CN107129477A - ((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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CN107129477A CN201610105948.2A CN201610105948A CN107129477A CN 107129477 A CN107129477 A CN 107129477A CN 201610105948 A CN201610105948 A CN 201610105948A CN 107129477 A CN107129477 A CN 107129477A
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刘学军
郝璐
陈晓冬
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Abstract

本发明提供一种((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的制备方法，该方法采用三叔丁氧基氢化铝锂还原制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)、再通过次氯酸钠氧化制备目标产物(化合物3)。本发明方法操作简单，革除现有技术的重金属元素钯，成本低，对设备要求低，反应收率提高20％，并且产品质量稳定。本发明方法宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十 二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及化合物制备，尤其涉及((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)是合成抗凝血剂硫酸沃拉帕沙的中间体，其结构式如下：
现有技术制备化合物3的方法：将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)溶于四氢呋喃和2，6-二甲基吡啶中，加入催化剂钯碳，催化氢化，反应后，加入甲基叔丁基醚及磷酸去除2，6-二甲基吡啶，异丙醇和正庚烷结晶，过滤得((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)。其反应式如下(CN101137647A)：
但是该方法对设备要求高，反应可控性不高，制备化合物3的收率低(收率66％)，成本高，更不利于操作者的劳动保护和环保，不宜工业化生产,需要进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计高效、节能、环保，利于工业化生产的制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的方法。
本发明采用三叔丁氧基氢化铝锂(LiAlH[OC(CH3)3]3)还原、次氯酸钠氧化制备沃拉帕沙中间体化合物3。
本发明提供一种((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的制备方法，该方法包括以下步骤：
反应方程式：
Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)：
(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)溶解在无水四氢呋喃(THF)中，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，于0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂(LiAlH[OC(CH3)3]3)(三叔丁氧基氢化铝锂与化合物1的用量摩尔比为2.6-2.8：1)，加料完毕，0℃-10℃保温，反应20-40分钟；
(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸(2.5mol/L)中，反淬灭，用稀盐酸(2.5mol/L)调整pH至4-5；乙酸乙酯萃取两次；
(8)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1-2小时；
(9)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃-45℃，<-0.09Mpa至无溶剂流出；
(10)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(乙酸乙酯和正庚烷和混合的体积比为1：2)结晶，20-25℃，1小时；
(11)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；
(12)滤饼于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时-10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；
Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3：
(1)将化合物2在二氯甲烷中，依次加入20％溴化钾水溶液(20％溴化钾水溶液与化合物2的摩尔比为0.5：1-0.2:1)和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)(2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与化合物2的摩尔比为0.01：1-0.5:1)；加毕，控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠(次氯酸钠与化合物2的摩尔比为1.4-1.6：1)-碳酸氢钠溶液，加料完毕，保温0℃-5℃反应1-2小时；反应液分层，水相用二氯甲烷萃取一次，弃水相，有机相依次用5％碳酸钠溶液、5％亚硫酸钠溶液、20％氯化钠洗涤；<30℃,<-0.08Mpa减压浓缩至无溶剂流出；
(4)浓缩后加入二氯甲烷和正庚烷混合溶剂(二氯甲烷和正庚烷混合的体积比为1：4.3)结晶，20℃-25℃，1小时；
(5)结晶物真空干燥40℃-45℃，<-0.09Mpa，6小时-10小时，得到产物化合物3。
本发明采用还原氧化法制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，其工艺操作简单，成本低，反应对设备要求低，收率高，比现有技术收率提高18％-20％。反应革除了现有技术的重金属元素钯，并且制备的沃拉帕沙中间体化合物3产品质量稳定。本发明方法宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1 制备化合物2：
(实验条件：减少三叔丁氧基氢化铝锂的量至2.6eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入反应器中，控温-5℃-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(185.0mg，2.6eq)；
(3)控温0℃-10℃反应0.5小时；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)(82.4mg，收率90.5％)
实施例2 制备化合物2：
(实验条件：控制三叔丁氧基氢化铝锂的量为最优量2.7eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(191.9mg，2.7eq)；
(3)控温0℃-10℃反应0.5小时；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(82.7mg，收率90.9％)
实施例3 制备化合物2：
(实验条件：增加三叔丁氧基氢化铝锂的量至2.8eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(199.0mg，2.8eq)；
(3)控温0℃-10℃反应0.5小时；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(81.4mg，收率89.4％)
实施例4 制备化合物2：
(实验条件：增加三叔丁氧基氢化铝锂的量至3.0eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(213.2mg，3.0eq)；
(3)控温0℃-10℃反应0.5小时；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(82.9mg，收率91.1％)。
实施例5 制备化合物2：
(实验条件：提高反应温度至20-25摄氏度)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(189.8mg，2.67eq)；
(3)控温10℃-20℃反应0.5小时；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(82.6mg，收率90.8％)
实施例6 制备化合物2：
(实验条件：控制反应温度为0-10摄氏度)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5℃-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(189.8mg，2.67eq)；
(3)控温0℃-10℃反应20分钟；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(82.6mg，收率90.8％)
实施例7 制备化合物2：
(实验条件：减少反应时间至40分钟)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5℃-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(189.8mg，2.67eq)；
(3)控温0℃-10℃反应40分钟；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(83.1mg，收率91.3％)
实施例8 制备化合物2：
(实验条件：延长反应时间至1小时)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在1ml四氢呋喃中，配制成混合溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，控温-5℃-0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(189.8mg，2.67eq)；
(3)控温0℃-10℃反应60分钟；
(4)将反应液加入稀盐酸(2.4mol/L，1.25g)中，调整PH至4-5，并用乙酸乙酯(每次5ml)萃取两次；
(5)有机相用7％碳酸氢钠(2ml)，20％氯化钠溶液(2ml)各洗涤一次；
(6)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(7)有机相浓缩(40℃，<-0.09Mpa)至干，并用乙酸乙酯(0.5ml)和正庚烷(1ml)结晶，得化合物2，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(81.9mg，收率90.0％)
实施例9 制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)
(实验条件：减少次氯酸钠的量至1.4eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(640mg，1.4eq)；
(4)控温0℃-5℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.4mg，收率：93.0％)。
实施例10 制备化合物3
(实验条件：控制次氯酸钠的量为1.5eq)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(91.7mg，收率：92.3％)。
产品经检测确认。
实施例11 制备化合物3
(实验条件：降低反应温度为-10℃至-5℃)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温-10℃至-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温-10℃至-5℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.2mg，收率：92.8％)。产品经检测确认。
实施例12 制备化合物3
(实验条件：降低反应温度为-5℃至0℃)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温-5至0℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温-5至0℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.9mg，收率：93.5％)。产品经检测确认。
实施例13 制备化合物3
(实验条件：控制反应温度为0℃-5℃)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.1mg，收率：92.7％)。产品经检测确认。
实施例14 制备化合物3
(实验条件：升高反应温度至5℃-10℃)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温5℃-10℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温5℃-10℃反应1小时；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(91.1mg，收率：91.6％)。产品经检测确认。
实施例15 制备化合物3
(实验条件：减少反应时间为10分钟)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应10分钟；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.5mg，收率：93.1％)。
产品经检测确认。
实施例16 制备化合物3
(实验条件：减少反应时间为30分钟)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应30分钟；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.5mg，收率：93.1％)。
产品经检测确认。
实施例17 制备化合物3
(实验条件：延长反应时间至90分钟)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应90分钟；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.1mg，收率：92.7％)。
产品经检测确认。
实施例18 制备化合物3
(实验条件：延长反应时间为2小时)
(1)将100mg((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯均匀分散在2ml二氯甲烷中，配制成溶液；
(2)将混合溶液转入平行反应器中，加入20％溴化钾溶液(20mg)和四甲基哌啶氮氧化物(1mg)；
(3)控温0℃-5℃，滴加5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(686mg，1.5eq)；
(4)控温0℃-5℃反应120分钟；
(5)静止分层，有机相用二氯甲烷(2ml)萃取一次；
(6)合并有机相依次用5％碳酸钠溶液(1ml)，5％亚硫酸钠溶液(1ml)，20％氯化钠溶液(1ml)洗涤一次；
(7)有机相用无水硫酸钠(1g)干燥；
(8)有机相浓缩至干，并用二氯甲烷(1ml)和正庚烷(4ml)结晶，得化合物3，((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(92.6mg，收率：93.2％)。
产品经检测确认。
各实施例的纯度及收率
上述实施例说明：
实施例1-4说明三叔丁氧基氢化铝锂的摩尔量在2.6-3.0eq之间原料化合物1都能反应完全；
实施例5-6说明温度对合成化合物2的影响；
实施例7-8说明反应时间对合成化合物2的影响，确定反应时间在40-60分钟化合物1都能反应完全；
实施例9-10说明次氯酸钠摩尔量在1.4-1.5eq之间化合物2都能反映完全；
实施例11-14说明反应温度对合成化合物3的影响，在-10-10摄氏度之间化合物2都能反应完全；
实施例15-18说明反应时间对合成化合物3的影响，确定反应时间在10-120分钟化合物2都能反应完全。
最优实施例1
(1)将化合物1(263.5g)溶解在无水四氢呋喃(2250g)中，配置成混合溶液，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，控温0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂(487.0g)，加料完毕，保温0℃-10℃反应40分钟；
(2)将反应液加入冰稀盐酸(3125.0g)中，反淬灭，用稀盐酸调整PH至4；
(3)乙酸乙酯(4000g*2)萃取两次；
(4)合并有机相，用7％碳酸氢钠(1300.0g)洗涤一次，再用20％氯化钠(1300.0g)洗涤一次；
有机相用无水硫酸钠(500.0g)干燥1小时；
(5)过滤，滤饼用乙酸乙酯(250.0g)洗涤，合并滤液浓缩至无溶剂流出；
(6)浓缩液用乙酸乙酯(560.0g)和正庚烷(850.0g)结晶；
(7)过滤，滤饼用乙酸乙酯、正庚烷混合液(350.0)淋洗；
(8)滤饼40℃-45℃，-0.09MPa，6-10小时，得到化合物2(216.0g,收率：90.1％)；
(9)将化合物2(213.0g)在二氯甲烷(5700.0g)中，配置成混合溶液；
(10)加入20％溴化钾水溶液(39.25g)和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(2.1g)；加毕，
控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(1381.0g)，加料完毕，保温0℃-5℃反应1小时；
(11)反应液分层，水相用二氯甲烷(2000.0g)萃取，弃水相，合并有机相，依次用5％碳酸钠溶液(1500.0g)、5％亚硫酸钠溶液(1500.0g)、20％氯化钠(1500.0g)洗涤；加无水硫酸钠(500.0g)干燥1小时；
(12)过滤，用二氯甲烷(300.0g)淋洗滤饼，收集滤液浓缩至无溶剂流出；
(13)浓缩后的滤液加入二氯甲烷(850.0g)和正庚烷(1750.0g)结晶(20℃-25℃)；
(14)结晶于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时，得到产物((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3(196.6g,收率：92.9％)。
产品经检测确认为化合物3(1H NMR(CD3CN)&9.74(d，J＝3.03Hz,1H,5.42(br，1H)，4.69(m，1H)，4.03(q，J＝7.02Hz，2H)，3.43(qt，J＝3.80，7.84Hz，1H)，2.67(m，2H)，2.50(dt，J＝3.00，8.52Hz，1H)，1.93(d，J＝12.0Hz，2H)，1.82(dt，J＝3.28，9.75Hz，2H),1.54(qd，J＝3.00，10.5Hz，1H)，1.27(d，J＝5.97Hz，3H，1.20(m，6H)，1.03-0.92(m，2H))，MS(ESI)m/z(M++1):324
最优实施例2
(1)将化合物1(263.5g,1.0eq，1.0X)溶解在无水四氢呋喃(2250g)中，配置成混合溶液，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，控温0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂502.0g)，加料完毕，保温0-10℃反应60分钟；
(2)将反应液加入冰稀盐酸(3125.0g)中，反淬灭，用稀盐酸调整PH至5；乙酸乙酯(4000g*2)萃取两次；
(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠(1300.0g)洗涤一次，再用20％氯化钠(1300.0g)洗涤一次；
有机相用无水硫酸钠(500.0g)干燥2小时；
(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯(250.0g)洗涤，合并滤液浓缩至无溶剂流出；
(5)浓缩液用乙酸乙酯(560.0g)和正庚烷(850.0g)结晶；
(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯、正庚烷混合液(350.0)淋洗；
(7)滤饼40℃-45℃，-0.09MPa，10小时，得到化合物2(216.5g,收率：90.3％)；
(8)将化合物2(213.0g)在二氯甲烷(5700.0g)中，配置成混合溶液；
(9)加入20％溴化钾水溶液(39.25g)和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(2.1g)；加毕，
控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(1480.0g)，加料完毕，保温0℃-5℃反应2小时；
(10)反应液分层，水相用二氯甲烷(2000.0g)萃取，弃水相，合并有机相，依次用5％碳酸钠溶液(1500.0g)、5％亚硫酸钠溶液(1500.0g)、20％氯化钠(1500.0g)洗涤；加无水硫酸钠(500.0g)干燥2小时；
(11)过滤，用二氯甲烷(300.0g)淋洗滤饼，收集滤液浓缩至无溶剂流出；
(12)浓缩后的滤液加入二氯甲烷(850.0g)和正庚烷(1750.0g)结晶(20℃-25℃)；
(13)结晶于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥10小时，得到产物化合物3(197.3g,收率：93.2％)。
产品经检测确认。
最优实施例3
(1)将化合物1(263.5g)溶解在无水四氢呋喃(2250g)中，配置成混合溶液，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，控温0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂524.4g)，加料完毕，保温0℃-10℃反应50分钟；
(2)将反应液加入冰稀盐酸(3125.0g)中，反淬灭，用稀盐酸调整PH至4；乙酸乙酯(4000g*2)萃取两次；
(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠(1300.0g)洗涤一次，再用20％氯化钠(1300.0g)洗涤一次；
有机相用无水硫酸钠(500.0g)干燥1.5小时；
(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯(250.0g)洗涤，合并滤液浓缩至无溶剂流出；
(5)浓缩液用乙酸乙酯(560.0g)和正庚烷(850.0g)结晶；
(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯、正庚烷混合液(350.0)淋洗；
(7)滤饼40-45℃，-0.09MPa，8小时，得到化合物2(216.8g,收率：90.4％)；
(8)将化合物2(213.0g)在二氯甲烷(5700.0g)中，配置成混合溶液；
(9)加入20％溴化钾水溶液(39.25g)和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(2.1g)；加毕，
控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液(1578.7g)，加料完毕，保温0℃-5℃反应1.5小时；
(10)反应液分层，水相用二氯甲烷(2000.0g)萃取，弃水相，合并有机相，依次用5％碳酸钠溶液(1500.0g)、5％亚硫酸钠溶液(1500.0g)、20％氯化钠(1500.0g)洗涤；加无水硫酸钠(500.0g)干燥1.5小时；
(11)过滤，用二氯甲烷(300.0g)淋洗滤饼，收集滤液浓缩至无溶剂流出；
(12)浓缩后的滤液加入二氯甲烷(850.0g)和正庚烷(1750.0g)结晶(20℃-25℃)；
(13)结晶于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥8小时，得到产物化合物3(196.4g,收率：92.8％)。
产品经检测确认。
根据本发明方法最优工艺制备的((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的实验数据如下：
最优实施例 纯度 收率
最优实施例1 93.4％ 92.9％
最优实施例2 92.8％ 93.2％
最优实施例3 92.7％ 92.8％
。
本发明方法制备的((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(沃拉帕沙中间体3)的检测方法：

Claims (4)

1.((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
反应方程式：
Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2：
(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物1溶解在无水四氢呋喃中，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，于0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂，LiAlH[OC(CH3)3]3，加料完毕，0℃-10℃保温，反应20-40分钟；
(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸，2.5mol/L中，反淬灭，用稀盐酸调整pH至4-5；乙酸乙酯萃取两次；
(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1-2小时；
(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃-45℃，<-0.09Mpa至无溶剂流出；
(5)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂结晶，20℃-25℃，1小时；所述乙酸乙酯和正庚烷混合的体积比为1：2；
(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；
(7)滤饼于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时-10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；
Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3：
(1)将化合物2在二氯甲烷中，依次加入20％溴化钾水溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，TEMPO；加毕，控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液，加料完毕，保温0℃-5℃反应1-2小时；反应液分层，水相用二氯甲烷萃取一次，弃水相，有机相依次用5％碳酸钠溶液、5％亚硫酸钠溶液、20％氯化钠洗涤；<30℃,<-0.08Mpa减压浓缩至无溶剂流出；
(2)浓缩后加入二氯甲烷和正庚烷混合溶剂结晶，20℃-25℃，1小时；
(3)结晶物真空干燥40℃-45℃，<-0.09Mpa，6小时-10小时，得到产物化合物3。
2.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ、(1)三叔丁氧基氢化铝锂与化合物1的用量摩尔比为2.6-2.8：1。
3.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ、(1)20％溴化钾水溶液与化合物2的摩尔比为0.5：1-0.2:1；2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与化合物2的摩尔比为0.01：1-0.5:1；次氯酸钠与化合物2的摩尔比为1.4-1.6：1。
4.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ、(2)二氯甲烷和正庚烷混合的体积比为1：4.3。
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