CN106748671B

CN106748671B - 一种由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法

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Publication number: CN106748671B
Application number: CN201611245461.0A
Authority: CN
Inventors: 毛建拥; 胡柏剡; 王旭明; 王钰; 李浩然; 陈志荣
Original assignee: SHANDONG XINHECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd
Current assignee: SHANDONG XINHECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date: 2016-12-29
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2019-12-24
Anticipated expiration: 2036-12-29
Also published as: CN106748671A

Abstract

本发明提供了一种由2‑溴‑4‑甲基苯酚合成2‑烷氧基‑4‑甲基苯酚的方法，该方法包括，使烷基醇钠和2‑溴‑4‑甲基苯酚在烷基醇的存在下且在所述烷基醇的近临界状态下进行反应。在本发明中，采用了在烷基醇的近临界状态下的反应条件，代替使用催化剂和助催化剂来催化合成2‑烷氧基‑4‑甲基苯酚，是一条绿色的反应工艺；烷基醇在反应完毕后通过简单的蒸馏方式即可回收，原子利用率更高；反应物2‑溴‑4‑甲基苯酚的转化率可以达到97.9％以上，最高可以达到100％；产物2‑烷氧基‑4‑甲基苯酚的选择性可以达到93.4％以上。

Description

一种由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法

技术领域

本发明涉及一种在近临界状态下由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，属于精细化工领域。

背景技术

2-甲氧基-4-甲基苯酚，也称4-甲基愈创木酚(2-Methoxy-4-Methyl Phenol，C₈H₁₀O₂，分子量：138.16，CAS号：93-51-6)，为无色液体，是一种重要的香料，也是许多药物及香料的中间体，特别是合成香兰素的重要中间体。香兰素是一种广谱性香料，广泛应用于食品工业、医药工业和有机合成中。目前产业化规模中合成香兰素的较先进的路线为对甲酚经溴化再甲氧基化得到4-甲基愈创木酚，最后氧化得到香兰素。其中通过烷氧基化制备4-甲基愈创木酚的转化率和收率较高，污染小，生产成本低，与传统工艺相比具有非常大的优越性。

目前根据文献报道的由非活性溴代芳香化合物的烷氧基化制备4-甲基愈创木酚有如下：

陈祖贵提供了一种4-甲基愈创木酚的制备方法，通过以邻溴对甲基苯酚、甲醇钠为原料，以氯化亚铜为催化剂，反应温度140～160℃，压力1.2～1.5MPa,反应2.0～4.0h而得到4-甲基愈创木酚，收率为94％左右(“化工科技”，2007，15，23-25)。

专利DE723412公开了一种4-甲基愈创木酚的制备方法，该方法包括在搅拌反应釜中将187g邻溴对甲基苯酚、140g苛性钾溶解在1760毫升甲醇中，使用氯化亚铜作为催化剂，在反应温度为150～155℃、压力为1.5MPa下进行反应7小时。但未提及收率。

D Nobel，李树安等人以CuCl-CO₂为催化剂，不使用非质子溶剂，使非活性溴化物与烷氧基钠在加热至125℃下反应3h，收率为90％左右(“淮海工学院学报”，1999，8(1)，26-28)。

翼亚飞等人以甲醇为溶剂，采用Cu₂Cl₂-DMF或Cu₂Cl₂-CO₂催化非活性溴代芳香化合物的甲氧基化反应，反应温度125℃，压力0.65MPa，时间3h，收率为92％左右(“煤炭转化”，1998，21(3)，85-87)。

专利CN1143066A公开了一种合成香料的工艺方法，其包括以甲醇钠为甲氧基化试剂，碱式碳酸酮为催化剂，二甲基甲酰胺为溶剂，反应温度110℃，时间2小时，进行非活性溴代芳香化合物的烷氧基化反应，该方法使用了大量二甲基甲酰胺，此物质在碱性条件下容易分解，未分解的也很难回收，总体收率偏低。

专利CN1323777A报道了一种香兰素的制备方法，其包括以甲酚为原料与溴素进行溴化反应得到3-溴-4-羟基-苯甲醛，再与甲醇钠溶液进行甲基化反应，溶剂为二甲基甲酰胺，催化剂为碱式碳酸酮，CO₂为助催化剂，反应温度115～120℃，时间4小时，收率为94％左右。该方法溴化和氧化同时进行，采用溴素氧化，溴素消耗量大，甲氧基化也采用了难以回收的助催化剂和催化剂。

专利CN1401622A公开了一种对甲苯酚经过卤化、烷氧基化、氧化步骤制备香兰素的方法。烷氧基化以氯化亚铜为催化剂，二甲基甲酰胺为溶剂，甲醇钠溶液为甲氧基化试剂，在常压下进行反应，催化剂和助催化剂用量大，反应时间长，转化率不高，最后需要精馏来分离原料和产品。

CN101417931A公开了一种乙基香兰素及其衍生物的合成方法，其包括采用碱土金属氧化物代替烷基醇钠作为烷氧基化剂，但是进行反应时使用大量助催化剂极性非质子溶剂，难以回收。

CN101774897A公开了一种香兰素及其类似物的制备方法，该方法在进行烷氧基化反应时，用甲酸甲酯或者CO代替极性非质子溶剂作为助催化剂，虽然可以解决极性非质子溶剂难以回收的问题，但是总体收率偏低，工业化生产还有一定的距离。

以上现有技术文献采用了烷基醇钠作为烷氧基化反应试剂，铜盐为反应主催化剂，有的使用了极性非质子溶剂为助催化剂，极性非质子溶剂在强碱性条件下很容易分解，而且都是难以回收的。有的使用CO₂、甲酸甲酯、CO等代替极性非质子溶剂作为助催化剂，但收率偏低，难以工业化生产。

以上非活性溴代芳香化合物的烷氧基化主要存在的问题是：(1)在反应过程中会发生脱溴的还原反应，反应选择性有待提高；(2)甲氧基化反应不能定量彻底地进行，产品需要通过精馏来分离原料；(3)乙氧基化以及高一级的烷氧基化反应不能有效实施，转化率和收率都大幅度下降；(4)使用二甲基甲酰胺作为溶剂或助催化剂，在反应过程中二甲基甲酰胺容易发生分解，剩余部分回收也比较困难；(5)如果使用二氧化碳或者甲酸甲酯作为助催化剂在放大规模下反应不够彻底；(6)使用铜盐作为均相催化剂，回收困难，操作极为复杂，原子利用率不高。

发明内容

发明要解决的问题

针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种无需使用催化剂，反应迅速进行，并且原料的转化率和产物的选择性均较高的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法。

用于解决问题的方案

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，该方法包括，使烷基醇钠和2-溴-4-甲基苯酚在烷基醇的存在下且在所述烷基醇的近临界状态下进行反应。

根据本发明提供的方法，其中，所述烷基醇的近临界状态优选为温度200-230℃，压力12-18MPa，更优选为温度200-220℃，压力14-16MPa。

根据本发明提供的方法，其中，所述反应的反应时间优选为0.5-5min、更优选为1-3min。

根据本发明提供的方法，其中，所述烷基醇优选为C1～C4烷基醇，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇的至少一种，所述烷基醇钠优选为C1～C4烷基醇钠，更优选为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠和正丁醇钠的至少一种。

根据本发明提供的方法，其中，所述烷基醇钠与烷基醇优选具有相同的烷基结构。

根据本发明提供的方法，其中，2-溴-4-甲基苯酚和烷基醇钠的摩尔投料比优选为1:2～3.3、更优选为1:2.3～2.7。

根据本发明提供的方法，其中，所述方法优选还包括，在所述反应完成后，使反应系统减压降温至常温常压下，从所得反应液中除去并回收所述烷基醇，将剩余的反应液进行酸化处理，得到2-烷氧基-4-甲基苯酚。

根据本发明提供的方法，其中，所述将剩余的反应液进行酸化处理优选包括，向所述剩余的反应液中加入酸将其pH调节至1～4。

发明的效果

在本发明中，采用了在烷基醇的近临界状态下的反应条件，代替使用催化剂和助催化剂来催化合成2-烷氧基-4-甲基苯酚，是一条绿色的反应工艺；烷基醇在反应完毕后通过简单的蒸馏例如常压蒸馏或减压蒸馏等方式即可回收，原子利用率更高；反应物2-溴-4-甲基苯酚的转化率可以达到97.9％以上，最高可以达到100％；产物2-烷氧基-4-甲基苯酚的选择性可以达到93.4％以上。

具体实施方式

本发明的核心是在烷基醇的近临界状态下进行烷氧基化反应，不使用催化剂和助催化剂，由反应物2-溴-4-甲基苯酚和烷氧基化剂烷基醇钠直接得到2-烷氧基-4-甲基苯酚。近临界状态是指物质温度接近临界点，而对压力产生敏感的区域。烷基醇在其近临界状态下，扩散系数高，粘度和表面张力低，传质速率快，有利于反应速度的提高；并且能通过压力来调节烷基醇钠和2-溴-4-甲基苯酚的溶解度，使反应能够快速地进行，减少副产物的生成。通过温度、压力和时间等条件的优化，可以明显提高反应转化率和产物的选择性。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，合成方法的反应式为：

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，用于进行反应的反应装置可以采用现有的高压反应器，例如包括管式反应器或釜式反应器等。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，反应原料中作为溶剂的烷基醇、作为烷氧基化剂的烷基醇钠、和2-溴-4-甲基苯酚的加料方式没有特别的限定，可采用的方法可以为：先将烷基醇钠的烷基醇溶液加入高压釜，加压升温使其达到近临界状态，再将2-溴-4-甲基苯酚的烷基醇溶液泵入釜中；或者将烷基醇钠的烷基醇溶液直接加入到高压釜中，加压升温使其中的烷基醇达到近临界状态，再将温度为60℃以上的2-溴-4-甲基苯酚液体泵入釜中。

用于合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的原料2-溴-4-甲基苯酚可以采用本领域已知的方法而制备得到，例如可以采用以下方法：由2-溴-4-甲基苯胺重氮化、水解而得。具体为，将稀硫酸加到2-溴-4-甲基苯胺中，搅拌冷却，在5℃以下加入亚硝酸钠水溶液，温度保持在5℃以下，然后再加冷水、尿素和碎冰，得重氮盐溶液。再将无水硫酸钠、浓硫酸和水加热，在130-135℃分批加入重氮盐溶液，然后分批加入水进行蒸馏，所得馏出液用乙醚萃取，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去乙醚而得成品。另一种方法是由对甲苯酚在氯仿溶剂中直接溴化。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，所采用的溶剂优选为C1-C4的烷基醇，其实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。更优选采用甲醇或乙醇，因为在这样的溶剂存在下，反应物2-溴-4-甲基苯酚的转化率和产物2-烷氧基-4-甲基苯酚的选择性更优异。烷基醇与2-溴-4-甲基苯酚的质量比优选可以为1-10:1，更优选为2-5:1。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，所采用的烷氧基化剂优选为C1-C4的烷基醇钠，其实例包括甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠和正丁醇钠中的至少一种。更优选采用甲醇钠或乙醇钠，因为在这样的烷基醇钠存在下，反应物2-溴-4-甲基苯酚的转化率和产物2-烷氧基-4-甲基苯酚的选择性更优异。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，在优选情况下，烷基醇钠与烷基醇具有相同的烷基结构。

根据本发明提供的由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，对剩余的反应液进行酸化处理通常进行至该反应液成为酸性即可，优选使得其pH为1-4。所采用的酸可以为通常使用的用于调节pH的酸，例如盐酸、硫酸、磷酸等。

以下采用具体实施例的方式来详细描述本发明，但本申请不限于这些实施例。

下述实施例均采用气相质谱来确认反应产物，并采用气相色谱内标法来测量原料的转化率和产物的选择性。

所采用的气相色谱仪器型号为：安捷伦_GC9860，方法为：气相内标法，采用的内标物为：愈创木酚；色谱柱型号DB-17，柱温度：120℃，FID检测器，进样器和检测器温度：250℃，进样量：0.1μL。

实施例1

在常温常压操作条件下，先将13.5g甲醇钠和121.5g甲醇的溶液加入高压反应釜中，加压至16MPa，并加热至200℃，达到甲醇的近临界状态，然后通过高压液相泵将温度为80℃的18.7g 2-溴-4-甲基苯酚液体快速泵入该高压反应釜中，进行烷氧基化反应2分钟，随后，使所得反应液减压降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收甲醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物13.38g。

采用气相质谱确认所得产物为2-甲氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为100％，针对产物2-甲氧基-4-甲基苯酚的选择性为97％(原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率和产物2-甲氧基-4-甲基苯酚选择性都是针对2-溴-4-甲基苯酚计算得到)。测量结果示于表1中。

实施例2

先将13.5g甲醇钠和54g甲醇的溶液加入高压反应釜中，使甲醇达到近临界状态，然后通过高压液相泵将67.5g甲醇和18.7g 2-溴-4-甲基苯酚的溶液泵入该高压反应釜中，以与实施例1相同的方式制备得到浅红色的透明液体产物13.3g。

采用气相质谱可以确认所得产物为2-甲氧基-4-甲基苯酚，并采用与实施例1相同的气相色谱内标法测量得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为100％，针对产物2-甲氧基-4-甲基苯酚的选择性为96.4％。测量结果示于表1中。

实施例3-9

除按照表1所示改变甲醇用量、甲醇钠用量、反应温度、反应压力、反应时间、2-溴-4-甲基苯酚和甲醇钠的摩尔比例等条件以外，以与实施例1相同的方法得到浅红色的透明液体产物，分别为13.35g、13.39g、13.43g、13.41g、13.39g、13.37g、13.46g。

采用气相质谱确认实施例3-9所得产物为2-甲氧基-4-甲基苯酚，并采用与实施例1相同的气相色谱内标法测量得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率和针对产物2-甲氧基-4-甲基苯酚的选择性。测量结果如表1所示。

实施例10

在常温常压操作条件下，先将17g乙醇钠和153g乙醇的溶液加入高压反应釜中，加压至16MPa，并加热至220℃，达到乙醇的近临界状态，然后通过高压液相泵将温度为70℃的18.7g 2-溴-4-甲基苯酚液体快速泵入该高压反应釜中，进行烷氧基化反应2分钟，随后，使所得反应液减压降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收乙醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物18.9g。

采用气相质谱确认所得产物为2-乙氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为98.5％，针对产物2-乙氧基-4-甲基苯酚的选择性为95.7％。测量结果示于表1中。

实施例11

在常温常压操作条件下，先将20.5g异丙醇钠和184.5异丙醇的溶液加入高压反应釜中，加压至16MPa，并加热至220℃，达到异丙醇的近临界状态，然后通过高压液相泵将温度为80℃的18.7g 2-溴-4-甲基苯酚液体快速泵入该高压反应釜中，进行烷氧基化反应3.5分钟，随后，使所得反应液减压降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收异丙醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物14.3g。

采用气相质谱确认所得产物为2-异丙氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为98.2％，针对产物2-异丙氧基-4-甲基苯酚的选择性为94.2％。测量结果示于表1中。

实施例12

在常温常压操作条件下，先将20.5g正丙醇钠和184.5正丙醇的溶液加入高压反应釜中，加压至16MPa，并加热至220℃，达到正丙醇的近临界状态，然后通过高压液相泵将温度为90℃的18.7g 2-溴-4-甲基苯酚液体快速泵入该高压反应釜中，进行烷氧基化反应4分钟，随后，使所得反应液减压降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收正丙醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物14.3g。

采用气相质谱确认所得产物为2-丙氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为98.1％，针对产物2-丙氧基-4-甲基苯酚的选择性为94.3％。测量结果示于表1中。

实施例13

在常温常压操作条件下，先将31.7g正丁醇钠和285.3正丁醇的溶液加入高压反应釜中，加压至16MPa，并加热至220℃，达到正丁醇的近临界状态，然后通过高压液相泵将温度为80℃的18.7g 2-溴-4-甲基苯酚液体快速泵入该高压反应釜中，进行烷氧基化反应4.5分钟，随后，使所得反应液减压降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收正丁醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物16.5g。

采用气相质谱确认所得产物为2-丁氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为97.9％，针对产物2-丁氧基-4-甲基苯酚的选择性为93.4％。测量结果示于表1中。

对比例1

在常温常压操作条件下，将13.5g甲醇钠和121.5g甲醇的溶液加入高压反应釜中，再将18.7g 2-溴-4-甲基苯酚和0.2g氯化亚铜加入反应釜中。并加热至140℃，反应釜压力达到0.8Mpa，保温反应3h，随后，使所得反应液降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收甲醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物12.2g。

采用气相质谱确认所得产物为2-甲氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为98％，针对产物2-甲氧基-4-甲基苯酚的选择性为90％。测量结果示于表2中。

对比例2

在常温常压操作条件下，将13.5g甲醇钠和121.5g甲醇的溶液加入高压反应釜中，再将18.7g 2-溴-4-甲基苯酚加入釜中，最后将0.2g氯化亚铜和10gDMF加入反应釜中。并加热至140℃，反应釜压力达到0.8Mpa，保温反应2.5h，随后，使所得反应液降温至常温常压。通过减压蒸馏从所得反应液中除去并回收甲醇，在剩余的反应液中加入硫酸溶液以进行酸化处理使反应液的pH值成为1，然后进行洗涤、静置分层，上层溶液为浅红色的透明液体产物12.7g。

采用气相质谱确认所得产物为2-甲氧基-4-甲基苯酚，采用气相色谱内标法进行测量，并得到原料2-溴-4-甲基苯酚的转化率为99％，针对产物2-甲氧基-4-甲基苯酚的选择性为93％。测量结果示于表2中。

表1

表2

从以上表1和表2中的实施例和比较例的测试结果可以看出，在满足本申请限定的温度压力条件的实施例中，产物的选择性和原料的转化率均较高。而且，在合成反应中不使用催化剂和助催化剂的情况下，仍可以使反应快速地进行，并且减少副产物的生成。

而在比较例1和2中采用氯化亚铜作为催化剂，首先其回收并循环使用催化剂的过程较为复杂，并且需要使用难以回收的助催化剂DMF，另外，在同样使用甲醇和甲醇钠以及2-溴-4-甲基苯酚的情况下，反应时间很长，原料的转化率和产物的选择性与实施例1-9相比均较低。

Claims

1.一种由2-溴-4-甲基苯酚合成2-烷氧基-4-甲基苯酚的方法，其特征在于，该方法包括，使烷基醇钠和2-溴-4-甲基苯酚在烷基醇的存在下且在所述烷基醇的近临界状态下进行反应；

其中，所述烷基醇的近临界状态为温度为200-230℃，压力为12-18MPa；

所述烷基醇为C1～C4烷基醇；所述烷基醇钠为C1～C4烷基醇钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烷基醇的近临界状态为温度为200-220℃，压力为14-16MPa。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应的反应时间为0.5-5min。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述反应的反应时间为1-3min。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烷基醇钠为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠和正丁醇钠的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烷基醇钠与烷基醇具有相同的烷基结构。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，2-溴-4-甲基苯酚和烷基醇钠的摩尔投料比为1:2～3.3。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，2-溴-4-甲基苯酚和烷基醇钠的摩尔投料比为1:2.3～2.7。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中，所述方法还包括，在所述反应完成后，使反应系统减压降温至常温常压下，从所得反应液中除去并回收所述烷基醇，将剩余的反应液进行酸化处理，得到2-烷氧基-4-甲基苯酚。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述将剩余的反应液进行酸化处理包括，向所述剩余的反应液中加入酸将其pH调节至1～4。