KR20090074219A - 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭, 또는 당해 화합물, 이성체 또는 라세미 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전 및 암과 관련된 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112009024952971-PCT00205
상기 화학식 I에서,
Figure 112009024952971-PCT00206
는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 임의의 이중 결합을 나타내고, 점선은 임의로 이중결합 또는 단일 결합을 야기하는 결합 또는 비결합이며;
E, A, G, M, Het, B, X, R3, R10, R11, R32 및 R33은 본원에서 정의한 바와 같고,
나머지 치환체들은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 다른 심혈관제와의 조합 치료요법도 청구되어 있다.
헤테로사이클릭-치환된 트리사이클, 트롬빈 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 억제제

Description

트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체{Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists}
본 발명은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 신경변성 질환 및 암과 관련된 질병의 치료시 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있는 노르-세코(nor-seco) 힘바신 유도체에 관한 것이다. 트롬빈 수용체 길항제는 또한 프로테아제 활성화된 수용체-1(PAR-1) 길항제로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 장애, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기 장애의 치료를 위한 칸나비노이드(CB2) 수용체 억제제로서 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 다양한 활성을 지닌 것으로 공지되어 있다. 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아세포와 같은 세포 유형에 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제는 혈전성, 염증성, 죽상경화성 및 섬유증식성 질환, 및 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 담당하는 기타 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체상에서 아미노산의 치환을 포함하는 구조-활성 연구를 기초로 확인되었다. 문헌[참조: Bernatowicz et al., J. Med. Chem.. 39 (1996), p. 4879-4887]에는, 테트라- 및 펜타펩타이드, 예를 들면, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스- 신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2가 강력한 트롬빈 수용체 길항제인 것으로 기술되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한, 1994년 2월 17일자로 공개된 제WO 94/03479호에 기술되어 있다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 상과(superfamily)에 속한다. 이들은 주로 신경세포성 CB1 수용체 및 주로 말초 CB2 수용체로 분류된다. 이들 수용체들은 아데닐레이트 사이클라제, 및 Ca+2 및 K+ 전류를 조절함으로써 자체 생물학적 작용을 발휘한다. CB1 수용체의 효과는 원칙적으로 중추 신경계와 관련되어 있는 반면, CB2 수용체는 기관지 폐쇄, 면역조절 및 염증과 관련된 말초 효과를 지니는 것으로 여겨진다. 따라서, 선택적인 CB2 수용체 결합제는 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기 관지염과 같은 호흡기 장애와 관련된 질병을 조절하는데 있어 치료학적 효능을 지니는 것으로 기대된다[참조: R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology. 63 (4), (2003), 908.].
힘바신, 즉 화학식
Figure 112009024952971-PCT00001
의 피페리딘 알칼로이드는 무스카린성 수용체 길항제로 확인되어 있다. (+)-힘바신의 전체 합성법은 문헌[참조: Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), p. 9812-9813]에 기술되어 있다.
치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호 및 미국 특허원 제09/880222호(제WO 01/96330호) 및 제10/271715호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물(prodrug)에 관한 것이다:
Figure 112009024952971-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Figure 112009024952971-PCT00003
는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R3이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R3은 부재하며;
B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
Figure 112009024952971-PCT00004
, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
A, E, G, M 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
Figure 112009024952971-PCT00005
, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112009024952971-PCT00006
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
X는
Figure 112009024952971-PCT00007
, -CH- 또는 -N-이며, 단, A, G, M 및 X는 인접한 산소 또는 황 원자가 생기지 않도록 선택되고;
n은 각각 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0일 수는 없으며;
Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 Het의 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 W는 각각 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴; R21-헤테로아릴; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의로 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있으며;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 질소에 부착된 경우 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112009024952971-PCT00008
로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자 의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R3은 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -CN, -NO2, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 또는 -알킬-NR18R19이고;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
R7은 수소 또는 알킬이고;
R13은 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이며;
R14는 각각 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택 되며;
R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할 로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및
Figure 112009024952971-PCT00009
로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 상기 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R21은 1 내지 3개의 잔기이고, R21은 각각 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록 시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며;
R23은
Figure 112009024952971-PCT00010
이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 또는 -SO3H로 치환된 알킬이고;
R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R27은 1 내지 3개의 잔기이고, R27은 각각 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의로 치환되고;
R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R28 및 R29는 함께, 3 내지 6개의 환 원자를 가지는 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하며;
R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알 킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00011
를 형성하고;
여기서,
R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이고;
Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
Q는
Figure 112009024952971-PCT00012
이고;
여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 환 Q가 방향족이고 R10 및 R11을 지니는 탄소 원자가 이중 결합에 의해 연결되는 경우, R10 및 R11은 부재하며;
R은 1 내지 5개의 잔기이고, R은 각각 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 1 내지 3개의 잔기이고, R34는 각각 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아 릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R38은 1 내지 3개의 잔기이고, R38은 각각 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소 상의 두 개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며;
R39는 1 내지 3개의 잔기이고, R39는 각각 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R40은 1 내지 3개의 잔기이고, R40은 각각 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
R42는 1 내지 3개의 잔기이고, R42는 각각 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이며;
R47은 1 내지 3개의 잔기이고, R47은 각각 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 구성원을 가지는 사이클릭 락탐을 형성하고;
R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 티오알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 PAR-1 길항제로도 공지된 트롬빈 수용체 길항제로서, 또는 칸나비노이드(CB2) 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항-혈전성, 항-혈소판 응집, 항-죽상경화성, 항-재협착, 항-응고 및/또는 소염 활성을 지닐 수 있다. 본 발명의 CB2 수용체 억제제 화합물은 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 장애, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 성상교세포증(astrogliosis), 간, 신장, 폐 및 장관의 섬유성 장애, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 호흡기 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 담당하는 기타 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 급성 관상동맥 증후군, 심근경색 또는 혈전성 뇌졸중을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 상기 심폐우회로 수술(CPB) 대상체에게 투여함을 포함하여, 심폐우회로 수술(CPB)과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. CPB 수술은 관상 동맥 우회로 수술(CABG), 심장 판막 보수 및 교체 수술, 심장막 및 대동맥 보수 수술을 포함한다. 특히, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 CABG 수술 대상체에게 투여함을 포함하여, CABG 수술과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CABG와 관련된 상태는 출혈; 혈전증과 같은 혈전성 혈관 질환, 재협착; 정맥 이식 부전; 동맥 이식 부전; 죽상경화증, 협심증; 심근 허혈; 급성 관상동맥 증후군 심근경색; 심부전; 부정맥; 고혈압; 일시적인 허혈 발작; 대뇌 기능 손상; 혈전색전성 뇌졸중; 대뇌 허혈; 뇌경색증; 혈전정맥염; 깊은 정맥 혈전증; 및 말초 혈관병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 유용할 수 있다. 특히, 방사 선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 장 섬유증, 폐렴 및 점막염 중의 하나 이상이다. 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 장 섬유증이다. 다른 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 경구 점막염이다. 여전히 다른 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 장 점막염, 장 섬유증, 장 방사선 증후군 또는 장 방사선 노출의 병리생리학적 징후이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 재형성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 효과를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 세포 증식성 장애로 고생하는 환자에서 세포 증식성 장애를 치료하는데 유용한 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 세포 증식성 장애는 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암 및/또는 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 흑색종 또는 위암이다. 하나의 양태에서, 신경아교종은 역형성 성상세포종이다. 다른 양태에서, 신경아교종은 다형성 교모세포종이다.
상기 사용된 것으로서, 용어 '염증성 질병 또는 상태'는 자극성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 신장염, 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증성 장애를 포함한다. 용어 호흡기 질병 또는 상태는 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도병을 포함한다. "암"은 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 장애를 포함한다. "신경변성 질병"은 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종 혈관내 응고 증후군, 뇌경색증, 편두통, 발기기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 성상교세포증, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 장애, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 장애, 호흡기 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주염 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성을 치료하고/하거나 예방하기 위해, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 KepivanceTM(팔리페르민), L-글루타민, 테두글루티드, 수크랄페이트 구강 세정액, 이세가난, 락토페린, 메스나 및 트레포일 인자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 방사선-반응 개질제와의 조합물 유효량을 투여함을 포함한다.
세포 증식성 장애를 치료하기 위하여, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 다른 항신생물제와의 조합물 유효량을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 테모졸로마이드이고 세포 증식성 장애는 신경아교종이다. 다른 양태에서, 다른 항신생물제는 인터페론이고 세포 증식성 장애는 흑색종이다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b)이고 세포 증식성 장애는 흑색종이다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 심혈관제와의 조합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 방사선-반응 개질제와의 조합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 항신생물제와의 조합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한, 본 발명의 조합물은 단일 포장(package) 속에 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 심혈관제, 방사선-반응 개질제 또는 항신생물제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)로서 제공될 수 있음이 고려된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, 다양한 잔기는 위에서 기재한 것과 같음), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112009024952971-PCT00013
.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112009024952971-PCT00014
.
보다 바람직한 양태는
E가 -0-이고;
A가 -O-,
Figure 112009024952971-PCT00015
또는 -(CR1R2)-이며;
G가
Figure 112009024952971-PCT00016
또는 -(CR1R2)-이고;
M이 -(CR1R2)-이며;
X가 -C(H)-이고;
R3이 H이며;
R9가 H이고;
R10이 H 또는 알킬이며;
R11이 H 또는 알킬이고;
R32가 H 또는 알킬이며;
R33이 H 또는 알킬이고;
B가 -CR12=CR12a-이며;
R12 및 R12a가 H이고;
Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 양태는
E가 -O-이고;
A가
Figure 112009024952971-PCT00017
이며;
G가 -CH2-이고;
X가 -C(H)-이며;
R3이 H이고;
R9가 H이며;
R10이 H 또는 -CH3이고;
R11이 H 또는 -CH3이며;
R32가 H 또는 -CH3이고;
R33이 H 또는 -CH3이며;
B가 -CH=CH-이고;
Het가
Figure 112009024952971-PCT00018
이며;
W가
Figure 112009024952971-PCT00019
인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서,
E는 -0-이고;
A는 -O-,
Figure 112009024952971-PCT00020
또는 -(CR1R2)-이며;
G는
Figure 112009024952971-PCT00021
또는 -(CR1R2)-이고;
M은 -(CR1R2)-이며;
X는 -C(H)-이고;
R3은 H이며;
R9는 H이고;
R10은 H 또는 알킬이며;
R11은 H 또는 알킬이고;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00022
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00023
이며;
Het는 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
E는 -0-이고;
A는 이며;
G는 -CH2-이고;
X는 -C(H)-이며;
R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H 또는 -CH3이고;
R11은 H 또는 -CH3이며;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00025
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00026
이며;
B는 -CH=CH-이고;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00027
이며;
W는
Figure 112009024952971-PCT00028
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
E는 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이고;
A는 -N(H)-, -N(알킬)-,
Figure 112009024952971-PCT00029
또는 -(CR1R2)-이며;
G는
Figure 112009024952971-PCT00030
또는 -(CR1R2)-이고;
M은 -(CR1R2)-이며;
X는 -C(H)-이고;
R3은 H이며;
R9는 H이고;
R10은 H 또는 알킬이며;
R11은 H 또는 알킬이고;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00031
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00032
이며;
Het는 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
E는 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이고;
A는
Figure 112009024952971-PCT00033
이며;
G는 -CH2-이고;
X는 -C(H)-이며;
R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H 또는 -CH3이고;
R11은 H 또는 -CH3이며;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00034
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00035
이며;
B는 -CH=CH-이고;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00036
이며;
W는
Figure 112009024952971-PCT00037
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
E는
Figure 112009024952971-PCT00038
이고;
A는 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이며;
G는 -N=이고;
M은 -(CR1R2)-이며;
X는 -C(H)-이고;
R3은 H이며;
R9는 H이고;
R10은 H 또는 알킬이며;
R11은 H 또는 알킬이고;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00039
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00040
이며;
Het는 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
A는 -N(H)- 또는 -N(CH3)-이고;
R10은 H 또는 -CH3이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00041
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00042
이며;
B는 -CH=CH-이고;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00043
이며,
W는
Figure 112009024952971-PCT00044
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서,
E는 -O-이고;
A는 -O-,
Figure 112009024952971-PCT00045
또는 -(CR1R2)-이며;
G는
Figure 112009024952971-PCT00046
또는 -(CR1R2)-이고;
M은 -(CR1R2)-이며;
X는 -C(H)-이고;
R3은 H이며;
R9는 H이고;
R10은 H 또는 알킬이며;
R11은 H 또는 알킬이고;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00047
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00048
이며;
Het는 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
E는 -O-이고;
A는
Figure 112009024952971-PCT00049
이며;
G는 -CH(CH3)-이고;
X는 -C(H)-이며;
R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H 또는 -CH3이고;
R11은 H 또는 -CH3이며;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00050
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00051
이며;
B는 -CH=CH-이고;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00052
이며;
W는
Figure 112009024952971-PCT00053
이다.
화학식 I의 화합물의 경우, 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112009024952971-PCT00054
.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
Figure 112009024952971-PCT00055
는
Figure 112009024952971-PCT00056
Figure 112009024952971-PCT00057
Figure 112009024952971-PCT00058
Figure 112009024952971-PCT00059
Figure 112009024952971-PCT00060
이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
R3은 부재하거나, 또는 R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H 또는 알킬이고;
R11은 H 또는 알킬이며;
R32는 H 또는 알킬이고;
R33은 H 또는 알킬이거나; 또는 R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00061
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00062
이며;
B가 -CH=CH-이고,
Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서,
R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H 또는 -CH3이고;
R11은 H 또는 -CH3이며;
R32는 H 또는 -CH3이고;
R33은 H 또는 -CH3이며;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00063
이고,
W는
Figure 112009024952971-PCT00064
이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
R3은 부재하거나, 또는 R3은 H이고;
R9는 H이며;
R10은 H이고;
R11은 H이며;
R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
Figure 112009024952971-PCT00065
를 형성하고,
여기서, Q는
Figure 112009024952971-PCT00066
이며;
R13은 (-CH2)n6NHC(O)OR16b이고;
R16b는 알킬이며;
B는 -CH=CH-이고;
Het는 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
W는 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서,
R13은 -NHC(O)OCH2CH3이고;
Het는
Figure 112009024952971-PCT00067
이며;
W는
Figure 112009024952971-PCT00068
이다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 것으로서, 달리 제시하지 않는 한, 다음 용어들은 하기 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
다음 정의는, 용어가 자체로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것에 상관없이, 달리 제시하지 않는 한 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"알케닐"은 쇄내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 공액화되거나 또는 공액화되지 않을 수 있는 지방족 탄화수소 그룹(직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄)을 의미한다. 유용한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 2 내지 약 15, 바람직하게는 쇄내 탄소수가 2 내지 약 12이며, 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 2 내지 약 6이다. 알케닐 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.
알킬 또는 알케닐 쇄가 2개의 다른 변수에 결합하여 2가가 되는 경우, 용어 알킬렌 및 알케닐렌이 각각 사용된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은, 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10의 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. "아릴렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함하는 2가 페닐 그룹을 의미한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 이용가능한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면:
Figure 112009024952971-PCT00069
와 같은 잔기를 형성한다.
용어 "Boc"는 N-3급-부톡시카보닐을 말한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10이고, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 말하며, 여기서, 다른 그룹에 대한 부착 점은 모든 위치 이성체를 포함한다.
"디하이드록시알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자상에서 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 말한다.
"플루오로알킬", "디플루오로알킬" 및 "트리플루오로알킬"은, 말단 탄소가 각각 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 알킬 쇄, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F를 의미한다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이들의 조합이고, 단, 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 환 질소의 N-옥사이드, 및 환 질소가 알킬 그룹으로 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물도 또한 포함된다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미딜, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 피리도[2,3]이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리미디닐, 7-아자인돌릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
용어 "Het"는 바로 위에서 정의한 바와 같은 단일 환, 비사이클릭 및 벤조융합된 헤테로아릴 그룹으로 예시된다. Het 그룹은 탄소 환 구성원에 의해 그룹 B에 결합되어 있는데, 예를 들면, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다. Het 환은 그룹 W에 의해 어떠한 이용가능한 환 탄소 상에서 치환될 수 있으며; 1 내지 4개의 W 치환체가 Het 환 상에 존재할 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템상의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템내 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음에 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 환:
Figure 112009024952971-PCT00070
에서, 2번 및 5번으로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
또한 예를 들어, 잔기:
Figure 112009024952971-PCT00071
와 같은 호변이성체 형태가 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 고려됨에 주목하여야 한다.
용어 "헤테로스피로사이클릭"은 N, S 및 O로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클릭 구조를 말하며, 단, 헤테로원자는 인접하지 않는다.
"알킬아미노"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아미노 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 아미노를 통해 이루어진다.
"알킬아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬사이클로알킬알킬"은, 알킬 및 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬헤테로아릴"은, 알킬 및 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-헤테로아릴 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로아릴을 통해 이루어진다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은, 알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로사이클로알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"알콕시알킬옥시알킬"은, 알콕시 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알콕시-알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"할로알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 할로-알킬- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적 예는 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐 그룹을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 헤테로사이클릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는, 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통해 이루어진다.
"헤테로아릴알콕시알킬"은, 헤테로아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 다양한 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알케닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알키닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 산소 원자를 통해 이루어진다.
"알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은, 알킬 및 알킬 그룹들이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 메톡시메틸 및 에톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시알킬"은, 아릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 페녹시메틸 및 나프톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"아릴알콕시알킬"은, 아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴알케닐"은, 아릴 및 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통해 이루어진다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"는 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"사이클로알케닐옥시"는, 사이클로알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통해 이루어진다.
"사이클로알킬알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는, 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통해 이루어진다.
"사이클로알킬옥시알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"할로알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 할로 알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
"헤테로사이클릴알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통해 이루어진다.
Figure 112009024952971-PCT00072
로 나타낸 임의의 이중 결합은, 하나 이상의 단일 결합이 존재하여야 하나, 이중 결합이 존재할 수 있으며; 이중 결합이 존재하는 경우, R10이 부재함을 의미한다.
R4 및 R5가 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하는 경우, 형성된 환은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이며, 여기서, 피페라지닐 환은 또한 4-위치의 질소에서 그룹 R7로 치환될 수 있다.
예를 들어, R4 및 R5가 치환체들의 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 일컬어지는 경우, 상기 기술은, R4 및 R5가 동일한 질소에 부착되는 경우 독립적으로 선택됨을 의미하나, R4 또는 R5 변수가 분자내에 1회 이상 존재하는 경우, 이들의 존재는 독립적으로 선택된다. 유사하게, R13 또는 R14의 각각의 존재는 동일한 Q 환내에서 다른 어떠한 R13 또는 R14와는 독립적이다. 당해 분야의 숙련가들은, 치환체(들)의 크기 및 특성이 존재할 수 있는 치환체들의 수에 영향을 미칠 것을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 당해 치환으로 안정한 화합물을 생성해야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 효능있는 치료제로 제형화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은, 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들로부터 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
화학식 I의 화합물에서 구조
Figure 112009024952971-PCT00073
는 임의 이중 결합을 나타내며, 점선은 결합이거나 또는 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는, 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하며, 단, R3이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 R3는 부재한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않는 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지님을 주지해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우에, 당해 그룹이 개질된 형태에서 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응을 배제함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해, 또는 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조로 인지될 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)도 화학식 I에 또는 어떠한 성분내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물, 용매화물 및 보조-결정이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은, 대상체에 투여시 대사 과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우, 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
보조-결정은 조합된 형태로 결정성을 생성하는 불활성 분자와 활성 약제학적 중간체를 결합시켜 형성시킨 결정성 초구조물이다. 보조-결정은 종종 푸마르산, 숙신산 등과 같은 디카복실산과 본 발명의 화학식 I의 화합물로 나타낸 것과 같은 염기성 아민 사이에 보조-결정의 특성에 따라 상이한 비로 제조된다(참조: Rmenar, J. F. et. al. J Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456).
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 트롬빈 수용체 길항제로서 효과적이어서 바람직한 치료 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무-독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 산 또는 염기의 등량과 같은 양과, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한, 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술들은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물은 이들의 호변이성체 형태(예: 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
거울상이성체 형태(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상에서 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(당해 화합물의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물, 보조-결정의 것들 포함)도, 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. "염", "용매화물", "전구약물" 등의 용어의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에도 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 가지며; 특히, 화학식 I의 화합물은 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 노르-세코 힘바신 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 및 라세메이트를 포함하는 모든 이성체(이들이 존재할 경우)는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태로 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 둘다로 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체들은 광학적으로 순수하거나 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리함에 의해 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체들은 또한 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하 이성체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태는, 결정성이거나 또는 무정형이거나에 상관없이, 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 일부의 경우, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 가질 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 대표적으로 바람직한 화합물은 다음 입체화학을 가지며, 절대 입체화학을 갖는 화합물이 보다 바람직하다:
Figure 112009024952971-PCT00074
.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 일부 화합물에 대해, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 다음에 따르는 방법으로 제조된다.
하기 화합물, 중간체 및 방법 중의 몇 가지는 모두 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 제6,645,987호, 미국 특허원 제10/271715호 중 어느 것에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
다음은 화학식 I의 화합물 및 출발 물질의 제조 예이다. 과정에서, 다음 약어들이 사용된다:
rt 실온
THF 테트라하이드로푸란
Et2O 에틸 에테르
Me 메틸
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
BnOCH2Cl 벤질클로로메틸에테르
BuLi 부틸 리튬
DBAD 디-3급-부틸 아조디카복실레이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 메틸 설폭사이드
HATU 헥사플루오로포스페이트
HOBT 또는 HOBt 하이드록시벤조트리아졸
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiHMDS 또는 LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
NaB(O2CCH3)3H 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
PhSeBr 페닐 셀레륨 브로마이드
PS 중합체 지지된
PS-EDC 중합체 지지된 디메틸 아미노프로필 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
PS-NCO 중합체 지지된 이소시아네이트
PS-TnS-NH2 중합체 지지된 트리스아민
TFA 트리플루오로아세트산
Ti(OiPr)4 티탄 이소프로폭사이드
TLC 박층 크로마토그래피
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드 또는 요오도트리메틸실란
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼
DIBAL, DIBALH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
TIPSOTf 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
합성
화합물 4 및 5와 같은 락톤은 반응식 1에 기재된 바와 같이 케톤 2로부터 제조할 수 있다. 케톤은 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 중간체 3을 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 다음 폐환시켜 시스 및 트랜스 락탐 4 및 5를 수득한다.
Figure 112009024952971-PCT00075
화합물 2의 제조
0℃에서 THF 150ml 중의 화합물 1(9.0g, 23.3mmol)(화합물 1의 제조에 대해서는 미국 특허 제2004/0152736 A1호 참조)의 용액에 LHMDS를 THF 중의 1M 용액(35ml, 35mmol, 1.5당량)으로서 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 배기시키고 벌룬을 사용하여 산소로 충전하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 산소 대기하에 교반하였다. 수성 아황산나트륨을 첨가하여 반응을 켄팅시키고 1시간 동안 교반하며 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2 300mg을 소량 생성물로서 수득하였다.
MS: 331.1 (MH+)
화합물 3의 제조
0℃에서 THF 5ml 중의 화합물 2(160mg, 0.48mmol)의 용액에 THF 중의 LHMDS의 1M 용액(0.58ml, 058mmol, 1.2당량)을 가하고, 10분 동안 교반한 후, 3급-부틸 브로모아세테이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 수성 염화암모늄을 가하여 이를 켄칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 조 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여 화합물 3 105mg을 수득하였다.
화합물 4 및 5의 제조
0℃에서 메탄올 2ml 중의 화합물 3(105mg, 0.24mmol)의 용액에 NaBH4(9mg, 0.24mmol, 1.0당량)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물 80mg을 수득하였다. 디클로로메탄 0.5ml 중의 상기 조 생성물 55mg을 함유하는 플라스크에 트리플루오로아세트산 0.5ml를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키며, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키며, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여 화합물 4 14mg 및 화합물 5 24mg을 수득하였다.
화합물 4에 대한 MS: 373.1 (MH+)
화합물 5에 대한 MS: 373.1 (MH+)
이러한 유형의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 2에 기재되어 있다. 카복실산 6을 알콜 7을 통해 알데히드 8로 전환시켰다. 포스포네이트 9와 호머-워즈워드 반응(Homer-Wordsworth reaction)시켜 비닐 피리딘 10을 수득하고, 이를 화합물 11로 되도록 α-하이드록실화시켰다. 락톤을 락톨로 환원시킨 다음 데스-마틴 페리오디난 시약과 반응시켜 포르메이트 13을 수득하고, 이를 염기성 조건 하에서 처리하여 케톤 14를 수득하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 중간체 15를 수득하고, 이를 L-셀렉트리드를 사용하여 축성 알콜(axial alcohol)로 환원시키고 산성 조건하에서 락톤 16으로 되도록 폐환시켰다. 화합물 16을 스즈키 커플링시켜 표적 화합물 17 내지 20을 수득하였다.
Figure 112009024952971-PCT00076
화합물 7의 제조
디클로로메탄 400ml 중의 화합물 6(30g, 0.119mol)(화합물 6의 제조에 대해서는 미국 특허 제6063847호 참조)의 용액에 옥살릴 클로라이드(21ml, 0.241mol, 2당량)를 가한 다음 DMF(275㎕, 3.55mmol, 5mol%)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고 톨루엔으로 증발시켜 산 클로라이드를 수득하였다. 이를 THF 500ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 리튬-3급-부톡시알루미노하이드라이드(76g, 0.299mol, 2.5당량)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, HCl로 산성화시키며, 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 7 21.6g을 수득하였다.
화합물 8의 제조
0℃에서 디클로로메탄 200ml 중의 화합물 7(12.0g, 50.4mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(160mg, 1.02mmol, 2mol%) 및 물 10ml 중의 브롬화칼륨(600mg, 5.04mmol, 0.1당량)의 용액을 가하였다. 이들 혼합물에 고체 NaHCO3으로 포화된 클로록스 용액(Clorox solution)(92g, ~6.15% NaOCl 함량)을 한 방울씩 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하며, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물 8 12g을 수지로서 수득하였다.
화합물 10의 제조
0℃에서 THF 200ml 중의 화합물 9(20g, 65mmol)(화합물 9의 제조에 대해서는 미국 특허 제2004/0152736 A1호 참조)의 용액에 THF 중의 LHMDS의 1M 용액(65ml, 65mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 Ti(OiPr)4(22.3ml, 75.5mmol)를 가한 다음 THF 50ml 중의 알데히드 8(12g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 및 실온에서 30분간 교반한 다음 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음 0% 내지 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10 3.3g을 수득하였다.
화합물 11의 제조
0℃에서 THF 50ml 중의 화합물 10(3.3g, 8.46mmol)의 용액에 THF 중의 LHMDS의 1M 용액(12.7ml, 12.7mmol, 1.5당량)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 플라스크를 배기시키고, 산소로 충전하며, 실온에서 1시간 동안 산소 대기하에 교반하였다. 수성 Na2SO3를 가하여 이를 켄칭시키고, 30분 동안 교반하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 0% 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11 3g을 수득하였다.
MS: 406.1 (MH+)
화합물 12의 제조
-78℃에서 디클로로메탄 75ml 중의 화합물 11(4.2g, 10.3mmol)의 용액에 톨루엔중의 DIBALH의 20wt% 용액(34.2mmol, 41.4mmol, 4당량)을 가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트를 첨가하여 이를 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하여 화합물 12 2.89g을 수득하였다.
MS: 408.22 (MH+)
화합물 13의 제조
실온에서 디클로로메탄 50ml 중의 화합물 12(2.89g, 7.08mmol)의 용액에 NaHCO3(1.2g, 14.28mmol, 2당량)을 가한 다음 데스-마틴 페리오디난(3.90g, 9.19mmol, 1.3당량)을 가하고, 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 2개의 층이 투명해질 때까지 수성 Na2S2O3 및 NaHCO3과 함께 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3, NaHCO3 혼합물 및 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 증발시켜 화합물 13 ~3.0g을 수득하였다.
MS: 406.2 (MH+)
화합물 14의 제조
메탄올 50ml 중의 화합물 14(~7.08mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 K2CO3(3.9g, 28.2mmol, 4당량)와 함께 교반하고 물로 희석시켰다. 이를 에테르로 추출하고 조 생성물을 0% 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 화합물 14 1.74g을 수득하였다.
MS: 334.1 (MH+)
화합물 15의 제조
0℃에서 THF 30ml 중의 화합물 14(1.39g, 4.15mmol)의 용액에 THF 중의 LHMDS의 1M 용액(5.0ml, 5.0mmol, 1.2당량)을 가하고 30분 동안 교반한 다음 3급-부틸 브로모아세테이트(0.92ml, 6.23mmol, 1.5당량)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온시켰다. 용액을 수성 NH4Cl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15 920mg을 수득하였다.
MS: 448.1 (MH+)
화합물 16의 제조
-78℃에서 THF 2.5ml 중의 화합물 15(140mg, 0.31mmol)의 용액에 THF 중의 L셀렉트리드의 1M 용액(0.63ml, 0.63mmol, 2당량)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 4ml를 첨가하여 반응을 켄칭시키고 실온에서 1시간 동안 교반하며 농축시키고 수성 NaHCO3에 현탁시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고 0% 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16 70mg을 수득하였다.
MS: 376.1 (MH+)
화합물 17의 제조
톨루엔 1ml, 에탄올 0.5ml 및 물 0.3ml의 혼합물 중의 화합물 16(20mg, 0.053mmol), m-플루오로페닐보론산(11.2mg, 0.08mmol, 1.5당량), K2CO3(30mg, 0.217mmol, 4당량) 및 Pd(PPh3)4(3.1mg, 2.7μmol, 5 mol)의 용액을 아르곤으로 버블링시키고 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수성 후처리한 후, 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여 화합물 17 14mg을 수득하였다.
MS: 392.1 (MH+)
화합물 18, 19 및 20은 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 18에 대한 MS: 442.1 (MH+)
화합물 19에 대한 MS: 399.2 (MH+)
화합물 20에 대한 MS: 399.2 (MH+)
락탐 유사체는 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 케톤 15를 환원적 아민화시켜 축성 및 적도(equatorial) 아민 21 및 22의 혼합물을 수득하였다. 화합물 21의 3급-부틸 에스테르의 개열(cleavage)은 트리플루오로아세트산을 사용하여 달성하며, 생성된 아미노산을 HATU로 처리하여 시스 락탐 23을 수득하였다. 스즈키 커플링시켜 화합물 24를 수득하고, 이를 N-메틸화하여 화합물 25를 수득하였다. 유사하게, 적도 아민 22를 트랜스-락탐 27로 전환시켰다.
Figure 112009024952971-PCT00077
화합물 21 및 22의 제조
메탄올 5ml 및 디클로로메탄 1ml 중의 화합물 15(300mg, 0.67mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(515mg, 6.68mmol, 10당량), 3A 분자체(~600mg) 및 시아노수소화붕소나트륨(42mg, 0.668mmol, 1당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였 다. 이를 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 디클로로메탄 중의 3% 7N 암모니아-메탄올 용액을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21 150mg 및 화합물 22 58mg을 수득하였다.
화합물 21에 대한 MS: 449.1 (MH+)
화합물 22에 대한 MS: 449.1 (MH+)
화합물 23의 제조
디클로로메탄 1ml 및 트리플루오로아세트산 3ml 중의 화합물 21(150mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, n-헵탄으로 증발시켜 산을 수득하였다. 실온에서 DMF 4ml 중의 상기 생성물의 용액에 트리에틸아민(0.19ml, 1.36mmol, 4당량)에 이어 HATU(255mg, 0.67mmol, 2당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 0% 내지 80% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 23 55mg을 수득하였다.
MS: 375.1 (MH+)
화합물 24의 제조
밀봉 튜브 속에서 톨루엔(1ml), 에탄올(0.5ml) 및 물(0.3ml)의 혼합물 중의 화합물 23(55mg, 0.147mmol), 3-플루오로페닐보론산(31mg, 0.22mmol, 1.5당량), Pd(PPh3)4(8.5mg, 7.4μmol, 5mol%) 및 K2CO3(81mg, 0.586mmol, 4당량)의 용액을 아르곤으로 버블링하고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 3% 메탄올 - 디클로로메탄 혼합물을 사용하여 예비 TLC로 정제하여 화합물 24 44mg을 수득하였다.
MS: 391.2 (MH+)
화합물 25의 제조
실온에서 DMF 1ml 중의 화합물 24(22mg, 0.056mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 12mg, 0.30mmol, 5당량)에 이어 요오도메탄(0.026ml, 0.28mmol, 5당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 80% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비 TCL로 정제하여 화합물 25 9mg을 수득하였다.
MS: 405.1 (MH+)
화합물 26의 제조
디클로로메탄 1ml 및 트리플루오로아세트산 3ml 중의 화합물 22(55mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, n-헵탄으로 증발시켜 산을 수득하였다. DMF 2ml 중의 상기 산의 용액에 트리에틸아민(0.070ml, 0.50mmol, 4당량) 을 가한 다음 HATU(93mg, 0.25mmol, 2당량)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 3% 메탄올-디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26 35mg을 수득하였다.
MS: 375.1 (MH+)
화합물 27의 제조
밀봉된 튜브 속에서 톨루엔(1ml), 에탄올(0.5ml) 및 물(0.3ml)의 혼합물 중의 화합물 22(35mg, 0.093mmol), 3-플루오로페닐보론산(20mg, 0.14mmol, 1.5당량), Pd(PPh3)4(6mg, 5.2μmol, 6mol%) 및 K2CO3(52mg, 0.38mmol, 4당량)의 용액을 아르곤으로 버블링시키고 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 3% 메탄올-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 예비 TLC로 정제하여 화합물 27 26mg을 수득하였다.
MS: 391.2 (MH+)
프탈라지논 유형의 유사체의 제조가 반응식 4에 도시되어 있다. 락톤 28을 디올로 환원시키고, 1급 알콜을 보호하여 화합물 29를 수득하였다. 데스-마틴 산화에 이어 1N HCl로 처리하여 알콜 31을 수득하고, 이를 카복실산 32으로 되도록 산화시켰다. 상기 산을 하이드라진과 커플링시켜 화합물 33을 수득하고, 이를 N-메틸화시켜 화합물 34를 수득하였다.
Figure 112009024952971-PCT00078
화합물 30의 제조
실온에서 THF 20ml 중의 화합물 28(2.0g, 4.39mmol)(화합물 28의 제조에 대 해서는 미국 특허 제6063847호 참조)의 용액에 THF 중의 1M LiAIH4 용액(4.4ml, 4.4mmol, 1당량)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소량의 에틸 아세테이트를 가하여 이를 켄칭시키고, 진공하에 농축시키고, 물에 부었다. 슬러리를 묽은 황산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 디올을 수득하였다.
-40℃에서 디클로로메탄 30ml 중의 상기 디올 및 트리에틸 아민(0.92ml, 6.60mmol, 1.5당량)의 용액에 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.3ml, 4.84mmol, 1.1당량)를 가하고, 용액을 0℃로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 29를 수득하였다.
디클로로메탄 30ml 중의 상기 조 생성물 29의 용액에 NaHCO3(1.85g, 22.02mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(2.1g, 5.29mmol)을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 에테르로 희석시키고, Na2S2O3 및 NaHCO3의 수용액을 가하여 격렬하게 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시키고, 0% 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 30 1.83g을 수득하였다.
화합물 31의 제조
실온에서 THF 10ml 중의 화합물 30(1.05g, 1.71mmol)의 용액에 진한 HCl 0.85ml를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이를 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시키고, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 31 0.70g을 수득하였다.
MS: 458.1 (MH+)
화합물 32의 제조
실온에서 디클로로메탄 10ml 중의 화합물 31(530mg, 1.16mmol)의 용액에 NaHCO3(195mg, 2.32mmol, 2당량) 및 데스-마틴 페리오디난(550mg, 1.39mmol, 1.2당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 에테르로 희석시키고, Na2S2O3 및 NaHCO3의 수용액과 함께 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O34 및 NaHCO3의 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 알데히드를 수득하였다.
THF 3ml 및 아세토니트릴 7ml 중의 상기 알데히드의 용액에 과산화수소 수용 액(30% 용액 0.13ml, 1.26mmol, 1.1당량) 및 NaH2PO4(35mg, 0.29mmol, 0.25당량)를 가하였다. 상기 혼합물에 물 3ml 중의 NaClO2(80% 고체 185mg, 1.64mmol, 1.4당량)의 용액을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 32 490mg을 수득하였다.
MS: 472.1 (MH+)
화합물 33의 제조
아세토니트릴 10ml 및 DMF 5ml 중의 화합물 32(0.49g, 1.04mmol)의 현탁액에 HOBt(0.17g, 1.26mmol, 1.2당량)에 이어 EDCI(0.24g, 1.25mmol, 1.2당량) 및 디클로로메탄 5ml를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 유지된 아세토니트릴 5ml 중의 하이드라진(65㎕, 2.07mmol, 2당량) 및 사이클로헥센(100㎕)의 용액을 함유하는 또 다른 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 수성 NaHCO3, 염수로 3x 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 33 280mg을 수득하였다.
MS: 468.1 (MH+)
화합물 34의 제조
실온에서 DMF 3ml 중의 화합물 33(180mg, 0.39mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액 23mg, 0.87mmol, 1.5당량) 및 요오도메탄(36㎕, 0.58mmol, 1.5당량)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 수성 염화암모늄을 가하며, 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 2x 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시키고, 0% 내지 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 크로마토그래피하여 화합물 34 170mg을 수득하였다.
MS: 482.1 (MH+)
이소락톤 유사체의 또 다른 대안적인 제조방법이 아래에 제시되어 있다. 알콜 7을 벤질 에테르로서 보호하고 α-산소화하여 화합물 42를 수득하였다. Dibal 환원시킨 후 데스-마틴 반응시켜 포르메이트 44를 수득하고, 이를 에논 45으로 전환시켰다. 시아나이드의 공액 부가(conjugate addition)에 이어 환원 및 가수분해시켜 락톤 47을 수득하고, 이를 표적 화합물 51, 52 및 54로 전환시켰다.
Figure 112009024952971-PCT00079
화합물 41의 제조
수소화나트륨(840mg, 21mmol)을 N2 하에 O℃에서 DMF 중의 화합물 7(2.Og, 8.4mmol) 및 Bu4NI(930mg, 2.6mmol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온으로 되도록 하였다. 벤질 브로마이드(2.5ml, 21mmol)를 상기 혼합물에 적가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 10:90)를 통해 정제하여 화합물 41(2.6g, 7.9mmol, 96%)을 수득하였다.
화합물 42의 제조
아르곤 하에 0℃에서 THF(2ml) 중의 화합물 41(100mg, 0.31mmol)의 용액에 LiHMDS(0.92ml, THF 용액 중의 1M)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 되도록 하고 30분 동안 교반한 다음 2시간에 걸쳐 산소 대기하에 교반하였다. Na2SO3(6ml)를 혼합물에 가하고 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 5:95)로 정제하고 증발시켜 화합물 42(58mg, 0.17mmol, 55%)를 수득하였다.
화합물 43의 제조
N2 하에 -78℃에서 CH2Cl2(6ml) 중의 화합물 42(647mg, 1.9mmol)의 용액에 DIBAL을 적가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 되도록 하였다. 교반한지 3시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트에 부었다. 유기 층을 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시켜 조 물질 43(651mg)을 수득하였다.
화합물 44의 제조
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(70ml) 중의 화합물 43(2.42g, 7.0mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(4.5g, 10.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 서서히 실온으로 되게 하였다. 교반한지 2시간 후, 포화 Na2S2O3(100ml)을 가하여 10분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3(100ml)을 가하였다. 약 45분간 교반한 후, 유기 층을 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 화합물 44(2.21g, 6.4mmol, 92%)를 수득하였다.
화합물 45의 제조
DBU(1.2ml, 2.61mmol)를 톨루엔(30ml) 중의 화합물 44의 용액에 적가하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3에 이어 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 5:95)로 정제하여 화합물 45(1.5g, 5.0mmol, 78%)를 수득하였다.
화합물 46의 제조
실온에서 톨루엔(2.OmL) 중의 화합물 45(20mg, 0.7mmol)의 교반 용액에 시안화디에틸알루미늄(0.31ml, 0.31mmol)을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트의 용액에 부었다. 유기 층을 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 5:95)로 정제하여 화합물 46(17mg, 0.05mmol, 79%)을 수득하였다.
화합물 47의 제조
수소화붕소나트륨(755mg, 19.97mmol)을 MeOH(60ml) 중의 화합물 46(775mg, 2.3mmol)의 용액에 가하고, 40℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 되게 한 다음, 5N HCl(75ml)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 메탄올을 제거한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트의 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼(에틸 아세테이트/헥산, 5:95)을 통해 정제하여 화합물 47(775mg, 2.4mmol, 79%)을 수득하였다.
화합물 48의 제조
에틸 아세테이트/MeOH (2.OmL/1.OmL, 2:1) 중의 화합물 47(30mg, 0.09mmol)의 용액에 Pd/C(16mg)을 가하고 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 조 물질 48(29mg)을 수득하였다.
화합물 49의 제조
0℃에서 CH2Cl2(2.OmL) 중의 화합물 48(29mg, 0.12mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(78mg, 0.18mmol)을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3의 용액을 혼합물에 가하여 10분 동안 교반한 다음 NaHCO3를 가하였다. 40분간 교반한 후, 유기 층을 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조시켜 화합물 14(20mg, 0.09mmol, 75%)를 수득하였다.
화합물 50의 제조
0℃에서 THF(3.OmL) 중의 화합물 9(63mg, 0.20mmol)의 용액에 n- BuLi(O.O8mL, 0.20mmol)를 가하고 15분 동안 교반하였다. 이에 THF(3.OmL) 중의 화합물 49(16mg, 0.07mmol)의 용액에 이어 Ti(OiPr)4(0.06mL, 0.20mmol)를 가하였다. 4시간 동안 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 H2O에 부었다. 이를 에틸 아세테이트에 이어 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키며, 조 생성물을 4:6 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비 TLC로 정제하여 화합물 50(29mg, 0.07mmol, ~100%)을 수득하였다.
화합물 54의 제조
O℃에서 THF(3.OmL) 중의 화합물 53(162mg, 0.50mmol)의 용액에 n-BuLi(0.2OmL, 0.48mmol)을 가하고, 15분 동안 교반하였다. 이에 THF(3.OmL) 중의 화합물 49(20mg, O.O8mmol)의 용액에 Ti(OiPr)4(0.15mL, 0.50mmol)를 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 증발시켰다. 잔류물을 예비 TLC(에틸 아세테이트, 100%)를 통해 정제하여 화합물 54(23mg, 0.06mmol, 71%)를 수득하였다.
MS: m/z 406 [MH+]
화합물 51의 제조
톨루엔:H2O:EtOH(2.OmL:1.0mL:0.5mL) 중의 화합물 50(17mg, 0.04mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산(30mg, 0.21mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(10mg)의 혼합물을 N2 대가하에 환류하에 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 수성 후처리한 후, 조 물질을 예비 TLC를 통해 정제하여 화합물 51 13mg을 수득하였다.
MS: m/z 406 [MH+].
화합물 52는 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. MS: m/z 455 [MH+]
Figure 112009024952971-PCT00080
Figure 112009024952971-PCT00081
Figure 112009024952971-PCT00082
Figure 112009024952971-PCT00083
Figure 112009024952971-PCT00084
.
상기 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112009024952971-PCT00085
Figure 112009024952971-PCT00086
Figure 112009024952971-PCT00087
Figure 112009024952971-PCT00088
Figure 112009024952971-PCT00089
Figure 112009024952971-PCT00090
Figure 112009024952971-PCT00091
Figure 112009024952971-PCT00092
Figure 112009024952971-PCT00093
Figure 112009024952971-PCT00094
Figure 112009024952971-PCT00095
Figure 112009024952971-PCT00096
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추가로, 상기 과정에 따라, 다음의 화합물 그룹을 제조할 수 있다:
Figure 112009024952971-PCT00097
Figure 112009024952971-PCT00098
Figure 112009024952971-PCT00099
Figure 112009024952971-PCT00100
Figure 112009024952971-PCT00101
Figure 112009024952971-PCT00102
Figure 112009024952971-PCT00103
Figure 112009024952971-PCT00104
Figure 112009024952971-PCT00105
Figure 112009024952971-PCT00106
Figure 112009024952971-PCT00107
Figure 112009024952971-PCT00108
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본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여함을 포함한다. 고려된 추가의 제제는 화학식 I의 화합물과는 원자 구성 또는 정렬이 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 제제는 항-혈전성, 항-혈소판 응집, 항-죽상경화성, 항-재협착 및/또는 항-응고 활성을 갖는 약물을 포함한다. 이러한 약물은 혈전증을 포함하는 혈전증-관련 질병, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전증 뇌졸중, 말초혈관 질병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 성상교세포증, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 장애, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 뇌 중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡기 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈 및 이의 수용체가 생리학적 역할을 담당하는 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
적합한 심혈관제는 트롬복산 A2 생합성 억제제; 트롬복산 길항제; 아데노신 디포스페이트 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제; 안지오텐신 길항제; 엔도텔린 길항제; 포스포디에스테라제 억제제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 중성 엔도펩티다제 억제제; 항응고제; 이뇨제; 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이 루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물과 함께 사용하기 위한 바람직한 유형의 약물은 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제이다.
특히, 적합한 심혈관제는 아스피린, 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반, 클로피도그렐, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄, 에프로사르탄, 테조센탄, 밀리누네, 에녹시몬, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 크시멜라가트란, 폰다파린, 에녹사파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 푸로세마이드, 아밀로라이드, 아브식시마브, 에프티피바티드, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
조합하여 사용하기에 특히 바람직한 것은 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민이다.
본 발명이 화학식 I의 화합물과 기타 제제와의 조합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물과 다른 제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 조합물의 성분은 개별적으로 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량형으로 투여될 수 있다. 추가의 제제의 용량은 공개된 물질로부터 결정할 수 있으며 투여량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은, 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에서 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는, 1 내지 3개의 추가의 약물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있으며; 바람직하게는, 하나의 추가의 화합물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여됨을 의미한다. 추가의 제제는 화학식 I의 화합물에 대해 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예들은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있 다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 분말형 속에 용액 및 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시키고자 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 150mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg으로 변하거나 또는 조절할 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 경우에 따라, 하루 동안 분할하여 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분리된 투여량으로 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 75mg/일의 범위일 수 있다.
별개의 화학식 I의 화합물 및 기타 제제를 별개의 조성물로서 투여하는 경우, 이들은 단일 포장 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 다른 심혈관제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물과 다른 제제는 당해 배합이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는 예를 들면, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하여야 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 조합물을 투여하기에 유리하다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 과정으로 측정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정:
[ 3 H]haTRAP의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg) 및 10% Pd/C(5.07mg)을 DMF(250㎕) 및 디이소프로필에틸아민(10㎕) 속에 현탁시켰다. 용기를 삼중수소 라인에 부착시키고, 액체 질소속에서 동결시키고 배기시켰다. 이후에, 삼중수소 가스(342mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 삼중수소를 제거하고 반응한 펩타이드 용액을 DMF(0.5ml)로 희석시키고 여과하여 촉매를 제거시켰다. 조 펩타이드의 회수된 DMF 용액을 물로 희석시키며 동결 건조시켜 불안정한 삼중수소를 제거하였다. 고체 펩타이드를 물 속에 재용해시키고 동결 건조 과정을 반복하였다. 삼중수소처리된 펩타이드([3H]haTRAP)를 0.5ml의 0.1% 수성 TFA 속에 용해하고 HPLC에 의해 다음 조건을 사용하여 정제하였다: 컬럼, VydacTM C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; 이동 상, (A) 물 중의 0.1% TFA, (B) CH3CN 중의 0.1% TFA, (A/B) 100/0 내지 40/60로 30분에 걸쳐; 유동 속도, 5ml/분; 검출, 215nm에서 UV. [3H]haTRAP의 방사화학 순도는 HPLC로 분석하여 99%이었다. 18.4Ci/mmol의 특이 활성에서 14.9mCi의 배취(batch)가 수득되었다.
혈소판 막의 제조
혈소판 막을 나타라잔(Natarajan) 등의 문헌[참조: Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)]의 방법을 변형하여 수집한지 48시간 내에 노쓰 저지 블러드 센터[North Jersey Blood Center (뉴저지주 이스트 오렌지 소재)]로부터 입수한 20 단위의 혈소판 농축물로부터 제조하였다. 모든 단계를 승인된 바이오하자드 안전 조건(biohazard safety condition) 하에 4℃에서 수행하였다. 혈소판을 100 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 적혈구 세포를 제거하였다. 상층액을 경사여과시키고 3000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판을 펠렛화하였다. 혈소판을 10mM의 트리스-HCl, pH 7.5, 150mM NaCl, 5mM EDTA 속에 재-현탁시켜 총 용량이 200ml가 되도록 하고 4400 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상기 단계를 추가로 2회 반복하였다. 혈소판을 5mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5mM EDTA에 재-현탁시켜 최종 용적이 대략 30ml로 되도록 하고 DounceTM 균질화기 속에서 20 스트로크로 균질화하였다. 막을 41,000 x g에서 펠렛화하고, 40 내지 50ml의 20mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1mM EDTA, 0.1mM 디티오트레이톨 속에 재-현탁시키고, 10ml의 분취량을 액체 N2 속에서 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조를 완료시키기 위해, 분취량을 해동시키고, 혼주(pooling)하고, 5 스트로크의 Dounce 균질화기로 균질화하였다. 막을 펠렛화하고 10mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5mM EDTA 속에서 3회 세척하고, 20 내지 25ml의 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 및 1% DMSO 속에 재-현탁시켰다. 분취량의 막을 액체 N2 속에 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막은 3개월 이상 동안 안정하였다. 20 단위의 혈소판 농축물은 통상적으로 250mg의 막 단백질을 생성하였다. 단백질 농도는 로우리 검정(Lowry assay)[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem.. 193:265-275 (1951)]으로 측정하였다.
고 출력 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정
트롬빈 수용체 길항제를 안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사리간드 결합 검정[참조: Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)]을 변형하여 스크리닝하였다. 당해 검정은 96 웰 눈크 플레이트(96 well Nunc plate; 제품 번호 제269620호) 속에서 200㎕의 최종 검정 용적으로 수행하였다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP를 결합 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.1% BSA) 속에서 각각 0.4mg/ml 및 22.2nM로 희석시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO중 10mM)을 100% DMSO 속에 추가로 희석시켰다. 달리 제시하지 않는 한, 10㎕의 희석된 화합물 용액 및 90㎕의 방사리간드(5% DMSO중 10nM의 최종 농도)를 각각의 웰에 가하고, 반응을 100㎕의 막(40㎍ 단백질/웰)을 첨가하여 개시하였다. 결합은 5% DMSO에 의해 현저히 억제되지 않았다. 화합물을 3개의 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 시험하였다. 혈소판을 덮고 Lab-LineTM 역가 플레이트 진탕기상에서 1시간 동안 실온에서 온화하게 와동-혼합하였다. Packard UniFilterTM GF/C 여과기 플레이트를 1시간 이상 동안 0.1% 폴리에틸렌이민 속에 침지시켰다. 항온처리된 막을 Packard FilterMateTM 유니버설 수거기(Universal Harverster)를 사용하여 수거하고 300㎕의 빙냉시킨 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA로 4회 신속하게 세척하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 칵테일(25㎕)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 Packard TopCountTM 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 속에서 계수하였다. 특이 결합은 총 결합으로부터 과량(50μM)의 표지되지 않는 haTRAP의 존재하에서 관측된 비특이 결합을 차감한 것으로 정의하였다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합에 있어 화합물의 억제율(%)은 다음 식으로부터 계산하였다:
총 결합 - 시험 화합물의 존재하에서의 결합
억제율(%) = ---------------------------------------------- x 100
총 결합 - 비특이 결합
물질
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2를 아나스펙 인코포레이티드(AnaSpec Inc.)(캘리포니아주 샌 호세 소재)에 의해 통상적으로 합성하였다. 이들 펩타이드의 순도는 > 95%이었다. 삼중수소 가스(97%)는 이지 앤드 지 마운트(EG&G Mound: 오하이오주 미아미스버그 소재)로부터 구입하였다. 이어서, 가스를 충전(loading)하고 아이엔/유에스 시스템즈 인코포레이티드(IN/US Systems Inc.)의 트리조버(Trisober)에 저장하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 칵테일은 팩카드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Co.)에서 입수하였다.
칸나비노이드 CB 2 수용체 결합 검정
사람 칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 결합을 쇼왈터(Showalter) 등의 과정 [참조: 1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99]을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 검정을 100㎕의 최종 용적에서 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 속에 10mM로 재-현탁시킨 후 50mM 트리스, pH 7.1, 3mM MgCl2, 1mM EDTA, 50% DMSO 속에 일련으로 희석시켰다. 각각의 희석된 샘플의 분취량(10㎕)을 96-웰 미세역가 플레이트의 개개의 웰에 옮겼다. 사람 CB2 형질감염된 CHO/Ki 세포[리셉터 바이올로지, 인코포레이티드(Receptor Biology, Inc) 제조원]으로부터의 막을 결합 완충액(50mM 트리스, pH 7.1, 3mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1% 지방산이 없는 소 혈청 알부민) 속에 재-현탁시킨 후, 결합 반응물(검정당 50㎕중 ~15㎍)에 가하였다. 반응은 결합 완충액 속에 희석된 [3H] CP-55, 940을 첨가하여 개시하였다[특이 활성 = 180 Ci/mmol; 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)]. 결합 반응물중 최종 리간드 농도는 0.48nM이었다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 막을 TomTecTM Mach 3U 96-웰 세포 수거기(커넥티컷주 함덴 소재)를 사용하여 예비처리된(0.5% 폴리에틸렌이민; 시그마 P-3143) GF-C 여과기 플레이트(유니필터-96, 팩카드 제조원)을 통해 여과함으로써 수거하였다. 플레이트를 100㎕의 결합 완충액 속에서 10회 세척하고, 막을 공기 건조시켰다. 막에서의 방사능을 Packard OmniscintTM 20 신틸레이션 액을 첨가한 후 TopCountTM NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 및 루미네센스 계수기(커넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드)를 사용하여 정량하였다. 비-선형 회귀 분석을 PrismTM 20b[캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그라프패드 소프트웨어(GraphPad Software) 제조원]을 사용하여 수행하였다.
상기 기술한 시험 과정을 사용하여, 대표적인 화학식 I의 화합물은 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 100nM, 보다 바람직하게는 1 내지 20nM의 트롬빈 수용체 IC50 값(즉, 트롬빈 수용체의 50% 억제가 관찰되는 농도)을 지니는 것으로 밝혀졌다. CB2 Ki 값은 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 200nM, 보다 바람직하게는 1 내지 100nM에 이른다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112009024952971-PCT00109
    상기 화학식 I에서,
    Figure 112009024952971-PCT00110
    는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R3이 부착되는 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R3은 부재하며;
    B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
    Figure 112009024952971-PCT00111
    , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    A, E, G, M 및 J는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
    Figure 112009024952971-PCT00112
    , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112009024952971-PCT00113
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    X는
    Figure 112009024952971-PCT00114
    , -CH- 또는 -N-이며, 단, A, G, M 및 X는 인접한 산소 또는 황 원자가 생기지 않도록 선택되고;
    n은 각각 0, 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수가 0일 수는 없으며;
    Het은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 상기 헤테로방향족 그룹에 인접한 산소 또는 황 원자가 존재하지 않으며, 여기서 환 질소는 알킬 그룹을 가진 N-옥사이드 또는 4급 그룹(quaternary group)을 형성할 수 있고, 여기서 Het은 Het의 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되고, 상기 Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W에 의해 치환되며, 여기서 W는 각각 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴; R21-헤테로아릴; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의로 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있으며;
    R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 질소에 부착된 경우 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112009024952971-PCT00115
    로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 4개 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R3은 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아르알콕시, -CN, -NO2, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, -N(R1)C=(NR1)NR1R2; -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 또는 -알킬-NR18R19이고;
    R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    R13은 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n6은 0 내지 4이며;
    R14는 각각 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n6은 0 내지 4이며; 여기서, R4 및 R5는 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =O, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의로 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
    R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21-헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
    R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아 릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 및
    Figure 112009024952971-PCT00116
    로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 상기 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R21은 1 내지 3개의 잔기이고, R21은 각각 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13, -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며;
    R23은
    Figure 112009024952971-PCT00117
    이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 또는 -SO3H로 치환된 알킬이고;
    R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R27은 1 내지 3개의 잔기이고, R27은 각각 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의로 치환되고;
    R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R28 및 R29는 함께, 3 내지 6개의 환 원자를 가지는 스피로사이클릭 또는 헤 테로스피로사이클릭 환을 형성하며;
    R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R32 및 R33은 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00118
    를 형성하고;
    여기서,
    R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이고;
    Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
    Q는
    Figure 112009024952971-PCT00119
    이고;
    여기서, R10 및 R11은 R1 및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 환 Q가 방향족이고 R10 및 R11을 지니는 탄소 원자가 이중 결합에 의해 연결되는 경우, R10 및 R11은 부재하며;
    R은 1 내지 5개의 잔기이고, R은 각각 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알 킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R34는 1 내지 3개의 잔기이고, R34는 각각 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-알케닐옥시, R34-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R38은 1 내지 3개의 잔기이고, R38은 각각 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소 상의 두 개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며;
    R39는 1 내지 3개의 잔기이고, R39는 각각 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R40은 1 내지 3개의 잔기이고, R40은 각각 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
    R42는 1 내지 3개의 잔기이고, R42는 각각 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이며;
    R47은 1 내지 3개의 잔기이고, R47은 각각 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
    R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으 로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40내의 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 8개의 환 구성원을 가지는 사이클릭 락탐을 형성하고;
    R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
    R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 티오알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112009024952971-PCT00120
    Figure 112009024952971-PCT00121
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure 112009024952971-PCT00122
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    E가 -0-이고;
    A가 -O-,
    Figure 112009024952971-PCT00123
    또는 -(CR1R2)-이며;
    G가
    Figure 112009024952971-PCT00124
    또는 -(CR1R2)-이고;
    M이 -(CR1R2)-이며;
    X가 -C(H)-이고;
    R3이 H이며;
    R9가 H이고;
    R10이 H 또는 알킬이며;
    R11이 H 또는 알킬이고;
    R32가 H 또는 알킬이며;
    R33이 H 또는 알킬이고;
    B가 -CR12=CR12a-이며;
    R12 및 R12a가 H이고;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이 며;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    E가 -O-이고;
    A가
    Figure 112009024952971-PCT00125
    이며;
    G가 -CH2-이고;
    X가 -C(H)-이며;
    R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 -CH3이고;
    R11이 H 또는 -CH3이며;
    R32가 H 또는 -CH3이고;
    R33이 H 또는 -CH3이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00126
    이며;
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00127
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    E가 -0-이고;
    A가 -O-,
    Figure 112009024952971-PCT00128
    또는 -(CR1R2)-이며;
    G가
    Figure 112009024952971-PCT00129
    또는 -(CR1R2)-이고;
    M이 -(CR1R2)-이며;
    X가 -C(H)-이고;
    R3이 H이며;
    R9가 H이고;
    R10이 H 또는 알킬이며;
    R11이 H 또는 알킬이고;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00130
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00131
    이며;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이 고;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    E가 -0-이고;
    A가
    Figure 112009024952971-PCT00132
    이며;
    G가 -CH2-이고;
    X가 -C(H)-이며;
    R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 -CH3이고;
    R11이 H 또는 -CH3이며;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00133
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00134
    이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00135
    이며;
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00136
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    E가 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이고;
    A가 -N(H)-, -N(알킬)-,
    Figure 112009024952971-PCT00137
    또는 -(CR1R2)-이며;
    G가
    Figure 112009024952971-PCT00138
    또는 -(CR1R2)-이고;
    M이 -(CR1R2)-이며;
    X가 -C(H)-이고;
    R3이 H이며;
    R9이 H이고;
    R10이 H 또는 알킬이며;
    R11이 H 또는 알킬이고;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00139
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00140
    이며;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    E가 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이고;
    A가
    Figure 112009024952971-PCT00141
    이며;
    G가 -CH2-이고;
    X가 -C(H)-이며;
    R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 -CH3이고;
    R11이 H 또는 -CH3이며;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00142
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00143
    이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00144
    이며;
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00145
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    E가
    Figure 112009024952971-PCT00146
    이고;
    A가 -N(H)- 또는 -N(알킬)-이며;
    G가 -N=이고;
    M이 -(CR1R2)-이며;
    X가 -C(H)-이고;
    R3이 H이며;
    R9가 H이고;
    R10이 H 또는 알킬이며;
    R11이 H 또는 알킬이고;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00147
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00148
    이며;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    A가 -N(H)- 또는 -N(CH3)-이고;
    R10이 H 또는 -CH3이며;
    R11이 H 또는 -CH3이고;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00149
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00150
    이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00151
    이며,
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00152
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    E가 -O-이고;
    A가 -O-,
    Figure 112009024952971-PCT00153
    또는 -(CR1R2)-이며;
    G가
    Figure 112009024952971-PCT00154
    또는 -(CR1R2)-이고;
    M이 -(CR1R2)-이며;
    X가 -C(H)-이고;
    R3이 H이며;
    R9가 H이고;
    R10이 H 또는 알킬이며;
    R11이 H 또는 알킬이고;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00155
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00156
    이며;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이고;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    E가 -O-이고;
    A가
    Figure 112009024952971-PCT00157
    이며;
    G가 -CH(CH3)-이고;
    X가 -C(H)-이며;
    R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 -CH3이고;
    R11이 H 또는 -CH3이며;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00158
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00159
    이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00160
    이며;
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00161
    인 화합물.
  14. Figure 112009024952971-PCT00162
    Figure 112009024952971-PCT00163
    Figure 112009024952971-PCT00164
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure 112009024952971-PCT00165
    인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure 112009024952971-PCT00166
    가
    Figure 112009024952971-PCT00167
    Figure 112009024952971-PCT00168
    Figure 112009024952971-PCT00169
    Figure 112009024952971-PCT00170
    Figure 112009024952971-PCT00171
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    R3이 부재하거나, 또는 R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 알킬이고;
    R11이 H 또는 알킬이며;
    R32가 H 또는 알킬이고;
    R33이 H 또는 알킬이거나; 또는 R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00172
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00173
    이며;
    B가 -CH=CH-이고,
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H 또는 -CH3이고;
    R11이 H 또는 -CH3이며;
    R32가 H 또는 -CH3이고;
    R33이 H 또는 -CH3이며;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00174
    이고,
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00175
    인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    R3이 부재하거나, 또는 R3이 H이고;
    R9가 H이며;
    R10이 H이고;
    R11이 H이며;
    R32 및 R33이 결합되어 아래 환 구조 Q:
    Figure 112009024952971-PCT00176
    를 형성하고,
    여기서, Q가
    Figure 112009024952971-PCT00177
    이며;
    R13이 (-CH2)n6NHC(O)OR16b이고;
    R16b가 알킬이며;
    B가 -CH=CH-이고;
    Het가 아릴, W로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 W로 치환된 헤테로아릴이며;
    W가 아릴, 또는 할로겐, 알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬을 포함하는 1 내지 3개의 잔기로 치환된 아릴인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R13이 -NHC(O)OCH2CH3이고;
    Het가
    Figure 112009024952971-PCT00178
    이며;
    W가
    Figure 112009024952971-PCT00179
    인 화합물.
  21. Figure 112009024952971-PCT00180
    Figure 112009024952971-PCT00181
    Figure 112009024952971-PCT00182
    Figure 112009024952971-PCT00183
    Figure 112009024952971-PCT00184
    Figure 112009024952971-PCT00185
    Figure 112009024952971-PCT00186
    Figure 112009024952971-PCT00187
    Figure 112009024952971-PCT00188
    Figure 112009024952971-PCT00189
    Figure 112009024952971-PCT00190
    Figure 112009024952971-PCT00191
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. Figure 112009024952971-PCT00192
    Figure 112009024952971-PCT00193
    Figure 112009024952971-PCT00194
    Figure 112009024952971-PCT00195
    Figure 112009024952971-PCT00196
    Figure 112009024952971-PCT00197
    Figure 112009024952971-PCT00198
    Figure 112009024952971-PCT00199
    Figure 112009024952971-PCT00200
    Figure 112009024952971-PCT00201
    Figure 112009024952971-PCT00202
    Figure 112009024952971-PCT00203
    Figure 112009024952971-PCT00204
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 트롬빈 수용체 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법.
  25. 하기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈 관형성 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 성상교세포증(astrogliosis), 간, 신장, 폐 및 장관의 섬유성 장애, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 뇌 중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 호흡기 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 염증성 질병 또는 상태가 자극성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 신장염, 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증성 장애인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 호흡기 질병 또는 상태가 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도병을 포함하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 암이 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 장애인 방법.
  29. 제25항에 있어서, 신경변성 질병이 파킨슨병, 근육위축 측삭 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 두 개 이상의 치료학적으로 유효한 제제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  31. 하기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 하나 이상의 추가의 심혈관제와 조합하여 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 성상교세포증(astrogliosis), 간, 신장, 폐 및 장관의 섬유성 장애, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병 신경병증, 뇌 중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증성 질병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 장애, 호흡기 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 추가의 심혈관제(들)가 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 추가의 심혈관제(들)가 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 프라수그렐인 방법.
  36. 칸나비노이드 수용체 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 수용체를 억제하는 방법.
  37. 제1항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 분리된 형태인 화합물.
  39. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에서 비-악성 조직에서의 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성을 치료 또는 예방하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성이 장 섬유증, 폐렴, 장 점막염, 경구 정막염, 장 방사선 증후군, 또는 장 방사선 노출의 병리생리학적 징후 중의 하나 이상인 방법.
  41. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키거나; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키거나; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 재형성(adverse tissue remodeling)하거나; 또는 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 효과를 감소시키는 방법.
  42. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 세포 증식성 장애로 고생하는 환자에서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 세포 증식성 장애가 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 흑색종 또는 위암인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 신경아교종이 역형성 성상세포종 또는 다형성 교모세포종인 방법.
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