CN1453288A

CN1453288A - 催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane)

Info

Publication number: CN1453288A
Application number: CN 02117192
Authority: CN
Inventors: 高雪松; 刘昆
Original assignee: WANQUAN SUNLIGHT MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd BEIJING
Current assignee: WANQUAN SUNLIGHT MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd BEIJING
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2003-11-05

Abstract

本发明涉及依西美坦(Exemestane)的新的制备方法，该方法包括于惰性溶剂中将6－亚甲基－4－烯－3，17－二酮在芳香族羧酸的催化作用下经2，3－二氯－5，6－二氰基－1，4－苯醌(DDQ)脱氢制备依西美坦，芳香族羧酸的存在大大缩短反应时间，提高生产效率，简化精制方法，便于大规模生产依西美坦。

Description

催化脱氢法制备依西美坦(Exemestane)

发明领域

本发明涉及通用名为依西美坦(Exemestane)的式(I)化合物的新的催化脱氢的制备方法，依西美坦的化学名为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。

发明背景

依西美坦为类固醇芳香化酶抑制剂，与芳香化酶不可逆地结合，抑制该酶的活性，达到降低血浆雌激素水平而发挥疗效，用于治疗虽经抗雌激素药物治疗、然病情仍在发展的绝经后妇女转移性乳腺癌。

英国专利GB2177700公开了用作不可逆芳香化酶抑制剂的依西美坦及其制备方法。该专利所描述的制备路线如下所示：

在该公开中，采用4-雄烯二酮为原料，先于6位引入亚甲基，再以甾体类化合物常用的脱氢方法，即以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或二氧化硒于二氧六环中回流15h脱氢制备依西美坦，该方法存在的问题是：1.6位亚甲基化产物在脱氢前须经长的层析柱纯化；2.最佳的氧化剂为昂贵的DDQ；3.脱氢反应的收率不高于40-50％；4.获得的终产品仍需长的层析柱纯化。以上问题制约了依西美坦的规模化生产。

欧洲专利EP0307134描述了依西美坦的另一条合成路线，此公开的专利建议以去氢睾酮为原料，也先于6位引入亚甲基，再以琼斯试剂氧化制备依西美坦，据称整个工艺不须使用柱层析纯化。该方法同样存在着不易规模化生产的问题，因为：1.亚甲基化反应收率低，专利报道仅为30.7％；2.去氢睾酮原料不易得到，仍需通过二氧化硒氧化睾酮获得，纯化亦困难；3.氧化时使用的琼斯试剂为含铬物质，对环境的污染较严重。该专利所描述的制备路线如下所示：

欧洲专利EP0326340公开了一种改进的制备依西美坦的方法，该方法使用4-雄烯二酮为起始原料，这与英国专利GB2177700所公开的方法的起始原料相同。该专利所描述的制备路线如下所示：该方法使用易得的4-雄烯二酮为起始原料，先于6位亚甲基化，再经溴化得到三溴化物，通过两次脱溴反应形成依西美坦。该专利介绍以此方法制备依西美坦纯化较易，不经柱层析即可得到高纯度的产品。但实际发现该方法存在以下缺点：1.溴化反应污染大；2.中间体溴化物极不稳定，操作困难；3.精制困难，即使经过长的层析柱分离也难以得到纯度较高的目标物。

因此，现有方法不适合依西美坦的工业化生产。

发明目的

本发明的主要目的是提供一种易工业化生产依西美坦的方法，该方法的特征包括：以市售4-雄烯二酮为原料通过亚甲基化反应制备6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮，并在芳香族羧酸的存在下经2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)脱氢制备依西美坦。

发明内容

本发明提供一种在芳香族羧酸的催化作用下经2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)脱氢制备依西美坦的新的方法。该方法的优点在于可大大缩短反应时间，提高生产效率，简化精制方法，便于大规模生产依西美坦。

本发明中的中间体6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮可按欧洲专利EP326340所公开的方法以4-雄烯二酮为起始原料制备，由中间体6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮催化脱氢制备依西美坦可于惰性溶剂中在芳香族羧酸的存在下以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)为脱氢剂进行。

本发明中所指的惰性溶剂包括取代或未取代的芳香烃、烷烃、偶极非质子溶剂，优选未取代的芳香烃、偶极非质子溶剂，更优选苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和二氧六环，最优选苯、甲苯和二氧六环。

本发明中的催化剂为芳香族羧酸，其包括取代或未取代的芳香族羧酸，该芳香族羧酸的芳环氢可任意地被一个或多个烷基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、羟基、磺酸基所取代，优选取代或未取代的水杨酸。

本发明中催化脱氢的反应可在40-160℃进行，优选60-140℃，更优选80-120℃。反应时间可为2-16h，优选2-12h，更优选4-10h。

本发明的过程可通过以下的实施例予以说明，但所列实施例只是用于解释本发明，而非限制本发明。

实施例实施例1 6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮的制备

在配有冷凝器、温度计、加热套的3L三口瓶中加入650毫升四氢呋喃，搅拌下依次加入100克(0.349mol)4-雄烯二酮、100毫升无水乙醇、100毫升原甲酸三乙酯和1.3克对甲苯磺酸，升温至40℃，并在此温度下搅拌1小时。加入1.3克对甲苯磺酸，40毫升N-甲基苯胺，45毫升(0.72mol)40％的甲醛，保持40-45℃搅拌2小时。滴加250毫升浓盐酸，搅拌反应1小时，加入冰水混合物1800毫升，搅拌反应1小时。过滤，水洗。真空干燥至恒重，得白色固体76.7克，收率76％。熔点：155.6-156.9℃(HPLC检测纯度大于98.0％)。实施例2 6-亚甲基-1，4-二烯-3，17-二酮的制备

在配有冷凝管、温度计、加热套的3L三口瓶中加入1200毫升1，4-二氧六环，搅拌下加入30克(0.1mol)6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮，41.7克(0.18mol)DDQ，13.8克(0.1mol)水杨酸。回流反应8h，冷却至室温，过滤，少量二氧六环洗涤。合并滤液，减压浓缩至干。以二氯甲烷溶解，分别用10％KOH溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。用环己烷∶乙酸乙酯＝10∶3的混合溶剂溶解浓缩所得的固体，垫10厘米高的硅胶过滤，并以该混合溶剂淋洗，浓缩滤液至干，得浅黄色固体18.2克。以二氯甲烷-石油醚重结晶，过滤，80℃真空干燥至恒重，得白色晶体15.1克，收率50.7％。熔点：192.2-193.7℃。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：7.06(1H，d)，6.23(1H，dd)，6.15(1H，d)，5.04(1H，s)，4.98(1H，s)，2.61-2.57(1H，m)，2.47(1H，dd)，2.10(1H，dt)，2.00-1.86(5H，m)，1.72-1.57(2H，m)，1.37-1.26(3H，m)，1.15(3H，s)，0.92(3H，s).¹³C-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)：217.5，186.3，167.2，154.0，145.2，127.8，122.7，112.4，50.7，49.9，47.6，43.6，39.2，35.6，35.3，31.1，22.0，21.8，19.6，13.8.实施例2 6-亚甲基-1，4-二烯-3，17-二酮的制备

在配有冷凝管、温度计、加热套的3L三口瓶中加入1200毫升1，4-二氧六环，搅拌下加入30克(0.1mol)6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮，41.7克(0.18mol)DDQ，21.8克(0.1mol)5-磺基水杨酸。回流反应8h，冷却至室温，过滤，少量二氧六环洗涤。合并滤液，减压浓缩至干。以二氯甲烷溶解，分别用10％KOH溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。用环己烷∶乙酸乙酯＝10∶3的混合溶剂溶解浓缩所得的固体，垫10厘米高的硅胶过滤，并以该混合溶剂淋洗，浓缩滤液至干，得浅黄色固体17.1克。以二氯甲烷-石油醚重结晶，过滤，80℃真空干燥至恒重，得白色晶体13.6克，收率45.6％。熔点：193.1-194.4℃。

Claims

1.一种制备依西美坦的方法，该方法包括于惰性溶剂中将对6-亚甲基-4-烯-3，17-二酮在芳香族羧酸的催化作用下经2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)脱氢制备依西美坦。

2.权利要求1所述的方法，其中所述反应的反应温度为40-160℃。

3.权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为取代或未取代的芳香烃、烷烃、偶极非质子溶剂。

4.权利要求3所述的方法，其中所述惰性溶剂为未取代的芳香烃、偶极非质子溶剂。

5.权利要求4所述的方法，其中所述惰性溶剂为苯、甲苯和二氧六环。

6.权利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸为取代或未取代的芳香族羧酸。

7.权利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸的芳环氢可任意地被一个或多个烷基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、羟基、磺酸基所取代。

8.权利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸为取代或未取代的水杨酸。