CN106831920B - 一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 - Google Patents

一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种合成6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的方法，其步骤是：1、用17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮制取3‑乙氧基‑17α‑羟基‑19‑去甲基孕甾‑4‑烯‑20‑酮；2、用步骤2产物制取3‑乙氧基‑6‑(N‑甲基‑N‑苯基)氨甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲基孕甾‑4,6‑二烯‑20‑酮；3、用步骤3产物6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮。本发明共3步反应合成6‑亚甲基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮，合成工艺简短、成本低，产率达到55%以上。

Description

一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮 的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。
背景技术
6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮(结构式1)是合成诺美孕酮的一个重要中间体，它和醋酸酐进行酯化反应、经过双键位移得到第四代孕激素诺美孕酮。
诺美孕酮是一种新型、高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。此外，诺美孕酮对子宫内膜位移症(Chinese Pharrnacological Bulletin2004Nov；20(11)：1215-7)，逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(ChinaOncol.March 2002Vol24.No.2)。现有合成诺美孕酮额方法主要有Jean M.Gastaund发明的一条采用中间体17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(FR2271833，GB1515284，US4544555)为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。然而，这个起始原料非常难得到，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外专利文献WO8501504(Theramex S.A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3,5,17(20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。这条工艺路线主要是通过17(20)双键的氧化而得到17α-羟基孕酮，产率低，成本高。
发明内容
本发明的发明目的是针对上述不足，提供一种合成工艺简短、成本低、产率高的合成诺美孕酮中间体6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。
本发明的是这样实现的：以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料，其特征是：
1、以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮；
2、将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮进行Mannich反应得到3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮；
3、将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮和酸反应得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮。
步骤1优选的反应温度为+20～+80℃，反应时间为50～70min；
步骤2优选的反应温度为+20～+65℃，反应时间为4～5h；
步骤3优选的反应温度为0～+80℃，反应时间为1.5～2.5h；
本发明共3步反应合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮，合成工艺简短、成本低，产率达到55％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
本发明以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料，经过共3步反应合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮，具体路线如下。
1、制取3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮
将17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮(3g，9.5mmol)溶解于无水乙醇(15mL)，加入一水对甲苯磺酸(0.07g)，再加入原甲酸三乙酯(2.82g，19mmol)，反应液在20℃下搅拌30min，升温至80℃继续搅拌反应30min，减压浓缩掉大部分溶剂，加少量乙酸乙酯助溶，加过量石油醚至近浑浊，置于-7℃冰箱中过夜，将析出晶体过滤、石油醚洗涤、45℃减压干燥过夜，得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮2.7g，产率82％。1HNMR(ppm,CDCl3)：δ5.65(s,1H),3.74-3.77(q,2H),3.07-3.11(t,1H),2.40-2.50(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.15(s,3H),1.80-2.10(m,3H),1.55-1.75(m,6H),1.35-1.45(m,5H),1.27-1.30(t,3H),0.73(s,3H)。
2、制取3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮
在50mL的圆底烧瓶依次加入THF(15mL)，N-甲基苯胺(0.7mL)，37％甲醛(0.8mL)，一水对甲苯磺酸(55mg)，室温搅拌约5分钟，将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮(2.0g,5.8mmol)加入上述反应液中，继续在20℃下搅拌30min，在65℃下搅拌4h，倒入到含饱和碳酸钠的冰水中，过滤析出固体，用乙醇重结晶得到产物3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮1.84g,产率68％。1HNMR(ppm,CDCl3)：δ7.15-7.30(m,5H),5.80(s,1H),3.85-3.95(q,2H),2.80-2.90(s,3H),2.45-2.50(m,3H),2.30-2.45(m,2H),2.20(s,3H),1.85-2.00(m,2H),1.45-1.70(m,6H),1.30-1.40(m,6H),1.20-1.30(t,3H),0.72(s,3H)。
3、制取6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮
将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮(1.0g,2.2mmol)溶解在乙醇(10mL)中，在0℃下搅拌，滴加6N盐酸(1mL)，加完继续在0℃搅拌30min，室温搅拌约30min，升温至80℃继续搅拌1小时，冷却至室温，倒入冰水中，过滤析出固体，用甲醇重结晶得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮产物0.4g,产率56％。1HNMR(ppm,CDCl3)：δ6.15(s,1H),5.15(s,1H),4.95(s,1H),2.95-3.10(m,1H),2.45-2.55(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.15(s,3H),1.90-2.05(m,3H),1.70-1.85(m,3H),1.45-1.60(m,3H),1.05-1.35(m,4H),0.71(s,3H)。

Claims (3)

1.一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法，以17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料，其特征是步骤如下：
（1）将17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮溶解于无水乙醇，加入一水对甲苯磺酸，再加入原甲酸三乙酯，反应液在20℃下搅拌30 min，升温至80℃继续搅拌反应30 min，反应得到3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮；
（2）将3-乙氧基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-20-酮进行Mannich反应得到3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮；
（3）将3-乙氧基-6-(N-甲基-N-苯基)氨甲基-17α-羟基-19-去甲基孕甾-4,6-二烯-20-酮和酸反应得到6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮。
2.根据权利要求1所述的合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法，其特征是步骤（2）的反应温度为+20～+65℃，反应时间为4～5h。
3.根据权利要求1所述的合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法，其特征是步骤（3）的反应温度为0～+80℃，反应时间为1.5～2.5h。
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