CN101760495A - 6α-甲基泼尼松龙中间体的生物脱氢制备方法 - Google Patents
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Abstract
6α-甲基泼尼松龙中间体的生物脱氢制备方法，以式(1)化合物为底物，采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物，具体工艺为将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌的发酵罐中进行生物转化，提取、分离并精制，干燥后得脱氢物即化合物(2)，脱氢转化率可达70～90％。
Description
技术领域：
本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及一种孕甾药物中间体的生物脱氢制备方法。
背景技术：
6α-甲基泼尼松龙(methylprednisolone，CAS：83-43-2；简称甲泼尼龙)是一种皮质激素药物，它具有抗炎，抗内毒素，抑制免疫，抗休克等药理作用，可以制成临床用针剂，在临床上具有非常重要的作用。分子式如下：
1，2位脱氢工序甲泼尼龙生产过程中的一个关键步骤，直接影响到甲泼尼龙的质量和收率。现有技术中脱氢工艺一般用SeO2脱氢，SeO2是剧毒物质，污染大，且反应收率低，一般只有55％，产物质量差，产物中残留的微量SeO2很难消除。中国专利申请200710201635.8公开了一种甲泼尼龙脱氢物的制备方法，采用节杆菌生物脱氢的方法对甲泼尼龙中间体1，2位进行生物脱氢。然而该申请公开的技术方案中既没有公开生物脱氢所采用菌株的任何保藏信息，又没有公开生物脱氢所采用的培养基的配方，由于现有技术中，采用不同菌株与不同的培养基时生产脱氢物的收率有很大的差别，造成该专利申请其公开的技术方案无法实施。
发明内容：
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种新的甾体药物1，2位的生物脱氢方法。其特征是，以式(1)化合物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物。
反应式如下：
R1为H，OAc；
R2为OH；或者R2，R3为双键或环氧；
R4为H，α-OH，β-OH，或＝O；
R5为H，CH3或者＝CH2
化合物(1)不为以下几种化合物：
(1)6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(2)6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
(3)6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(4)6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
(5)6α-甲基-11β，17α，21一三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮。
所述的生物脱氢具体工艺为：将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌的发酵罐中进行生物脱氢反应，转化后提取得到脱氢物即化合物(2)。所述溶剂选自但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种，溶解倍数为常温下能将底物溶解的最小倍数，所述粉碎投料的式(1)化合物优选微粉化为D90(90％通过粒径)≤100μm的微粒。所述的甾体药物中间体即化合物(1)优选以下几种化合物中的任意一种：
(1)11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(2)17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
(3)11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(4)17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
(5)6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(6)11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(7)11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(8)6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
(9)11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(10)11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
(11)6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(12)6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
(13)6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
作为底物的化合物(1)的投料浓度为≤4％(相对于发酵液容积)；优选投料浓度为1％～3％，发酵温度30～34℃，生物脱氢反应时间36～72小时。
生物脱氢反应结束后终止反应，优选采用将发酵液升温至70～90℃而使菌体灭活的方法，终止反应后用优选采用溶媒萃取发酵液的形式提取脱氢产物。所述萃取用溶媒优选乙酸乙酯。
所述生物脱氢所使用的的简单节杆菌(拉丁命名：Arthrobacter simplex)，优选以下几种菌株：AS 1.754、AS 1.94*(均由中国科学院微生物研究所提供)。
所述的生物脱氢反应可以采用以下发酵工艺：
斜面培养→级培养→二级培养→加入化合物(1)发酵
进行生物脱氢反应→终止反应
所述的生物发酵工艺还可采用任何公知的生物发酵工艺方法，如参考《生物合成药物学》(化学工业出版社，2000年出版，褚志义主编；666～675页)中公开的生物发酵工艺。
所述的生物脱氢所用的培养基优选采用以下配比：
斜面培养基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，琼脂2.0，以及余量的蒸馏水，pH7.0-7.2，用于斜面培养
发酵培养基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米浆0.1，以及余量的蒸馏水，pH 7.0-7.2，用于一级、二级培养和最终的生物脱氢反应中。
与现有技术中采用SeO2脱氢的工艺相比采用本发明所述的生物脱氢工艺，脱氢转化率可以达到70～90％，并且避免了剧毒的含硒杂质的残留，此外，本发明提供的生物脱氢工艺可以适用于多种甾体中间体，即可以适用于合成甲泼尼龙的多条合成路线，使得合成甲泼尼龙时合成路线的选择更为灵活。
下面结合具体实施方式进一步说明本发明所述的技术方案，具体实施方式中公开的技术方案是对本发明技术方案的进一步说明，不能解释为对本发明的限制。
具体实施方式：
底物转化率的测定：转化率用反应过程中转化为产物的底物质量占初始底物总质量的百分比来表示。采用HPLC测定，分离柱为C18柱，检测波长为240nm，流动相是乙腈∶水(体积比)＝60∶40的溶于流速为1.5mL/min。采用面积归一法计算底物转化率。
斜面培养：将斜面培养基分装于15mL的试管中，灭菌30min后摆成斜面。斜面于37℃培养箱中放置2d，观察无染菌情况即可进行接种。接种后斜面于30℃下培养2d，然后置于4℃冰箱中保存。
一级培养：从生长良好的简单节杆菌斜面上取菌体，接入装有30ml培养基的250mL三角瓶中，30～34℃，180r/min振荡培养，24小时
二级培养：将完成一级培养后的发酵液以5％接种量接入装有150ml培养基的1000mL二级种子培养三角瓶中，以同样的条件进行二级培养，二级培养时间为24小时
生物脱氢：与二级培养相同的接种量接入5L发酵罐中，培养温度30～34℃，搅拌转速180r/min，通气量1.5L/min，培养24小时后加入底物进行生物脱氢反应。
实施例1：以11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将溶于DMF的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为31℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为73.5％。
实施例2：以17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于四氢呋喃的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为32℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为77.3％。
实施例3：以11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将溶于二氧六环的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为33℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为81.6％。
实施例4：以17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为80.1％。
实施例5：以6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶解于乙醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为32℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为77.1％。
实施例6：以11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶解于二氧六环的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为36小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为82.1％。
实施例7：以11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为30℃，将溶于DMF的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为30℃。反应时间为68小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为70.1％。
实施例8：以6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为32℃，将溶于甲醇的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为32℃。反应时间为48小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为75.3％。
实施例9：11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为33℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为4％，反应温度为33℃。反应时间为42小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为78.9％。
实施例10：以11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.94*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将溶于二氧六环的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为34℃。反应时间为38小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为78.5％。
实施例11：以6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754*)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为30℃，将溶于四氢呋喃的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为1％，反应温度为30℃。反应时间为72小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为70.7.％。
实施例12：以6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物；
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为31℃，将溶于乙醇底物投入5L发酵罐中，投料浓度为0.5％，反应温度为31℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为72.9％。
实施例13：以6-次甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮为底物
将简单节杆菌(AS 1.754)依次进行斜面培养、一级培养和二级培养，培养温度为34℃，将微粉化的底物投入5L发酵罐中，投料浓度为2％，反应温度为34℃。反应时间为60小时，反应完成后升温至70℃终止反应，采用乙酸乙酯萃取提取发酵液，将有机相浓缩，测得底物转化率为80.1％。
Claims (10)
1.一种甾体药物中间体1，2位的生物脱氢方法，以式(1)化合物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物，
反应式如下：
R1为H，OAc；
R2为OH；或者R2，R3为双键或环氧；
R4为H，α-OH，β-OH，或＝O；
R5为H，CH3或者＝CH2；
化合物(1)不为以下几种化合物：
6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
6α-甲基-11β，17α，21一三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
其特征是：将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌的发酵罐中进行生物转化，转化后提取得到脱氢物即化合物(2)。
2.如权利要求1所述的生物脱氢方法，其特征是：所述溶解底物的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF中的一种或几种，溶解倍数优选常温下能将底物溶解的最小倍数。
3.如权利要求1所述的生物脱氢方法，其特征是：所述的底物优选微粉化为D90≤10μm的微粒。
4.如权利要求1至3中任一所述的生物脱氢方法，其特征是作为底物的化合物(1)的投料浓度为≤4％。
5.如权利要求1至4中任一所述的生物脱氢方法，其特征是作为底物的化合物(1)的投料浓度优选1％～3％，发酵温度为30℃～34℃，生物脱氢反应时间为36～72小时。
6.如权利要求1至5所述的生物脱氢方法，其特征是所使用的简单节杆菌(拉丁命名：Arthrobacter simplex)优选保藏编号分别为AS 1.754、AS 1.94*的两种种菌株中的一种或几种。
7.如权利要求1至7所述的生物脱氢方法，其特征是所述的生物脱氢反应可以采用以下发酵工艺。
斜面培养→一级培养→二级培养→加入化合物(1)发酵
进行生物脱氢反应
→终止反应
8.如权利要求1至8所述的生物脱氢方法，其特征是所述的生物脱氢所采用的培养基优选采用以下配比：
斜面培养基(％)：葡萄糖1.3，酵母膏1.3，琼脂2.0，以及余量的蒸馏水，pH7.0-7.2，用于斜面培养；
发酵培养基(％)：葡萄糖1.0，酵母膏0.16，KH2PO40.25，玉米浆0.1，以及余量的蒸馏水，pH 7.0-7.2，用于一级、二级培养和最终的生物脱氢反应中。
9.如权利要求1至9所述的生物脱氢方法，其特征是所述作为底物的化合物(1)优选以下几种化合物中的一种：
11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；
11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；
6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。
10.如权利要求1至9所述的生物脱氢方法，其特征是所述作为底物的化合物(1)更优选以下几种化合物中的一种：
6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；
6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；
6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。
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