TW200804405A - Process for production of steroid compound - Google Patents

Description

200804405 九、發明說明： 技術領域 本發明係有關於一種對環境負擔較少且有效率地製造 5 作為藥品、診斷藥等之製造中間產物有用的7α-甲基雌酮 及其衍生物之方法。 背景技術 7 α -甲基雌酮及其衍生物係可作為類固醇性抗癌劑等 10 的藥品之製造中間產物，或作為診斷藥等之製造中間物之 重要化合物，而待望能有其有效率的生產方法。 以7α-甲基雌酮為代表，且類固醇骨架之Α環及Β環 部分結構以式(2): [化1]

(式中，R係表示氫原子或碳數1〜6之烷基） 表示之類固醇化合物，係從類固醇骨架之A環及B環部分 結構以式（1): [化2] 5 200804405

(式中，R係與前述相同） 表不之類固醇化合物製造，且係有許多關於該製造法的報 告例。 5 u舉例而言，於專利文獻1之實施例8中，有報告指出 可將氟-7α-甲基雌-4养3，17_二_作為起始原料，於 =酸腈溶射，使㈣、化亞銅於坑反應Μ小時，而獲 得11H3-經基-7α-甲基雌十3,5(1〇>三烯扑酮。然 而，於該合成法中，相對於起始原料j莫耳使用了 2·2莫 耳左右的廣化亞銅，而完全未揭示關於使用催化量的漠化 亞鋼之合成例。 再者，於非專利文獻1中，有揭示於相同的反應中相 對於起始原料1莫耳㈣小於丨莫· 9當量)之漠化亞銅 %*，目標物之產率會顯著地降低(< 1 。 15 再者，於專利文獻2之實施例21中，亦有報告指出從 4-雖烯_7〇^甲基-3,17-二_(4心_-7〇;_111她}^3，17_(11〇狀) 製造7α-甲基雌酮之方法，其係於氬氣的存在下使用氯化 亞銅來製造的方法。然而，該方法因相對於起始原料工莫 耳需要2莫耳之氣化亞銅、且反應需要長時間（72小時）、 20後處理操作繁複、需要使用高價的矽膠管柱色層分析法進 行過濾以早獨分離純化目標物等情形，故作為工業製造法 6 200804405 並沒有效率。再者，因反應中所使用的氣化亞銅之量亦使 用相對於起始原料2倍莫耳之過剩量，會產生比目標物更 大量之銅廢棄物，而為會對環境產生負擔的方法。 如上所述，雖有許多報告指出使用鹵化銅將類固醇骨 5架之A環芳構化的方法，但至今仍未知有使用催化量的齒 化銅並有效率地將該A環芳構化的方法，特別是，仍未知 有可對應工業規模的從4-雌烯-7 α _甲基-3，17·二酮以高產 率製造7α -甲基雌酮之方法。 [專利文獻1]美國專利申請案公開第2〇〇5_9〇477號說明書 10 [專利文獻2]特表2001-525855號公報 [非專利文獻l]Steroids，1997, 62, 437-443 【明内效】 發明所欲解決的課題 本發明的目的係提供一種不使用特殊裝置、安全性及 15經濟性優異、對環境的負擔較少、且簡便並有效率地氧化 具有以式（1)表示之部分構造之類固醇化合物，以製造具有 、式（）表示之σ卩分構造之類固醇化合物之方法。具體而 a ’係提供可對應工業規模的從4_雖稀七_甲基_3，17_二 ’以南產率製造7 α_甲基雌酮之方法。 20 解決課題之方法 本^月人為了解決上述課題而進行全力研究，結果發 見藉由使犬員固醇骨架之Α環及Β環部分構造以式⑴表示的 類固醇化口物(特別是4_雌稀α-甲基-3,17-二酮），於氧存 在下與催化里的填化亞銅或氣化亞銅反應藉此使氧化反應 7 200804405 更有效率地進行，以製造類固醇骨架之A環及B環部分構 造以式(2)表示的類固醇化合物（特別是7α-曱基雌酮）。基 於如此之知識，再反覆進行研究而完成本發明。 亦即，本發明係提供下述類固醇化合物之製造方法。 5 第1項：一種類固醇化合物之製造法，係類固醇骨架之A 環及B環部分構造以式(2): 【化3】

(式中，R係表示氫原子或碳數1〜6之烷基） 10 表示的類固醇化合物之製造法，且該製造法係於氧存在 下，使類固醇骨架之A環及B環部分構造以式（1): 【化4】

(式中，R係與前述相同） 15 表示的類固醇化合物，與催化量之i化銅反應者。 第2項：如第1項之製造法，其中相對於前述類固醇骨架 之A環及B環部分構造以式（1)表示之類固醇化合物1莫 耳，使用0.05〜0.95莫耳之範圍的前述鹵化銅來進行反應。 8 200804405 第3項：如第1或2項之製造法，其中前述鹵化銅係溴化 亞銅或氯化亞銅。 第4項：如第1至3項中任一項之製造法，係對包含前述 類固醇骨架之A環及B環部分構造以式（1)表示之類固醇化 5 合物、前述催化量之化銅與溶劑之混合液中，供給含氧 氣體來進行反應者。 第5項：如第1至4項中任一項之製造法，其中式（1)及式 (2)中之R為曱基。 第6項：如第1至5項中任一項之製造法，其中前述類固 10 醇骨架之A環及B環部分構造以式（1)表示之類固醇化合物 係4-雌烯-7α-甲基-3，17-二酮，且前述類固醇骨架之A環 及B環部分構造以式(2)表示之類固醇化合物係7 α -甲基雌 酮。 以下將詳細說明本發明。 15 於類固醇骨架之Α環及Β環部分構造式（1)中，以R表 示之「碳數1〜6之烷基」，係直鏈狀或分支狀的烷基，可舉 例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 三丁基、正己基等。且以曱基為宜。 再者，於B環上之R的立體化學，雖可為〇：配置或/5 20 配置任一者，但以α配置較適宜。 類固醇骨架之Α環及Β環部分構造以式（1)表示之類固 醇化合物係可以式（3): 【化5】 9 200804405

(3) (式甲，R係與前述相同） 表示，且於此類固醇化合物之C環及D環上可具有取代 基，該取代基與取代位置只要是不會對本發明之反應造成 5不良影響者就無特別限定。 不會對本發明之反應造成影響的取代基之取代位置， 係可舉例如11號位置、12號位置、15號位置、16號位置 及17號位置等。 不會對本發明之反應造成影響的取代基，可舉例如， 10鹵素原子(例如氟、氣、溴、碘）、羥基、側氧基、總碳數 2〜7之醯氧基 '可具有取代基的碳數丨〜⑺之烷基、可具有 取代基的總碳數1〜7之醯基、可具有取代基的碳數7〜丨丨之 芳烷基、碳數2〜4之烯基、碳數2〜4之炔基、及可具有取 代基的碳數1〜4之亞烧基。 15 總碳數2〜7之醯氧基，可舉例如乙醯氧基、丙醯氧基、 丁醯氧基、異丁醯氧基、異戊醯氧基、三甲基乙醯氧基、 及庚醯氧基等。 碳數1〜10之烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚 20基、辛基、壬基、癸基。又，該等烷基亦可具有取代基， 而該取代基可舉例如鹵素原子、羥基、羥基羰基、碳數丨〜4 10 200804405 之烧氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基等）、碳數1〜5之醯基（甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等）、及可具 有1〜3個取代基的碳數6〜10之芳氧基(苯氧基、萘氧基等）。 5 可具有1〜3個取代基的碳數6〜10之芳氧基之取代基， 可舉例如i素原子、羥基 '碳數1〜4之烷基（甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等）、碳數丨〜4之 烧氧基（甲乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等）、 總碳數2〜6之二烷基胺基(二甲基胺基、二乙基胺基、二丙 10基胺基、二異丙基胺基等）、總碳數1〜4之醯基（甲醯基、乙 醯基、丙醯基、丁醯基等）、總碳數2〜6之烷氧烷基（甲氧甲 基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧乙基、異丙氧乙基、乙氧 丁基等）、總碳數3〜9之二烷基胺基羰基(二甲基胺基幾基、 二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基、二丁基胺基幾基等）、 15 及總碳數3〜9之二烷基胺基烷基(二甲基胺基甲基、二甲基 胺基乙基、二甲基胺基丙基、二乙基胺基甲基、二乙基胺 基乙基、*一乙基胺基丙基、二異丙基胺基甲基、二丁基胺 基甲基等）等。 總碳數1〜7之醯基之具體例，可舉例如甲醯基、乙酸 2〇 基、丙醯基、丁醯基、異丁酸基、異戊醯基、三甲基乙酸 基、及庚醯基等。又，可取代該等醯基之取代基可舉例如 與在前述可具有取代基的烧基中的取代基相同者。 可具有取代基的碳數7〜11之芳烷基之具體例，可舉％ 如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。又，可取代該# 11 200804405 芳烧基之取代基’可舉例如與在前述可具有取代基的烧基 中的取代基相同者。 石厌數2〜4之稀基之具體例，可舉例如乙稀基、稀丙基、 異丙烯基、2-丁烯基等。 反數2 4之炔基之具體例，可舉例如乙炔基、2-丙炔 基、2-丁炔基等。 厌數1 4之亞燒基之具體例，可舉例如亞甲基、亞乙 基一亞丙基等。又’可取代料純基之取代基，除了與 在前述可具有取代_垸基巾的取代基相 同者之外，可舉 10 15 20 例士〜厌數2 7之燒氧緩基(例如甲氧魏基、乙氧幾基、丙 氧羰基、丁氧羰基等）。 起始原料之類固醇骨架之A環及b環部分構造以式⑴ 表示之類固醇化合物， 刃以4-雌烯_7α_甲基_3，17_二酮為宜， 而類固醇骨架之 、 '"及Βί^部分構造以式（2)表示之類固醇 ^ 甲基雌酮為宜。再者，起始原料之4-雌烯 扯甲基-3，17_二_係有於市面上販售，可從 STERALCHD公司等輕易地取得。 若將本發明之盡』 方法以反應步驟式表示則係如下所 示。亦即，使類固醇 月木之A %及b環部分構造以式（1) 表示之類固醇化合物， 於虱的存在下與催化量之_化銅反 應，以製造類固醇骨羊 ^ ^ 之八％及B %部分構造以式(2)表示 之類固醇化合物。 【化6】 12 200804405

(式中，R係表示氫原子或碳數1〜6之烷美） 於本步驟中所使用的鹵化銅 J係可舉例如溴化銅、溴 化亞銅、氯化銅、氯化亞銅等， 、士〜 且从溴化亞銅、氯化亞銅 為且’又以漠化亞銅為佳。 鹵化銅只要是為催化量即可， A ^ 〜般相對於類固醇骨架 Α ί哀及B環之部分構造以式（1)表 M J衣$之類固醇化合物1莫 耳，係小於1莫耳，且以〇 〇5〜〇 、 5莫耳之範圍為宜，更以 0.2〜0.8之範圍為佳。特別是，使 10 15 用鹵化銅之溴化亞銅吱惫 化亞銅，且使用類固醇骨架Α 】次虱 本_ 及^環之部分構造以式⑴ 表不之類固醇化合物4_雌烯_7α_ 、 τ暴-3，17-二酮時，溴化 亞銅或氣化亞銅的量，相對於4_ 、 ^ 甲基-3，17_二酮 1 莫^在0.05〜〇.95之範圍，且以G 2〜Q 8莫耳為佳。如此 一來’於本發财《化銅之使用量可大量減低而可較節 癌，且因銅廢棄物可減低而對環境的負擔也較少。 於本步驟中所使用之適宜的溶劑，雖只要是不會對本 發明之反應造成不良影響之溶劑就無特別限定，但可舉例 如乙酿腈、聯二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑；二甲 乳乙烧、四氫H烧等之醋酸乙s旨、醋酸等， 可使用其中之單—溶劑或2種以上之混合溶劑。且以乙醯 腈為宜。 13 20 200804405 類固醇骨架A環及B環之部分構造以式⑴表示之類固 醇化合物，於溶劑中可為溶解狀態亦可為懸浮狀態。以反 應性之觀點看來以溶液狀態為宜。其濃度雖可依該類固醇 化合物及溶劑之種類改變，但—般可為〇 〇5〜丨4m〇i/L左 5 右。 本發明之反應，雖即使只有以存在於反應系中之溶氧 也可進行，但於工業規模為了促進反應且提升目標物之產 率，而以對反應系中供給或導入含氧氣體為宜。含氧氣體 中氧的比例可為10〜100體積％左右，而可舉例如氧、將氧 10以不活性氣體稀釋之混合氣體、及空氣等。 具體而言，可對包含有類固醇骨架A環及6環之部分 構造以式（1)表示之類固醇化合物與催化量之_化銅與溶劑 之混合液中，供給（導入)含氧氣體以進行反應。更具體而 ° 可於含氧氣體之氣體環境下反應，或可於反應系中通 15入(例如起泡等）含氧氣體來進行反應。特別是以於含氧氣體 之氣體環境下反應為佳。 所供給之含氧氣體以不含水分者為宜，且以預先使該 氣體藉由氯化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、濃硫酸等之乾燥 劑進行乾燥後再使用為佳。 含氧氣體之供給速度及供給時間，係依據起始原料類 固醇骨架A環及B環之部分構造以式（1)表示之類固醇化合 物之加入量、溶劑之種類、溶劑量、反應溫度等而非固定。 舉例而言，使用起始原料4_雌烯-7α-曱基-3，17-二_時， 含氧氣體之供給速度一般為1〜l〇〇〇〇mL/min/L，且以 200804405 10〜8000mL/min/L 為宜，而以 10〜5000mL/min/L 更佳’而 供給時間雖依據供給速度而非固定，但間歇或持續地合計 的時間一般為〇.〇1〜8小時，以0.01〜4小時為宜，而以〇·〇5〜2 小時更佳。 5 反應溫度一般為0〜120。〇以20〜80°c為宜，且以30〜60 °C為佳。反應時間一般為0.1〜48小時，以0.5〜36小時為宜， 且以0·5〜6小時為佳。 藉由以此條件反應，反應可有利地進行。總之，雖然 以往相對於起始原料使用過剩量之_化銅來進行反應，但 10 如本發明之製造方法積極地對反應系中供給氧氣來進行反 應，可以較少之催化量的_化銅並以高產率獲得目標之經 芳構化之化合物。 獨分離純化之特徵。因此， 依據本發明所獲得之化合物，一般可使用管柱色層分 析法、再結晶”知的分離純化方法進行單獨分離純化。 特別疋因本發明中，在反應系内目標化合物可高產率及 问捕性地生成，因此具有可藉蚊為簡便的再結晶來單 為有利的製造方法。 本製造方法可說是於工業上極 發明之效果

、且簡便並有效率地氧 藉此，可以‘雌烯_7α 一二嗣作為起始原料， α -甲基雖綱。 ，可不使用特殊裝置、安全性 ’於工業上極有效率地製造7 15 200804405 t實施方式2 實施發明之最佳形態 接下來將舉出實施例及比較例來具體說明本發明。 但，本發明之製造方法係不為該等實施例所限定。 5 實施例1 (7α-甲某雌酮之合成） 將 4_雌烯-7 α -甲基-3，17-二酮 80.0g(0.280mol)懸浮於 預先通入氧1分鐘（1000mL/min)之乙醯腈（400mL)中，並加 入溴化亞銅25.0g(0.112mol)，於氧氣體環境下，於4〇。(：之 油浴中攪拌1.5小時。將反應液減壓蒸餾去除後，以氯仿 10 萃取殘渣，並以水清洗，再以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減 壓蒸餾去除。將析出物自乙醯腈中再結晶，而獲得目標化 合物66.8g(產率84%)。 熔點：236 — 237°C MS (El) : 284 (M+). 15 靡NMR (DMS0-d6) δ : 0.82 (3H，d，J = 7.9 Ηζ)，0·83 (3H， s)，2.98 (1H，dd，J = 16.7, 5.8 Hz)，6.44 (1H，d，J = 2.5 Hz)， 6.52 (1H，d，J = 8.4, 2.5 Hz)，7·07 (1H，d，J = 8.4 Hz) ppm· 實施例2 (7α -甲基雌酮之合成、 將 4-雌烯-7 α -甲基-3，17-二酮 50.0g(0.175mol)懸浮於 2〇 乙醯腈（500mL)中，並加入溴化亞銅23.5g(0.105mol)，於 40°C之油浴中一邊每隔1小時於反應液中通入空氣1分鐘 (3000mL/min)並一邊攪拌9小時。接下來以相同溫度攪拌 13小時，再一邊每隔1小時於反應液中通入空氣1分鐘 (3000mL/min)並一邊攪拌4小時。將反應液減壓蒸餾去除 16 200804405 後，以氣仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水硫酸鎂乾燥， 過濾後減壓蒸餾去除。將析出物自甲醇中再結晶，而獲得 目標化合物36.5g(產率73%)。 實施例3 (7 α -甲基雖_夕合成） 5 將 4-雌烯-7α -甲基_3，17_二酮 5.0g(17.5mmol)溶解於 乙醯腈（100mL)中，並加入溴化亞銅〇.78g(3.50mmol)，於 氧氣體環境下，於40°C之油浴中攪拌6小時。將反應液減 壓蒸餾去除後，以氣仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水 硫酸鎮乾燥，過遽後減壓蒸德去除。將析出物自甲醇中再 10 結晶，而獲得目標化合物3.59g(產率72%)。 實施例4 (7 α -曱基雌酮之合成） 將 4·雌稀-7α -曱基-3，17-二_ 5.0g(17.5mmol)溶解於 乙醯腈（lOOmL)中，並加入氯化亞銅i.88g(14.0mmol)，於 40°C之油浴中一邊每隔1小時於反應液中通入空氣1分鐘 15 (1000mL/min)並一邊攪拌5小時。將反應液減壓蒸餾去除 後，以氣仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水硫酸鎂乾燥， 過濾後減壓蒸餾去除。將析出物自甲醇中再結晶，而獲得 目標化合物2.58g(產率52%)。 實施例5 甲基雌酮之合成） 20 將 4-雌烯-7α-甲基-3，17_二酮 5.0g(17.5mmol)溶解於 乙醯腈（100mL)中，並加入溪化亞銅3.13g(14.0mmol)，於 40°C之油浴中一邊每隔1小時將空氣喷至反應液之液面部 份1分鐘（1000mL/min)並一邊攪拌3小時。將反應液減壓 蒸餾去除後，以氯仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水硫 17 200804405 酸鎂乾燥，過濾後減壓蒸餾去除。將析出物自甲醇中再結 晶，而獲得目標化合物4.05g(產率81%)。 比較例1 (氧之必卷柹、 將 4-雌稀_7 α _ 甲基_3，17-二_ 5.0g(17.5mmol)溶解於 5乙醯腈（l〇〇mL)中，並加入溴化亞銅3.13g(14· Ommol)，於 氮氣體環境下，於40°C之油浴中攪拌18小時。將反應液減 壓蒸德去除後，以氣仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水 硫酸鎂乾燥，過濾後減壓蒸餾去除，而獲得4-雌烯-7α -甲 基-3，17-二酮與7 α -甲基雌酮之58 : 42之混合物。 10 比較例2 (溴化亞銅或說化亞銅之必要性） 將4-雌烯-7 α -甲基-3，17-二酮5.(^(17.5111111〇1)溶解於預 先通入氧氣1分鐘（1000mL/min)之乙酿腈（l〇〇mL)中，於氧 氣體環境下，於40°C之油浴中攪拌6小時。將反應液減壓蒸 餾去除後，以氯仿萃取殘渣，並以水清洗，再以無水硫酸 15 鎂乾燥，過濾後減壓蒸餾去除，而回收了原料4-雌烯-7α-甲基-3，17-二酮。 I：圖式簡單說明3 無 【主要元件符號說明】 無 18

Claims (1)

1. 200804405 十、申請專利範圍： 1. 一種類固醇化合物之製造法，係類固醇骨架之A環及B 環部分構造以式(2): 【化1】

   (式中，R係表示氫原子或碳數1〜6之烷基） 表示的類固醇化合物之製造法，且該製造法係於氧存在 下，使類固醇骨架之A環及B環部分構造以式（1): 【化2】

   (式中，R係與前述相同） 表示的類固醇化合物，與催化量之i化銅反應者。 2. 如申請專利範圍第1項之製造法，其中相對於前述類固 醇骨架之A環及B環部分構造以式（1)表示之類固醇化合 15 物1莫耳，使用0.05〜0.95莫耳之範圍的前述鹵化銅來進 行反應。 3. 如申請專利範圍第1項之製造法，其中前述i化銅係溴 化亞銅或氯化亞銅。 19 200804405 4·如申請專利範圍第1項之製造法，係對包含前述類固醇 骨架之Α環及Β環部分構造以式（1)表示之類固醇化合 物、前述催化量之函化銅與溶劑之混合液，供給含氧氣 體來進行反應者。 5 5·如申請專利範圍第1項之製造法，其中式（1)及式(2)中之 R為甲基。 6.如申請專利範圍第1項之製造法，其中前述類固醇骨架 之A環及B環部分構造以式（1)表示之類固醇化合物係4-雌烯-7α-甲基-3,17-二酮，且前述類固醇骨架之A環及B 10 環部分構造以式（2)表示之類固醇化合物係7 α -甲基雌 嗣0 20 200804405 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 ' (二)本代表圖之元件符號簡單說明： ， 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：