KR100982540B1 - 스테로이드 화합물의 제조법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특수한 장치를 이용하지 않고도 안전성 및 경제성이 뛰어나 환경에 대한 부담이 보다 적고, 또한 간편하고 효율적으로 하기 화학식(1)로 표시되는 부분 구조를 갖는 스테로이드 화합물을 산화시켜, 화학식(2)로 표시되는 부분 구조를 갖는 스테로이드 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로는, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2):
[화학식 2]
Figure 112008021609022-pct00009
(식중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 스테로이드 화합물의 제조법으로서, 산소 존재 하에, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1):
[화학식 1]
Figure 112008021609022-pct00010
(식중, R은 상기와 동일)
로 표시되는 스테로이드 화합물에, 촉매량의 할로겐화 구리를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조법을 제공한다.
스테로이드, 7α－메틸에스트론, 4―에스트렌―7α－메틸－3,17－디온, 할로겐화 구리, 산소

Description

스테로이드 화합물의 제조법{PROCESS FOR PRODUCTION OF STEROID COMPOUND}
본 발명은 의약, 진단약 등의 제조 중간체로서 유용한 7α－메틸에스트론(7α－methylestrone) 및 그 유도체를, 환경에 대한 부담이 보다 적고 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
7α－메틸에스트론 및 그 유도체는 스테로이드성 항암제 등의 의약의 제조 중간체로서 또는 진단약의 제조 중간체로서 중요한 화합물이며, 그 효율적인 제조 방법이 요망되고 있다.
7α－메틸에스트론으로 대표되는 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2):
Figure 112008021609022-pct00001
(식중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 스테로이드 화합물은 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1):
Figure 112008021609022-pct00002
(식중, R은 상기와 동일)
로 표시되는 스테로이드 화합물로 제조되어 있고, 상기 제조법에 대해 많은 보고예가 있다.
예를 들면, 특허문헌 1의 실시예 8에서는, 11β-플루오로-7α－메틸에스트라-4-엔-3,17-디온(11β－Fluoro－7α－methylestra－4－ene－3,17－dione)을 출발 원료로 하여, 아세트니트릴 용매 중에서 브롬화 제2 구리를 사용하여 25℃에서 6.5시간 반응시킴으로써, 11β-플루오로-3-하이드록시-7α－메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(11β－Fluoro－3－hydroxy－7α－methylestra－1,3,5(10)－triene－17－one)이 얻어지는 것을 보고하고 있다. 그런데, 상기 합성법에서는 브롬화 제2 구리를 출발 원료 1몰에 대해 2.2몰 정도 사용하고 있어 촉매량의 브롬화 제2 구리를 사용한 합성예에 대해서는 전혀 개시되지 않았다.
또한, 비특허문헌 1에서는, 동일한 반응에 있어서 출발 원료 1몰에 대해 브 롬화 제2 구리를 1몰 미만(0.9 당량) 사용한 경우에는 목적물의 수율이 현저히 저하(＜10％)되는 것이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 2의 실시예 21에는, 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온(4-estrene-7α-methyl-3,17-dione)으로부터 7α－메틸에스트론을 제조하는 방법으로서 아르곤 가스 존재 하에 염화 제2 구리를 사용하여 제조하는 방법도 보고되고 있다. 그런데, 이 방법도 출발 원료 1몰에 대해 2몰의 염화 제2 구리가 필요한 점, 또한 반응에 장시간(72시간)을 요하는 점, 후처리 조작이 번잡한 점, 목적물을 단리 정제하기 위해 고가의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 여과할 필요가 있는 점 등에서 공업적 제조법으로서는 효율적이지 않았다. 또한, 반응에 사용하는 염화 제2 구리의 양도 출발 원료에 대해 2배 몰로 과잉량을 사용하기 때문에, 목적물에 비해 보다 많은 양의 구리 폐기물을 발생시켜 환경에 부담이 가해지는 방법이었다.
이상과 같이, 할로겐화 구리를 사용하여 스테로이드 골격의 A환을 방향환화하는 방법은 많이 보고되고 있지만, 촉매량의 할로겐화 구리를 사용하여 효율적으로 상기 A환을 방향환화하는 방법, 특히 공업적 스케일에도 대응할 수 있는 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온으로부터 7α－메틸에스트론을 고수율로 제조하는 방법은 지금까지 알려지지 않았다.
특허문헌 1: 미국특허출원공개 제2005－90477호 명세서
특허문헌 2: 일본공표특허공보 2001－525855호
비특허문헌 1: Steroids, 1997, 62, 437－443
본 발명의 목적은 특수한 장치를 이용하지 않고도 안전성 및 경제성이 뛰어나 환경에 대한 부담이 보다 적고, 또한 간편하고 효율적으로 화학식(1)로 표시되는 부분 구조를 갖는 스테로이드 화합물을 산화시켜, 화학식(2)로 표시되는 부분 구조를 갖는 스테로이드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 구체적으로는, 공업적 스케일에도 대응할 수 있는 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온으로부터 7α－메틸에스트론을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물(특히 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온)에, 산소 존재 하에 촉매량의 브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리를 반응시킴으로써 효율적으로 산화 반응을 진행시켜, 스테로이드 골격의 A환 및 B환부의 부분 구조가 화학식(2)로 표시되는 스테로이드 화합물(특히 7α－메틸에스트론)을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이러한 지견에 기초해서 더욱 연구를 거듭하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 스테로이드 화합물의 제조법을 제공한다.
항 1. 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2):
[화학식 2]
Figure 112008021609022-pct00003
(식중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 스테로이드 화합물의 제조법으로서, 산소 존재 하에, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1):
[화학식 1]
Figure 112008021609022-pct00004
(식중, R은 상기와 동일)
로 표시되는 스테로이드 화합물에, 촉매량의 할로겐화 구리를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조법.
항 2. 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물 1몰에 대해 할로겐화 구리를 0.05∼0.95몰의 범위로 사용하여 반응을 실시하는, 항 1에 기재된 제조법.
항 3. 할로겐화 구리가 브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리인, 항 2 또는 항 3에 기재된 제조법.
항 4. 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물과 촉매량의 할로겐화 구리와 용매를 포함하는 혼합액에, 산소를 함유하는 기체를 공급하여 반응시키는, 항 1 내지 항 3 중 어느 하나에 기재된 제조법.
항 5. 화학식(1) 및 화학식(2)에 있어서의 R이 메틸기인, 항 1 내지 항 4 중 어느 하나에 기재된 제조법.
항 6. 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물이 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온이며, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2)로 표시되는 스테로이드 화합물이 7α－메틸에스트론인, 항 1 내지 항 5 중 어느 하나에 기재된 제조법.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조식(1)에 있어서 R로 표시되는 “탄소수 1∼6의 알킬기”로서는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n－부틸기, 이소부틸기, tert－부틸기, n－헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸기이다. 분지
또한, B환 상에 있어서의 R의 입체 화학은 α 배치 또는 β 배치 중 어느 것이어도 좋지만, 적합하게는 α 배치이다.
스테로이드 골격의 A환 및 B환부의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물은 화학식(3):
[화학식 3]
Figure 112008021609022-pct00005
(식중, R은 상기와 동일)
으로 표시할 수 있고, 이 스테로이드 화합물의 C환 및 D환 상에는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 치환기의 종류나 치환 위치는 본 발명의 반응에 악영향을 미치지 않는 범위이면 특별히 한정은 없다.
본 발명의 반응에 영향을 미치지 않는 치환기의 치환 위치로서는, 예를 들면 11－위치, 12－위치, 15－위치, 16－위치, 17－위치 등을 들 수 있다.
본 발명의 반응에 영향을 미치지 않는 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드가 예시된다), 수산기, 옥소기, 총탄소수 2∼7의 아실옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 총탄소수 1∼7의 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 7∼11의 아랄킬기, 탄소수 2∼4의 알케닐기, 탄소수 2∼4의 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼4의 알킬리덴기 등을 들 수 있다.
총탄소수 2∼7의 아실옥시기로서는, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 헵타노일옥시기 등이 예시된다.
탄소수 1∼10의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert－부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이 예시된다. 또한, 이들 알킬기는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기, 하이드록시카르보닐기, 탄소수 1∼4의 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등), 총탄소수 1∼5의 아실기(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등), 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴옥시기(페녹시, 나프틸옥시 등)가 예시된다.
1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼10의 아릴옥시기의 치환기로서는, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼4의 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t－부틸 등), 탄소수 1∼4의 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 총탄소수 2∼6의 디알킬아미노기(디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 등), 총탄소수 1∼4의 아실기(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 총탄소수 2∼6의 알콕시알킬기(메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 이소프로폭시에틸, 에톡시부틸 등), 총탄소수 3∼9의 디알킬아미노카르보닐기(디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐 등), 총탄소수 3∼9의 디알킬아미노알킬기(디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 디이소프로필아미노메틸, 디부틸아미노메틸 등)등이 예시된다.
총탄소수 1∼7의 아실기의 구체적인 예로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헵타노일기 등이 예시된다. 또한, 이들 아실기로 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
탄소수 7∼11의 아랄킬기의 구체적인 예로서는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등이 예시된다. 또한, 이들 아랄킬기로 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
탄소수 2∼4의 알케닐기의 구체적인 예로서는, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2－부테닐기 등이 예시된다.
탄소수 2∼4의 알키닐기의 구체적인 예로서는, 에티닐기, 2－프로피닐기, 2－부티닐기 등이 예시된다.
탄소수 1∼4의 알킬리덴기의 구체적인 예로서는, 메틸리덴기, 에틸리덴기, 프로필리덴기 등이 예시된다. 또한, 이들 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 치환기로서는 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일한 것 외에, 총탄소수 2∼7의 알콕시카르보닐기(예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등)를 들 수 있다.
출발 원료인 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물로서는, 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온이 바람직하고, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2)로 표시되는 스테로이드 화합물로서는, 상기 화합물로부터 얻어지는 7α－메틸에스트론이 바람직하다. 또한, 출발 원료인 4－에스트렌－7α－3,17－디온이 시판되고 있으며, 예를 들면 STERALOIDS사 등으로부터 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 제조법을 반응 공정식으로 나타내면 다음과 같다. 즉, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물에, 산소 존재 하에 촉매량의 할로겐화 구리를 반응시켜, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2)로 표시되는 스테로이드 화합물이 제조된다.
Figure 112008021609022-pct00006
(식중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)
본 공정에서 사용되는 할로겐화 구리로서는, 예를 들면 브롬화 제1 구리, 브롬화 제2 구리, 염화 제1 구리, 염화 제2 구리 등을 들 수 있고, 바람직하게는 브롬화 제2 구리, 염화 제2 구리이고, 보다 바람직하게는 브롬화 제2 구리이다.
할로겐화 구리는 촉매량이면 좋고, 통상 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물 1몰에 대해 1몰 미만, 바람직하게는 0.05∼0.95몰, 보다 바람직하게는 0.2∼0.8몰의 범위이다. 특히, 할로겐화 구리로서 브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리를 사용하고, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물로서 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온을 사용한 경우에는, 브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리의 양은 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 1몰에 대해 0.05∼0.95몰, 바람직하게는 0.2∼0.8몰의 범위이다. 이와 같이, 본 발명에서는 할로겐화 구리의 사용량을 크게 저감할 수 있기 때문에 경제적이며, 또한 구리 폐기물을 저감할 수 있기 때문에 환경에 대한 부하도 적다.
본 공정에서 사용되는 적당한 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 아세토니트릴, N,N－디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산 에틸, 아세트산 등을 들 수 있고, 이 중 단일 용매 또는 2종 이상의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세토니트릴이다.
스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물은 용매 중에 용해시킨 상태이어도 좋고 현탁시킨 상태이어도 좋다. 반응성 면에서 용액 상태인 것이 바람직하다. 그 농도는 상기 스테로이드 화합물 및 용매의 종류에 따라 변동되지만, 통상 0.05∼1.4mol/ℓ 정도이면 좋다.
본 발명의 반응은 반응계 중의 용매에 존재하는 용존 산소만으로도 진행되지만, 공업적 스케일에 있어서는 반응을 촉진시키고 또한 목적물의 수율을 향상시키기 위해, 반응계 중에 산소를 함유하는 기체를 공급 또는 도입하는 것이 바람직하다. 산소 함유 기체 중의 산소의 비율은 10∼100부피％ 정도이면 좋고, 예를 들면 산소, 산소를 불활성 기체로 희석시킨 혼합 기체, 공기 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물과 촉매량의 할로겐화 구리와 용매를 포함하는 혼합액에, 산소 함유 기체를 공급(도입)하여 반응을 실시하면 좋다. 보다 구체적으로는, 산소 함유 기체의 분위기 하에서 반응시키거나, 반응계 중에 산소 함유 기체를 통기(예를 들면 버블링 등)하여 반응시키면 좋다. 특히, 산소 함유 기체의 분위기 하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
공급하는 산소 함유 기체는 수분을 포함하지 않는 것이 바람직하고, 미리 상기 기체를 염화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 농황산 등의 건조제에 통과시켜 건조시킨 후 사용하는 것이 바람직하다.
산소 함유 기체의 공급 속도 및 공급 시간은 출발 원료인 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물의 주입량, 용매의 종류, 용매량, 반응 온도 등에 의존하며 일정하지는 않다. 예를 들면, 출발 원료로서 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온을 사용한 경우에는, 산소 함유 기체의 공급 속도는 통상 1∼10000㎖／min／ℓ, 바람직하게는 10∼8000㎖／min／ℓ, 보다 바람직하게는 10∼5000㎖／min／ℓ이고, 공급 시간은 공급 속도에 의존하며 일정하지는 않지만, 단속적 또는 계속적으로 합계 시간으로서 통상적으로는 0.01∼8시간, 바람직하게는 0.01∼4시간, 보다 바람직하게는 0.05∼2시간이다.
반응 온도는 통상 0∼120℃, 바람직하게는 20∼80℃, 보다 바람직하게는 30℃∼60℃이다. 반응 시간은 통상 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5∼36시간, 보다 바람직하게는 0.5∼6시간이다.
이러한 조건으로 반응시킴으로써, 반응은 유리하게 진행된다. 즉, 종래 출발 원료에 대해 할로겐화 구리를 과잉량 사용하여 반응시켰지만, 본 발명의 제조법과 같이 적극적으로 반응계 내에 산소를 공급하여 반응시킴으로써, 보다 적은 촉매량의 할로겐화 구리로 또한 고수율로 목적하는 방향환화된 화합물이 얻어지는 것이다.
본 제조 방법에 의해 얻어진 화합물은 통상 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 공지된 분리 정제 수단을 이용하여 단리 정제할 수 있다. 특히, 본 발명에서는 반응계 중에서 목적 화합물이 고수율이고 또한 고선택적으로 생성되므로, 보다 간편한 재결정으로 단리 정제할 수 있다는 특징을 갖고 있다. 그러므로 본 제조 방법은 공업적으로 매우 유리한 제조법이라고 할 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 제조법에 의하면, 특수한 장치를 이용하지 않고도 안전성 및 경제성이 뛰어나 환경에 대한 부담이 보다 적고, 또한 간편하고 효율적으로 스테로이드 골격의 A환을 산화시켜 방향환화할 수 있다. 이에 따라, 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온을 출발 원료로 하여, 공업적으로 매우 효율적으로 7α－메틸에스트론을 제조할 수 있다.
다음으로, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명의 제조법을 구체적으로 설명한다. 다만, 본 발명의 제조법은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1(7α－ 메틸에스트론의 합성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 80.0g(0.280mol)을, 미리 산소를 1분 동안 취입한(1000㎖／min) 아세토니트릴(400㎖)에 현탁시키고, 브롬화 제2 구리 25.0g(0.112mol)을 첨가하여, 산소 분위기 하에서, 40℃의 유욕(oil bath) 중에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하였다. 석출물을 아세트니트릴로부터 재결정하여 표기 화합물을 66.8g(수율 84％) 얻었다.
융점: 236―237℃
MS(EI): 284(M+).
1H－NMR(DMSO－d6)δ: 0.82(3H, d, J＝7.9Hz), 0.83(3H, s), 2.98(1H, dd, J＝16.7, 5.8Hz), 6.44(1H, d, J＝2.5Hz), 6.52(1H, d, J＝8.4, 2.5Hz), 7.07(1H, d, J＝8.4Hz)ppm.
실시예 2(7α－ 메틸에스트론의 합성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 50.0g(0.175mol)을, 아세토니트릴(500㎖)에 현탁시키고, 브롬화 제2 구리 23.5g(0.105mol)을 첨가하여, 40℃의 유욕 중에서 1시간 간격으로 공기를 반응액 중에 1분 동안 취입하면서(3000㎖/min) 9시간 교반하였다. 추가로 동일 온도에서 13시간 교반하고, 다시 1시간 간격으로 공기를 반응액 중에 1분 동안 취입하면서(3000mL／min) 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하였다. 석출물을 메탄올로부터 재결정하여 표기 화합물을 36.5g(수율 73％) 얻었다.
실시예 3(7α－ 메틸에스트론의 합성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 5.0g(17.5mmol)을, 아세토니트릴(100㎖
)에 용해시켜 브롬화 제2 구리 0.78g(3.50mmol)을 첨가하고, 산소 분위기 하에서, 40℃의 유욕 중에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하였다. 석출물을 메탄올로부터 재결정하여 표기 화합물을 3.59g(수율 72％) 얻었다.
실시예 4(7α－ 메틸에스트론의 합성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 5.0g(17.5mmol)을, 아세토니트릴(100mm
ol)에 용해시켜 염화 제2 구리 1.88g(14.0mmol)을 첨가하고, 40℃의 유욕 중에서 1시간 간격으로 공기를 반응액 중에 1분 동안 취입하면서(1000㎖／min) 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하였다. 석출물을 메탄올로부터 재결정하여 표기 화합물을 2.58g(수율 52％) 얻었다.
실시예 5(7α－ 메틸에스트론의 합성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 5.0g(17.5mmol)을, 아세토니트릴(100㎖
)에 용해시켜 브롬화 제2 구리 3.13g(14.0mmol)을 첨가하고, 40℃의 유욕 중에서 1시간 간격으로 공기를 반응액의 액면 부분에 1분 동안 취입하면서(1000㎖／min) 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하였다. 석출물을 메탄올로부터 재결정하여 표기 화합물을 4.05g(수율 81％) 얻었다.
비교예 1(산소의 필요성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 5.0g(17.5mmol)을, 아세토니트릴(100㎖
)에 용해시켜 브롬화 제2 구리 3.13g(14.0mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에, 40℃의 유욕 중에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하여, 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온과 7α－메틸에스트론의 58:42의 혼합물을 얻었다.
비교예 2(브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리의 필요성)
4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온 5.0g(17.5mmol)을, 미리 산소를 1분 동안 취입한(1000㎖／min) 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고, 산소 분위기 하에서, 40℃의 유욕 중에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하여 물로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후 감압 증류 제거하고, 원료인 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온을 회수하였다.
본 발명의 제조법에 의하면, 특수한 장치를 이용하지 않고도 안전성 및 경제성이 뛰어나 환경에 대한 부담이 보다 적고, 또한 간편하고 효율적으로 스테로이드 골격의 A환을 산화시켜 방향환화할 수 있다. 이에 따라, 4－에스트렌－7α－메틸－3,17－디온을 출발 원료로 하여, 공업적으로 매우 효율적으로 7α－메틸에스트론을 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2):
    [화학식 2]
    Figure 112008021609022-pct00007
    (식중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 스테로이드 화합물의 제조법으로서, 산소 존재 하에, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1):
    [화학식 1]
    Figure 112008021609022-pct00008
    (식중, R은 상기와 동일)
    로 표시되는 스테로이드 화합물에, 촉매량의 할로겐화 구리를 반응시키는 것을 특징으로 하는
    제조법.
  2. 제1항에 있어서,
    스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드화합물 1몰에 대해 할로겐화 구리를 0.05∼0.95몰의 범위에서 사용하여 반응을 실시하는
    제조법.
  3. 제1항에 있어서,
    할로겐화 구리가 브롬화 제2 구리 또는 염화 제2 구리인
    제조법.
  4. 제1항에 있어서,
    스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물과 촉매량의 할로겐화 구리와 용매를 포함하는 혼합액에, 산소를 함유하는 기체를 공급하여 반응시키는
    제조법.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식(1) 및 화학식(2)에 있어서의 R이 메틸기인
    제조법.
  6. 제1항에 있어서,
    스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(1)로 표시되는 스테로이드 화합물이 4―에스트렌―7α－메틸－3,17－디온이며, 스테로이드 골격의 A환 및 B환의 부분 구조가 화학식(2)로 표시되는 스테로이드 화합물이 7α－메틸에스트론인
    제조법.
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