CN115959983A - 一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由酮类化合物制备α‑单溴代酮的方法，包括以下步骤：准备反应容器，通入氮气置换后，加入酮、水和质子酸；将二溴海因加入装有二氯乙烷的添加容器内进行打浆分散；反应容器进行搅拌后加温至50℃，添加容器将二溴海因和二氯乙烷溶液缓慢加入反应容器中；添加完毕后，据需搅拌10min直至颜色褪去，停止加热，开始降温，直至温度为10℃；加入碳酸氢钠中和至pH为6或7；经处理得到有机相，加入无水硫酸钠干燥至物料澄清透明，滤出清液；减压脱溶得到α‑单溴代酮粗品，继续减压蒸馏或减压干燥得到α‑单溴代酮精品。二溴海因作为溴代试剂，质子酸为催化剂，酮与二溴海因能够很好地进行反应，且反应的收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法。
背景技术
各种α-单溴代酮类化合物是医药、农药等精细化学品的重要中间体，因此它们的制备方法受到了研究者的广泛关注。然而目前报道的溴代酮合成方法或多或少都存在缺陷：（1）涉及腐蚀、危化品的使用，溴素属于第二类易制毒化学品，受到严格管控；（2）溴素易挥发、毒性大，包装运输及实验操作中危险性相对较高；（3）反应过程中会伴随有HBr副产物产生，溴的利用率低，原子经济性不高。以上原因导致α-单溴代酮生产厂家少，价格贵，寻找经济、环保的新方法合成溴代酮具有非常重要的意义。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中的问题，提供一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，以二溴海因作为溴代试剂，解决了现有合成溴代酮的技术方法使用剧毒、腐蚀性的溴素原料、溴原子利用率低、实验操作危险性高等问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，以酮为起始原料，质子酸作催化剂，与二溴海因通过溴化反应得到溴代酮。
优选的，包括以下步骤：
步骤一、准备反应容器，通入氮气置换后，加入酮、水和质子酸；
步骤二、将二溴海因加入装有二氯乙烷的添加容器内进行打浆分散；
步骤三、反应容器进行搅拌后加温至50℃，添加容器将二溴海因和二氯乙烷溶液缓慢加入反应容器中（加入时间为1-2h）；
步骤四、添加完毕后，据需搅拌10min直至颜色褪去，停止加热，开始降温，直至温度为10℃；
步骤五、加入碳酸氢钠中和至pH为6或7；
步骤六、经处理得到有机相，加入无水硫酸钠干燥（常温干燥30min）至物料澄清透明，滤出清液；减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续减压蒸馏或减压干燥得到α-单溴代酮精品。
优选的，所述酮采用丙酮或丁酮或环己酮或苯乙酮。
优选的，所述质子酸采用氢溴酸或磷酸或硫酸。
优选的，所述步骤一中，酮：水=1：4（重量百分率）；酮：质子酸=10：1（摩尔比）。
优选的，所述萃取剂采用二氯甲烷或二氯乙烷。
优选的，所述步骤二中，二氯乙烷：二溴海因=2-3：1（重量百分率）。
优选的，所述步骤六中，在-0.09MPa、40-50℃下减压脱溶蒸出过量酮后物料分相；加入萃取剂萃取分液，第一加入萃取剂量：酮=4:1（重量百分率），水相再加萃取剂萃取一次，第二次加入萃取剂量：酮=2:1（重量百分率），合并有机相；加入无水硫酸钠量：酮=1:2（质量比），干燥至澄清透明，滤出清液；在-0.090MPa，40-45℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在-0.097MPa，45-65℃下减压蒸馏蒸出α-单溴代酮精粗品。
优选的，所述步骤六中，反应液呈粉红色，直接分液，萃取剂萃取水相分液，萃取剂：酮=2:1（重量百分率），合并有机相，加入无水硫酸钠量：酮=1:8（重量百分率），干燥至澄清透明，滤出清液，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在500Pa，80℃下减压蒸馏蒸出α-单溴代酮精品。
优选的，所述步骤六中，直接分液得无色透明油状物，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在500Pa，90℃下减压蒸馏蒸出未反应的酮，得到白色固体，加入无水乙醇量：酮=2:1（重量百分率），溶解后缓慢浓缩至固体析出，过滤得到α-单溴代酮，在-0.095MPa、50℃下真空干燥得到α-单溴代酮精品。
本技术方案的有益效果如下：
本发明提供的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，参考溴代反应文献报道，尝试使用醋酸、对甲苯磺酸等作为催化剂，以酮和二溴海因作为原料合成溴代酮，结果发现二溴海因能够在酮中稳定存在，即使升温至回流反应也很难进行。进一步筛选了酸性更强的氢溴酸、磷酸、硫酸等质子酸催化剂，结果发现当氢溴酸作为催化剂时，酮与二溴海因能够很好地进行反应，且反应的收率较高。
附图说明
图1为本发明实施例1的溴代丙酮GC图谱；
图2为本发明实施例1的溴代丙酮氢谱图；
图3为本发明实施例1的溴代丙酮碳谱图；
图4为本发明实施例2的溴代丁酮GC图谱；
图5为本发明实施例3的溴代环己GC图谱；
图6为本发明实施例4的溴代苯乙酮GC图谱；
图7为本发明实施例4的溴代苯乙酮氢谱图；
图8为本发明实施例4的溴代苯乙酮碳谱图；
图9为本发明实施例5的溴代丙酮GC图谱；
图10为本发明实施例6的溴代丙酮GC图谱；
图11为本发明对比例2的溴代丙酮GC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
需要说明的是，当部件被称为“装设于”、“固定于”或“设置于”另一个部件上，它可以直接在另一个部件上或者可能同时存在居中部件。当一个部件被称为是“连接于”另一个部件，它可以是直接连接到另一个部件或者可能同时存在居中部件。
还需要说明的是，本发明实施例中的左、右、上、下等方位用语，仅是互为相对概念或是以产品的正常使用状态为参考的，而不应该认为是具有限制性的。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、对比例1和对比例2中气相色谱的检测方法：气相色谱系统是由盛在管柱内的吸附剂或惰性固体上涂着液体的固定相和不断通过管柱的气体的流动相所组成。将需要分离、分析的样品从管柱一端加入后，由于固定相对样品中各组分吸附或溶解能力不同，也就是各组分在固定相和流动相之间的分配系数有差别，当组分在两相中反复多次进行分配并随移动相向前移动时，各组分沿管柱运动的速度就不同，分配系数小的组分会被固定相滞留的时间短，能较快地从色谱柱末端流出。以各组分从柱末端流出的浓度对进样后的时间作图，得到的色谱图。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、对比例1和对比例2中氢谱和碳谱的检测方法：被测物质应为较纯净物，并且能够完全溶解在所选氘代溶剂中（本发明中均采用氘代氯仿作为溶剂），浓度大于10%，体积为0.5mL，用注射器加入到干净、无裂痕的标准核磁管中，设定实验参数，调节探头的发射功率、接受功率、相位等参数，调节z方向的参数，启动采集数据程序，进入实验的测试过程。数据处理，包括相位校正、基线直流校正，得到谱图，然后根据溶剂的峰位给定标尺，给定积分值，确定氢的个数，标峰位，打印谱图。根据谱图提供的化学位移，分裂峰的个数，积分值及耦合常数，解析样品的结构。
实施例1
合成溴代丙酮
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入23.33g（0.4mol）丙酮、92.88g水、6.8g（0.04mol）48%的氢溴酸，置于油浴中搅拌升温至50℃，称取58.35g（含量98%，0.2mol）二溴海因于125ml干燥的恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入116.7g二氯乙烷打浆分散，缓慢滴加至反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色。滴加完毕后继续搅拌5min至颜色完全褪去，撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g固体碳酸氢钠中和至pH=6。在-0.09MPa、40℃下减压脱溶蒸出过量丙酮后物料分相，加入100g二氯甲烷萃取分液，水相再加50g二氯甲烷萃取一次，合并有机相。加入10g无水硫酸钠干燥至物料澄清透明。滤出清液，在-0.09MPa、40~45℃下减压脱溶蒸出二氯甲烷，继续在-0.097MPa、45~65℃减压蒸馏出溴代丙酮32g，如图1-图3所示，气相峰面积为96.8%。蒸出收率（以溴计）为56.54%。回收的丁酮与二氯甲烷可套用中溴代丙酮折和收率8%，总收率64%。
实施例2
合成溴代丁酮
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入29.13g（0.4mol）丁酮、水115.36g、48%的氢溴酸6.8g（0.04mol），置于油浴中搅拌升温回流。称取58.35g（0.2mol）的二溴海因于250ml恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入175.05g二氯乙烷分散，在温度升到50℃后缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色，滴加完后带颜色彻底褪去并继续搅拌5min。撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g碳酸氢钠调节pH至中性。反应液直接分液，得到190.38g有机相，减压（-0.09MPa，50℃）脱去丁酮后，物料析出大量絮状物抽滤除去海因，滤液分相，下层为黄色有机相，上层水相加53g二氯甲烷萃取两次，合并至有机相中，加入10g无水硫酸钠干燥至澄清透明，滤出清液，在-0.090MPa，45℃下减压脱溶得到溴代丁酮粗品，并析出少量海因，继续减压蒸馏（-0.097MPa，52℃）蒸出无色液体30.20g，气相峰面积10.40min：12.73min=65.47：12.74，如图4所示。收率1-溴：3-溴约等于5：1。
实施例3
合成溴代环己酮
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入78.91g（0.8mol）环己酮、水158g、48%的氢溴酸13.6g（0.08mol），置于油浴中搅拌升温回流。称取58.35g（0.2mol）的二溴海因于250ml恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入116.7g二氯乙烷分散，在温度升到50℃后缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色，滴加完后带颜色彻底褪去并继续搅拌5min。撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g碳酸氢钠调节pH至中性。反应液呈粉红色，直接分液，使用39.5g二氯乙烷萃取水相分液，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥至澄清透明，滤出清液，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到黑色溴代酮粗品，继续减压蒸馏（500Pa，80℃）蒸出黑色液体52.11g，如图5所示，气相峰面积为77.71%，收率：57%。因溴代环己酮存在手性，存在R及S异构峰。
实施例4
合成溴代苯乙酮
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入26.8g（0.2mol）苯乙酮，加水106（4wt）g，加48%的氢溴酸3.0g（0.02mol），置于油浴中搅拌升温回流。称取30g（0.1mol）的二溴海因于250ml恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入90g二氯乙烷分散在温度升到70℃后缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色，滴加完后带颜色彻底褪去并继续搅拌5min。撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5g碳酸氢钠调节pH至中性。直接分液得无色透明油状物，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到浅灰色溴代苯乙酮粗品，继续使用油泵减压蒸馏（500Pa，90℃）蒸出未反应的苯乙酮，得到白色固体釜残，加入53.6g无水乙醇量溶解后缓慢浓缩至固体析出，过滤得到白色溴代苯乙酮固体，-0.095MPa、50℃下真空干燥得到35g。如图6-图8所示，气相峰面积为96.5%，收率：84.84%。蒸出的二氯乙烷及苯乙酮中的产物约占4%，总收率达88%。
实施例5
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入23.33g（0.4mol）丙酮、92.88g水、4.22g（0.04mol）99%的磷酸，置于油浴中搅拌升温至50℃，称取58.35g（含量98%，0.2mol）二溴海因于125ml干燥的恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入116.7g二氯乙烷打浆分散，缓慢滴加至反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色。滴加完毕后继续搅拌5min至颜色完全褪去，撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g固体碳酸氢钠中和至pH=6。在-0.09MPa、40℃下减压脱溶蒸出过量丙酮后物料分相，加入100g二氯甲烷萃取分液，水相再加50g二氯甲烷萃取一次，合并有机相。加入10g无水硫酸钠干燥至物料澄清透明。滤出清液，在-0.09MPa、40~45℃下减压脱溶蒸出二氯甲烷，继续在-0.097MPa、45~65℃减压蒸馏出溴代丙酮15.22g，如图9所示，气相峰面积为88.48%。蒸出收率（以溴计）为24.53%。回收的丁酮与二氯甲烷可套用中溴代丙酮折和收率2%，总收率26.53%。
实施例6
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入23.33g（0.4mol）丙酮、92.88g水、4.1g（0.04mol）98%的硫酸，置于油浴中搅拌升温至50℃，称取58.35g（含量98%，0.2mol）二溴海因于125ml干燥的恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入93.32g（1.6mol）丙酮打浆分散，缓慢滴加至反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色。滴加完毕后继续搅拌5min至颜色完全褪去，撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g固体碳酸氢钠中和至pH=6。在-0.09MPa、40℃下减压脱溶蒸出过量丙酮后物料分相，加入100g二氯甲烷萃取分液，水相再加50g二氯甲烷萃取一次，合并有机相。加入10g无水硫酸钠干燥至物料澄清透明。滤出清液，在-0.09MPa、40~45℃下减压脱溶蒸出二氯甲烷，继续在-0.097MPa、45~65℃减压蒸馏出溴代丙酮12.16g，如图10所示，气相峰面积为95.73%。蒸出收率（以溴计）为21.21%。回收的丁酮与二氯甲烷可套用中溴代丙酮折和收率3%，总收率24.21%。
对比例1
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入23.65g（0.4mol）丙酮、93.22g水、2.6g（0.04mol）99%的醋酸，置于油浴中搅拌升温至50℃，称取58.47g（含量98%，0.2mol）二溴海因于125ml干燥的恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入93.51g（1.6mol）丙酮打浆分散，缓慢滴加至反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色。滴加完毕后继续搅拌10min后颜色没有任何变化，说明二溴海因中的溴不能被解离出来，反应不能进行。
对比例2
取一只干燥的带搅拌桨、温度计、恒压滴液漏斗及冷凝回流管的500ml四烧口瓶，装置经氮气置换后，加入23.39g（0.4mol）丙酮、92.95g水、7.1g（0.04mol）99%的对甲苯磺酸，置于油浴中搅拌升温至50℃，称取58.38g（含量98%，0.2mol）二溴海因于125ml干燥的恒压滴液漏斗中，预先放入小搅拌子，加入93.44g（1.6mol）丙酮打浆分散，缓慢滴加至反应瓶中，控制滴加速度使反应液颜色呈浅黄色。滴加完毕后继续搅拌10min至颜色完全褪去，撤去油浴，换成冰水浴降温至10℃，加入5.8g固体碳酸氢钠中和至pH=6。在-0.09MPa、40℃下减压脱溶蒸出过量丙酮后物料分相，加入100g二氯甲烷萃取分液，水相再加50g二氯甲烷萃取一次，合并有机相。加入10g无水硫酸钠干燥至物料澄清透明。滤出清液，在-0.09MPa、40~45℃下减压脱溶蒸出二氯甲烷，继续在-0.097MPa、45~65℃减压蒸馏出溴代丙酮16.88g，如图11所示，气相峰面积为91.82%。蒸出收率（以溴计）为28.25%，收率较低。
可上可知，采用醋酸作为催化剂，以酮和二溴海因作为原料合成溴代酮，结果发现二溴海因能够在酮中稳定存在，即使升温至回流反应也很难进行，无法制备得到α-单溴代酮；和采用对甲苯磺酸作为催化剂，以酮和二溴海因作为原料合成溴代酮，结果发现二溴海因能够在酮中稳定存在，即使升温至回流反应也很难进行，得到α-单溴代酮的收率极低。进一步筛选了酸性更强的氢溴酸、磷酸、硫酸等质子酸催化剂，结果发现当氢溴酸作为催化剂时，酮与二溴海因能够很好地进行反应，且反应的收率较高。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于，以酮为起始原料，质子酸作催化剂，与二溴海因通过溴化反应得到溴代酮。
2.根据权利要求1所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、准备反应容器，通入氮气置换后，加入酮、水和质子酸；
步骤二、将二溴海因加入装有二氯乙烷的添加容器内进行打浆分散；
步骤三、反应容器进行搅拌后加温至50℃，添加容器将二溴海因和二氯乙烷溶液缓慢加入反应容器中；
步骤四、添加完毕后，据需搅拌10min直至颜色褪去，停止加热，开始降温，直至温度为10℃；
步骤五、加入碳酸氢钠中和至pH为6或7；
步骤六、经处理得到有机相，加入无水硫酸钠干燥至物料澄清透明，滤出清液；减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续减压蒸馏或减压干燥得到α-单溴代酮精品。
3.根据权利要求2所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述酮采用丙酮或丁酮或环己酮或苯乙酮。
4.根据权利要求3所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述质子酸采用氢溴酸或磷酸或硫酸。
5.根据权利要求4所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述步骤一中，酮：水=1：4；酮：质子酸=10：1。
6.根据权利要求5所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述萃取剂采用二氯甲烷或二氯乙烷。
7.根据权利要求6所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述步骤二中，二氯乙烷：二溴海因=2-3：1。
8.根据权利要求7所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述步骤六中，在-0.09MPa、40-50℃下减压脱溶蒸出过量酮后物料分相；加入萃取剂萃取分液，第一加入萃取剂量：酮=4:1，水相再加萃取剂萃取一次，第二次加入萃取剂量：酮=2:1，合并有机相；加入无水硫酸钠量：酮=1:2，干燥至澄清透明，滤出清液；在-0.090MPa，40-45℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在-0.097MPa，45-65℃下减压蒸馏蒸出α-单溴代酮精粗品。
9.根据权利要求7所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述步骤六中，反应液呈粉红色，直接分液，萃取剂萃取水相分液，萃取剂：酮=2:1，合并有机相，加入无水硫酸钠量：酮=1:8，干燥至澄清透明，滤出清液，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在500Pa，80℃下减压蒸馏蒸出α-单溴代酮精品。
10.根据权利要求7所述的一种由酮类化合物制备α-单溴代酮的方法，其特征在于：所述步骤六中，直接分液得无色透明油状物，在-0.090MPa，80℃下减压脱溶得到α-单溴代酮粗品，继续在500Pa，90℃下减压蒸馏蒸出未反应的酮，得到白色固体，加入无水乙醇量：酮=2:1，溶解后缓慢浓缩至固体析出，过滤得到α-单溴代酮，在-0.095MPa、50℃下真空干燥得到α-单溴代酮精品。
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