CN107814824A - 一种醋酸四烯物的制备方法 - Google Patents

一种醋酸四烯物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于甾体激素药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种醋酸四烯物的制备方法，包括以1,4,9（11）‑三烯‑雄甾‑3，17‑二酮为原料，依次经炔化反应、酯化反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，且本发明不使用贵金属催化剂，原料易得，成本低廉，反应易于操作，适合工业化生产，整条路线精制后质量收率大于88%，纯度大于99%。

Description

一种醋酸四烯物的制备方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种醋酸四烯物的制备方法。
背景技术
醋酸四烯物是合成地塞米松、曲安奈德、布地奈德等甾体药物非常重要的中间体，醋酸四烯物的结构式如下：
醋酸四烯物的传统合成路线中，一般以17位乙酰基的体中间体为原料，经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基，这种方法采用的原料较昂贵，生产成本高。
中国专利CN102603843A报道了一种地塞米松中间体的制备方法，这种方法以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)为原料，经过炔化、酯化、氧化、重排获得醋酸四烯物，其中氧化过程使用贵金属催化，生产成本高，且带来一定的环境污染，不适合工业化生产，该专利获得的醋酸四烯物的重量收率50～70％，纯度98％。
中国专利CN105622699A报道了一种醋酸四烯物及衍生物的制备方法，这种方法以4，9(11)-二烯-3，17-二酮为原料，经过醚化、加成、水解、消去、取代、重排、脱氢得到醋酸四烯物，该专利获得的醋酸四烯物重量收率47％，纯度98.3％。路线收率较低，生产成本较高，亦不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是：针对现有技术中存在的上述缺点和不足，提供一条无需使用贵金属，成本低，收率高，对环境友好并适合工业化生产的醋酸四烯物的制备方法。
为实现本发明的发明目的，本发明提供如下技术方案：
以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(即化合物I)为原料，依次经炔化反应、酯化反应、上溴脱溴反应和置换消除反应几个反应步骤来制备醋酸四烯物，其反应路线如下：
具体来说，本发明的技术方案如下：
一种醋酸四烯物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：炔化反应制备化合物II。
反应过程为：氩气保护下，氢氧化钾加入四氢呋喃中，通入乙炔，0～10℃滴加丙酮。滴毕，35～40℃反应2h。降温至-5℃，1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)溶于四氢呋喃中滴加至反应体系中，控温-5～5℃。滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭。加稀硫酸调节PH＝3～4。过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，合并滤液。减压蒸去四氢呋喃，加水水析，过滤，烘干得化合物II。
第二步：酯化反应制备化合物III。
反应过程为：氩气保护下，化合物II加入二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶，三乙胺，醋酐，回流7h。TLC检测反应终点，反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇，室温搅拌30min。减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温。冰水水析。过滤，烘干得化合物III。
第三步：上溴脱溴反应制备化合物V。
反应过程为：将化合物III加入溶剂中，加入水，加入催化剂，分批次加入溴代试剂，第一次控温0～40℃，TLC检测，反应完毕，得化合物IV的溶液。氩气保护下向上述化合物IV的溶液中加入还原剂的水溶液，第二次控温10～50℃，反应1h。减压浓缩出溶剂，降温至0～5℃，搅拌1h。过滤，45℃干燥24h得化合物V。
所述上溴脱溴反应中第一次控温0～40℃，最优选温度是10～20℃；第二次控温10～50℃，最优选温度是30～35℃
所述上溴脱溴反应中使用的溶剂选自：丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的一种或任意两种的组合。
所述上溴脱溴反应中使用的催化剂选自：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种。
所述上溴脱溴反应中使用的溴代试剂选自：N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因中的一种或两种。
所述上溴脱溴反应中使用的还原剂选自：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二硫化钠、硫氢化钠、抗坏血酸中的一种。
所述上溴脱溴反应中化合物III：溶剂：水：催化剂：溴代试剂：还原剂的重量体积比是1W：10～50V：10～20V：0.5～3V：0.7～1.1W：0.65～1W。
第四步：置换消除反应制备醋酸四烯物VI
反应过程为：氩气保护下，化合物V中加入溶剂中，加入冰醋酸，无水醋酸钾或无水醋酸钠，控温100～150℃反应5h。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯10V稀释反应液，降至常温，搅拌0.5h，过滤，5V乙酸乙酯洗涤滤饼，减压蒸去溶剂。10V冰水水析，过滤，60℃烘干得化合物VI的粗品。
所述置换消除反应中使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种，最优选溶剂为：二甲基甲酰胺。
所述置换消除反应中使用的无水醋酸盐为无水醋酸钾，无水醋酸钠，无水醋酸锂中的一种，最优选无水醋酸盐为：无水醋酸钾。
所述置换消除反应中化合物V：溶剂：无水醋酸盐：冰醋酸的重量体积比是1W：4～10V：0.6～2W：0.1～0.7V。
精制方法：将化合物VI的粗品用乙酸乙酯溶解，加入活性炭回流0.5h。过滤，滤液浓缩至糊状。此糊状物降温至0～5℃，静置2h。过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼。烘干得醋酸四烯物VI精品。
注：文中所述W表示重量，V表示体积。当W单位为g时，V的单位mL；当W单位为kg时，V的单位L。
与相比现有技术，本发明的有益效果是：
本发明的方法，以起始物料以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)为原料，经炔化、酯化、上溴脱溴反应和置换消除的方法制备得到醋酸四烯物，整条路线精制后质量收率大于88％，纯度大于99％，且不使用贵金属催化剂，原料易得，成本低廉，反应易于操作，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
实施例1
(1)炔化反应：
氩气保护下，4Kg氢氧化钾加入18L四氢呋喃中，通入乙炔，搅拌降温至0℃。滴加1L丙酮，控制滴加速度，保持内温处于0～10℃，滴毕，35～40℃反应2h，降温至-5℃。将起始物化合物I 1Kg溶于18L四氢呋喃中滴加至反应体系中，控制内温-5～5℃，滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭，加9N稀硫酸调节pH＝3～4，过滤，滤饼以5V四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压蒸去四氢呋喃，加5L水水析，过滤。50℃干燥16h得化合物II 1.08Kg，重量收率108％，HPLC纯度95.68％。
(2)酯化反应：
氩气保护下，将化合物II 1.08Kg加入二氯甲烷3.24L中，加入4-二甲胺基吡啶5.4g、三乙胺0.6L和醋酐1.3L，回流7h。TLC检测反应完毕后，减压浓缩出二氯甲烷，冰水浴下滴加甲醇2.2L，室温搅拌30min，减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温，5.4L冰水水析，过滤，50℃干燥15h，得化合物III1.22Kg，重量收率112.9％，HPLC纯度94.88％。
(3)上溴脱溴反应：
将化合物III1.22Kg溶于12L丙酮中，加入1.3L叔丁醇和1.2L水，分批加入950g N-溴代琥珀酰亚胺，保持内温10～20℃，加料完毕后继续反应2h，TLC检测反应完毕，得化合物IV的溶液。将亚硫酸氢钠864g溶于11L水中，氩气保护下加入上述化合物IV的溶液中，控制内温30～35℃，反应1h。50℃以下减压浓缩出溶剂。降温至0～5℃，搅拌1h，过滤。45℃干燥24h得化合物V 1.51Kg，重量收率123.7％，HPLC纯度94.68％。
(4)置换消除反应：
氩气保护下，将化合物V 1.51Kg溶于7.5L二甲基甲酰胺中，加入无水醋酸钾0.9Kg，加入冰醋酸150mL，加毕升温至105℃，反应5h。TLC检测反应完全，降温至50℃，加入乙酸乙酯15L，搅拌0.5h，降至常温，过滤，滤饼用7.5L乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，加入15L水搅拌1h，过滤，烘干得化合物VI的粗品1.23Kg，重量收率81.5％，HPLC纯度94.67％。
将化合物VI的粗品1.23Kg加入25L乙酸乙酯中加热溶清，加入活性炭62g，回流0.5h。过滤，滤液浓缩至糊状，降温至0～5℃，静置2h，过滤，烘干得化合物VI精品965g，重量收率78.4％，HPLC纯度99.40％。
实施例2
(1)炔化反应：
氩气保护下，将4Kg氢氧化钾加入18L四氢呋喃中，通入乙炔，搅拌降温至0℃，滴加1L丙酮，控制滴加速度，保持内温处于0～10℃。滴毕，35～40℃反应2h，降温至-5℃。将起始物料化合物I 1Kg溶于18L四氢呋喃中滴加至反应体系中，控制内温-5～5℃。滴毕，-5～5℃反应15h，反应完毕，加水淬灭，加9N稀硫酸调节pH＝3～4。过滤，滤饼以5V四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压蒸去四氢呋喃，加5L水水析，过滤，50℃干燥16h得，化合物II 1.09Kg，重量收率109％，HPLC纯度92.85％。
(2)酯化反应：
氩气保护下，化合物II 1.09Kg加入二氯甲烷3.3L中，加入4-二甲胺基吡啶5.5g、三乙胺0.6L和醋酐1.3L，回流7h，TLC检测反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷。冰水浴下，滴加甲醇2.2L，室温搅拌30min，减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温，5.5L冰水水析，过滤，50℃干燥15h，得化合物III1.22Kg，重量收率111.9％，HPLC纯度93.13％。
(3)上溴脱溴反应：
将化合物III1.22Kg溶于34L丙酮中，加入0.61L叔戊醇和1.8L水，分批加入860gN-溴代乙酰胺，保持内温0～10℃，加料完毕后继续反应4h。TLC检测反应完毕，得化合物IV的溶液。二硫化钠800g溶于16.5L水中，氩气保护下加入上述化合物IV的溶液中，控制内温10～20℃，反应2h，50℃以下减压浓缩出溶剂，降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，45℃干燥24h得化合物V 1.48Kg，重量收率121.3％，HPLC纯度94.24％。
(4)置换消除反应：
氩气保护下，将化合物V 1.48Kg溶于6L二甲基甲酰胺中，加入无水醋酸钾1.18Kg，加入冰醋酸300mL。加毕升温至125℃，反应4h，TLC检测反应完全，降温至50℃，加入乙酸乙酯14L，搅拌0.5h，降至常温，过滤。滤饼用7.5L乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，加入15L水搅拌1h，过滤，烘干得化合物VI的粗品1.18Kg，重量收率79.7％，HPLC纯度93.10％。
将化合物VI的粗品1.18Kg加入23L乙酸乙酯中加热溶清。加入活性炭59g，回流0.5h。过滤，滤液浓缩至糊状，降温至0～5℃，静置2h。过滤，烘干得化合物VI精品912g，重量收率77.2％，HPLC纯度99.22％。
实施例3
(1)炔化反应：
氩气保护下，4Kg氢氧化钾加入18L四氢呋喃中，通入乙炔，搅拌降温至0℃，滴加1L丙酮，控制滴加速度，保持内温处于0～10℃。滴毕，35～40℃反应2h，降温至-5℃。将起始物料化合物I 1Kg溶于18L四氢呋喃中滴加至反应体系中，控制内温-5～5℃，滴毕，-5～5℃反应15h。反应完毕，加水淬灭，加9N稀硫酸调节pH＝3～4。过滤，滤饼以5V四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压蒸去四氢呋喃，加5L水水析，过滤，50℃干燥16h得，化合物II 1.08Kg。重量收率108％，HPLC纯度92.90％。
(2)酯化反应：
氩气保护下，化合物II 1.08Kg加入二氯甲烷3.3L中，加入4-二甲胺基吡啶5.4g、三乙胺0.6L和醋酐1.3L，回流7h。TLC检测反应终点，反应完毕，减压浓缩出二氯甲烷，冰水浴下，滴加甲醇2.1L，室温搅拌30min，减压浓缩出大部分甲醇，冷至室温，5.4L冰水水析，过滤，50℃干燥15h，得化合物III1.19Kg，重量收率110.2％，HPLC纯度93.54％。
(3)上溴脱溴反应：
将化合物III1.19Kg溶于60L丙酮中，加入3.6L异丁醇，2.0L水，分批加入1.3Kg二溴海因，保持内温30～40℃，加料完毕后继续反应2h，TLC检测反应完毕，得化合物IV的溶液。亚硫酸钠1.2Kg溶于21.8L水中，氩气保护下加入上述化合物IV的溶液中，控制内温40～50℃，反应0.5h，50℃以下减压浓缩出溶剂，降温至0～5℃，搅拌1h，过滤，45℃干燥24h得化合物V 1.43Kg，重量收率120.1％，HPLC纯度93.73％。
(4)置换消除反应：
氩气保护下，化合物V 1.43Kg溶于14L二甲基乙酰胺中，加入无水醋酸钠2.8Kg，加入冰醋酸1.0L，加毕升温至150℃，反应3h，TLC检测反应完全，降温至50℃，加入乙酸乙酯14L，搅拌0.5h，降至常温，过滤，滤饼用7.0L乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩至干，加入14L水搅拌1h，过滤烘干得化合物VI的粗品1.15Kg，重量收率80.4％，HPLC纯度92.32％。
将化合物VI的粗品1.15Kg加入23L乙酸乙酯中加热溶清。加入活性炭57g，回流0.5h。过滤，滤液浓缩至糊状(约1L)。降温至0～5℃，静置2h。过滤，烘干得化合物VI精品880g。重量收率76.5％，HPLC纯度99.27％。

Claims (10)

1.一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)乙炔化反应：惰气保护下，使起始物化合物I(即1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮)与炔化钾反应得化合物II；
2)酯化反应：使化合物II在4-二甲胺基吡啶催化下与醋酐反应得化合物III；
3)上溴脱溴反应：将化合物III溶解在溶剂中，加入水、催化剂和溴代试剂，加成反应得化合物IV的溶液，在此溶液中加入还原剂，还原反应得到化合物V；
4)置换消除反应：将化合物V加入溶剂中，加入醋酸盐和冰醋酸，在100～150℃温度下发生置换消除反应得化合物VI即醋酸四烯物，
2.根据权利要求1所述的醋酸四烯物制备方法，其特征在于，所述步骤3)中合成化合物IV的上溴反应温度为0～40℃，最优选温度为10～20℃；合成化合物V的脱溴反应温度为10～50℃，最优选温度为30-35℃。
3.根据权利要求1所述的醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中：化合物III：溶剂：水：催化剂：溴代试剂：还原剂的配比是1W：10～50V：10～20V：0.5～3V：0.7～1.1W：0.65～1W。
4.根据权利要求1所述的醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中：溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和二甲基四氢呋喃中的一种或任意两种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中：催化剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中：溴代试剂选自N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺和二溴海因中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中：还原剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二硫化钠、硫氢化钠和抗坏血酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中：化合物V∶溶剂∶无水醋酸盐∶冰醋酸的配比是1W∶4～10V∶0.6～2W∶0.1～0.7V。
9.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中：溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中：无水醋酸盐选自无水醋酸钾、无水醋酸钠和无水醋酸锂中的一种。
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