CN103724384B - 一种醋酸可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种醋酸可的松的制备方法，属于化学制药领域。该方法以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，经过上溴反应、脱溴反应、溴化反应、置换反应、氧化反应得到醋酸可的松。该方法有效的避免了副反应的发生，提高了产品的质量；同时用低成本的溴素代替价格昂贵的碘进行卤代反应，大大节约了生产成本，本发明高效低能耗，产品质量和收率均较好。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域甾体化合物的一种制备方法，特别涉及一种醋酸可的松的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
醋酸可的松（CortisoneAcetate）又称醋酸皮质酮（Adreson）,化学名称为4-孕甾烯-17α，21-二醇-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾体激素类原料药中市场需求量最大的品种之一，也是制备其他高附加值甾体药物的重要中间体。目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。其结构式为：
醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，作用于糖代谢，对电解质代谢有一定影响，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。醋酸可的松的合成方法通常包括化学合成法和半合成法两种，化学合成法因工艺路线过长，反应类型复杂，总收率较低，没有工业生产价值。目前规模生产中几乎都采用含甾体母核的生物质做原料的半合成法。由16α,17α-环氧黄体酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH（11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮）后，经用铬酸酐氧化C11上α-OH为酮基，再上溴脱溴、上碘置换得到醋酸可的松，此反应路线中21位官能团改造过程：首先是羰基α-H的卤代反应，然后进行置换反应得到目标产物醋酸可的松，目前国内通常采用价格昂贵的碘做辅料，大大增加了生产成本，同时由于11位羰基的存在，导致在上碘过程中选择性较差，副反应多，质量和收率均存在不足，因此通过反应特征和官能团的特性开发一种高效低能耗的新工艺是非常有意义的。
发明内容
本发明为提供一种新的一种醋酸可的松的制备方法。
本发明所提供的一种醋酸可的松的制备方法，以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，包括以下步骤：
（a）上溴反应：
将11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮加入溴氢酸中，于5~10℃搅拌反应5小时以上，反应完毕，加水水析，过滤，用水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮；
(b)脱溴反应：
将11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮加入乙醇中升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入冰乙酸、活性雷尼镍并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收溶剂，过滤水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基黄体酮；
（c）溴化反应：
将11α,17α-二羟基黄体酮加入氯仿中，再加入盐酸-乙醇混合溶液搅拌溶解，于20~25℃滴加溴液，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，加毕，继续搅拌一个小时，水析，过滤，水洗至中性，干燥得11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮；
（d）置换反应：
将11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮加入到醋酸钾-偶极非质子溶剂中，于35-40℃反应30分钟，减压回收偶极非质子溶剂，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮；
（e）氧化反应：
将11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮加入到冰乙酸中，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水洗至中性，得到醋酸可的松。
所述的步骤（a）中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮：溴氢酸=1g:3~5ml，所述的步骤（b）中11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮：乙醇：冰乙酸：雷尼镍=1g:20~25ml:0.8~1.0ml:0.5~0.7g，所述的步骤（c）中11α,17α-二羟基-黄体酮：氯仿：盐酸-乙醇混合液：溴液的用量比是1g:7ml:0.2ml:3.6ml，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，溴素：氯仿的比是0.6ml:3ml，所述的盐酸-乙醇混合液中盐酸：乙醇为4ml:1ml，所述的步骤（d）中11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮：醋酸钾-偶极非质子溶剂的用量比是1g：15.97ml，所述的步骤（d）中偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述的步骤（d）中醋酸钾-偶极非质子溶剂的制备方法为：将配比量的碳酸钾加入到偶极非质子溶剂中，加热至50℃，滴加冰乙酸，加毕继续反应30分钟，其中碳酸钾：偶极非质子溶剂：冰乙酸的用量比是：1g:10.9ml:0.4ml，所述的步骤（e）中11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮：冰乙酸中：氯化锰水溶液：铬酸酐水溶液的用量比为1g：0.8ml：0.8ml：0.3ml，所述的氯化锰溶液浓度为1g/ml,所述的铬酸酐水溶液浓度为1g/ml。
本发明所提供的一种醋酸可的松的制备方法是一条全新的合成工艺路线，采用一个全新的中间体进行羰基α-H的卤代反应，避免了副反应的发生，提高了产品的质量；同时用低成本的溴素代替价格昂贵的碘进行卤代反应，大大节约了生产成本，本发明高效低能耗，产品质量和收率均较好，HPLC含量达到98%以上，收率达到103%左右。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例。这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围。
本发明中所用原料11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮可从市场直接得到，本发明中固体物料计量以g（克数）计量，以物料（g）表示，液体物料计量以ml（毫升）计量，以物料（ml）表示，物料之比采用的g:ml形式表示克数与毫升数的比例，TLC指薄层色谱法。
一种醋酸可的松的制备方法，以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，包括以下步骤：
（a）上溴反应：
将11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮加入溴氢酸中，于5~10℃搅拌反应5小时以上，反应完毕，加水水析，过滤，用水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮；
(b)脱溴反应：
将11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮加入乙醇中升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入冰乙酸、活性雷尼镍并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收溶剂，过滤水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基黄体酮；
（c）溴化反应：
将11α,17α-二羟基黄体酮加入氯仿中，再加入盐酸-乙醇混合溶液搅拌溶解，于20~25℃滴加溴液，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，加毕，继续搅拌一个小时，水析，过滤，水洗至中性，干燥得11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮；
（d）置换反应：
将11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮加入到醋酸钾-偶极非质子溶剂中，于35-40℃反应30分钟，减压回收偶极非质子溶剂，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮；
（e）氧化反应：
将11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮加入到冰乙酸中，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水洗至中性，得到醋酸可的松。
所述的步骤（a）中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮：溴氢酸=1g:3~5ml，所述的步骤（b）中11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮：乙醇：冰乙酸：雷尼镍=1g:20~25ml:0.8~1.0ml:0.5~0.7g，所述的步骤（c）中11α,17α-二羟基-黄体酮：氯仿：盐酸-乙醇混合液：溴液的用量比是1g:7ml:0.2ml:3.6ml，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，溴素：氯仿的比是0.6ml:3ml，所述的盐酸-乙醇混合液中盐酸：乙醇为4ml:1ml，所述的步骤（d）中11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮：醋酸钾-偶极非质子溶剂的用量比是1g：15.97ml，所述的步骤（d）中偶极非质子溶剂包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述的步骤（d）中醋酸钾-偶极非质子溶剂的制备方法为：将配比量的碳酸钾加入到偶极非质子溶剂中，加热至50℃，滴加冰乙酸，加毕继续反应30分钟，其中碳酸钾：偶极非质子溶剂：冰乙酸的用量比是：1g:10.9ml:0.4ml，所述的步骤（e）中11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮：冰乙酸中：氯化锰水溶液：铬酸酐水溶液的用量比为1g：0.8ml：0.8ml：0.3ml，所述的氯化锰溶液浓度为1g/ml,所述的铬酸酐水溶液浓度为1g/ml。
本制备方法的反应式为：
实施例1：
一种醋酸可的松的制备方法，包括下述步骤：
（a）上溴反应：制备11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮
在反应瓶中，投入11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮50g、溴氢酸150ml，于5~10℃搅拌反应5小时；反应完毕，加水1000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮60g，TLC最大点0.7%；
（b）脱溴反应：制备11α,17α-二羟基黄体酮
在反应瓶中，投入11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮50g、乙醇1000ml升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入40ml冰乙酸、雷尼镍25g并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收乙醇，过滤水析至中性，抽干，干燥，得到11α,17α-二羟基黄体酮40g。MP（熔点）：213~218℃，TLC（薄层色谱法）最大点0.5%；
（c）溴化反应：制备11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮
在反应瓶中，投入11α,17α-二羟基-黄体酮40g、氯仿280ml，再加入盐酸-乙醇8ml搅拌溶解，于20~25℃滴加144ml溴液，1个小时滴加完毕，继续搅拌一个小时，加水1000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮47.6g；
（d）置换反应：制备11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮
在反应瓶中投入11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮40g，醋酸钾-二甲基甲酰胺639ml，搅拌溶解，升温至35-40℃反应30分钟，减压浓缩，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮37.2g。MP：220~225℃，TLC最大点0.6%；
（e）氧化反应：制备醋酸可的松
在反应瓶中投入11α，17α-二羟基21-醋酸酯黄体酮30g，冰乙酸24ml，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液24ml，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液9ml，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水析至中性，干燥，得到醋酸可的松29.1g。MP：227~232℃，HPLC（高效液相色谱法）纯度：98.2%，收率为103%。
实施例2：
一种醋酸可的松的制备方法，包括下述步骤：
（a）上溴反应：制备11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮
在反应瓶中，投入11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮50g、溴氢酸150ml，于5~10℃搅拌反应5小时；反应完毕，加水1000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮60g，TLC最大点0.7%；
（b）脱溴反应：制备11α,17α-二羟基黄体酮
在反应瓶中，投入11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮50g、乙醇1000ml升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入40ml冰乙酸、雷尼镍25g并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收乙醇，过滤水析至中性，抽干，干燥，得到11α,17α-二羟基黄体酮40g。MP（熔点）：213~218℃，TLC（薄层色谱法）最大点0.5%；
（c）溴化反应：制备11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮
在反应瓶中，投入11α,17α-二羟基-黄体酮40g、氯仿280ml，再加入盐酸-乙醇8ml搅拌溶解，于20~25℃滴加144ml溴液，1个小时滴加完毕，继续搅拌一个小时，加水1000ml水析，过滤，用水洗至中性，抽干，干燥，得到11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮47.6g；
（d）置换反应：制备11α，17α，21三羟基黄体酮
在反应瓶中投入11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮40g，醋酸钾-二甲基亚砜639ml，搅拌溶解，升温至35-40℃反应30分钟，减压浓缩，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α，21-三羟基黄体酮37g。MP：219~223℃，TLC最大点0.7%；
（e）氧化反应：制备醋酸可的松
在反应瓶中投入11α，17α-二羟基21-醋酸酯黄体酮30g，冰乙酸24ml，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液24ml，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液9ml，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水析至中性，干燥，得到醋酸可的松29g。经检测，本实施例制备的醋酸可的松MP：228~233，HPLC纯度：98.0%，收率为102.5%。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改、变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (8)
1.一种醋酸可的松的制备方法，以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，包括以下步骤：
（a）上溴反应：
将11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮加入溴氢酸中，于5~10℃搅拌反应5小时以上，反应完毕，加水水析，过滤，用水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮；
(b)脱溴反应：
将11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮加入乙醇中升温至40-45℃搅拌溶解，然后依次加入冰乙酸、活性雷尼镍并通氢气，保温反应3小时，过滤，减压浓缩回收溶剂，过滤水洗至中性，干燥，得11α,17α-二羟基黄体酮；
（c）溴化反应：
将11α,17α-二羟基黄体酮加入氯仿中，再加入盐酸-乙醇混合溶液搅拌溶解，于20~25℃滴加溴液，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，加毕，继续搅拌一个小时，水析，过滤，水洗至中性，干燥得11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮；
（d）置换反应：
将11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮加入到醋酸钾-偶极非质子溶剂中，于35-40℃反应30分钟，减压回收偶极非质子溶剂，过滤，水洗至中性，干燥，得到11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮；
（e）氧化反应：
将11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮加入到冰乙酸中，搅拌均匀，再加入氯化锰水溶液，5-10℃开始滴加铬酸酐水溶液，加完后保温反应4小时以上，水析，过滤，水洗至中性，得到醋酸可的松。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（a）中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮：溴氢酸=1g:3~5ml。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（b）中11α,17α-二羟基-16β-溴黄体酮：乙醇：冰乙酸：雷尼镍=1g:20~25ml:0.8~1.0ml:0.5~0.7g。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（c）中11α,17α-二羟基-黄体酮：氯仿：盐酸-乙醇混合液：溴液的用量比是1g:7ml:0.2ml:3.6ml，所述的溴液为溴素与氯仿的混合物，溴素：氯仿的比是0.6ml:3ml，所述的盐酸-乙醇混合液中盐酸：乙醇为4ml:1ml。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（d）中11α,17α-二羟基-21-溴黄体酮：醋酸钾-偶极非质子溶剂的用量比是1g：15.97ml。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（d）中偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（d）中醋酸钾-偶极非质子溶剂的制备方法为：将配比量的碳酸钾加入到偶极非质子溶剂中，加热至50℃，滴加冰乙酸，加毕继续反应30分钟，其中碳酸钾：偶极非质子溶剂：冰乙酸的用量比是：1g:10.9ml:0.4ml。
8.根据权利要求1所述的一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于：所述的步骤（e）中11α，17α-二羟基-21-醋酸酯黄体酮：冰乙酸中：氯化锰水溶液：铬酸酐水溶液的用量比为1g：0.8ml：0.8ml：0.3ml，所述的氯化锰溶液浓度为1g/ml,所述的铬酸酐水溶液浓度为1g/ml。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |