CN101270040B - 一种生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，属于医药和化工领域。它解决了6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法收率低、成本高、安全性能差等问题。本生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，该方法包括以下步骤：a、酰基化反应：以β-萘甲醚和乙酰氯为原料，以路易酸为催化剂，以硝基烷烃为异构体转位促进剂将5位的酰基转换位到2位，制成6-甲氧基-2-乙酰萘半成品；b、后处理：将6-甲氧基-2-乙酰萘粗品重结晶后得到6-甲氧基-2-乙酰萘成品。本发明的方法采用硝基烷烃作为异构体转位促进剂，转化效率高。另外反应步骤合理、简单，所需的设备要求低，安全性好，对环境污染较小适合各种规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产医药中间体的方法，特别涉及一种生产医药萘普生中间体6-甲氧基-2-乙酰萘的方法；属于医药和化工技术领域。
背景技术
6-甲氧基-2-乙酰萘是镇痛消炎药萘普生(Naproxen)的重要中间体，其传统的合成方法是以β-萘酚为原料，Lewis酸为催化剂，以硝基苯或二氯乙烷为溶剂，与乙酰氯经酰基化反应而引入酰基，但是通过该方法制备的产物中有较多的异构体产物，从而影响到最终产物6-甲氧基-2-乙酰萘的收率，为了使酰基取代在2位上，减少其它异构体的产生，提高最终产品6-甲氧基-2-乙酰萘的收率。现有技术主要采用两种比较实用的合成方法。
方法一：先将β-萘酚的2位用卤素或磺酸基保护起来，然后再酰化，最后水解脱除保护基后醚化，通过该方法虽然能够制备出异构体较少的6-甲氧基-2-乙酰萘产物，但是该方法反应步骤多，路线长，操作环节多，对设备腐蚀严重，安全性差，成本高，不宜进行大规模工业化生产。
方法二：如中国专利申请(CN1067045A)6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法，该方法是以β-萘甲醚为原料，卤代烃(通式为RXn，其中R为1-2个碳原子烷基，X＝Cl，n＝1-3)为溶剂，Lewis酸为催化剂，在少量硝基苯存在下，加乙酰氯反应制得。虽然该方法采用的硝基苯主要作为溶剂，部分起到异构体转位促进剂的作用，从而使得反应步骤较少，操作简单，对设备的腐蚀性较低，成本较少，但是由于硝基苯异构体转位促 进的作用甚微，一般情况下不作为异构体转位促进剂只作为反应的溶剂，如果硝基苯作为异构体转位促进剂则加入量太少，导致最终产物6-甲氧基-2-乙酰萘的收率和纯度较低，收率只有60％左右，纯度只有95％左右；，但是硝基苯作为反应的溶剂则加入量较多，由于其具有毒性会造成对环境的污染和对操作人员身体的毒害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用新的异构体转位促进剂，收率更高，质量更好，成本更低，操作更简便，安全性能较好的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的：一种生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，该方法包括以下步骤：
a、酰基化反应：以β-萘甲醚和乙酰氯为原料，以路易斯酸为催化剂，以硝基烷烃为异构体转位促进剂将5位的酰基转换位到2位，将其加入到以卤代烃为溶剂的反应系统中，并加入异构体转位促进剂硝基烷烃将5位的酰基换位到2位，在温度为5～50℃的条件下进行酰基化反应10～40小时，制成6-甲氧基-2-乙酰萘半成品；其中所述的β-萘甲醚与乙酰氯的摩尔比为1∶1～3，每gβ-萘甲醚溶剂卤代烃的用量为3～6ml，所述的卤代烃与硝基烷烃的重量比为1∶0.01～0.05，所述的β-萘甲醚与路易斯酸的重量比为1∶0.5～2；
b、后处理：将上述制得的6-甲氧基-2-乙酰萘半成品溶液经过冰解、脱溶、真空蒸馏后制得6-甲氧基-2-乙酰萘粗品，将粗品重结晶后得到6-甲氧基-2-乙酰萘成品。
β-萘甲醚的1，4，5，8位电子密度高，反应活性高，而2，3，7位电子密度低，反应活性较低。所以β-萘甲醚和乙酰氯的酰基化反应主要发生在1，4，5，8位。所以β-萘甲醚和乙酰氯进行酰基化如果没有异构体转位促进剂将会产生大量的6-甲氧基-2-乙酰萘异构体产品，从而影响了最终产品的收率和纯度，本发明采用硝基烷烃作为异构体转位促进剂，使得6-甲氧基-2-乙酰萘异构体的5位的酰基更快更完全的转换到2位，形成目标产物，本发明所采用的硝基烷烃的用量为溶剂卤代烃1％～5％，如果采用的硝基烷烃加入量太少，会降低异构体转换率，导致最终产品的纯度和收率低，由于硝基烷烃毒性比较大，会造成对环境的污染，加入量过多不但不会使异构体转换率提高，本发明采用的硝基烷烃的用量为溶剂卤代烃重量百分比的1％～5％为宜，以溶剂卤代烃重量百分比的2％～3％为最佳，但是现有的6-甲氧基-2-乙酰萘的合成方法中也会采用硝基芳烃如硝基苯作为异构体转位促进剂，但是硝基芳烃的沸点很高，在后处理过程中不易除去，精制起来很难，得到的6-甲氧基-2-乙酰萘纯度较低。而选择低沸点的硝基烷烃作为异构体转位促进剂，由于溶剂效应对同分异构体平衡的影响，硝基烷烃的加入，改变了平衡，向着有利于所需异构体方向移动，不仅转位效果特别好，而且又便于除去，最终产品的纯度较高。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(a)中所述卤代烃为1，2-二氯乙烷，1，2-二溴乙烷，1-氟-2-氯乙烷中的一种。本发明所采用的卤代烃可以是三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷，1-氟-2-氯乙烷、二氯甲烷和1，1-二氯乙烷中的任意一种，但是以1，2-二氯乙烷为最好，如果溶剂卤代烃用量太多，虽然在一定程度上能够提高最终产品的收率和纯度，但是反应时间较长，反应速度较慢，溶剂用量太少则会影响最终产品的收率和纯度，因此本发明每gβ-萘甲醚溶剂卤代烃的用量为3～6ml。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(a)中所述的硝基烷烃为硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷中的一种。本发明采用的异构体转位促进剂为硝基低级烷烃，可以根据其添加量来控制6-甲氧基-2-乙酰萘异构体转换的速度和转换率，在上述的硝基烷烃中优选为硝基甲烷(XW)和硝基乙烷。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(a)中所述的催化剂路易斯酸为三氯化铝。本发明酰化反应的催化剂采用的路易斯酸可以是三氯化铁、三氯化铝、氯化锌等，优选为三氯化铝，其中三氯化铝的用量对6-甲氧基-2-乙酰萘异构体转换有很大影响，用量太少会使异构体转换率降低，用量太多会使得产品上醚健的断裂，从而影响产品的质量，因此本发明将路易斯酸的用量控制在1∶0.5～2，优选为1∶0.8～1.5，以1∶0.9～1.2为最佳(基于β-萘甲醚，重量比)。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(a)中所述的乙酰氯是通过滴加的方式加入到反应系统中的，滴加时的温度控制在5～20℃。由于β-萘甲醚和乙酰氯的酰基化反应为放热反应，在整个反应过程中温度较高，如果直接将乙酰氯倒入至反应系统，反应太剧烈和热效应变化太快，会产生大量的热量，造成最终产物化学键的断裂，影响产品的质量，将滴加乙酰氯的温度控制在5～20℃，优选为10～15℃。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(a)中待乙酰氯滴加完毕后，为了保证硝基烷烃将6-甲氧基-2-乙酰萘异构体的5位的酰基更快更完全的换位到2位，形成目标产物；硝基烷烃异构体转位时的优选温度为30～50℃，以35～40℃为最佳。其中待乙酰氯滴加完毕后，缓慢升温，升温时间为3～5小时，优选3.5～4小时，升温后的保温时间为15～30小时，优选18～22小时。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(b)中冰解前所述的6-甲氧基-2-乙酰萘半成品溶液温度控制在20～ 60℃，冰解后静置分层，水层用卤代烃洗涤后并入有机层然后通过减压蒸馏脱除有机溶剂。本发明洗涤用的卤代烃有三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷，1-氟-2-氯乙烷、二氯甲烷和1，1-二氯乙烷中的任意一种，水层用卤代烃洗涤后分为水层和有机层，洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机物通过减压蒸馏分离。
在上述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法中，步骤(b)中所述的真空蒸馏时真空度不低于75Pa，所述的重结晶采用的溶剂为低级醇。本发明采用真空蒸馏可以得到产物粗品，然后通过重结晶可以得到高质量的6-甲氧基-2-乙酰萘产品，其中真空蒸馏时真空度不低于75Pa，优选为不低于50Pa。所述的低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇等，优选为甲醇。
本发明6-甲氧基-2-乙酰萘制备的反应方程式如下所示：
综上所述，本发明生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法具有以下优点：
1、本发明的方法采用硝基烷烃作为异构体转位促进剂，异构体转换后产物可以达到85％以上，异构体仅为5％以下；产品的质量高，生产的6-甲氧基-2-乙酰萘成品总收率高，可以达到70％左右，成品的纯度也高可以达到99.0％以上。
2、本发明的方法反应步骤合理、简单，反应条件温和，所需的设备要求低，安全性好，硝基烷烃用量合理，对环境污染较小适合各种规模的工业化生产。
附图说明：
图1是本发明生产的6-甲氧基-2-乙酰萘的气相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向装有搅拌器、温度计、回流冷却器的500ml三口烧瓶中，加入1，2-二氯乙烷300ml，β-萘甲醚80g，硝基乙烷9ml，搅拌溶解后，降温至5℃～8℃，投入三氯化铝84g，溶解后，在温度为10℃～14℃的条件下滴加乙酰氯44g，滴加完毕后缓慢升温3～4小时后，温度达到36℃，在温度为36～38℃的条件下保温20小时，取样检测产物为92.5％，异构体为0.8％。
将上述反应液倒入到碎冰水中冰解，控制冰解前反应液的温度为36～38℃，静置分层，水层用1，2-二氯乙烷洗一遍后，将洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机层在常压下进行蒸馏脱除溶剂1，2-二氯乙烷。脱溶后在真空度不低于75Pa的条件下进行蒸馏，得粗品用甲醇重结晶后得到白色晶体6-甲氧基-2-乙酰萘产物，m.p为108～109℃，含量为99.6％，收率为73％。
实施例2
反应装置同实施例1，不再赘述；加入1，1-二氯乙烷450ml，β-萘甲醚80g，硝基甲烷11ml，搅拌溶解后，降温至8℃～10℃，投入三氯化铁90g，溶解后，在温度为15℃～20℃的条件下滴加乙酰氯60g，滴加完毕后缓慢升温4～5小时后，温度达到45℃，在温度为45～48℃的条件下保温18小时，取样检测产物为90.5％，异构体为1.2％。
将上述反应液倒入到碎冰水中冰解，控制冰解前反应液的温度为45～48℃，静置分层，水层用1，1-二氯乙烷洗一遍后，将洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机层在常压下进行蒸馏脱除溶剂1，1-二氯乙烷。脱溶后在真空度不低于60Pa的条件下 进行蒸馏，得粗品用乙醇重结晶后得到白色晶体6-甲氧基-2-乙酰萘产物，m.p为108～109℃，含量为99.5％，收率为70％。
实施例3
反应装置同实施例1，不再赘述；加入1，2-二溴乙烷300ml，β-萘甲醚80g，1-硝基丙烷9ml，搅拌溶解后，降温至3℃～5℃，投入氯化锌92g，溶解后，在温度为5℃～10℃的条件下滴加乙酰氯56g，滴加完毕后缓慢升温3～4小时后，温度达到20℃，在温度为20～25℃的条件下保温30小时，取样检测产物为85.3％，异构体为4.6％。
将上述反应液倒入到碎冰水中冰解，控制冰解前反应液的温度为20～25℃，静置分层，水层用1，2-二溴乙烷洗一遍后，将洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机层在常压下进行蒸馏脱除溶剂1，2-二溴乙烷。脱溶后在真空度不低于50Pa的条件下进行蒸馏，得粗品用乙醇重结晶后得到白色晶体6-甲氧基-2-乙酰萘产物，m.p为107.5～109℃，含量为99.1％，收率为68％。
实施例4
反应装置同实施例1，不再赘述；加入三氯甲烷400ml，β-萘甲醚80g，硝基甲烷12ml，搅拌溶解后，降温至8℃～10℃，投入三氯化铝85g，溶解后，在温度为15℃～20℃的条件下滴加乙酰氯60g，滴加完毕后缓慢升温4～5小时后，温度达到35℃，在温度为35～38℃的条件下保温22小时，取样检测产物为93.0％，异构体为0.65％。
将上述反应液倒入到碎冰水中冰解，控制冰解前反应液的温度为35～38℃，静置分层，水层用三氯甲烷洗一遍后，将洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机层在常压下进行蒸馏脱除溶剂三氯甲烷。脱溶后在真空度不低于60Pa的条件下进行蒸馏，得粗品用乙醇重结晶后得到白色晶体6-甲氧基-2-乙酰萘产物，m.p为109～110℃，含量为99.8％，收率为72.8％。
实施例5
反应装置同实施例1，不再赘述；加入1，2-二氯乙烷350ml，β-萘甲醚80g，硝基甲烷5ml，搅拌溶解后，降温至6℃～9℃，投入三氯化铝92g，溶解后，在温度为15℃～18℃的条件下滴加乙酰氯45g，滴加完毕后缓慢升温4～5小时后，温度达到32℃，在温度为32～35℃的条件下保温20小时，取样检测产物为87.4％，异构体为1.6％。
将上述反应液倒入到碎冰水中冰解，控制冰解前反应液的温度为32～35℃，静置分层，水层用1，2-二氯乙烷洗一遍后，将洗涤后的有机层并入原有的有机层中，有机层在常压下进行蒸馏脱除溶剂二氯乙烷。脱溶后在真空度不低于50Pa的条件下进行蒸馏，得粗品用乙醇重结晶后得到白色晶体6-甲氧基-2-乙酰萘产物，m.p为107.5～109℃，含量为99.0％，收率为71％。
将上述制的6-甲氧基-2-乙酰萘成品通过气相色谱进行分析，其中气相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示，所采用气相色谱的进样器：分流，检测器：FID。
表1：本发明制的6-甲氧基-2-乙酰萘成品色谱分析结果
结合图1和表1可以看出：本发明制的6-甲氧基-2-乙酰萘通过气相色谱定量分析产品的含量较高。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离 本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (6)
1.一种生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，该方法包括以下步骤：
a、酰基化反应：以β-萘甲醚和乙酰氯为原料，以路易斯酸为催化剂，以硝基烷烃为异构体转位促进剂将5位的酰基转换位到2位，将原料和催化剂加入到以卤代烃为溶剂的反应系统中，并加入异构体转位促进剂硝基烷烃将5位的酰基换位到2位，在温度为5～50℃的条件下进行酰基化反应10～40小时，制成6-甲氧基-2-乙酰萘半成品；其中所述的β-萘甲醚与乙酰氯的摩尔比为1∶1～3，每gβ-萘甲醚溶剂卤代烃的用量为3～6ml，所述的卤代烃与硝基烷烃的重量比为1∶0.01～0.05，所述的β-萘甲醚与路易斯酸的重量比为1∶0.5～2，所述的硝基烷烃为硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷中的一种；
b、后处理：将上述制得的6-甲氧基-2-乙酰萘半成品溶液经过冰解、脱溶、真空蒸馏后制得6-甲氧基-2-乙酰萘粗品，将粗品重结晶后得到6-甲氧基-2-乙酰萘成品。
2.根据权利要求1所述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，其特征在于，步骤(a)中所述卤代烃为1，2-二氯乙烷，1，2-二溴乙烷，1-氟-2-氯乙烷中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，其特征在于，步骤(a)中所述的催化剂路易斯酸为三氯化铝。
4.根据权利要求1或2所述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，其特征在于，步骤(a)中所述的乙酰氯是通过滴加的方式加入到反应系统中的，滴加时的温度控制在5～20℃。
5.根据权利要求1所述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，其特征在于，步骤(b)中冰解前所述的6-甲氧基-2-乙酰萘半成品溶液温度控制在20～60℃，冰解后静置分层，水层用卤代烃洗涤后并入有机层然后通过减压蒸馏脱除有机溶剂。
6.根据权利要求1或5所述的生产6-甲氧基-2-乙酰萘的方法，其特征在于，步骤(b)中所述的真空蒸馏时真空度不低于75Pa，所述的重结晶采用的溶剂为低级醇，所述的低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU BAJU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TAIZHOU ZHIQING CHEMICAL CO., LTD. Effective date: 20130730 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 318000 TAIZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 224555 YANCHENG, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130730 Address after: 224555 coastal chemical industry zone of Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Baju Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 318000 Jiaojiang rock head industrial zone, Zhejiang, Taizhou Patentee before: Taizhou Zhiqing Chemical Co., Ltd. |