CN114195848A - 一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域,尤其是涉及一种11‑脱氧泼尼松龙的制备方法,包括以下步骤:以17羟黄体酮为原料,通过微生物发酵脱氢,制得17羟黄体酮脱氢物;对17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换,制得11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯;11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯水解,得到11‑脱氧泼尼松龙。其中,17羟黄体酮微生物发酵脱氢的方法,避免或减少了强酸、强碱以及有毒有害二氧化硒化学品的使用,改善了操作条件,转化率高达96.8%;然后将发酵脱氢制得的17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换和水解,得到的11‑脱氧泼尼松龙的纯度可达99.8%,收率可达90.3%。因此,本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度,还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域,尤其是涉及一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法。
背景技术
11-脱氧泼尼松龙是一种新型的糖皮质激素,可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物,降低了系统毒性,可将糖皮质激素的不良反应减到最少,其抗炎作用比泼尼松龙更强。
11-脱氧泼尼松龙的结构式:
传统的11-脱氧泼尼松龙的合成方法以沃氏物为原料,经过上溴、脱溴、酯化、水解、化学1,2脱氢、精制,制得11-脱氧泼尼松龙,工艺线路长,收率低,且需使用很多高污染化学试剂,造成了很大的环境污染。
针对上述问题,开发一种新型的11-脱氧泼尼松龙合成方法,以解决现有技术中的合成方法存在的工艺路线长、收率低以及有毒有害化学品使用的问题,是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法,该显著提高了11-脱氧泼尼松龙的收率和质量。
本发明提供的一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法,包括以下步骤:
S1、以17羟黄体酮为原料,通过微生物发酵脱氢,制得17羟黄体酮脱氢物;
S2、对17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换,制得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;
S3、11-脱氧泼尼松龙醋酸酯水解,得到11-脱氧泼尼松龙。
本发明11-脱氧泼尼松龙的制备方法以17羟黄体酮为原料,依次经微生物发酵脱氢、上碘置换和水解,即可制得11-脱氧泼尼松龙,整个合成方法的收率可达90.3%。该制备方法大大缩短了工艺合成路线,显著提高了产品收率,减少了有毒有害化学品的使用量,降低了生产成本,符合绿色发展的理念,因此,本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度,还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。
作为本技术方案优选地,步骤S1包括:将17羟黄体酮投加到简单节杆菌的发酵培养液中进行生物转化,得到17羟黄体酮脱氢物;
优选地,所述17羟黄体酮的投加浓度为2~6%;
优选地,所述生物转化的时间为48~72h,温度为20~30℃。
简单节杆菌属节杆菌属,具有较强的脱氢能力,17羟黄体酮底物通过细胞膜,在简单节杆菌胞内酶的作用下,完成生物转化。该生物转化方法可专一的将17羟黄体酮的1,2位氢脱去导入双键,转化率高达96.8%,避免或减少了强酸、强碱以及有毒有害化学品二氧化硒的使用,改善了操作条件,降低了生产成本,符合绿色发展的理念。具体地,17羟黄体酮的投加浓度为2~6%之间的任意数值,并优选为4%;
本发明对生物转化的条件不作严格限制,具体地,可以控制生物转化时的温度为20~30℃,时间为48~72h。经过上述生物转化后,17羟黄体酮脱氢物的转化率高达96.8%。
作为本技术方案优选地,步骤S1中,所述发酵培养液的制备方法包括:向灭菌后的培养基中接入简单节杆菌,并进行培养,得到发酵培养液;
优选地,所述培养基包括如下重量份数的组分:葡萄糖1~3%,玉米浆2~4%,蛋白胨0.5~0.7%和硫酸铵0.5~2%;
优选地,所述培养基的pH为6.5~7.0;
优选地,所述培养时,控制温度为29~31℃,时间为20~30h。
在微生物发酵脱氢过程中,优良的菌种是提高生物转化率的关键,因此,在本发明中,首先将含有葡萄糖、玉米浆、蛋白胨和硫酸铵的培养基进行灭菌,以为菌种的繁殖和生长提高足够的养分,并且培养基的pH控制在6.5~7.0,以防止过酸过碱对简单节杆菌细胞的毒害作用。具体地,简单节杆菌培养时的温度为29~31℃,时间为20~30h。
作为本技术方案优选地,步骤S1中,所述17羟黄体酮投入后,加入有机溶剂,再进行生物转化;
优选地,所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的任意一种或多种;
优选地,所述有机溶剂的投加浓度为6~8%。
因简单节杆菌的生物酶为胞内酶,底物必须透过细胞膜才能有效转化,当底物的溶解性很差时,就限制了转化反应的投料量和高投料量下的底物转化率,因此,为提高底物的分散度,防止物料打结,影响转化效率,可在17羟黄体酮投入后,加入6~8%有机溶剂,有利于提高转化反应的效率。并且,这里的有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的任意一种或多种。
作为本技术方案优选地,步骤S2包括:向17羟黄体酮脱氢物的有机溶剂中加入氧化钙后,滴加碘液,保温反应,得到上碘物;
将上碘物过滤浓缩投入丙酮和冰乙酸,滴加三乙胺,反应完成后,浓缩、降温、出料、精制,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;
优选地,溶解所述17羟黄体酮脱氢物的有机溶剂为三氯甲烷;
优选地,所述碘液为碘的甲醇溶液,且每(0.2~0.25)g碘所采用的甲醇的用量为2mL;
优选地,每克17羟黄体酮脱氢物所采用的三氯甲烷、氧化钙、碘液的用量分别为3~4mL、0.5~1g和2~3mL;
优选地,每克17羟黄体酮脱氢物所采用的丙酮、冰乙酸和三乙胺的用量分别为6~7mL、0.5~1g和0.5~1mL。
在上碘置换步骤中,首先向17羟黄体酮脱氢物的三氯甲烷溶剂中加入催化剂氧化钙后,滴加碘液,保温反应,在17羟黄体酮脱氢物的21位发生上碘反应,得到上碘物;然后,将上碘物过滤浓缩至小体积投入溶剂丙酮和助剂冰乙酸,滴加三乙胺,反应完成后,减压浓缩、降温、出料、精制,即可得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,并且纯度可达99.8%。整个上碘置换步骤包括上碘反应和置换反应,具体地,每克17羟黄体酮脱氢物所采用的三氯甲烷、氧化钙、碘液、丙酮、冰乙酸和三乙胺的用量分别为3~4mL、0.5~1g、2~3mL、6~7mL、0.5~1g和0.5~1mL。
作为本技术方案优选地,所述氧化钙加入时,控制体系温度为8~10℃;所述碘液滴加的时间为20~30min;
所述保温反应时,控制温度为-5~-1℃,时间为3~4h。
因上碘反应中,因反应物及催化剂的活性较高,因此需控制催化剂加入时体系的温度以及整个反应过程的温度,此外,还可通过控制反应物碘液的滴加速度,进而控制副反应的发生,提高产物的纯度。
作为本技术方案优选地,所述三乙胺滴加前,控制体系温度为0~10℃;所述三乙胺滴加时,控制体系温度不超过15℃,滴加时间为15~20min;所述三乙胺滴加完成后,继续反应0.5~1.5h。
同理,在置换反应中,为防止副反应的发生,需控制三乙胺滴加前体系温度为0~10℃,滴加时体系温度不超过15℃,而三乙胺以滴加形式加入体系中,可有效防止局部反应物浓度过大引起的局部反应剧烈副反应的发生。
作为本技术方案优选地,步骤S2中,所述精制包括:将11-脱氧泼尼松龙醋酸酯溶于有机溶剂中,搅拌、析晶,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;
优选地,溶解所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂为甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺中的任意一种或多种;
优选地,每克11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的有机溶剂的用量为1~2mL;
优选地,所述搅拌的时间为20~30min。
具体地,为提高上碘置换过程中,产物11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的纯度,可通过将11-脱氧泼尼松龙醋酸酯进行溶解再析晶的方式进行纯化,经过上述纯化精制后,11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的纯度可达99.8%以上。
这里,溶解11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂为甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺中的任意一种或多种,并优选为二甲基甲酰胺,并且每克11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的二甲基甲酰胺的用量为1~2mL。
而对于搅拌时间,本发明不作严格限制,具体可将搅拌的时间控制在20~30min。
作为本技术方案优选地,步骤S3包括:向11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂中滴加氢氧化钠溶液,依次进行水洗、过滤,得到11-脱氧泼尼松龙;
优选地,溶解所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂为甲醇;
优选地,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为25~35%;
优选地,每克所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的甲醇、氢氧化钠溶液的用量分别为6~7mL和1~2mL。
最后对11-脱氧泼尼松龙醋酸酯进行水解,制备11-脱氧泼尼松龙,在水解过程中,首先将11-脱氧泼尼松龙醋酸酯溶解,然后逐滴加入氢氧化钠溶液,使11-脱氧泼尼松龙醋酸酯在碱性条件下水解,水解完成后,冲入大量水,充分洗涤,除去过量的氢氧化钠,制得11-脱氧泼尼松龙。
具体地,溶解11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂不局限于甲醇,还可以为乙醇、二甲基甲酰胺等其他溶剂;氢氧化钠溶液的质量浓度优选为30%;每克11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的甲醇、氢氧化钠溶液的用量分别为6~7mL和1~2mL。
作为本技术方案优选地,所述氢氧化钠溶液滴加时,控制体系温度为0~5℃,滴加时间为10~20min。
本发明中一具体的合成工艺:
S1、以17羟黄体酮为原料经过微生物发酵制得17羟脱氢物的具体步骤为:在摇瓶中加入培养基,灭菌,接入简单节杆菌,29~31℃培养20~30h,投入17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化48~72h,得17羟黄体酮脱氢物。
其中,摇瓶培养基为:葡萄糖2%、玉米浆3%,蛋白胨0.6%,硫酸铵1%,调pH值6.5~7.0;投料浓度为2%~6%,优选3%。
S2、17羟黄体酮脱氢物酯化操作为:将3V的三氯甲烷抽入反应瓶内,搅拌,加入1w17羟黄体酮脱氢物,控温至8~10℃,加入0.5w氧化钙,开始滴碘液(甲醇2v,碘0.45w),控制碘液滴加速度20~30min滴完,然后-3±2℃保温反应3~4小时;过滤,浓缩至近干,投丙酮、冰乙酸,控温至0~10℃,滴加三乙胺,滴加时温度不超过15℃,滴加15~20min,反应1小时,减压浓缩,降温,出料,得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;反应瓶中加入1.5V二甲基甲酰胺,投入11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,搅拌20~30min,出料,得纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯。
S3、水解的具体步骤为:反应瓶中投入5V甲醇,投入全部11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,0~5℃滴加30%氢氧化钠溶液,10~20min滴完,冲入10V饮用水,过滤,得11-脱氧泼尼松龙。
本发明旨在提供一种新的11-脱氧泼尼松龙的合成方法,以17-羟黄体酮为原料,依次经过微生物发酵脱氢、上碘置换和水解,得到11-脱氧泼尼松龙的纯度可达99.4%,整个合成方法的收率可达90.3%。该制备方法大大缩短了工艺合成路线,减少了有毒有害化学品的使用量,降低了生产成本,符合绿色发展的理念,因此,本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度,还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明中所用的17羟黄体酮和简单节杆菌均为购买得到,本发明中固体物料计量以g(克数)计量,以物料(g)表示,液体物料计量以ml(毫升)计量,以物料(ml)表示。
检测方法HPLC指高效液相色谱法。
实施例1
S11、在摇瓶中加入配比量的培养基,调pH值7.0,灭菌,接入简单节杆菌,29℃培养30h,投入3%浓度的17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化48h,得17羟黄体酮脱氢物,转化率为95.1%;
其中,培养基的组成为葡萄糖2%,玉米浆3%,蛋白胨0.6%和硫酸铵1%。
S12、将300mL的三氯甲烷抽入反应瓶内,搅拌,加入100g17羟黄体酮脱氢物,控温至8~10℃,加入50g氧化钙,开始滴碘液200mL(甲醇200mL,碘试剂45g),控制碘液滴加速度20~30min滴完,然后-3℃保温反应3.5小时,得到上碘物;
将上碘物过滤,浓缩至近干,投加600mL丙酮、50mL冰乙酸,控温至0~10℃,滴加50mL三乙胺,滴加时温度不超过15℃,滴加15~20min,反应1小时,减压浓缩,降温,出料,得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品;
向150mL二甲基甲酰胺中加入100g11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品,搅拌25min,出料,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,HPLC检测纯度可达98.7%以上。
S13、反应瓶中投入500mL甲醇,投入全部11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,0~5℃滴加30%氢氧化钠溶液,15min滴完,冲入10V饮用水,过滤,得11~脱氧泼尼松龙,HPLC检测纯度99.1%,产品收率为88.3%。
实施例2
S21、在摇瓶中加入配比量的培养基,调pH值6.5,灭菌,接入简单节杆菌,29℃培养25h,投入4%浓度的17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化50h,得17羟黄体酮脱氢物,转化率为96.2%;
其中,培养基的组成为葡萄糖2%,玉米浆3%,蛋白胨0.6%和硫酸铵1%。
S22、上碘置换步骤的实验参数与实施例1相同,所得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的纯度为99.8%。
S23、水解步骤的实验参数与实施例1相同,所得产品11-脱氧泼尼松龙HPLC检测纯度99.2%,收率为90.1%。
实施例3
S31、在摇瓶中加入配比量的培养基,调pH值6.8,灭菌,接入简单节杆菌,29℃培养27h,投入3%浓度的17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化45h,得17羟黄体酮脱氢物,转化率为94.8%;
其中,培养基的组成为葡萄糖2%,玉米浆3%,蛋白胨0.6%和硫酸铵1%;
S32、上碘置换步骤的实验参数与实施例1相同,所得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的纯度为99.8%。
S33、水解步骤的实验参数与实施例1相同,所得产品11-脱氧泼尼松龙HPLC检测纯度99.4%,收率为87.9%。
实施例4
S41、在摇瓶中加入配比量的培养基,调pH值7.0,灭菌,接入简单节杆菌,30℃培养30h,投入4%浓度的17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化48h,得17羟黄体酮脱氢物,转化率为96.5%;
其中,培养基的组成为葡萄糖2%,玉米浆3%,蛋白胨0.6%和硫酸铵1%。
S42、将400mL的三氯甲烷抽入反应瓶内,搅拌,加入100g17羟黄体酮脱氢物,控温至8~10℃,加入100g氧化钙,开始滴碘液300mL(甲醇300mL,碘试剂70g),控制碘液滴加速度30min滴完,然后-1℃保温反应4小时,得到上碘物;
将上碘物过滤,浓缩至近干,投加700mL丙酮、100mL冰乙酸,控温至0~10℃,滴加100mL三乙胺,滴加时温度不超过15℃,滴加20min,反应1小时,减压浓缩,降温,出料,得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品;
向200mL二甲基甲酰胺中加入100g11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品,搅拌30min,出料,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,HPLC检测纯度可达99.7%以上。
S43、反应瓶中投入600mL甲醇,投入全部11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,0~5℃滴加30%氢氧化钠溶液,20min滴完,冲入10V饮用水,过滤,得11-脱氧泼尼松龙,HPLC检测纯度99.2%,产品收率为90.2%。
实施例5
S51、在摇瓶中加入配比量的培养基,调pH值7.0,灭菌,接入简单节杆菌,30℃培养30h,投入6%浓度的17羟黄体酮,投入7%的乙醇,转化48h,得17羟黄体酮脱氢物,转化率为96.8%;
其中,培养基的组成为葡萄糖2%,玉米浆3%,蛋白胨0.6%和硫酸铵1%。
S52、将350mL的三氯甲烷抽入反应瓶内,搅拌,加入100g17羟黄体酮脱氢物,控温至8~10℃,加入75g氧化钙,开始滴碘液200mL(甲醇200mL,碘试剂45g),控制碘液滴加速度25min滴完,然后-3℃保温反应3.5小时,得到上碘物;
将上碘物过滤,浓缩至近干,投加650mL丙酮、75mL冰乙酸,控温至0~10℃,滴加75mL三乙胺,滴加时温度不超过15℃,滴加20min,反应1小时,减压浓缩,降温,出料,得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品;
向200mL二甲基甲酰胺中加入100g11-脱氧泼尼松龙醋酸酯粗品,搅拌30min,出料,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,HPLC检测纯度可达98.5%以上。
S53、反应瓶中投入600mL甲醇,投入全部11-脱氧泼尼松龙醋酸酯,0~5℃滴加30%氢氧化钠溶液,15min滴完,冲入10V饮用水,过滤,得11-脱氧泼尼松龙,HPLC检测纯度99.0%,产品收率为90.3%。
表1实施例1-5产物纯度及产率
由表1数据可以得出,本发明实施例1-5得到的11-脱氧泼尼松龙收率均在88.3%以上,HPLC含量可达到99.0%以上。因此,本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度,还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S1包括:将17羟黄体酮投加到简单节杆菌的发酵培养液中进行生物转化,得到17羟黄体酮脱氢物;
优选地,所述17羟黄体酮的投加浓度为2~6%;
优选地,所述生物转化的时间为48~72h,温度为20~30℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述发酵培养液的制备方法包括:向灭菌后的培养基中接入简单节杆菌,并进行培养,得到发酵培养液;
优选地,所述培养基包括如下重量份数的组分:葡萄糖1~3%,玉米浆2~4%,蛋白胨0.5~0.7%和硫酸铵0.5~2%;
优选地,所述培养基的pH为6.5~7.0;
优选地,所述培养时,控制温度为29~31℃,时间为20~30h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述17羟黄体酮投入后,加入有机溶剂,再进行生物转化;
优选地,所述有机溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的任意一种或多种;
优选地,所述有机溶剂的投加浓度为6~8%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S2包括:向17羟黄体酮脱氢物的有机溶剂中加入氧化钙后,滴加碘液,保温反应,得到上碘物;
将上碘物过滤浓缩投入丙酮和冰乙酸,滴加三乙胺,反应完成后,浓缩、降温、出料、精制,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;
优选地,溶解所述17羟黄体酮脱氢物的有机溶剂为三氯甲烷;
优选地,所述碘液为碘的甲醇溶液,且每(0.2~0.25)g碘所采用的甲醇的用量为2mL;
优选地,每克17羟黄体酮脱氢物所采用的三氯甲烷、氧化钙、碘液的用量分别为3~4mL、0.5~1g和2~3mL;
优选地,每克17羟黄体酮脱氢物所采用的丙酮、冰乙酸和三乙胺的用量分别为6~7mL、0.5~1g和0.5~1mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述氧化钙加入时,控制体系温度为8~10℃;
所述碘液滴加的时间为20~30min;
所述保温反应时,控制温度为-5~-1℃,时间为3~4h。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述三乙胺滴加前,控制体系温度为0~10℃;
所述三乙胺滴加时,控制体系温度不超过15℃,滴加时间为15~20min;
所述三乙胺滴加完成后,继续反应0.5~1.5h。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中,所述精制包括:将11-脱氧泼尼松龙醋酸酯溶于有机溶剂中,搅拌、析晶,得到纯化后的11-脱氧泼尼松龙醋酸酯;
优选地,溶解所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂为甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺中的任意一种或多种;
优选地,每克11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的有机溶剂的用量为1~2mL;
优选地,所述搅拌的时间为20~30min。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S3包括:向11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂中滴加氢氧化钠溶液,依次进行水洗、过滤,得到11-脱氧泼尼松龙;
优选地,溶解所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯的有机溶剂为甲醇;
优选地,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为25~35%;
优选地,每克所述11-脱氧泼尼松龙醋酸酯所采用的甲醇、氢氧化钠溶液的用量分别为6~7mL和1~2mL。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述氢氧化钠溶液滴加时,控制体系温度为0~5℃,滴加时间为10~20min。
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