CN101157604A - 在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法 - Google Patents

在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法 Download PDF

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Abstract

在可循环使用的水－醇－酸体系中合成α－溴代羰基化合物的方法，涉及一种羰基化合物的α位溴代反应方法。先制备水－醇－酸反应体系，再按酸的摩尔量的1～3倍量取羰基化合物，加入水－醇－酸体系中，再按羰基化合物的摩尔量的0.5～1.5倍量取DBDMH，分批加入，反应5～15小时；温度20～80℃；反应结束，冷至室温，用二氯甲烷萃取水－醇－酸反应体系2～3次；所得的水－醇－酸反应体系可不经处理直接使用于下一个同样的反应，合并得到的二氯甲烷用少量水洗，水溶液除去水可回收副产物海因，减压过滤除去二氯甲烷，得到粗产物，进一步纯化得到所需纯度的α－溴代羰基化合物。本发明的水－醇－酸体系可循环使用，既节约了成本，又减少污染，具有可贵的社会和经济效益。

Description

在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种羰基化合物的α位溴代反应方法，具体是在可循环使用的水-醇-酸体系中用1，3-二溴-5，5-二甲基海因进行的α位溴代反应的方法，属精细化工产品的制备和应用的技术领域。
背景技术
各种羰基化合物的α-位溴代产物是重要的有机合成中间体，被广泛地应用于医药、农药等功能化学品的合成。工业化生产通常是使用溴水作为溴代试剂对相应的羰基化合物进行直接溴代得到(‘Oxidation of non-phenolicβ-O-aryl-lignin model dimers catalysed by lignin peroxidase.Comparisonwith the oxidation induced by potassium 12-tungstocobalt(III)ate’Baciocchi，Enrico；Bietti，Massimo；Gerini，Maria Francesca；Lanzalunga，Osvaldo；Mancinelli，Simona；JCSPGI；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；EN；9；2001；1506-1511)。但这种用溴水在不同溶剂中进行溴代的方法使用的是易挥发、且具有强烈刺激性的液溴，操作起来不安全，在工业生产中会污染环境和腐蚀设备。
其它合成方法还有以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(Recently developedmethods for preparatory organic chemistry.Horner；Winkelmann；Angew.Chem.；71；1959；349，356.)作为溴代试剂进行反应。该试剂选择性较好，反应条件温和，是实验室常用的方法之一。但NBS的价格昂贵，难以在工业中推广。
邹新琢、高国锐等公开了一种以廉价的1，3-二溴-5，5-二甲基海因(简称二溴海因，DBDMH)为溴代试剂，甲醇为溶剂，在温和条件下以85％～94％的高产率合成α-溴代苯乙酮的方法(一种合成α-溴代苯乙酮的方法ZL200510029244.3)。但该方法存在以下的不足：在对产物的后处理时需要用水洗去反应体系中的酸性催化剂和海因副产物，产生了大量的酸性废液，既浪费了资源，又提高了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既可以反复循环使用的水-醇-酸体系溶剂，大大减少酸性废液排放量，又可使用廉价易得的二溴海因、在比较温和的反应条件下，进行工业化规模的α位溴代反应的方法。
经过研究发现，各种羰基化合物在水-醇-酸体系中、较温和的温度下、使用廉价的1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH，简称二溴海因)作为溴化剂，可以进行α-位溴代反应，获得纯度较高的α-单溴代羰基化合物。例如，
Figure S200710047799XD00021
式中R1为H，CH3-；C2H5-；C3H7-；CH3O-；C2H5O-；4-Cl-C6H5-；4-Br-C6H5-；4-I-C6H5-，3’-Cl-C6H4；3’-Br-C6H4取代基中的1个。
R2为H，CH3-；C2H5-；C3H7-；-COOCH3；-COOC2H5取代基中的1个；或者当R1和R2不为上述取代基时，该羰基化合物为环戊酮或环己酮。
羰基化合物为苯乙酮类化合物、β-酮酯类、丙二酸酯类化合物的一溴代产物分离产率为72％～86％；3-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮等脂肪酮类的一溴代产物分离产率为52％～74％。
表1：部分羰基化合物与二溴海因在水-甲醇-酸体系中的α-溴代反应的结果a
  No.     反应物 α-溴代产物收率(％)   产物熔点或沸点
  1     R1＝C6H4，R2＝H     76b   熔点：48-50℃
  2     R1＝4’-Me-C6H4，R2＝H     72b   熔点：44-46℃
  3     R1＝4’-Cl-C6H4，R2＝H     86b   熔点：96-98℃
  4     R1＝4’-Br-C6H4，R2＝H     84b   熔点：106-108℃
  5     R1＝4’-I-C6H4，R2＝H     83b   熔点：116-118℃
  6     R1＝3’-Cl-C6H4，R2＝H     85b   熔点：42-43℃
  7     R1＝3’-Br-C6H4，R2＝H     83b   熔点：50-51℃
  8     R1＝Et，R2＝Me     74c(84)d   沸点：70～74℃/(5.3kPa)
  9     R1＝Me，R2＝Et     70c(79)d，e   沸点：70～74℃/(6.7kPa)
  10     环己酮     66c(78)d   沸点：116～120℃/(4.0kPa)
  11     环戊酮     52c(61)d   沸点：100～104℃/(4.0kPa)
a.反应条件，羰基化合物∶对甲苯磺酸∶二溴海因＝1∶0.5∶0.75；水醇混合溶剂为1∶1的水-甲醇混合溶剂；50℃条件下，反应13小时。
b.重结晶收率。c、蒸馏得到的收率。d.括号内产率是通过1HNMR确定的。e、通过1H NMR确定：产物中1-溴代物为43.0％；3-溴代物为36％。
重要的是，该水-甲醇-酸的反应体系可以反复循环使用。以对氯苯乙酮为底物，进行循环十次的实验，产率保持为78％～88％，无明显下降(表2)。
表2：对氯苯乙酮循环使用水-甲醇-酸体系的溴代反应结果a，b
 使用次数a 分离收率 熔点   实施例
  1  86％  96～98℃     2
  2  88％  96～98℃     3
  3  86％  96～98℃     4
  4  84％  94～98℃     5
  5  84％  94～98℃     6
  6  84％  94～98℃     7
  7  80％  94～98℃     8
  8  78％  94～98℃     9
  9  78％  94～98℃     10
  10  78％   94～98℃     11
a.反应条件同表1
b是重结晶收率.使用水和甲醇混合溶剂时有少量损失，循环至第4次补加水和甲醇混合溶剂5ml，第8次补加水和甲醇混合溶剂5ml。
具体步骤是：先制备水-醇-酸反应体系，量取(2～8)份重量的水和(8～2)份重量的甲醇或乙醇，共计10份重量，混合，制成水-醇混合溶剂；再量取每ml体积水-醇混合溶剂的0-5～1.5mmol的酸，混合，制成水-醇-酸体系；然后，按酸的摩尔量的1～3倍计算量取羰基化合物，一次性加入水-醇-酸体系中；另外按羰基化合物的摩尔量的0.5～1.5倍计算量取(最好是0.5～0.8倍)DBDMH，按30分钟/次，分批加入，反应时间为5～15小时；反应温度控制在20～80℃。反应结束，冷至室温，用二氯甲烷萃取水-醇-酸反应体系2～3次；所得的水-醇-酸反应溶剂体系不需要处理直接使用于下一个同样的反应，并可反复循环使用，在使用过程中如有溶剂的损失情况，可以补充按上述比例配制的水-醇混合溶剂后再反复直接循环使用；合并萃分得到的二氯甲烷用少量水洗，水溶液除去水可以回收反应产生的副产物海因，减压过滤除去二氯甲烷溶剂，得到粗产物，进一步用蒸馏或重结晶纯化，得到所需纯度的产物α-溴代苯乙酮；经检测，其熔点均能接近文献值，可直接使用。
在上述水-醇-酸反应体系中，醇是甲醇，或乙醇，最好为甲醇。反应使用的酸是HCl，H2SO4，H3PO4无机酸，或者甲酸，三氯乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机酸，最好是有机酸。其用量最好是按水-醇混合溶剂体积计算的0.75～1.0mmol/ml。
本发明的最突出的优点是，使用了水-醇-酸体系，该体系可以作为溶剂和催化剂酸循环使用，大大地减少酸性废水的排放量，既节约了生产成本，又有效地利用了资源，减少环境污染。
本发明的另外一个优点是为工业化生产α溴代羰基化合物提供一个绿色化学的方法，具有可贵的社会效益。
具体实施方式
所有的实施例的完成均按上述的制备方法操作。
实施例1
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入0.95g(5mmol)对甲苯磺酸、30ml水、30ml甲醇和1.55g(10mmol)对氯苯乙酮，升温至50℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH(7.5mmol)，8小时加完。再继续反应5小时。停止反应，冷至室温。水-甲醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次(该部分水溶液除去水可以回收副产物海因)，分出有机层，干燥。过滤，旋除二氯甲烷溶剂后得到粗产物。乙醇重结晶后得2.02g淡黄色固体。产率：86％。熔点：96～98℃(文献值：96～98℃[3])。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：4.39(s，2H，CH2Br)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H，ArH).
实施例2
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶内加入在实施例1中被使用过的水-甲醇-酸混合溶剂体系、1.55g(10mmol)对氯苯乙酮，升温至50℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH(7.5mmol)，8小时加完。再继续反应5小时。停止反应，冷至室温。水-甲醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次，分出有机层，干燥。过滤，旋除二氯甲烷溶剂后得到粗产物。得2.06g淡黄色固体。产率：88％，熔点：96～98℃。
实施例3～11：
按实施例2所述的方法和给出的量，继续反复使用水-甲醇-酸混合溶剂体系9次。其中在实施例5和实施例9中分别各补充了5ml水和甲醇(1∶1)的混合溶剂。实施例3～11的反应收率和产物熔点分别为：88％(熔点：96～98℃)；86％(熔点：96～98℃)；84％(熔点：94～98℃)；84％(熔点：94～98℃)；84％(熔点：94～98℃)；80％(熔点：94～98℃)；78％(熔点：94～98℃)；78％(熔点：94～98℃)；78％(熔点：94～98℃)。(其结果汇总在表2)
实施例12
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入3.50g(20mmol)对甲苯磺酸、50ml水、50ml甲醇、4.2ml(40mmol)3-戊酮。升温至45℃，20～30分钟一次分批加入8.58g DBDMH(30mmol)，8小时加完。再继续反应5小时。停止反应，冷至室温。水-甲醇层用二氯甲烷萃取三次，水-甲醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用20ml水洗一次，分出有机层，干燥。旋除溶剂，得粗产物。水泵减压蒸馏，收集70～74℃的馏分(5.3kPa)。产率：81％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：1.11(t，3H，CH3)，1.74(d，3H，CH3)，2.60，2.86(2dq，1Heach，CH2)，4.41(q，1H，CHBr)。
实施例13
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入6mmol甲酸、20ml水、40ml乙醇和苯甲酰乙酸乙酯1.7ml(10mmol)，调温至30℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH1.63g(5.7mmol)，5小时加完。再继续反应2小时。停止反应，冷至室温。水-乙醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次，分出有机层，干燥。旋除二氯甲烷。乙醇重结晶。得白色固体。产率：82％。60～62℃(文献值58～60℃)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.20(t，3H，CH3)，4.24(q，2H，OCH2)，5.72(s，1H，CHBr)，7.45(q，2H，ArH)，7.58(t，1H，ArH)，7.97(d，2H，ArH).
实施例14
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入2.5mmol 12M盐酸、10ml水、30ml乙醇和对硝基苯甲酰乙酸乙酯1.2g(5mmol)，调温至40℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH0.82g(2.85mmol)，5小时加完。再继续反应2小时。停止反应，冷至室温。水-乙醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次，分出有机层，干燥。旋除二氯甲烷。乙醇重结晶得白色固体。产率：79％。熔点：70～72℃(文献值：70～72℃)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28(t，3H，CH3)，4.32(q，2H，OCH2)，5.70(s，1H，CHBr)，8.20(d，2H，ArH)，8.36(d，2H，ArH).
实施例15
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入5mmol 6M硫酸、20ml水、30ml乙醇和丙二酸二乙酯1.5ml(10mmol)，调温至30℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH 0 1.6g(5.7mmol)，5小时加完。再继续反应2小时。停止反应，冷至室温。水-乙醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次，分出有机层，干燥。旋除溶剂。得淡黄色液体2.3g。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.33(t，6H，CH3)，4.30(q，4H，OCH2)，4.85(s，1H，CHBr).
实施例16
在装有磁力搅拌子，回流冷凝管的三颈瓶中加入5mmol甲磺酸、10ml水、30ml乙醇和乙酰乙酸乙酯1.26ml(10mmol)，调温至30℃，20～30分钟一次分批加入2.20g DBDMH 0 1.6g(5.7mmol)，5小时加完。再继续反应2小时。停止反应，冷至室温。水-乙醇层用15ml二氯甲烷萃取三次，水-乙醇-酸层保留待用。合并二氯甲烷层，二氯甲烷层用10ml水洗一次，分出有机层，干燥。旋除溶剂。得淡黄色液体2.2g。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.33(t，3H，CH3)，2.44(t，3H，CH3)，4.29(q，4H，OCH2)，4.76(s，1H，CHBr).

Claims (3)

1.在在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法，其特征在于：先制备水-醇-酸反应体系，量取(2～8)份重量的水和(8～2)份重量的甲醇或乙醇，共计10份重量，混合，制成水-醇混合溶剂；再量取计量为每ml体积水-醇混合溶剂的0.5～1.5mmol的酸，混合，制成水-醇-酸体系；然后，按酸的摩尔量的1～3倍计算量取羰基化合物，将其一次性加入水-醇-酸体系中，再按羰基化合物的摩尔量的0.5～1.5倍计算量取DBDMH，30分钟/次，分批加入，反应结束，冷却至室温，用二氯甲烷萃取水-醇-酸反应体系2～3次；所得的水-醇-酸反应溶剂体系不需要处理直接使用于下一个同样的反应，并可反复循环使用，在使用过程中如有溶剂的损失情况，可以补充按上述比例配制的水-醇混合溶剂后再反复直接循环使用；合并萃分得到的二氯甲烷，用少量水洗，水溶液除去除水后可以回收反应产生的副产物海因，减压过滤除去二氯甲烷溶剂，得到的粗产物，进一步用蒸馏或重结晶纯化，得到所需纯度的产物α-溴代羰基化合物；经检测，其熔点均能接近文献值，可直接使用。
2.根据权利要求1所述的在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法，其特征在于：所述的酸是HCl，或H2SO4，或H3PO4，或甲酸，或三氯乙酸，或甲磺酸，或对甲苯磺酸，酸的用量最好是水-醇混合溶剂体积ml的0.75～1.0mmol/ml。
3.根据权利要求1所述的在可循环使用的水-醇-酸体系中合成α-溴代羰基化合物的方法，其特征在于：所述的羰基化合物，其中中R1为H，或CH3-，或C2H5-，或C3H7-，或CH3O-，或C2H5O-，或4-Cl-C6H5-，或4-Br-C6H5-，或4-I-C6H5-，或3’-Cl-C6H4，或3’-Br-C6H4；R2为H，或CH3-，或C2H5-，或C3H7-，或-COOCH3，或-COOC2H5；或者当R1和R2不为上述取代基时，该羰基化合物为环戊酮或环己酮。
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