CN108912194A - 一种醋酸四烯物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种醋酸四烯物的制备方法。该方法为：在惰性气体保护下，将原料17‑炔孕甾‑1,4,9(11)‑三烯‑3‑酮‑17‑羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18‑羟基孕甾‑1,4,9(11),17‑四烯‑3,19‑二酮‑18‑醋酸酯，再用1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯处理得到醋酸四烯物(21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16‑四烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯)。本发明方法避免使用氯化钯，氯化铜和氧气，对设备腐蚀少，同时提高了产物的纯度。具有安全高效，操作简便，适宜于工业化生产等优点，有较大的应用价值。

Description

一种醋酸四烯物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体的制备方法，尤其涉及一种醋酸四烯物的制备方法。
背景技术
醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾体药物的重要中间体，市场需求量较大。醋酸四烯物的结构如下：
中国专利CN102603843报道了一种醋酸四烯物的制备方法，用四溴钯酸钾或氯化钯作为催化剂，氯化铜作为助催化剂，氧气或空气作为氧化剂，在有机溶剂中实现关键炔化物中间体的氧化成醛反应，生成了18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。但是在工业生产上，有机可燃溶剂中通入氧气是非常危险的操作，相当于燃烧三要素已经具备了可燃物和助燃物，如果产生静电就有可能发生燃烧爆炸事故，这一反应也是典型的重点监管危险化工工艺之一。同时，氯化钯和氯化铜含有的氯离子和铜离子对不锈钢反应釜和金属管路的腐蚀性是非常强的，并不适用于工业化生产，为此，研究开发适于工业化生产的醋酸四烯物的方法尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计安全高效、减少对设备腐蚀、适于于工业化生产的制备醋酸四烯物的新方法。
本发明提供了一种醋酸四烯物的制备方法。
本发明所述醋酸四烯物为21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。
该方法为：在惰性气体保护下，将原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，以下列反应式所示：
以下列反应式所示：
所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.005～0.1：1～2；
优选的，原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.02：1.1。
所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为甲醇
所述有机溶剂的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯计为4～5L/mol。
进一步，所述的反应温度选自0℃～60℃，优选为30℃。
反应时间一般为3h～6h，优选为6h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明所用的方法路线避免使用氯化钯，氯化铜和氧气，对设备腐蚀少，同时提高了产物的纯度。具有安全高效，操作简便，适宜于工业化生产等优点，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明实施例所用原料和试剂通过市售得到。
实施例1：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌11.9g(0.11mol，1.1equiv)，醋酸钯0.45g(0.002mol，0.02equiv)，加入甲醇500mL作为溶剂，充氮置换后加热至30℃反应6小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。待反应结束，减压蒸馏(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.08MPa)除去溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，减压烘干(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)27.6g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为98.2％。
实施例2：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌10.8g(0.10mol，1.0equiv)，醋酸钯0.11(0.0005mol，0.005equiv)，加入二甲基亚砜500mL作为溶剂，充氮置换后加热至60℃反应6小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为75℃，真空度约为-0.06MPa)除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU 3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度约为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，减压烘干(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物23.2g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为98.9％。
实施例3：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌21.6g(0.20mol，2.0equiv)，醋酸钯2.24g(0.01mol，0.1equiv)，加入二氯甲烷500mL作为溶剂，充氮置换后冷却至0℃反应6小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。反应结束后，常压蒸馏除去所有溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度约为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，减压烘干(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物25.6g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为98.5％。
实施例4：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌13.0g(0.12mol，1.2equiv)，醋酸钯0.22g(0.001mol，0.01equiv)，加入四氢呋喃500mL作为溶剂，充氮置换后冷却至30℃反应6小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为40℃，真空度约为-0.08MPa)除去所有溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU 3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度约为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，减压烘干(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物23.8g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为97.8％。
实施例5：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌11.9g(0.11mol，1.1equiv)，醋酸钯0.67g(0.003mol，0.03equiv)，加入丙酮500mL作为溶剂，充氮置换后冷却至30℃反应6小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为40℃，真空度约为-0.08MPa)除去所有溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU 3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度约为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，减压烘干(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物25.2g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为98.5％。
实施例6：
在1000mL配有磁子搅拌和温度计的三口烧瓶中加入原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯35.0g(0.10mol，1.0equiv)，对苯醌21.6g(0.20mol，2.0equiv)，醋酸钯1.12g(0.005mol，0.05equiv)，加入N,N-二甲基甲酰胺500mL作为溶剂，充氮置换后20℃反应3小时生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为70℃，真空度约为-0.06MPa)除去所有大部分溶剂，加入乙酸乙酯500mL搅拌溶清，分别加入300mL 5％乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)水溶液，300mL 5％亚硫酸氢钠水溶液和300mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥后升温至50℃，氮气保护下加入DBU 3.0g(0.02mol，0.2equiv),保温反应5小时后降至室温25℃，缓慢滴加冰乙酸调节pH至6，加入300mL水洗涤一次，有机层减压蒸馏(蒸馏温度为45℃，真空度约为-0.08MPa)除去大部分溶剂，待蒸馏至反应瓶剩余80～100mL后停止浓缩，降温至0℃并保温搅拌1小时，过滤，用20mL冰乙酸乙酯淋洗滤饼，得到类白色固体湿品，(烘干温度为60℃，真空度为-0.08MPa)，得到白色固体产品醋酸四烯物23.8g,经HPLC检测确认为(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)纯度为97.1％。

Claims (8)

1.一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，该方法为：在惰性气体保护下，将原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯在催化剂醋酸钯和氧化剂对苯醌的作用下，在有机溶剂中反应生成中间体18-羟基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯处理得到醋酸四烯物(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，以下列反应式所示：
2.根据权利要求1所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.005～0.1：1～2。
3.根据权利要求2所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯与醋酸钯、对苯醌的摩尔比为1：0.02：1.1。
4.根据权利要求1所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
5.根据权利要求4所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1，4或5任一项所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羟基醋酸酯计为4～5L/mol。
7.根据权利要求1所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0℃～60℃，反应时间为3h～6h。
8.根据权利要求7所述一种醋酸四烯物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为30℃，反应时间为6h。
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