CN105017370A - 一种依西美坦中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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徐慧婷
杨建锋
钱诗筠
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Abstract

本发明涉及一种依西美坦中间体，具体是6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮及其制备方法和应用，结构式如式1所示：。本发明制备的6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，可经消除反应，制备得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，并经进一步氧化后即可制备依西美坦，采用本发明的中间体制备依西美坦，其纯度和收率均有显著的提高，解决了本领域长期困扰依西美坦合成的收率和纯度问题，经工业实践证明极具价值。

Description

一种依西美坦中间体及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及一种依西美坦中间体，具体是6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮及其制备方法和应用。
背景技术：
依西美坦(exemestane)，化学名为6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是第二代芳香酶抑制剂，临床应用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切，耐受性好，副作用相对较少。其合成方法主要有两种：
1、以雄甾-4-烯-3,17-二酮(2)为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基化合物(4)，再经DDQ或四氯苯醌等氧化剂氧化脱氢制得依西美坦(5)。其合成路线如下：
该方法第一步收率较低，文献报道收率约70％，粗品液相含量约70-75％，第二步氧化脱氢技术难度大，但路线简洁。
2、以脱氢睾丸素(6)为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应制得6-亚甲基脱氢睾丸素(7)，再经Jones试剂氧化制得依西美坦(5)。其合成路线如下：
该方法原料脱氢睾丸素(6)比较昂贵，且Jones试剂价格贵、污染大，总产率较低，不适合工业化生产。
3、在中国专利CN1453288A、CN1415624A中，均提到采用雄烯二酮为原料，采用一锅法的方法，经烯醇醚化、Mannich反应、酸解消除反应制备中间体6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)，然后再将6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮经DDQ氧化脱氢制得依西美坦(5)。
该方法路线简单，原料也较易得，但经工业化生产，其第一步即一锅法制备中间体6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，收率均在70％左右，第二步依西美坦粗品收率均在50％左右。
发明内容：
本发明的第一方面目的在于提供一种新的化合物，该化合物作为依西美坦中间体，可以利用其进行消除反应即可高收率、高纯度地制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，并进一步制备依西美坦。
本发明采取的技术方案如下：
一种依西美坦中间体，其化学式为6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，结构式如式1所示：
本发明的第二方面目的是提供一种前述化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将原料4-烯-3,17-雄甾二酮(2)与乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸，在溶剂的存在下进行烯醇醚化反应，制备烯醇醚中间体3-乙氧基-3,5-二烯-17-酮(3)，然后将烯醇醚中间体与多聚甲醛、N-甲基苯胺进行Mannich反应，反应结束后，低于40℃减压蒸干溶剂，残留物加入甲醇，甲醇的投料量为3毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮，低于40℃溶解后，搅拌冷却，于-10℃到0℃温度范围内搅拌1小时，过滤，得到的浅黄色固体，即6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)，收率90％。
涉及的反应方程式如下：
进一步的设置如下：
上述烯醇醚化反应中，溶剂采用四氢呋喃，其投料量为6.5毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；乙醇投料量为1毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；原甲酸三乙酯投料量为1毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；对甲苯磺酸投料量为0.013克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；反应温度为40℃。
在Mannich反应中，N-甲基苯胺投料量为0.4克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；多聚甲醛(聚合度10-100)投料量为0.11克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；反应温度为40℃，反应时间6-8小时。
后处理过程中，需注意回收溶剂的温度低于40℃，结晶溶剂以甲醇较好，结晶温度为-10℃到0℃，温度高，析出的产物少，影响收率，温度过低，杂质也会析出，影响纯度；甲醇的用量为3毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮较好，太少不足以溶解产物粗品，太多会使析出产物量减少。
本发明的反应原理如下：
申请人在采用一锅法制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的过程中，偶然发现，在一锅法生产过程中，除了制备的终产物6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮外，有新的中间体产生，申请人进一步通过对于反应条件的控制，以及适当的提取工艺，获得了该关键中间体，即6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，经申请人对该中间体的结构确认以及物化性能研究发现，该中间体可用于高收率、高纯度地制备依西美坦，使总收率提高，产物易于提纯，极具工业化价值。
本发明的第三方面目的在于提供一种6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：将6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)、酸、水和溶剂混合，进行消除反应，得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)，通常消除反应得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)的含量为90％以上，消除反应收率为85-87％，反应路线如下：
消除反应所用的酸可以为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等任意一种，酸的用量为6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)摩尔量的1-10倍；以4-6倍最好，酸量过少，反应缓慢，酸量过多则废酸量增加。
反应温度为10～35℃，以15～20℃最好。
制备获得的6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)，经进一步氧化后即可制备依西美坦(5)。
本发明的有益效果如下：
1、长期以来，本领域均采用传统一锅法来制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，未有人报道和制备本发明的中间体6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，申请人通过研究和实验发现，中间体6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮可以制备并进行提取；
2、通过对于反应条件和后续工艺的控制，制备了关键中间体6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)，明确了其结构及物化性能，并对其进行适当的提取和提纯处理，使6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的含量达到95％以上，收率达到90％；采用6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)可以直接制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，经检测，含量达到90％以上，收率达到85-87％。
3、较传统一锅法工艺相比，采用本发明的中间体6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮制备依西美坦，其纯度和收率均有显著的提高，尤其解决了本领域传统合成工艺中，长期困扰依西美坦合成的收率和纯度问题，经工业实践证明极具价值。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为中间体6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)的氢谱；
图2为中间体6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)的碳谱；
图3为本发明制备的化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)氢谱；
图4为本发明制备的化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)碳谱；
图5为本发明制备的化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)DEPT135谱；
图6为本发明制备的化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)红外谱。
具体实施方式：
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX Ⅱ Ⅰ 400M(TMS内标，Bruker公司)；高效液相色谱仪：Agilent Technologies 1200Series；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR(美国尼高力仪器公司)。
实施例1：6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)的制备。
20g原料雄烯二酮(2)，130ml的无水四氢呋喃，20ml无水乙醇，20ml原甲酸三乙酯，0.26g的对甲苯磺酸在带有温度计，机械搅拌的四口瓶中，于40℃搅拌反应2小时。加入N-甲基苯胺8克及多聚甲醛2.2克，继续搅拌反应7小时。低于40℃减压蒸干溶剂四氢呋喃，加入60毫升甲醇，于40℃搅拌溶解，冷至0℃，继续搅拌1小时。过滤，烘干，得淡黄色固体(1)，粗品27.1g，液相含量95.5％，收率91％。
产物结构验证(见附图3-6)：
1HNMR(δ,ppm,400MHz,CDCl3):7.239-7.278(m,2H,苯环)；6.702-6.762(m,3H,苯环)；5.849(s,1H,CH＝C)；3.785(dd,J1＝14.4Hz,J2＝10.8Hz,1H,N-CH2-)；3.254(dd,J1＝14.4Hz,J2＝4.8Hz,1H,N-CH2-)；2.998(s,3H,N-CH3)；2.933-2.945(m,1H)；2.423-2.530(m,1H)；2.423-2.481(m,2H)；1.704-2.110(m,8H)；1.473-1.515(m,1H)；1.326(s,3H,CH3)；1.184-1.296(m,4H)；1.030-1.037(m,1H)；0.941(s,3H,CH3).
13CNMR(δ,ppm,100MHz,CDCl3):220.25；199.22；170.55；148.73；129.39；126.75；116.74；112.36；57.23；53.07；50.70；47.43；42.68；39.29；38.33；37.42；35.70；34.02；31.23；31.19；30.53；21.44；20.32；20.27；13.73.
DEPT135:129.39；126.75；116.74；112.36；57.23(-)；53.07；50.70；42.68；39.29；37.42(-)；35.70(-)；34.02(-)；31.23(-)；31.19(-)；30.53；21.44(-)；20.32(-)；20.27；13.73.
FT-IR(cm-1):3020；2933；1731；1669；1599；1505；1469；1341。
实施例2：由(1)制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)。
将上步粗品6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)27克，36.5％盐酸和90毫升二氯甲烷混合，于15-20℃搅拌进行消除反应，液相跟踪反应进程，约3小时结束，之后分层，有机层用30毫升水洗，蒸干得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)粗品，为浅黄色粉末18.0克，液相含量为92％，收率为87％。由原料(2)算，新工艺两步总收率79.5％，产物含量92％。产物结构验证(见附图1，2)：
1HNMR(δ,ppm,400MHz,CDCl3):5.917(s,1H,CH＝C)；5.103,4.999(s,2H,C＝CH2)；2.578-2.610(m,1H)；2.462-2.482(m,1H)；2.366-2.531(m,2H)；1.727-2.172(m,8H)；1.572-1.678(m,1H)；1.130(s,3H,CH3)；1.172-1.520(m,4H)；0.920(s,3H,CH3)。
13CNMR(δ,ppm,100MHz,CDCl3):219.99；199.46；168.34；145.34；121.80；114.49；52.40；50.99；47.43；39.04；38.69；35.66；35.07；35.01；33.72；31.11；21.63；20.28；17.06；13.65。
实施例3-8：6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)的制备条件实验。
投料量、加料次序、反应条件都与实施例1相同，差别在于后处理时，改变甲醇量和结晶温度。结果如表1所示。
表1：采用不同的甲醇用量和结晶温度，结果如下表：
实施例9-15：不同条件下水解制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)：
将上述实施例3中制备的粗品6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(1)3克，酸和一定量二氯甲烷混合，于一定温度下搅拌进行消除反应，液相跟踪反应进程，反应结束之后分层，有机层用10毫升水洗，蒸干得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)粗品。称重，测液相含量，计算产率，结果如下表。
表2：采用不同的酸，并调节酸浓度及用量，结果如下表：
实施例9～15所得到的产品核磁谱图与实施例2相同。
对比实施例：传统一锅法工艺制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(4)。
20g原料雄烯二酮(2)，130ml的无水四氢呋喃，20ml无水乙醇，20ml原甲酸三乙酯，0.26g的对甲苯磺酸在带有温度计，机械搅拌的四口瓶中，于40℃搅拌反应2小时。加入N-甲基苯胺8ml及40％的甲醛溶液10ml，继续搅拌反应2小时。冷至20度，滴加36.5％的浓盐酸100ml，搅拌1小时，冷至5度以下，滴加冰水350ml，搅拌1小时。过滤，水洗，得淡黄色固体(4)，粗品19.9g，液相含量73.1％，收率70％。
产物可用乙酸乙酯结晶，得到含量95％以上精品，其核磁图与实施例2一致。
通过对比实施例与本发明实施例对比可以发现：
采用本发明制备的6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，并进一步制备依西美坦，其产物收率和纯度均较传统工艺有明显提升(如表2所示)，更为重要的是，本发明通过发现和制备依西美坦关键中间体6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，可以有效的解决现有只能采用“一锅法”合成工艺，且通过合成6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，使得高收率、高纯度制备依西美坦，在工业生产上变成可能，这对于本领域实际应用而言，极具价值及非常好的经济效益。
表2、
序号 产物含量(％，对于6-亚甲基化合物) 总收率(％)
实施例2 92 79.5
对比实施例 73.1 70

Claims (10)

1.一种依西美坦中间体，其化学式为6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，结构式如式1所示：
2.一种权利要求1所述依西美坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将原料4-烯-3,17-雄甾二酮与乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸，在溶剂的存在下进行烯醇醚化反应，制备烯醇醚中间体3-乙氧基-3,5-二烯-17-酮，然后将烯醇醚中间体与多聚甲醛、N-甲基苯胺进行Mannich反应，反应结束后，低于40℃减压蒸干溶剂，残留物加入甲醇，甲醇的投料量为3毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮，低于40℃溶解后，搅拌冷却，于-10℃到0℃温度范围内搅拌1小时，过滤，得到的浅黄色固体，即6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。
3.根据权利要求2所述依西美坦中间体的制备方法，其特征在于：烯醇醚化反应中，溶剂采用四氢呋喃，其投料量为6.5毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮。
4.根据权利要求2所述依西美坦中间体的制备方法，其特征在于：烯醇醚化反应中，乙醇投料量为1毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；原甲酸三乙酯投料量为1毫升/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；对甲苯磺酸投料量为0.013克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；反应温度为40℃。
5.根据权利要求2所述依西美坦中间体的制备方法，其特征在于：在Mannich反应中，N-甲基苯胺投料量为0.4克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；多聚甲醛的聚合度10-100，多聚甲醛投料量为0.11克/1克4-烯-3,17-雄甾二酮；反应温度为40℃，反应时间6-8小时。
6.一种权利要求1所述依西美坦中间体在制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：将6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮、酸、水和溶剂混合，进行消除反应，得到6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，制备的6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的含量为90％以上，消除反应收率为85-87％。
7.根据权利要求6所述依西美坦中间体在制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：消除反应所用的酸可以为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等任意一种，酸的用量为6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮摩尔量的1-10倍。
8.根据权利要求7所述依西美坦中间体在制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：消除反应所用酸的用量为6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮摩尔量的4-6倍。
9.根据权利要求6所述依西美坦中间体在制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：消除反应的反应温度为10～35℃。
10.根据权利要求6所述依西美坦中间体在制备6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮的用途，其特征在于：制备获得的6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，经进一步氧化后即可制备依西美坦。
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