CN101230084A - 甲基泼尼松龙的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲基泼尼松龙的化学合成方法，以霉菌氧化物为起始原料，依次经普氏氧化、上溴、脱溴、6位次甲基化、6位甲基化、缩酮保护、11位还原、缩酮水解、1，2位脱氢、21位上碘、21位置换和21位水解反应得到甲基泼尼松龙。本发明的合成方法流程合理，中间产物收率、纯度高，反应条件温和，最终产品中副产物少、纯度高(达到98％以上)，易于实现工业化，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成甲基泼尼松龙(1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-11β，17α，21-三醇-6α-甲基)的方法。
背景技术
甲基泼尼松龙是生产高效的糖皮质激素甲基泼尼松龙琥珀酸钠的关键中间体，具有抗炎、抗细胞免疫作用和疗效好的治疗特点，是治疗肾病综合征中常用首选的药物。
甲基泼尼松龙的生产多年来为美国普强公司所垄断，下游产品和制剂也主要依赖进口。
中国发明专利申请(公开号CN1763066)中公开了一种甲基泼尼松龙的化学合成方法，以醋酸孕甾双烯醇酮为起始原料，经环氧化、沃氏反应、霉菌氧化、普氏反应、上脱溴、上碘置换、11位还原反应、1-2位脱氢反应、6位甲基化，水解得到甲基泼尼松龙；11位还原反应，先进行3，20位酮基保护反应，再选用钾硼氢作为还原剂，吡啶作溶剂进行还原；1-2位脱氢反应，采用苯醌作催化剂，再加上甲醇：氯仿混合溶剂进行；6位甲基化合成反应，采用钯炭作催化活性高；以二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。
但该技术方案中，在6位甲基化过程中，以二甲基甲酰胺作为甲基化试剂，甲基化的效果不是很好，转化率比较低，副产物也比较多。
另一个突出的问题6位甲基化反应完成后，在整个反应体系中有较多副产物与最终产品甲基泼尼松龙的极性、溶解度等物理性质很接近，导致在进行甲基泼尼松龙后处理和提纯时难度很大，为了得到较高纯度的甲基泼尼松龙，使产品大量损失，收率也相对较低。
发明内容
本发明提供一种反应条件温和、产品纯度高，质量稳定性好、收率高、生产成本低、适合工业化生产的甲基泼尼松龙的化学合成方法。
一种甲基泼尼松龙的化学合成方法，以霉菌氧化物为起始原料，依次经普氏氧化、上溴、脱溴、6位次甲基化、6位甲基化、缩酮保护、11位还原、缩酮水解、1，2位脱氢、21位上碘、21位置换和21位水解反应得到甲基泼尼松龙。
所述的普氏氧化反应条件为：投入1重量份霉菌氧化物，加入0.1-1.0重量份冰醋酸，搅拌降温至0-1℃，加入氯化锰水溶液(氯化锰水溶液中含0.1-0.3重量份氯化锰和0.1-0.3重量份水)，降温至0-20℃，滴加铬酐水溶液(铬酐水溶液中含0.1-1重量份铬酐和0.1-1重量份水)，温度控制在10-20℃，滴加1-5小时，滴加完毕后在10-30℃反应1-10小时，加入10-50重量份水，搅拌0.5-2小时进行水析，水析后离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到普氏物。
所述的上溴反应条件为：取1重量份普氏物，加入1-10重量份溴化氢，搅拌升温至10-40℃反应1-5小时，加入20-100重量份水中搅拌0.5-2小时，进行水析，离心，滤饼水洗中性，再甩干得到上溴物。
所述的脱溴反应条件为：取1重量份上溴物，加入10-30重量份乙醇，0.1-2重量份冰醋酸，通氮气，加入0.1-1重量份活性镍，抽真空大于(-0.1)-(-0.8)MP，关闭氮气，冲入氢气压力0.12-0.2MP，开搅拌加热升温至30-60℃，在1-5小时内滴加缓冲溶液(缓冲溶液中含0.1-2重量份乙醇、0.1-2重量份醋酸铵、0.1-1重量份吡啶和0.1-1重量份水)，滴加完毕后保温反应1-5小时，关闭氢气，升温至50-70℃，静置0.5-2小时，抽上清液，减压浓缩留适量母液，离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到脱溴物。
所述的6位次甲基化反应条件为：取1重量份脱溴物，加入1-20重量份四氢呋喃，0.5-2重量份原甲酸三乙酯，0.2-2重量份无水乙醇，0.01-0.05重量份对甲苯磺酸，开搅拌升温至20-50℃反应2-4小时，加入0.1-1重量份N-甲基苯胺，0.1-1重量份甲醛，继续保温(20-50℃)反应2-7小时，降温至20℃以下(一般0～20℃)，滴加1-5重量份浓度为36％的盐酸，滴加完毕后，20-40℃保温反应1-4小时.加入20-100重量份水，搅拌0.5-2小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到次甲基物。
所述的6位甲基化反应条件为：取1重量份次甲基物，加入2-15重量份二甲基甲酰胺，0.5-5重量份环己烯，0.05-0.3重量份钯碳，搅拌升温至80-110℃反应1-5小时，过滤钯碳，滤液加4-20重量份水水析，离心，70℃烘干，得到甲基物。
所述的缩酮保护反应条件为：取1重量份甲基物，加入5-20重量份二氯甲烷，0.5-2重量份乙二醇，1-3重量份原甲酸三乙酯，0.01-1重量份对甲苯磺酸，开搅拌，在0-20℃反应2-10小时，加入0.01-1重量份三乙胺中和至中性，减压浓缩除去二氯甲烷，降温0-10℃，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮物。
所述的11位还原反应条件为：取1重量份缩酮物，加入10-30重量份吡啶，1-3重量份钾硼氢，0.5-3重量份水，回流反应10-30小时，减压浓缩至干，加10-20重量份水，滴加1-5重量份盐酸中和至中性，搅拌0.5-2小时，离心，水洗滤饼至中性，甩干得到还原物。
所述的缩酮水解反应条件为：取1重量份还原物，加入10-40重量份甲醇，0.1-2重量份36％盐酸，10-30℃反应2-8小时，加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠溶液中含有0.1-2重量份碳酸氢钠和1-10重量份水)中和至中性，减压浓缩至物料基本析出，加10-50重量份水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮水解物。
所述的1，2位脱氢反应条件为：取入1重量份的水解物，加入10-30重量份二氧六环，0.5-2重量份二氯二氰苯醌(DDQ)，0.01-0.2重量份对甲苯磺酸，搅拌升温至40-80℃反应4-10小时，过滤，减压浓缩滤液至糊状，加入碱水(如NaOH溶液)中和，PH值控制在8-10，加入20-30重量份水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到脱氢物。
所述的21位上碘反应条件为：取1重量份脱氢物，加入5-20重量份甲醇，无水氯化钙甲醇溶液(无水氯化钙甲醇溶液中含0.1-2重量份无水氯化钙和1-10重量份甲醇)，0.1-2重量份氧化钙，搅拌降温至0-20℃，滴加碘液(碘液由0.3-6重量份无水氯化钙、3-30重量份甲醇和0.5-2重量份碘配制)，与1-5小时内滴加完，保温反应2-5小时，加入冰醋酸水溶液(冰醋酸水溶液中含有1-3重量份冰醋酸和30-50重量份水)中，静置1小时，离心，水洗滤饼至中性，再甩干得到上碘物。
所述的21位置换反应条件为：取上1重量份上碘物，加入5-30重量份丙酮1-3重量份冰醋酸，1-4重量份三乙胺，通氮气保护，搅拌升温至30-60℃反应4-8小时，减压浓缩至糊状，加入30-50重量份水，搅拌0.5-2小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，再用20-30重量份的丙酮进行重结晶，分离出重结晶的晶体后70℃烘干，得到置换物。
所述的21位水解反应条件为：取1重量份置换物，加入5-20重量份氯仿，10-40重量份甲醇，搅拌溶解，降温至0-20℃，滴加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液含有0.01-0.5重量份氢氧化钠和1-4重量份水)，滴加完后保温反应10-50分钟，加冰醋酸水溶液(冰醋酸水溶液含有0.1-0.5重量份冰醋酸和0.1-5重量份水)中和至中性，减压浓缩近干，加20-30重量份水，搅拌1-2小时，离心，水洗滤饼中性，烘干；烘干后的滤饼用20-30重量份的混合溶剂(混合溶剂中含有体积比为1∶2的氯仿和甲醇)重结晶，即可得到高纯度的甲基泼尼松龙。
本发明所述的合成方法的反应式如下：
(甲基泼尼松龙)
本发明的合成方法与现有技术相比，在6位甲基化反应前，首先进行次甲基化反应，形成次甲基物，虽然从步骤上增加了一步，但次甲基化反应、以及由次甲基物生产甲基物这两步反应进行得很彻底，副产物少，甲基物的收率比现有技术的一步甲基化反应收率提高很多，也更有利于后续反应的进行和总收率的提高。
不仅如此，针对现有技术中6位甲基化反应完成后，副产物难于分离的问题，本发明将现有反应路线做了较大改变，将6位甲基化反应提到了缩酮保护、11位还原，缩酮水解反应的前面进行，这样的话6位甲基化反应完成后，反应体系中的副产物与11位还原产物的极性、溶解度等物理性质差异较大，在进行完11位还原产物及缩酮水解后，在后处理过程中可以得到纯度较高的中间产物，更有利于后续反应及最终产品甲基泼尼松龙的提纯，也使得本发明合成路线的甲基泼尼松龙总收率比现有技术提高20％左右，大大降低了生产成本。
另外本发明的合成方法与现有技术相比，21位上碘及21位置换反应在1，2位脱氢反应的后面进行。经研究表明，现有技术中在进行21位上碘及21位置换反应后，形成酯键结构，但在随后进行的11位还原反应中，为了保护酮基必须进行缩酮保护，11位还原反应结束后再将缩酮水解下去，但恰恰在水解缩酮的过程中，21位上碘及21位置换反应后形成的酯键结构也会部分发生水解，虽然在最后也需要将该酯键结构水解，但在中间产物的分离及提纯时，会将提前水解产物分离出去，造成总收率下降。
而本发明改进后的方法，将21位上碘及21位置换反应在1，2位脱氢反应的后面进行，此时11位还原反应已经结束了，避免了酯键结构的提前水解，也提高了甲基泼尼松龙总收率。
在具体反应条件上，本发明对现有技术中的1，2位脱氢反应进行了重大改进，不但改进了溶剂，更是在反应后的产物分离上，采用等电点分离法，通过控制合适的PH值范围后，在进行水析，得到的脱氢物纯度很高，也解决了缩酮水解物与脱氢物性质及其接近，难于分离的问题。
本发明的合成方法流程合理，中间产物收率、纯度高，反应条件温和，最终产品中副产物少、纯度高(达到98％以上)，易于实现工业化，具有较高的应用价值。
具体实施方式
实施例1
(1)普氏氧化
投入30公斤霉菌氧化物，加入10公斤冰醋酸，搅拌降温至0℃，加入氯化锰水溶液6公斤(氯化锰水溶液中含0.1重量份氯化锰和0.1重量份水)，降温至10℃，滴加铬酐水溶液18公斤(铬酐水溶液中含0.3重量份铬酐和0.3重量份水)，温度控制在10℃，滴加3小时，滴加完毕后在25℃反应6小时，加入900公斤水，搅拌1小时进行水析，水析后离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到普氏物。
(2)上溴反应
取27公斤普氏物，加入100公斤重量份溴化氢，搅拌升温至30℃反应4小时，加入1000公斤重量份水中搅拌1小时，进行水析，离心，滤饼水洗中性，再甩干得到上溴物。
(3)脱溴反应
取27公斤上溴物，加入540公斤乙醇，30公斤冰醋酸，通氮气，加入20公斤活性镍，抽真空(-0.1)-(-0.8)MP，冲入氢气，控制氢气压力0.12-0.2MP，开搅拌加热升温至50℃，在4.5小时内滴加缓冲溶液22公斤(缓冲溶液中含0.2重量份乙醇、0.2重量份醋酸铵、0.2重量份吡啶和0.2重量份水)，滴加完毕后保温反应3小时，关闭氢气，升温至60℃，静置2小时，抽上清液，减压浓缩留适量母液，离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到脱溴物。
(4)6位次甲基化
取21公斤脱溴物，加入210公斤四氢呋喃，30公斤原甲酸三乙酯，10公斤无水乙醇，0.63公斤对甲苯磺酸，开搅拌升温至35℃反应4小时，加入10公斤N-甲基苯胺，4.2公斤甲醛，继续保温反应5小时，降温至20℃以下，滴加63公斤浓度为36％的盐酸，滴加完毕后，20-40℃保温反应2小时.加入1200公斤水，搅拌1.5小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到次甲基物。
(5)6位甲基化
取21公斤次甲基物，加入210公斤二甲基甲酰胺，20公斤环己烯，2.1公斤钯碳催化剂，搅拌升温至100℃反应3小时，过滤除钯碳，滤液加300公斤水水析，离心，70℃烘干，得到甲基物
(6)缩酮保护
取21公斤甲基物，加入150公斤二氯甲烷，40公斤乙二醇，42公斤原甲酸三乙酯，4.2公斤对甲苯磺酸，开搅拌，在10℃反应8小时，加入4.2公斤三乙胺中和至中性，减压浓缩除去二氯甲烷，降温1℃，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮物。
(7)11位还原
取22公斤缩酮物，加入440公斤吡啶，50公斤钾硼氢，44公斤水，回流反应20小时，减压浓缩至干，加300公斤水，滴加66公斤盐酸中和至中性，搅拌1.5小时，离心，水洗滤饼至中性，甩干得到还原物。
(8)缩酮水解
取20公斤还原物，加入600公斤甲醇，20公斤36％盐酸，25℃反应4小时，加入碳酸氢钠溶液100公斤(碳酸氢钠溶液中含有0.2重量份碳酸氢钠和5重量份水)中和至中性，减压浓缩至物料基本析出，加800公斤水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮水解物。
(9)1，2位脱氢
取17公斤水解物，加入300公斤二氧六环，20公斤二氯二氰苯醌(DDQ)，2公斤对甲苯磺酸，搅拌升温至60℃反应5小时，过滤，减压浓缩滤液至糊状，加入碱水中和，PH值控制在8-10，加入400公斤水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到脱氢物。
(10)21位上碘
取13公斤脱氢物，加入150公斤甲醇，无水氯化钙甲醇溶液16.25公斤(无水氯化钙甲醇溶液中含1重量份无水氯化钙和5重量份甲醇)，13公斤氧化钙，搅拌降温至10℃，滴加碘液48.75公斤(碘液中含3重量份无水氯化钙、15重量份甲醇和1重量份碘)，与5小时内滴加完，保温反应4小时，加入冰醋酸水溶液400公斤(冰醋酸水溶液中含有1重量份冰醋酸和30重量份水)中，静置1小时，离心，水洗滤饼至中性，再甩干得到上碘物。
(11)21位置换
取上13.5公斤上碘物，加入150公斤丙酮，26公斤冰醋酸，30公斤三乙胺，通氮气保护，搅拌升温至40℃反应6小时，减压浓缩至糊状，加入500公斤水，搅拌1.5小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，再用300公斤的丙酮进行重结晶，分离出重结晶的晶体后70℃烘干，得到置换物。(12)21位水解
取13公斤置换物，加入130公斤氯仿，260公斤甲醇，搅拌溶解，降温至5℃，滴加氢氧化钠水溶液27.3公斤(氢氧化钠水溶液含有0.1重量份氢氧化钠和2重量份水)，滴加完后保温反应40分钟，加冰醋酸水溶液28.6公斤(冰醋酸水溶液含有0.2重量份冰醋酸和2重量份水)中和至中性，减压浓缩近干，加320公斤水，搅拌2小时，离心，水洗滤饼中性，烘干；烘干后的滤饼用300公斤的混合溶剂(混合溶剂中含有体积比为1∶2的氯仿和甲醇)重结晶，即可得到高纯度的甲基泼尼松龙 12.2公斤，得率40.7％，产品纯度达98.5％。
实施例2
(1)普氏氧化
投入30公斤霉菌氧化物，加入15公斤冰醋酸，搅拌降温至0℃，加入氯化锰水溶液6公斤(氯化锰水溶液中含0.1重量份氯化锰和0.1重量份水)，降温至10℃，滴加铬酐水溶液18公斤(铬酐水溶液中含0.3重量份铬酐和0.3重量份水)，温度控制在15℃，滴加3小时，滴加完毕后在20℃反应5小时，加入1000公斤水，搅拌1小时进行水析，水析后离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到普氏物。
(2)上溴反应
取27公斤普氏物，加入135公斤重量份溴化氢，搅拌升温至35℃反应4小时，加入1350公斤重量份水中搅拌1小时，进行水析，离心，滤饼水洗中性，再甩干得到上溴物。
(3)脱溴反应
取27公斤上溴物，加入500公斤乙醇，27公斤冰醋酸，通氮气，加入22公斤活性镍，抽真空大于(-0.1)-(-0.8)MP，关闭氮气，冲入氢气压力0.12-0.2MP，开搅拌加热升温至50℃，在4小时内滴加缓冲溶液22公斤(缓冲溶液中含0.2重量份乙醇、0.2重量份醋酸铵、0.2重量份吡啶和0.2重量份水)，滴加完毕后保温反应3小时，关闭氢气，升温至55℃，静置1小时，抽上清液，减压浓缩留适量母液，离心，滤饼水洗至中性，70℃烘干，得到脱溴物。
(4)6位次甲基化
取21公斤脱溴物，加入250公斤四氢呋喃，21公斤原甲酸三乙酯，21公斤无水乙醇，0.63公斤对甲苯磺酸，开搅拌升温至40℃反应4小时，加入12公斤N-甲基苯胺，4.2公斤甲醛，继续保温反应5小时，降温至20℃以下，滴加60公斤浓度为36％的盐酸，滴加完毕后，30℃保温反应3小时.加入1500公斤水，搅拌1小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到次甲基物。
(5)6位甲基化
取21公斤次甲基物，加入210公斤二甲基甲酰胺，40公斤环己烯，4.2公斤钯碳，搅拌升温至95℃反应3小时，过滤钯碳，滤液加400公斤水水析，离心，70℃烘干，得到甲基物
(6)缩酮保护
取21公斤甲基物，加入300公斤二氯甲烷，21公斤乙二醇，42公斤原甲酸三乙酯，10公斤对甲苯磺酸，开搅拌，在10℃反应8小时，加入10公斤三乙胺中和至中性，减压浓缩除去二氯甲烷，降温1℃，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮物。
(7)11位还原
取22公斤缩酮物，加入400公斤吡啶，40公斤钾硼氢，50公斤水，回流反应25小时，减压浓缩至干，加350公斤水，滴加88公斤盐酸中和至中性，搅拌1.5小时，离心，水洗滤饼至中性，甩干得到还原物。
(8)缩酮水解
取20公斤还原物，加入700公斤甲醇，30公斤36％盐酸，20℃反应5小时，加入碳酸氢钠溶液100公斤(碳酸氢钠溶液中含有0.2重量份碳酸氢钠和5重量份水)中和至中性，减压浓缩至物料基本析出，加700公斤水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到缩酮水解物。(9)1，2位脱氢
取17公斤水解物，加入350公斤二氧六环，22公斤二氯二氰苯醌(DDQ)，2.2公斤对甲苯磺酸，搅拌升温至65℃反应6小时，过滤，减压浓缩滤液至糊状，加入碱水中和，PH值控制在8-10，加入400公斤水水析，离心，水洗滤饼至中性，70℃烘干，得到脱氢物。
(10)21位上碘
取13公斤脱氢物，加入200公斤甲醇，无水氯化钙甲醇溶液16.25公斤(无水氯化钙甲醇溶液中含1重量份无水氯化钙和5重量份甲醇)，13公斤氧化钙，搅拌降温至10℃，滴加碘液48.75公斤(碘液中含3重量份无水氯化钙、15重量份甲醇和1重量份碘)，与4小时内滴加完，保温反应4.5小时，加入冰醋酸水溶液400公斤(冰醋酸水溶液中含有1重量份冰醋酸和30重量份水)中，静置1小时，离心，水洗滤饼至中性，再甩干得到上碘物。
(11)21位置换
取上13.5公斤上碘物，加入200公斤丙酮30公斤冰醋酸，30公斤三乙胺，通氮气保护，搅拌升温至45℃反应5小时，减压浓缩至糊状，加入450公斤水，搅拌1.5小时进行水析，离心，水洗滤饼至中性，再用300公斤的丙酮进行重结晶，分离出重结晶的晶体后70℃烘干，得到置换物。
(12)21位水解
取13公斤置换物，加入130公斤氯仿，200公斤甲醇，搅拌溶解，降温至2℃，滴加氢氧化钠水溶液27.3公斤(氢氧化钠水溶液含有0.1重量份氢氧化钠和2重量份水)，滴加完后保温反应40分钟，加冰醋酸水溶液28.6公斤(冰醋酸水溶液含有0.2重量份冰醋酸和2重量份水)中和至中性，减压浓缩近干，加300公斤水，搅拌2小时，离心，水洗滤饼中性，烘干；烘干后的滤饼用320公斤的混合溶剂(混合溶剂中含有体积比为1∶2的氯仿和甲醇)重结晶，即可得到高纯度的甲基泼尼松龙12.3公斤，得率41.0％，产品纯度达98.3％。
Claims (4)
1.一种甲基泼尼松龙的化学合成方法，以霉菌氧化物为起始原料制备甲基泼尼松龙，步骤如下：
(I)
a)霉菌氧化物(I)经过普氏氧化反应得到普氏物(II)；
普氏物(II)
b)普氏物(II)经上溴反应得到上溴物(III)；
上溴物(III)
c)上溴物(III)经脱溴反应得到脱溴物(IV)；
脱溴物(IV)
d)脱溴物(IV)经6位次甲基化反应得到次甲基物(V)；
次甲基物(V)
e)次甲基物(V)经6位甲基化反应得到甲基物(VI)；
甲基物(VI)
f)甲基物(VI)经缩酮反应得到缩酮物(VII)；
缩酮物(VII)
g)缩酮物(VII)经11位还原反应得到还原物(VIII)；
还原物(VIII)
h)还原物(VIII)经缩酮水解反应得到水解物(IX)；
水解物(IX)
i)水解物(IX)经1，2位脱氢反应得到脱氢物(X)；
脱氢物(X)
j)脱氢物(X)经21位上碘反应得到碘化物(XI)；
碘化物(XI)
k)碘化物(XI)经21位置换反应得到置换物(XII)；
置换物(XII)
l)置换物(XII)经21位水解反应得到甲基泼尼松龙(XIII)；
甲基泼尼松龙(XIII)
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：步骤d)中的6位次甲基化反应条件为：将1重量份脱溴物、1-20重量份四氢呋喃、0.5-2重量份原甲酸三乙酯、0.2-2重量份无水乙醇和0.01-0.05重量份对甲苯磺酸混合后，在20-50℃反应2-4小时，再向反应体系中加入0.1-1重量份N-甲基苯胺和0.1-1重量份甲醛，20-50℃反应2-7小时，降温至0～20℃，滴加1-5重量份质量浓度为36％的盐酸，滴加完毕后，20-40℃保温反应1-4小时.加入20-100重量份水，搅拌0.5-2小时进行水析，分离出析出物，将析出物烘干得到次甲基物。
3.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：步骤e)中的6位甲基化反应条件为：将1重量份次甲基物、2-15重量份二甲基甲酰胺、0.5-5重量份环己烯和0.05-0.3重量份钯碳催化剂混合，80-110℃反应1-5小时，过滤后滤液加4-20重量份水水析，分离出析出物，将析出物烘干得到甲基物。
4.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：步骤i)中1，2位脱氢反应条件为：将1重量份的水解物、10-30重量份二氧六环、0.5-2重量份二氯二氰苯醌和0.01-0.2重量份对甲苯磺酸混合，40-80℃反应4-10小时，过滤，滤液浓缩后加入碱液调节PH值8-10，再加入20-30重量份水水析，分离出析出物，将析出物烘干得到脱氢物。
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