CN106831920B - 一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的方法,其步骤是:1、用17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮制取3‑乙氧基‑17α‑羟基‑19‑去甲基孕甾‑4‑烯‑20‑酮;2、用步骤2产物制取3‑乙氧基‑6‑(N‑甲基‑N‑苯基)氨甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲基孕甾‑4,6‑二烯‑20‑酮;3、用步骤3产物6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮。本发明共3步反应合成6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮,合成工艺简短、成本低,产率达到55%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体地涉及一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。
背景技术
6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮(结构式1)是合成诺美孕酮的一个重要中间体,它和醋酸酐进行酯化反应、经过双键位移得到第四代孕激素诺美孕酮。
诺美孕酮是一种新型、高效口服孕激素,具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。此外,诺美孕酮对子宫内膜位移症(Chinese Pharrnacological Bulletin2004Nov;20(11):1215-7),逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(ChinaOncol.March 2002Vol24.No.2)。现有合成诺美孕酮额方法主要有Jean M.Gastaund发明的一条采用中间体17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(FR2271833,GB1515284,US4544555)为起始原料,经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应,合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。然而,这个起始原料非常难得到,国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成,一共经过15步反应。另外专利文献WO8501504(Theramex S.A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3,5,17(20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。这条工艺路线主要是通过17(20)双键的氧化而得到17α-羟基孕酮,产率低,成本高。
发明内容
本发明的发明目的是针对上述不足,提供一种合成工艺简短、成本低、产率高的合成诺美孕酮中间体6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。
本发明的是这样实现的:以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料,其特征是:
1、以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮;
2、将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮进行Mannich反应得到3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮;
3、将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮和酸反应得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮。
步骤1优选的反应温度为+20~+80℃,反应时间为50~70min;
步骤2优选的反应温度为+20~+65℃,反应时间为4~5h;
步骤3优选的反应温度为0~+80℃,反应时间为1.5~2.5h;
本发明共3步反应合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮,合成工艺简短、成本低,产率达到55%以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
本发明以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料,经过共3步反应合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮,具体路线如下。
1、制取3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮
将17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮(3g,9.5mmol)溶解于无水乙醇(15mL),加入一水对甲苯磺酸(0.07g),再加入原甲酸三乙酯(2.82g,19mmol),反应液在20℃下搅拌30min,升温至80℃继续搅拌反应30min,减压浓缩掉大部分溶剂,加少量乙酸乙酯助溶,加过量石油醚至近浑浊,置于-7℃冰箱中过夜,将析出晶体过滤、石油醚洗涤、45℃减压干燥过夜,得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮2.7g,产率82%。1HNMR(ppm,CDCl3):δ5.65(s,1H),3.74-3.77(q,2H),3.07-3.11(t,1H),2.40-2.50(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.15(s,3H),1.80-2.10(m,3H),1.55-1.75(m,6H),1.35-1.45(m,5H),1.27-1.30(t,3H),0.73(s,3H)。
2、制取3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮
在50mL的圆底烧瓶依次加入THF(15mL),N-甲基苯胺(0.7mL),37%甲醛(0.8mL),一水对甲苯磺酸(55mg),室温搅拌约5分钟,将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮(2.0g,5.8mmol)加入上述反应液中,继续在20℃下搅拌30min,在65℃下搅拌4h,倒入到含饱和碳酸钠的冰水中,过滤析出固体,用乙醇重结晶得到产物3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮1.84g,产率68%。1HNMR(ppm,CDCl3):δ7.15-7.30(m,5H),5.80(s,1H),3.85-3.95(q,2H),2.80-2.90(s,3H),2.45-2.50(m,3H),2.30-2.45(m,2H),2.20(s,3H),1.85-2.00(m,2H),1.45-1.70(m,6H),1.30-1.40(m,6H),1.20-1.30(t,3H),0.72(s,3H)。
3、制取6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮
将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮(1.0g,2.2mmol)溶解在乙醇(10mL)中,在0℃下搅拌,滴加6N盐酸(1mL),加完继续在0℃搅拌30min,室温搅拌约30min,升温至80℃继续搅拌1小时,冷却至室温,倒入冰水中,过滤析出固体,用甲醇重结晶得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮产物0.4g,产率56%。1HNMR(ppm,CDCl3):δ6.15(s,1H),5.15(s,1H),4.95(s,1H),2.95-3.10(m,1H),2.45-2.55(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.15(s,3H),1.90-2.05(m,3H),1.70-1.85(m,3H),1.45-1.60(m,3H),1.05-1.35(m,4H),0.71(s,3H)。
Claims (3)
1.一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法,以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料,其特征是步骤如下:
(1)将17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮溶解于无水乙醇,加入一水对甲苯磺酸,再加入原甲酸三乙酯,反应液在20℃下搅拌30 min,升温至80℃继续搅拌反应30 min,反应得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮;
(2)将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮进行Mannich反应得到3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮;
(3)将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮和酸反应得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮。
2.根据权利要求1所述的合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法,其特征是步骤(2)的反应温度为+20~+65℃,反应时间为4~5h。
3.根据权利要求1所述的合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法,其特征是步骤(3)的反应温度为0~+80℃,反应时间为1.5~2.5h。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3939193A (en) * | 1973-03-28 | 1976-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
CN101230084A (zh) * | 2008-02-04 | 2008-07-30 | 台州百大药业有限公司 | 甲基泼尼松龙的化学合成方法 |
CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
CN105017370A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-04 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体及其制备方法和应用 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3939193A (en) * | 1973-03-28 | 1976-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
CN1491957A (zh) * | 2002-10-24 | 2004-04-28 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
CN101230084A (zh) * | 2008-02-04 | 2008-07-30 | 台州百大药业有限公司 | 甲基泼尼松龙的化学合成方法 |
CN102134265A (zh) * | 2009-12-29 | 2011-07-27 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
CN105017370A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-04 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依西美坦中间体及其制备方法和应用 |
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