно с метилендиоксигруппой, -C(O)NR4R5 или гетероарил;
R21-арил; арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо совместно с метилендиоксигруппой;
R41-гетероарил; и гетероарил, где соседние атомы углерода образуют кольцо совместно с C3-C5алкиленовой группой или метилендиокси-группой;
R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-C6алкил, фенил, бензил и C3-C7циклоалкил, или R4 и R5 совместно означают -(CH2)4-, -(CH2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2- и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены;
R6 независимо выбран из группы, включающей H, C1-C6алкил, фенил, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил и амино(С1-С6)алкил;
R7 означает H или (C1-C6)алкил;
R8, R10 и R11 независимо выбраны из группы, включающей R1 и -OR1, при условии что, если необязательная двойная связь присутствует, то R10 отсутствует;
R9 означает H, OH, C1-C6алкокси, галоген или галоген(C1-C6)алкил;
В означает -(CH2)n3-, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
Figure 00000006
, цис- или транс-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 или -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-, где n3 равно 0-5, n4 и n5 независимо равны 0-2, и R12 и R12a независимо выбраны из группы, включающей H, C1-C6алкил и галоген;
X означает -O- или -NR6-, где двойная пунктирная линия обозначает ординарную связь, или X означает H, -OH или -NHR20, если связь отсутствует;
Y означает =O, =S, (H, H), (H, OH) или (H, C1-C6алкокси), где двойная пунктирная линия обозначает ординарную связь, или, если связь отсутствует, то Y означает =O, =NOR17, (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, C1-C6алкокси) или (H, -NHR45);
R15 отсутствует, если двойная пунктирная линия обозначает ординарную связь; R15 означает H, C1-C6алкил, -NR18R19 или -OR17, если связь отсутствует; или Y означает
Figure 00000007
или
Figure 00000008
и R15 означает H или C1-C6алкил;
R16 означает C1-C6низший алкил, фенил или бензил;
R17, R18 и R19 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-C6алкил, фенил, бензил;
R20 означает H, C1-C6алкил, фенил, бензил, -C(O)R6 или -SO2R6;
R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, CN, -CF3, -OCF3, галоген, -NO2, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, (C1-C6)алкиламино, ди-((C1-C6)алкил)амино, амино(C1-C6)алкил, (C1-C6)-алкиламино(C1-C6)алкил, ди-((C1-C6)алкил)-амино(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, гетероарил или -C(=NOR17)R18;
R22 и R23 независимо выбраны из группы, включающей водород, R24-(C1-C10)алкил, R24-(C2-C10)алкенил, R24-(C2-C10)алкинил, R27-гетероциклоалкил, R25-арил, R25-арил-(C1-C6)алкил, R29-(C3-C7)циклоалкил, R29-(C3-C7)циклоалкенил, -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C1-C10)алкокси, R24-(C2-C10)алкенилокси, R24-(C2-C10)алкинилокси, R27-гетероциклоалкилокси, R29-(C3-C7)циклоалкилокси, R29-(C3-C7)циклоалкенилокси, R29-(С3-С7)циклоалкил-NH-, -NHSO2NHR16 и -CH(=NOR17);
или R22 и R10 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, или R23 и R11 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, независимо образуют R24-замещенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов, или R42-замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 4-10 атомов, в котором 1-3 элемента цикла независимо выбраны из группы, включающей -O-, -NH- и -SO0-2-, при условии что, если R22 и R10 образуют кольцо, то необязательная двойная связь отсутствует;
R24 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -OH, (C1-C6)алкокси, R35-арил, (C1-C10)алкил-C(O)-, (C1-C10)алкенил-C(O)-, (C2-C10)алкинил-C(O)-, гетероциклоалкил, R26-(C3-C7)циклоалкил, R26-(C3-C7)циклоалкенил, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-(C2-C10)алкенилокси, R24-(C2-C10)алкинилокси, R27-гетероциклоалкилокси, R29-(C3-C7)циклоалкилокси, R27-(C3-C7)циклоалкенилокси, R29-(С3-С7)циклоалкил-NH-, -NHSO2NHR16 и -CH(=NOR17);
R25 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил(C3-C7)циклоалкил(C1-C7)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, и R41-гетероарил; или две группы R25 у соседних циклических атомов углерода образуют конденсированную метилендиоксигруппу;
R26 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген и (C1-C6)алкокси;
R27 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, R28-(C1-C10)алкил, R28-(C2-C10)алкенил, R28-(C2-C10)алкинил,
R28 означает водород, -OH или (C1-C6)алкокси;
R29 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, -OH, (C1-C6)алкокси и галоген;
R30, R31 и R32 независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C10)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C10)-алкил, R25-арил(C1-C6)алкил, R33-(C3-C7)циклоалкил, R34-(C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил, R25-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил(С1-C6)алкил и гетероарил(C1-C6)алкил;
R33 означает водород, (C1-C6)алкил, OH-(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси;
R35 означает 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, -OH, галоген, -CN, (C1-C6)алкокси, тригалоген(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкиламино, ди((C1-C6)алкил)амино, -OCF3, OH-(C1-C6)алкил, -CHO, -C(O)(C1-C6)алкиламино, -C(O)ди((C1-C6)алкил)амино, -NH2, -NHC(O)(C1-C6)алкил и -N((C1-C6)алкил)C(O)(C1-C6)алкил;
R36 означает водород, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, дигалоген(C1-C6)алкил или трифтор(C1-C6)алкил,
R37 и R38 независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, арил(C1-C6)алкил, фенил и (C3-C15)циклоалкил, или R37 и R38 совместно означают -(CH2)4-, -(CH2)5- или -(CH2)2-NR39-(CH2)2- и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены;
R39 и R40 независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, арил(C1-C6)алкил, фенил и (C3-C15)-циклоалкил, или R39 и R40 в группе -NR39C(O)R40 совместно с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют циклический лактам, содержащий 5-8 элементов цикла;
R41 означает 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкиламино, ди((C1-C6)алкил)амино, -OCF3, OH-(C1-C6)алкил, -CHO и фенил;
R42 означает 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, -OH, (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси;
R43 означает -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30 или -NHCOOR17;
R44 означает H, C1-C6алкокси, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, C1-C6алкил, галоген, фтор(C1-C6)алкил, дифтор(C1-C6)алкил, трифтор(C1-C6)алкил, C3-C7циклоалкил, C2-C6алкенил, арил(C1-C6)алкил, арил(C2-C6)алкенил, гетероарил(C1-C6)алкил, гетероарил(C2-C6)алкенил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, арил, тио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил; и
R45 означает H, C1-C6алкил, -COOR16 или -SO2.
R2, R8, R10 и R11 предпочтительно означают водород. R3 предпочтительно означает водород, OH, C1-C6алкокси, -NHR18 или C1-C6алкил. Переменная n предпочтительно равна нулю. R9 предпочтительно означает H, OH или алкокси. R1 предпочтительно означает C1-C6алкил, более предпочтительно - метил. Двойная пунктирная линия предпочтительно обозначает ординарную связь; X предпочтительно означает -O- и Y предпочтительно означает =O или (H, -OH). В предпочтительно означает транс -CH=CH-. Het предпочтительно означает пиридил, замещенный пиридил, хинолил или замещенный хинолил. Предпочтительными заместителями (W) у Het являются R21-арил, R41-гетероарил или алкил. Более предпочтительными являются соединения, в которых Het означает 2-пиридил, замещенный в положении 5 с помощью R21-арила, R41-гетероарила или алкила, или 2-пиридил, замещенный в положении 6 с помощью алкила. R34 предпочтительно означает (H, H) или (H, OH).
R22 и R23 предпочтительно выбраны из группы, включающей OH, (C1-C10)алкил, (C2-C10)-алкенил, (C2-C10)-алкинил, трифтор(C1-C10)алкил, трифтор(C2-C10)-алкенил, трифтор(C2-C10)алкинил, (C3-C7)-циклоалкил, R25-арил, R25-арил(C1-C6)алкил, R25-арилгидрокси(C1-C6)алкил, R25-арилалкокси-(C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (С1-С10)алкокси, (С3-С7)циклоалкилокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, OH-(С1-С6)алкил, трифтор(С1-С10)алкокси и R27-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил. Более предпочтительными являются соединения, в которых R22 и R23 независимо выбраны из группы, включающей (С1-С10)алкил и OH-(С1-С6)алкил.
Задачей изобретения является предоставление подпадающих под вышеприведенную формулу I антагонистов рецептора тромбина, которые проявляют лучшую активность, чем соответствующие аналоги.
Поставленная задача решается соединением, представленным любой из следующих структурных формул
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемым изомером, солью, сольватом или полиморфной формой.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая игнибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения, представленного одной из вышеприведенных структурных формул, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно одной предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая фармацевтическая композиция включает эффективное количество соединения, представленного следующей структурной формулой
Figure 00000019
в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
Согласно другой предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая фармацевтическая композиция включает эффективное количество соединения, представленного следующей структурной формулой
Figure 00000020
в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
Согласно дальнейшей предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая фармацевтическая композиция включает эффективное количество соединения, представленного следующей структурной формулой
Figure 00000021
в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
Дальнейшими объектами изобретения являются способ ингибирования рецепторов тромбина, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, представленного одной из вышеприведенных структурных формул, и способ лечения тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромботического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, представленного одной из вышеприведенных структурных формул.
"Полиморфная форма" означает кристаллическую форму вещества, которая отличается от другой кристаллической формы, но описывается такой же химической формулой.
"Сольват" означает физическую ассоциацию соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одной или большим количеством молекул растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает сольваты, находящиеся в жидкой фазе, и способные к выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п. "Гидрат" является сольватом, в которой молекулой растворителя является H2O.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержащие аминогруппу, могут образовать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования соли, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли получают взаимодействием свободного основания с количеством кислоты, достаточным для образования соли. Свободные основания можно регенерировать путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Свободное основание в определенной степени отличается от соответствующей соли по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для решения поставленной задачи настоящего изобретения соль эквивалентна соответствующему свободному основанию.
Соединения А-К, соответствующие настоящему изобретению, получают по методикам, известным в данной области техники и описанным, например, в вышеприведенной заявке WO 01/96330. Они имеют следующие константы по МСВР (MH+):
А - 378,2075
Б - 396,1969
В - 403,1
Г - 403,2027
Д - 396,2
Е - 419,1
Ж - 377,2227
З - 395,1296
И - 402,2186
К - 402,2186
Получение предлагаемых соединений иллюстрируется следующими реакционными схемами А-Е и поясняющими их данными.
В реакционных схемах А-Е используются следующие аббревиатуры:
Ar арил
Bn бензил
Bu бутил
Cat катализатор
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC дициклогексилкарбодиимид
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMF N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
Et этил
HATU гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-
1,1,3,3-тетраметилурония  
iPr изо-пропил
LiHMDS гексаметилдисилиламид лития
KHMDS гексаметилдисилиламид калия
Lindlar cat. Катализатор Линдлара
Me метил
Guinoline хинолин
rt комнатная температура
Ph фенил
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Получение соединения 2
К 14,8 г гидрида натрия (1,3 экв., 60%-ная дисперсия в минеральном масле) примерно в 400 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 73 мл (1,3 экв.) триэтилфосфоноацетата при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота. После прекращения подачи азота и после того как реакционная смесь стала практически прозрачной, добавляют 24 г транс-2-метил-2-бутеналя и смесь медленно нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции через 30 минут (установленного тонкослойной хроматографией) реакционную смесь наливают на водный хлористый аммоний и три раза эксагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. В результате очистки флеш-хроматографией (0-5% этилацетата в гексанах) получают 40,5 г продукта в качестве масла.
Получение соединения 3
К 40,5 г соединения 2 примерно в 250 мл тетрагидрофурана добавляют 210 мл 2,5 М водной гидроокиси натрия (2 экв.) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Примерно через 6 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной водной хлористой кислотой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. В результате сушки в высоком вакууме в течение ночи получают 30,8 г соединения 3 в качестве хлопьевидных белых кристаллов.
Получение соединения 4
К 20,5 г соединения 3 в 200 мл сухого дихлорметана добавляют 40,2 г (1,2 экв.) дициклогексилкарбодиимида,1,99 г (10 мол.%) 4-(N,N-диметил)пиридина и 47,2 г 70%-ного раствора алкинола в толуоле при температуре 0°С и получаемую смесь перемешивают в атмосфере азота. По окончании реакции (через 2 часа; определение с помощью тонкослойной хроматографии) фильтруют на целите, разбавляют простым диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 1N водной хлористоводородной кислотой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. В результате очистки флеш-хроматографией (15% этилацетата в гексанах) получают 35 г соединения 4 в качестве масла.
Получение соединения 5
К 35 г соединения 4 в 500 мл тетрагидрофурана добавляют 3,6 г (0,25 экв.) хинолина и 5,25 г катализатора Линдлара (15%-ного по весу) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода. По окончании реакции (через 8 часов; определение с помощью тонкослойной хроматографии) смесь фильтруют и упаривают досуха. Получают 35 г соединения 5 в качестве масла.
Получение соединения 6
Через 35 г соединения 5 в 400 мл сухого толуола пропускают аргон в течение примерно 3 минут и затем нагревают до температуры 185°С в течение 4 часов в автоклаве. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темературы и упаривают досуха. Сырой продукт растворяют в 400 мл дихлорметана, после чего добавляют 3,4 мл DBU (0,2 экв.), реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 минут и затем упаривают досуха. В результате очистки флеш-хроматографией получают 13,9 г соединения 6 в качестве масла.
Получение соединения 7
К 12 г соединения 6 в 250 мл этилацетата добавляют 1,2 г 10%-ного палладия на угле (10 мол.%) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтруют и упаривают досуха. К сырому продукту в 250 мл метанола добавляют 1,7 г двуокиси платины и реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 7 часов под давлением примерно 3,5 бар. Затем реакционную смесь фильтруют и упаривают досуха. Получают 8,06 г соединения 7 в качестве кристаллов.
Получение соединения 8
К 7 г соединения 7 в 350 мл сухого дихлорметана добавляют 4 мл (1,5 экв.) оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 часов и затем упаривают досуха. Сырой продукт два раза растворяют в 150 мл сухого толуола и упаривают досуха с получением масла янтарного цвета. К получаемому маслу, растворенному в 300 мл сухого толуола, добавляют 3,85 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (II) (5 мол.%) с последующим добавлением каплями 12,5 мл гидрида трибутилолова и затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют и затем очищают флеш-хроматографией (15% этилацетата в гексанах). Получают 4,58 г соединения 8 в качестве масла.
Получение соединения 9
К 3,58 г фосфоната (2 экв.) в 75 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют 11,6 мл 1,0 М раствора гексаметилдисилиламида лития в тетрагидрофуране (2 экв.) и смесь перемешивают в течение 10 минут в атмосфере азота. К смеси добавляют 3,46 мл изопропоксилата титана (2 экв.), а потом 1,22 г соединения 8 в качестве раствора в 15 мл сухого тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают в течение часа. После завершения реакции (установленного тонкослойной хроматографией) смесь обрабатывают добавлением около 100 мл водного виннокислого калия-натрия. Потом смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Затем очищают флеш-хроматографией (25% этилацетата в гексанах). Получают 1,61 г соединения 9 в качестве белой пены.
Получение соединения 10
К 3,0 г соединения 9 в 200 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют 12,4 мл 1,0 М раствора гексаметилдисилиламида лития в тетрагидрофуране (1,5 экв.) и смесь перемешивают в течение 15 минут в атмосфере аргона. Реакционный сосуд вакуумируют и пять раз наполняют кислородом из баллона. После перемешивания в течение 3 часов и завершения реакции (установленного тонкослойной хроматографией) к реакционной смеси добавляют 100 мл водного сульфита натрия и перемешивают в течение 30 минут. Смесь три раза экстрагируют этилацетатом, после чего объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Затем очищают флеш-хроматографией (0-25% этилацетата в гексанах) и получают 2,44 г соединения 10 в качестве белой пены.
Получение соединения 11
К 15 г 2-цианофенилборной кислоты в 250 мл сухого толуола добавляют 12,8 г 2,3-диметил-1,3-пропандиола (1,2 экв.) и смесь перемешивают в течение 24 часов в атмосфере азота. Потом реакционную смесь три раза промывают водой. Объединенные водные фазы три раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы один раз промывают водой, объединяют с толуольной фазой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Получают 22,4 г соединения 11 в качестве желтоватого сухого вещества.
Получение соединения 12
К 4,13 г соединения 10 в смеси 20 мл толуола, 4 мл этанола и 6 мл воды добавляют 3,5 г сложного эфира борной кислоты 11 (1,5 экв.), 6,0 г карбоната калия (4 экв.) и 0,672 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (II) (5 мол.%). Через реакционную смесь в течение 3 минут пропускают аргон, потом нагревают до 80°С в автоклаве в течение 2 часов (завершение реакции определяют тонкослойной хроматографией). Реакционную смесь подают в 75 мл воды и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Затем очищают флеш-хроматографией (0-50% этилацетата в гексанах) и получают 3,44 г соединения 12 в качестве твердого вещества.
Получение соединения 13
Смесь 12 г (33 ммол.) соединения 9, 9,3 г (43,2 ммол.) соединения 11 (1,3 экв.), 1,15 г (1,0 ммол.) тетракис(трифенилфосфин)палладия (II) (3 мол.%) и 18,2 г (131,7 ммол.) карбоната калия (4 экв.) в 100 мл толуола, 50 мл этанола и 25 мл воды нагревают в автоклаве при температуре 100°С в течение 3,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подают в воду и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получаемый остаток подвергают хроматографии с применением 100% гексанов до 35% этилацетата в гексанах и получают 10,4 г соединения 13.
Получение соединения 14
К раствору 3,0 г (7,76 ммол.) соединения 13 в 50 мл тетрагидрофурана при температуре 100°С добавляют 0,5 М раствора гексаметилдисилиламида калия в 20 мл (10 ммол.) толуола (1,3 экв.). Смесь охлаждают до температуры -78°С, после чего добавляют раствор 3,6 г (11,6 ммол.) трисилазида (1,5 экв.) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 4 минут при температуре -78°С, потом разбавляют добавлением 1,35 мл (23,6 ммол.) уксусной кислоты (1,5 экв.). Смесь немедленно нагревают до комнатной температуры на теплой водяной бане и перемешивают в течение 2 часов. Потом смесь подают в воду и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Остаток подвергают хроматографии с применением 100% гексанов до 40% этилацетата в гексанах с получением 2,3 г промежуточного азида.
К раствору 3,6 г этого промежуточного азида в 50 мл этилацетата добавляют 5 мл воды и потом 12,6 мл 1 М раствора триметилфосфина в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией с применением в качестве элюента сначала 100% гексанов до 60% этилацетата в гексанах с получением 2,7 г соединения 14.
Получение соединения 15
К 1 г соединения 9 в 30 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют 4,1 мл 1 М раствора гексаметилдисилиламида лития в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 20 минут в атмосфере азота. Температуру снижают до -78°С, после чего добавляют 330 мкл метилцианоформата и смеси дают нагреваться до комнатной температуры. По истечении 16 часов обрабатывают водным сульфатом аммония железа (II) и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. В результате очистки флеш-хроматографией получают 730 мг промежуточного сложного метилового эфира.
К промежуточному продукту, растворенному в 30 мл сухого дихлорметана, при температуре 0°С добавляют 327 мкл трибромида бора. Смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота в течение 30 минут. Добавляют около 5 мл воды и смесь перемешивают в течение 30 минут, после чего значение pH доводят до 4 с помощью водного бикарбоната натрия и 1N хлористоводородной кислоты, потом три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха с получением 640 мг соединения 15.
Специалист в области органической химии может применять вышеуказанные способы для получения широкого спектра замещенных аналогов. Промежуточный продукт 10, например, можно сочетать с широким спектром арилборных кислот в условиях реакции Сузуки для получения соединения 16, где Ar означает фенил, незамещенный или замещенный фтором или циано в положении 2 или 3 (см. реакционную схему Г).
Аналогично соединение 9 можно сочетать с борными кислотами для получения соединения 17, которое можно потом превращать до амина 18, где Ar означает фенил, незамещенный или замещенный фтором или циано в положении 2 или 3 (см. реакционную схему Д).
Подобным образом соединение 15 можно сочетать с широким спектром аминов с получением амида 19, который можно потом сочетать с борной кислотой для получения соединения 20, где Ar означает фенил, незамещенный или замещенный фтором или циано в положении 2 или 3 (см. реакционную схему Е).
Если предлагаемая фармацевтическая композиция включает помимо соединения формулы Б, Г или Д указанное дополнительное кардиоваскулярное средство, то эти два активных компонента можно вводить одновременно или последовательно или в виде единой фармацевтической композиции, включающей оба активных вещества в фармацевтически приемлемом носителе. Компоненты комбинации можно вводить по отдельности или вместе в любой обычной лекарственной форме, такой как капсула, таблетка, порошок, облатка, суспензия, раствор, суппозиторий, назальный аэрозольный препарат и т.п. Дозировку кардиоваскулярного средства можно определить по опубликованным материалам, и она может составлять от 1 до 1000 мг на дозу.
В настоящем описании выражение "по меньшей мере одно соединение формулы I" означает, что в фармацевтической композиции или способе лечения можно использовать от 1 до 3 разных соединений формулы А-К. Предпочтительно использовать одно соединение формулы А-К. Аналогичным образом выражение "одно или больше дополнительных кардиоваскулярных средств" означает, что в комбинации с соединением формулы А-К можно использовать от 1 до 3 дополнительных лекарственных агентов; предпочтительно вводить в комбинации с соединением формулы А-Ж одно дополнительное соединение. Дополнительные кардиоваскулярные средства можно вводить последовательно или одновременно с соединением формулы А-К.
Если отдельные соединения формулы А-К и другие кардиоваскулярные средства необходимо вводить в виде отдельных композиций, то их можно выпускать в виде набора, который в одной упаковке содержит контейнер, включающий соединение формулы А-К в фармацевтически приемлемом носителе, и отдельный контейнер, включающий дополнительное кардиоваскулярное средство в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение формулы А-К и дополнительное кардиоваскулярное средство содержатся в таких количествах, что комбинация является терапевтически эффективной. Набор удобен для введения комбинации, когда, например, компоненты необходимо вводить через разные промежутки времени или когда они находятся в разных лекарственных формах.
Описанные ниже препараты являются примерами некоторых лекарственных форм, соответствующих настоящему изобретению. В них термин "активное соединение" обозначает соединение формулы А-К.
ПРИМЕР А - Таблетки
№ Ингредиент мг/таблетка мг/таблетка
1 Активное соединение 100 500
2 Лактоза Фармакопеи США 122 113
3 Кукурузный крахмал пищевой в виде10% пасты в очищенной воде 30 40
4 Кукурузный крахмал пищевой 45 40
5 Стеарат магния 3 7
  Всего 300 700
Способ приготовления
Перемешивать компоненты №1 и 2 в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Гранулировать смесь с компонентом №3. При необходимости влажные гранулы пропустить через сито с крупными ячейками (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Высушить влажные гранулы. При необходимости просеять высушенные гранулы и смешать с компонентом №4 и перемешивать в течение 10-15 мин. Прибавить компонент №5 и перемешивать в течение 1-3 мин. Прессовать смесь в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетирующей машине.
ПРИМЕР Б - Капсулы
№ Ингредиент мг/таблетка мг/таблетка
1 Активное соединение 100 500
2 Лактоза Фармакопеи США 106 123
3 Кукурузный крахмал пищевой 40 70
4 Стеарат магния, Национальный фармацевтический справочник 4 7
  Всего 250 700
Способ приготовления
Перемешивать компоненты №1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Прибавить компонент №4 и перемешивать в течение 1-3 мин. Поместить смесь в подходящие двухкомпонентные капсулы из твердого желатина на подходящей капсулирующей машине.
Активность соединений формулы А-К можно определить по следующим методикам.
Методика исследования антагонистов рецептора тромбина in vitro:
Приготовление [3H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 мг) и 10% Pd/C (5,07 мг) суспендируют в ДМФ (250 мкл) и диизопропилэтиламине (10 мкл). Сосуд подключают к линии подачи трития, замораживают в жидком азоте и откачивают. Затем в сосуд прибавляют газообразный тритий (342 мКи) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции избыток трития удаляют, прореагировавший раствор пептида разбавляют ДМФ (0,5 мл) и фильтруют для удаления катализатора. Собранный раствор неочищенного пептида в ДМФ разбавляют водой и сушат вымораживанием для удаления несвязанного трития. Твердый пептид повторно растворяют в воде и повторяют процедуру сушки вымораживанием. Тритированный пептид ([3H]]haTRAP) растворяют в 0,5 мл 0,1% водного раствора ТФК и очищают ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) при следующих условиях: колонка, Vydac™ C18, 25 см×9,4 мм внутренний диаметр; подвижная фаза, (А) 0,1% водный раствор ТФК, (В) 0,1% раствор ТФК в CH3CN; градиентный режим, (A/B) от 100/0 до 40/60 в течение 30 мин; скорость потока 5 мл/мин; детектирование с помощью УФ-детектора при длине волны 215 нм. По данным анализа ВЭЖХ радиохимическая чистота [3H]haTRAP составляет 99%. Получают партию с активностью 14,9 мКи при удельной активности, равной 18,4 Ки/ммоль.
Получение мембран тромбоцитов
Мембраны тромбоцитов готовят с помощью модифицированной методики Natarajan et al. (Natarajan et al., Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)) из 20 единиц концентратов тромбоцитов, полученных от North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) в течение 48 ч после сбора. Все стадии проводят при 4°С при утвержденных к применению условиях биологической безопасности. Тромбоциты центрифугируют при 100×g в течение 20 мин при 4°С для удаления эритроцитов. Надосадочные жидкости декантируют и центрифугируют при 3000×g в течение 15 мин для осаждения тромбоцитов. Тромбоциты повторно суспендируют в 10 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) в полном объеме, равном 200 мл, и центрифугируют при 4400×g в течение 10 мин. Эту стадию повторяют еще 2 раза. Тромбоциты повторно суспендируют в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ ЭДТК в конечном объеме, равном примерно 30 мл, и гомогенизируют с помощью 20 ударов в гомогенизаторе Dounce™. Мембраны осаждают при 41000×g, повторно суспендируют в 40-50 мл 20 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ ЭДТК, 0,1 мМ дитиотреитола, аликвоты по 10 мл замораживают в жидком N2 и хранят при -80°С. Для завершения получения мембран аликвоты оттаивают, объединяют и гомогенизируют с помощью 5 ударов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны осаждают, промывают 3 раза 10 мМ триэтаноламин-HCl, pH 7,4, 5 мМ ЭДТК и повторно суспендируют в 20-25 мл 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) и 1% ДМСО. Аликвоты мембран замораживают в жидком N2 и хранят при -80°С. Мембраны стабильны в течение не менее 3 месяцев. 20 единиц концентратов тромбоцитов обычно дают 250 мг мембранного белка. Концентрацию белка определяют с помощью анализа Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)).
Высокопроизводительный анализ связывания радиолиганда рецептором тромбина
Антагонисты рецептора тромбина исследуют с помощью модифицированного анализа связывания радиолиганда рецептором тромбина Ann et al. (Ann et at., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). Анализ проводят в 96-луночных планшетах Nunc (Cat. No.269620) при конечном объеме анализируемого материала, равном 200 мкл. Мембраны тромбоцитов и [3H]haTRAP разбавляют до 0,4 мг/мл и 22,2 nМ соответственно в связывающем буфере (50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 MмM MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин)). Исходные растворы (10 мМ в 100% ДМСО) исследуемых соединений дополнительно разбавляют в 100% ДМСО. Если не указано иное, то в каждую лунку прибавляют 10 мкл разбавленных растворов соединений и 90 мкл растворов радиолиганда (конечная концентрация равна 10 нМ в 5% ДМСО) и реакцию запускают путем прибавления 100 мкл мембран (40 мкг белка/лунку). Ингибирование связывания с помощью 5% ДМСО не является существенным. Соединения исследуют при 3 концентрациях (0,1, 1 и 10 мкМ). Планшеты закрывают крышками и осторожно перемешивают путем взбалтывания на встряхивающем устройстве Lab-Line™ Titer Plate Shaker в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтровальные планшеты Packard UniFilter™ GF/C замачивают в течение не менее 1 ч в 0,1% полиэтиленимине. Инкубированные мембраны собирают прибором Packard FilterMate™ Universal Harvester и быстро четырежды промывают 300 мкл охлажденной льдом смеси 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК. В каждую лунку прибавляют сцинтилляционную смесь MicroScint™ 20 (25 мкл) и планшеты считывают в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard TopCount™. Специфическое связывание определяют как полное связывание за вычетом неспецифического связывания, измеренного в присутствии избытка (50 мкМ) немеченого haTRAP. Выраженное в % ингибирование соединением связывания [3H]haTRAP с тромбиновыми рецептором рассчитывают с помощью следующего соотношения:
Figure 00000028
Материалы
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 и A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 синтезировали по заказу в AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Чистота этих пептидов составляет >95%. Газообразный тритий (97%) приобретен у фирмы EG&G Mound, Miamisburg, Ohio. Затем газ загружают и хранят в IN/US Systems Inc. Trisorber. Сцинтилляционную смесь MicroScint™ 20 получили у фирмы Packard Instrument Co.
Протокол агрегации ех-vivo тромбоцитов в цельной крови Cynomolaus
Введение лекарственного препарата и сбор крови:
Находящимся в сознании и сидящим человекообразным обезьянам давали успокоиться в течение 30 мин. В плечевую вену вводят игольчатый катетер для вливания исследуемых лекарственных препаратов. Другой игольчатый катетер вводят в другую плечевую или подкожную вену ноги и используют для отбора крови. В экспериментах, в которых соединение вводят перорально, используют только один катетер. Базовую пробу крови (1-2 мл) отбирают в вакуумированные пробирки, содержащие ингибитор тромбина CVS 2139 (100 мкг/0,1 мл физиологического раствора) в качестве антикоагулянта. Затем лекарственных препарат вливают внутривенно в течение 30 мин. Пробы крови (1 мл) отбирают через 5, 10, 20, 30 мин во время и через 30, 60, 90 мин после окончания вливания. В экспериментах с пероральным введением лекарственный препарат вводят животным с помощью желудочного зонда. Пробы крови отбирают через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 мин после введения. 0,5 мл крови используют для агрегации цельной крови и еще 0,5 мл используют для определения концентрации лекарственного препарата или его метаболитов в плазме. Агрегацию проводят сразу же после отбора крови так, как описано ниже.
Агрегация цельной крови:
Пробу крови объемом 0,5 мл прибавляют к 0,5 мл физиологического раствора и нагревают до 37°С в приборе для исследования агрегации цельной крови Chronolog. Одновременно в физиологическом растворе нагревают до 37°С электрод для определения импеданса. Пробу крови со стержнем для перемешивания помещают в лунку нагревательного блока, электрод для определения импеданса помещают в пробу крови и запускают программное обеспечение для сбора данных. Программное обеспечение работает до стабилизации базовой линии, а затем проводят проверку калибровки при 20Ω. 20Ω соответствует 4 блокам на графике, построенным программным обеспечением компьютера. Агонист (haTRAP) прибавляют с помощью пипетки с регулированием объема (5-25 мкл) и график агрегации регистрируют в течение 10 мин. Измеренным значением является максимальная агрегация в течение 6 мин после введения агониста.
Процедура агрегации тромбоцитов in vitro:
Исследование агрегации тромбоцитов проводят по методике Bednar et al. (Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)). Кровь берут у здоровых взрослых людей, которые не менее 7 дней не принимали аспирин, путем венопункции с использованием ACD в качестве антикоагулянта. Обогащенную тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 100×g в течение 15 мин при 15°С. Тромбоциты осаждали при 3000×g и дважды промывают в забуференном физиологическом растворе, содержащем 1 мМ ЭГТК и 20 мкг/мл апиразы для ингибирования агрегации. Агрегацию проводят при комнатной температуре в забуференном физиологическом растворе, в который прибавлено 0,2 мг/мл фибриногена человека. Исследуемое соединение и тромбоциты предварительно инкубируют в 96-луночных плоскодонных планшетах в течение 60 мин. Агрегацию инициируют путем прибавления 0,3 мкМ haTRAP или 0,1 Ед/мл тромбина и быстрого взбалтывания смеси на встряхивающем устройстве Lab-Line™ Titer Plate Shaker (скорость 7). За агрегацией, выраженной в процентах, следят по увеличению светопропускания при 405 нм с помощью устройства считывания планшетов Spectromax™.
Методика противоопухолевого воздействия in viva:
Исследования модели карциномы молочной железы человека на голых мышах проводят по методике, описанной в публикации S.Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), стр.909-914.
С использованием описанных выше методик исследования обнаружено, что типичные соединения формулы А-К обладают значениями IC50 для рецептора тромбина (т.е. концентрацией, при которой происходит 50% ингибирование рецептора тромбина), равными от 3,3 до 49 нМ. Их показатель Ki составляет 1,2-29,5 нМ, а их ex-vivo активность в обезьянах составляет 0,3-1 мг/кг. Данные по упомянутым свойствам каждого из соединений А-К сведены в следующей таблице.
Таблица
Данные по IC50, показателю Ki и ex-vivo активности в обезьянах предлагаемых соединений структурных формул А-К
№ структурной формулы Структурная формула IC50
Figure 00000029
М		 Ki нМ ex-vivo активности в обезьянах мг/кг
А
Figure 00000030
 15 5,7 1
Б
Figure 00000031
 3,3 1,2 1
В
Figure 00000032
 8,2 3,1 1
Г
Figure 00000033
 2,4 1,2 0,3
Д
Figure 00000034
 4,1 2,4 н.о.
Е
Figure 00000035
 12,5 4,7 н.о.
Ж
Figure 00000036
 18,5 9,7 1
З
Figure 00000037
 21 11,5 1
И
Figure 00000038
 49 29,5 1
К
Figure 00000039
 11 6,7 1

Claims (20)

1. Соединение, представленное любой из следующих структурных формул А-К
Figure 00000009
Figure 00000010

Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013

Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016

Figure 00000017
Figure 00000018

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль, сольват или полиморфная форма.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ ингибирования рецепторов тромбина, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
4. Способ лечения тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромботического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
5. Соединение, представленное структурной формулой А
Figure 00000040

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
6. Соединение, представленное структурной формулой Б
Figure 00000041

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
7. Соединение, представленное структурной формулой В
Figure 00000042

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
8. Соединение, представленное структурной формулой Г
Figure 00000043

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
9. Соединение, представленное структурной формулой Д
Figure 00000044

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
10. Соединение, представленное следующей структурной формулой Е
Figure 00000045

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
11. Соединение, представленное структурной формулой Ж
Figure 00000046

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
12. Соединение, представленное структурной формулой З
Figure 00000047

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
13. Соединение, представленное следующей структурной формулой И
Figure 00000048

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
14. Соединение, представленное следующей структурной формулой К
Figure 00000049

или его фармацевтически приемлемый изомер, соль или сольват.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Б
Figure 00000050

и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Г
Figure 00000051

и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Д
Figure 00000052

и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Б
Figure 00000053

в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Г
Figure 00000054

в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина, включающая эффективное количество соединения, представленного структурной формулой Д
Figure 00000055

в комбинации с одним или больше дополнительных кардиоваскулярных средств, выбранных из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и бисульфат клопидогрела.
RU2006113638/04A 2003-09-25 2004-09-23 Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина RU2367660C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/671,216 US7488742B2 (en) 2000-06-15 2003-09-25 Thrombin receptor antagonists
US10/671,216 2003-09-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2006113638A RU2006113638A (ru) 2007-11-10
RU2367660C2 true RU2367660C2 (ru) 2009-09-20
RU2367660C9 RU2367660C9 (ru) 2010-08-10

Family

ID=34393462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006113638/04A RU2367660C9 (ru) 2003-09-25 2004-09-23 Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7488742B2 (ru)
EP (1) EP1663965B1 (ru)
JP (1) JP4694490B2 (ru)
KR (1) KR20060128848A (ru)
CN (1) CN101128457A (ru)
AR (1) AR045809A1 (ru)
AU (1) AU2004276327B2 (ru)
BR (1) BRPI0414592A (ru)
CA (1) CA2540163C (ru)
CO (1) CO5680428A2 (ru)
EC (1) ECSP066455A (ru)
IL (1) IL174538A0 (ru)
MX (1) MXPA06003379A (ru)
MY (1) MY143834A (ru)
NO (1) NO20061797L (ru)
PE (1) PE20050471A1 (ru)
RU (1) RU2367660C9 (ru)
SG (1) SG147466A1 (ru)
TW (1) TWI331608B (ru)
WO (1) WO2005030712A2 (ru)
ZA (1) ZA200602448B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
CA2482858C (en) * 2002-04-16 2010-11-30 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
US7872133B2 (en) * 2003-06-23 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic heterocycle compound
CA2567981C (en) * 2004-05-28 2010-08-31 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
US20060063930A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
EP1799243B1 (en) * 2004-10-06 2015-07-15 University Of Rochester Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway
AU2005294490A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
PT1829874E (pt) 2004-12-22 2014-04-10 Ono Pharmaceutical Co Composto tricíclico e sua utilização
EP2196454B1 (en) 2005-01-14 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs
EP1863778B1 (en) * 2005-03-31 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic thrombin receptor antagonists
US20070219154A1 (en) * 2005-12-20 2007-09-20 Suxing Liu Methods for preventing and/or treating a cell proliferative disorder
EP1971336A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Shering Corporation Thrombin receptor antagonists as phophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
CN101384590A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的唑并异喹啉
CN101460463A (zh) * 2006-03-29 2009-06-17 先灵公司 可作为凝血酶受体拮抗剂的单环和双环喜巴辛衍生物
TW200812619A (en) * 2006-04-06 2008-03-16 Schering Corp TRA combination therapies
KR20080110880A (ko) * 2006-04-13 2008-12-19 쉐링 코포레이션 융합된 환 트롬빈 수용체 길항제
US8022088B2 (en) * 2006-06-29 2011-09-20 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
TWI367112B (en) * 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
DE102006036023A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-07 Sanofi-Aventis Imino-imidazo-pyridinderivate mit antithrombotischer Aktivität
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
KR20090074219A (ko) * 2006-10-04 2009-07-06 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP2134344A1 (en) * 2007-03-23 2009-12-23 Schering Corporation Reduction of adverse events.after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist
CN101981035B (zh) * 2008-02-05 2013-08-28 赛诺菲-安万特 作为par1抑制剂的三唑*盐、其制备及其作为药物的用途
SI2242740T1 (sl) 2008-02-05 2013-03-29 Sanofi SF5-derivati kot PAR1 inhibitorji, njihova priprava in uporaba kot zdravila
MY152040A (en) 2008-02-05 2014-08-15 Sanofi Aventis Triazolopyridazines as par1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
SI2438060T1 (sl) 2009-06-04 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aktivni metabolit trombin receptorskega antagonista
US20120141586A1 (en) 2009-06-08 2012-06-07 Rubi Burlage Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2558465B1 (de) 2010-04-16 2014-12-17 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
WO2011128420A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi Pyridyl-vinyl-pyrazolo-chinoline als par1-inhibitoren
WO2013134012A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
WO2015013083A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-crystal of the par-1 receptor antagonist vorapaxar and aspirin
EP3035929A4 (en) 2013-08-22 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
US9808473B2 (en) 2013-08-22 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of 3-pyridyl substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as par-1 receptor antagonists
WO2015026685A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2016114386A1 (ja) * 2015-01-15 2016-07-21 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 進行型免疫性脱髄疾患治療剤
CN110407819B (zh) * 2019-08-02 2020-06-26 牡丹江医学院 一种作为预防外科手术并发症的凝血酶受体拮抗剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000229961A (ja) * 1998-12-11 2000-08-22 Sagami Chem Res Center ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
PE20020235A1 (es) 2000-06-15 2002-04-02 Schering Corp Derivados de nor-seco himbacina como antagonistas de los receptores de trombina
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
ATE525378T1 (de) * 2001-10-18 2011-10-15 Schering Corp Himbacinanaloga als thrombinrezeptorantagonisten
CA2482858C (en) * 2002-04-16 2010-11-30 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
CA2567981C (en) * 2004-05-28 2010-08-31 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
US20060172397A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-03 Schering Corporation Preparation of chiral propargylic alcohol and ester intermediates of himbacine analogs
US7772276B2 (en) * 2005-01-14 2010-08-10 Schering Corporation Exo-selective synthesis of himbacine analogs
EP2196454B1 (en) * 2005-01-14 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US20090076088A1 (en) 2009-03-19
US20040152736A1 (en) 2004-08-05
MY143834A (en) 2011-07-15
WO2005030712A2 (en) 2005-04-07
WO2005030712A8 (en) 2007-12-21
RU2006113638A (ru) 2007-11-10
BRPI0414592A (pt) 2006-11-07
AR045809A1 (es) 2005-11-16
ECSP066455A (es) 2006-09-18
CN101128457A (zh) 2008-02-20
AU2004276327A1 (en) 2005-04-07
WO2005030712A3 (en) 2007-09-20
RU2367660C9 (ru) 2010-08-10
ZA200602448B (en) 2007-09-26
PE20050471A1 (es) 2005-08-24
EP1663965A2 (en) 2006-06-07
AU2004276327B2 (en) 2010-10-07
KR20060128848A (ko) 2006-12-14
SG147466A1 (en) 2008-11-28
TWI331608B (en) 2010-10-11
NO20061797L (no) 2006-05-19
CO5680428A2 (es) 2006-09-29
EP1663965B1 (en) 2014-04-09
JP2007523051A (ja) 2007-08-16
US7488742B2 (en) 2009-02-10
JP4694490B2 (ja) 2011-06-08
CA2540163A1 (en) 2005-04-07
US20090069383A1 (en) 2009-03-12
MXPA06003379A (es) 2006-06-08
TW200524914A (en) 2005-08-01
CA2540163C (en) 2012-06-05
IL174538A0 (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2367660C2 (ru) Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина
RU2329264C2 (ru) Трициклические антагонисты тромбинового рецептора
RU2319704C9 (ru) Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина
RU2408594C2 (ru) Антагонисты рецептора тромбина
CN104918936B (zh) 作为细胞凋亡信号调节激酶抑制剂的经取代的吡啶-2-甲酰胺化合物
CN104583218B (zh) 作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物
WO1991019697A1 (en) Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
KR100739359B1 (ko) 디아제판 유도체 또는 이의 염
EA002419B1 (ru) Антагонисты рецептора витронектина
KR20230043943A (ko) Cdk7 키나아제 억제제로서의 화합물 및 이의 용도
TW201326143A (zh) Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療
CN110114361A (zh) Nrf2化合物
KR20200081445A (ko) 허혈성 졸중의 치료를 위한 방향족 술폰아미드 유도체
CN107922448B (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
EP2007755B1 (en) Fused ring thrombin receptor antagonists
JP2005533038A (ja) 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬
CZ23799A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
TW200521130A (en) Substituted thienoimidazoles, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
TW202409014A (zh) 喹啉衍生物抑制劑的晶型及其製備方法及用途
JPH09512836A (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110924