CN101805241B

CN101805241B - 一种制备氟取代茚化合物的方法

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Publication number: CN101805241B
Application number: CN2010101387831A
Authority: CN
Inventors: 夏晓丽; 曹文一; 潘勇; 刘一龙
Original assignee: CHANGZHOU YONGYI BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHANGZHOU YONGYI BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2010-04-02
Filing date: 2010-04-02
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2030-04-02
Also published as: CN101805241A

Abstract

本发明属于有机化工领域，公开了一种合成液晶材料的新方法，具体涉及一种制备氟取代茚化合物的新方法。本方法以对正烷基环己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯3缩合、还原、与3，4-二氟苄溴6缩合、环合、脱羧基和氟化步骤得到目标化合物。本发明的制备路线原料价廉易得、步骤短、产率较高、操作方便、环境友好，更适合工业化和商业化。

Description

一种制备氟取代茚化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化工领域，涉及一种合成液晶材料的新方法，具体涉及一种制备氟取代茚化合物的新方法。

背景技术

液晶显示器件现在已得到广泛的应用，手机、计算机和笔记本电脑和液晶电视是其最重要的应用例子。液晶显示产业作为信息社会的基础产业会得到持久的发展。

液晶显示的基本原理是用电场来控制液晶物质的排列取向，从而控制偏振光的偏正方向和光的强弱，达到信息显示的目的。当今的高品质液晶显示都采用主动矩阵驱动(TFT)，而大尺寸高品质的液晶显示技术主要是TFT-垂直取向(VA，Vertical Alignment)显示和TFT-共平面切换(IPS，In-Plane Switching)显示。VA技术的产品对比度高、视角广、无拖尾、色彩丰富。另外VA技术成熟，合格率较高，产业链配套完善，已经成为大尺寸液晶电视面板的主流技术，为多数国际大厂所采用。其中三星采用PVA(PatternedVertical Alignment)技术，而夏普、友达、奇美等公司采用MVA技术，占大尺寸面板的80％以上的份额。

液晶材料是液晶显示器中最重要的材料，决定着液晶显示的重要性质。这些材料都是有机化合物，在分子结构上有许多特点，以满足显示的要求。一般地，液晶分子的形状是棒状的，其平行于棒轴方向的物理性质与垂直于棒轴方向的物理性质不同，从而产生各向异性。应用于VA显示模式的液晶(包括液晶单体和添加物)即VA液晶材料，它的特点是具有负的介电各向异性。体现在有机分子结构上，就是强吸电子基团都位于棒形分子的一侧。典型的VA液晶材料的分子结构如下：

其中，1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚(即化合物1)是德国Merck公司最新开发的性能十分优良的VA液晶材料。化合物1具有-8.6的介电各向异性和0.0852的双折射，化合物1和其他VA液晶材料的组合使材料综合性能最优，已成为VA液晶材料中不可缺少的成份。

德国Merck公司在专利WO2005037957(同族专利CN1867647，DE102004046103，EP1673418，JP2007510010T，US2007080324)和文献New J Chem 29，72-74(2005)中公开了化合物1的制备方法，也是仅见的关于化合物1的现有制备技术，如反应式2所示。该合成路线共有6步反应，以3，4-二氟溴苯为原料，在二异丙基氨基锂(LDA)对于氟邻位的定位效应作用下，生成碳负离子，并和2-(反式对烷基环己烷)-丙烯醛(化合物10)亲核加成而缩合。经分子内Heck反应而关环形成茚化合物。茚的羰基经乙二硫醇保护，在1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和氢氟酸吡啶复合物作用下氟化成二氟亚甲基。而后用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)脱溴化氢。最后催化加氢消除双键得到化合物1。

反应式2

反应式3

该制备路线有几个缺陷。第一个缺陷是第一步缩合的原料化合物10没有商品化供应。从Merck公开的文献New J Chem 29，72-74(2005)来看，化合物10的制备从反式对烷基环己基甲醛开始，经5步以64％的产率得到，见反应式3。这使得整个合成路线的反应步骤增加到11步。在反应过程中，二次用到昂贵的试剂叔丁醇钾和三苯膦衍生物试剂，有危险性的氧化剂间氯苯过甲酸(MCPBA)以及有环境隐患的三氧化铬等。另外丙烯醛衍生物易聚合，会使产率降低。第二个缺陷是茚羰基的氟化反应使用氧化脱硫氟化的方法，共用了4步反应，在氟化前要羰基保护，氟化后要脱溴化氢和加氢，步骤较长。第三个缺陷是使用了昂贵的试剂如钯试剂(Tol₃P)₂PdCl₂，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等和溶剂如乙腈，增加了成本。第四个缺陷是反应中要二次使用-70℃，一次使用-15℃的低温条件，增加了设备和操作的成本。

发明内容

本发明的目的在于针对以上现有技术的缺陷，提供一种制备氟取代茚化合物的新方法，使得1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚的制备原料易得；减少使用低温条件的次数；避免使用昂贵的试剂和有安全和环境隐患的试剂。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

本发明所公开的化合物1的合成方法如反应式1所示。以价廉易得的对正烷基环己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯缩合、还原、与3，4-二氟苄溴缩合、环合、脱羧基和氟化等步骤，可得到1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚。

反应式1

所述的化合物中R为C1～C6的烷基，优选C1～C6的正烷基。

本发明的特点之一是充分使用了碳负离子的反应性。其中利用2-氰基乙酸乙酯及其衍生物在碱性条件下容易形成碳负离子的特性，采用二次与价廉易得化合物的缩合反应，构建了基本的分子骨架，步骤短而且反应比较顺利。缩合1中，是碳负离子对环己酮羰基的亲核加成然后脱水，缩合2中，是碳负离子对苄溴的亲核取代。在环合反应中，是锂金属化合物相应的碳负离子对酯基的亲核取代。

本发明的特点之二是采用了新的氟化试剂，使得茚羰基的氟化可一步完成。2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)是日本三井公司开发的氟化剂，可以在较温和的条件下将羰基氟化成二氟亚甲基，并且DFI使用比较安全，反应后回收氟化处理，可以再次使用。

本发明中6个基元反应本身都可采用现有技术，现逐一加以说明，并给出优选的反应条件：

所述的缩合1反应是碳负离子对羰基的亲核加成后脱水，二个反应一步完成。化合物3在碱性条件下，将形成碳负离子，氰基和酯基的吸电子作用可以较好地稳定之。该碳负离子将进攻环己酮(化合物2)上的羰基而不是化合物3上的羰基，因为前者是酮，后者为酯，前者有更强的亲电性。加成后形成环己醇衍生物，醇脱水形成α，β-不饱和酯，使反应趋于完全。化合物2和化合物3缩合的条件为：化合物2和化合物3以氢氧化钠为催化剂，在甲苯中回流分水3～8小时。化合物2与化合物3以及氢氧化钠的摩尔比为1.0∶0.5～2.0∶1.0～2.0。

所述的还原反应是还原碳碳双键为碳碳单键。还原过程中，由于反式的环己烷衍生物比顺式更稳定，尤其是环上有大的取代基时，故产物为反式。化合物4的还原反应可采用催化加氢的方法或硼氢化钠还原法。

催化加氢的反应条件为：催化剂为Pd的重量百分比含量为5～20％的Pd/C，催化剂用量为加氢底物重量的0.5～10％，溶剂为醇类如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，氢气压力介于0.1～2.0MPa之间，反应温度为20～40℃，反应时间为1～12小时。

硼氢化钠还原的反应条件为：化合物4和硼氢化钠以无水甲醇或乙醇为溶剂，在-10～50℃的温度下反应10～24小时，其中化合物4和硼氢化钠的摩尔比为1∶3.0～5.0。

所述的缩合2反应是碳负离子对苄溴的亲核取代反应。化合物5在碱性条件下，也将形成碳负离子，氰基和酯基的吸电子作用可以较好地稳定之。该碳负离子取代化合物6上的溴。化合物5和化合物6缩合的条件为：化合物5和化合物6在无水2，5-二甲基呋喃(DMF)中，在碳酸钾存在下，在10～60℃的温度下反应3～12小时。化合物5与化合物6以及碳酸钾的摩尔比为0.5～1.5∶1.0～2.0。

所述的环合反应是化合物7的分子内亲核取代反应，按加成消除机理发生。化合物7在LDA作用下苯环上失去一个质子，形成氟在邻位的锂金属化合物，其相应的碳负离子对化合物7的酯羰基加成，然后消除OEt基团。化合物7的环合条件为：在氮气保护下，化合物7和二异丙基氨基锂(LDA)在无水四氢呋喃中，在低于-70℃温度下反应2～6小时，其中化合物7与LDA的摩尔比为1∶1.3～2.0。

所述的脱羧反应是氰基在酸性和高温条件下，先水解为羧酸，再分解脱除二氧化碳的过程，二个反应一步完成。化合物8的脱羧条件为：化合物8在30％～70％(w/w)的硫酸中，在100～150℃温度下反应18～24小时。

所述的氟化反应是茚羰基转化为二氟亚甲基的反应。化合物9的氟化条件为：化合物9和2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)在溶剂乙二醇二甲醚中，在氟化氢存在下，在0～100℃温度下反应4～12小时，其中化合物9与DFI以及氟化氢的摩尔比为1∶1.5～2.5∶0.5～2.0。其中氟化氢可以以氟化氢-吡啶复合物的方式加入。

本发明制备方法中所涉及的原料均为市售品，对生产厂家无特殊要求。

本发明未尽事宜，均为本领域内的常规技术。

本发明的有益效果：

1、本发明采用了价廉易得的原料，并且使得总合成步骤减少了5步，提高了总产率，大大降低了成本。

2、本发明采用新的氟化剂，减少了合成步骤，且反应条件温和，产率较高，氟化剂可以回收再使用，避免环境污染问题。

3、本发明避免使用昂贵的试剂，减少了使用低温条件的次数，所有的反应条件都很容易达到，操作方便。

综上所述，本发明克服了现有技术制备1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚存在的原料制备困难、步骤长、使用试剂昂贵、工艺条件苛刻及成本过高的缺陷。本发明的制备路线原料价廉易得、步骤短、产率较高、操作方便、环境友好，更适合工业化和商业化。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，其中化合物1，1，6，7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2，3-二氢茚中的正烷基为正丙基。应理解的是所举之例是为更好理解本发明的内容，而不应视为对本发明保护范围的限制。

实施例1

1. 2-腈基-2-对正丙基亚环己基乙酸乙酯(化合物4)的合成

在一装有分水器的三口烧瓶中加入对正丙基环己酮34.0g，2-氰基乙酸乙酯22.3ml，氢氧化钠14.6g和60ml甲苯，加热回流分离水分，TLC跟踪反应进度，8小时后反应完全。反应液水洗3次，水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，剩余液减压蒸馏，收集130～135℃馏分(1mmHg)，得化合物444.05g，产率78％。产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.86-0.91(m，3H)，1.48-2.16(m，17H)，3.37-3.46(dd，1H)，4.10-4.14(q，2H).

2. 2-腈基-2-反式对正丙基环己基乙酸乙酯(化合物5)的合成

在一烧瓶中加入50.0g化合物4，500ml无水甲醇和5.0g 5％Pd/C催化剂，氮气保护，将一充有氢气的双层气球套在烧瓶上，氢气压力为1.0MPa，室温搅拌5h，反应结束。反应液滤去催化剂，剩余物蒸去溶剂，产物柱层析，得化合物5 56.273g，产率91.5％。产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.86-0.91(m，3H)，1.48-2.16(m，17H)，3.37-3.46(dd，1H)，4.10-4.14(q，2H).

3. 2-腈基-3-(3，4-二氟苯基)-2-(反式对正丙基环己基)丙酸乙酯(化合物7)的合成

在一装有干燥管的三口烧瓶中加入5.0g 3，4-二氟苄溴6、8.4g化合物5和100ml干燥的DMF，然后再加入7.0g无水K₂CO₃，室温下搅拌，TLC跟踪反应进度，8h后反应完全。将反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，产物经柱层析得化合物710.6g，产率82％。产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.88-0.91(m，3H)，1.12-2.16(m，17H)，2.99-3.15(dm，1H)，4.07-4.13(q，2H)，7.01-7.12(m，3H).

4. 6，7-二氟-2-腈基-2-(反式对正丙基环己基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物8)的合成

在一三口烧瓶中加入3.0g化合物7，氮气保护下，加入50ml干燥的THF，用液氮/ 丙酮体系将反应液冷却到-70℃以下，慢慢注射入6.2ml 2M的LDA，加完后保持反应温度小于-70℃，TLC检测反应进度，2h后反应完全，往反应体系中加入少量饱和氯化铵溶液以破坏未反应的LDA，然后撤去液氮/丙酮冷浴，使体系温度自然升至室温。将THF旋蒸干，加入50ml乙酸乙酯以溶解剩余物，用水洗3次，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，剩余物柱层析得产物1.6g，产率61％。产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.88-1.51(m，12H)，1.70-2.05(m，5H)，3.38-3.46(d，1H)，4.11-4.13(d，1H)，7.23-7.50(m，2H).

5. 6，7-二氟-2-(反式对正丙基环己基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物9)的合成

将5.0g化合物8和50.0g 50％的硫酸(W/W)混合于一单口烧瓶中，搅拌，加热至140℃反应，18h后TLC检测反应完全。将体系温度降至室温，用500ml水稀释反应液，再用乙酸乙酯萃取产物3次(100ml*3)，合并有机层，先用饱和NaHCO₃溶液洗一次(100ml*1)，再用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得产物3.7g，产率80.4％，产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.32-2.31(m，17H)，2.07-2.31(m，2H)，3.56-3.70(m，1H)，6.26-6.41(m，2H)。

6. 1，1，6，7-四氟-2-(反式对正丙基环己基)-2，3-二氢茚(化合物1)的合成

在一塑料瓶中加入3.0g化合物9、1.0g氟化氢-吡啶复合物和40ml乙二醇二甲醚，冷却至-5℃。在0℃以下慢慢滴加2.7g DFI的10ml乙二醇二甲醚溶液。滴加完毕后慢慢升温至80℃，在氮气氛保护下反应8小时，TLC显示反应结束。反应液冷至室温，加入60ml水，用乙酸乙酯萃取，水洗后无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，剩余物柱层析得产物化合物12.3g，产率71％。产物核磁：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.90-1.45(m，12H)，1.65-1.92(m，4H)，2.10-2.55(m，2H)，2.65-3.78(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，6.97(d，1H)，7.20(m，1H)。

实施例2

除改变化合物5的合成条件外，其他步骤与实施例1相同。

1. 2-氰基-2-(反式对正丙基环己基)-乙酸乙酯5的合成

在一装有干燥管的三颈瓶中加入15.1g硼氢化钠和200ml无水乙醇，搅拌溶解。冰水浴下慢慢滴加溶于100ml无水乙醇的24.0g化合物4，滴加完后于30℃下搅拌，TLC检测反应进度，8h后反应完全。减压蒸去乙醇，剩余物加300ml二氯甲烷溶解，水洗，然后再用饱和食盐水洗一次。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，产物经柱层析纯化，得化合物5 11.0g，产率45.4％。产物经¹H-NMR确证。

Claims

1.一种制备1,1,6,7-四氟-2-(反式对正烷基环己基)-2,3-二氢茚的方法，其特征在于以对正烷基环己酮为起始原料，经与2-氰基乙酸乙酯缩合、还原、与3,4-二氟苄溴缩合、环合、脱羧基和氟化步骤得到目标化合物1，合成路线如反应式1所示：

反应式1；

其中，化合物2和化合物3缩合的条件为：化合物2和化合物3以氢氧化钠为催化剂，在甲苯中分水回流3～8小时，化合物2与化合物3以及氢氧化钠的摩尔比为1.0：0.5～2.0：1.0～2.0；

化合物4的还原反应采用催化加氢的方法，反应条件为：催化剂为Pd的重量百分比含量为5～20%的Pd/C，催化剂用量为加氢底物重量的0.5～10%，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，氢气压力介于0.1～2.0MPa之间，反应温度为20～60℃，反应时间为1～12小时；

化合物5和化合物6的缩合条件为：化合物5和化合物6在无水2，5-二甲基呋喃中，在碳酸钾存在下，在10～60℃的温度下反应3～12小时，化合物5与化合物6以及碳酸钾的摩尔比为1.0：0.5～1.5：1.0～2.0；

化合物7的环合条件为：在氮气保护下，化合物7和二异丙基氨基锂在无水四氢呋喃中，在低于-70℃温度下反应2～6小时，其中化合物7与二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1.3～2.0；

化合物8的脱羧条件为：化合物8在30%～70%的硫酸中，在100～150℃温度下反应18～24小时；

化合物9的氟化条件为：化合物9和2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷在溶剂乙二醇二甲醚中，在氟化氢存在下，在0～100℃温度下反应4～12小时，其中化合物9与2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷以及氟化氢的摩尔比为1：1.5～2.5：0.5～2.0。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物中R为C1～C6的正烷基。