CN101296936A - 生产甾族化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过在不需要任何专门仪器，对环境不良影响小的条件下，使具有式(1)所示部分结构的甾族化合物氧化而以安全经济且简单高效的方式生产具有式(2)所示部分结构的甾族化合物的方法。具体地，本发明涉及生产具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的方法：其中R表示氢原子或C1－6烷基，包括具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物与催化量卤化铜在氧存在下反应的步骤：其中R与上文的相同。
Description
技术领域
本发明提供了生产用作药物，诊断剂等的中间体的7α-甲基雌酮及其衍生物的方法。本发明的方法是有效且环保的。
发明背景
7α-甲基雌酮及其衍生物是作为生产甾族抗癌剂和类似药物及诊断剂中间体的重要化合物。因此需要其有效的生产方法。
具有式(2)所示其甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物，如7α-甲基雌酮：
其中R表示氢原子或C1-6烷基；
由具有式(1)所示其甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物获得：
其中R与上文所表示的相同。
用上文所述方式生产这些甾族化合物的多种方法已有报道。
例如，专利文献1在实施例8中公开了用11β-氟-7α-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮作为起始原料并将其与溴化铜(II)在乙腈溶剂中于25℃反应6.5小时可以得到11β-氟-3-羟基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。然而，在该合成方法中，溴化铜(II)的用量为每1mol起始原料约2.2mol。专利文献1未公开任何其中使用催化量溴化铜(II)的合成实施例。
非专利文献1公开了在相似的反应中，当溴化铜(II)的用量小于每1mol起始原料1mol(例如，0.9当量)时，目标产物的收率变得非常低(小于10％)。
此外，专利文献2在实施例21中公开了用氯化铜(II)在氩气气氛下从4-雌烯-7α-甲基-3，17-二酮生产7α-甲基雌酮的方法。然而，从以下几个方面来看，这也不是有效的工业化生产方法。在该方法中，每1mol起始原料需要2mol的氯化铜(II)。此外，该方法要求较长的反应时间(72小时)，繁琐的精制(work-up)程序，用昂贵的硅胶柱层析过滤用于分离和纯化目标产物等。另外，由于反应中需要过量的氯化铜(II)，即，起始原料摩尔数的两倍，与最终产物的量相比，产生了非常大量的铜废物，对环境具有不良影响。
如上文所述，用卤化铜使甾族骨架的环A芳香环化的多种方法已有报道。然而，其中环A仅用催化量卤化铜有效芳香环化的方法，尤其是通过它可以从4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮以工业应用性规模和高收率生产7α-甲基雌酮的方法仍未见报道。
专利文献1：美国专利公开No.2005-90477
专利文献2：日本未审查专利公开No.2001-525855
非专利文献1：Steroids，1997，62，437-443
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的在于提供通过使具有式(1)所示部分结构的甾族化合物氧化而容易且有效地生产具有式(2)所示部分结构的甾族化合物的方法。本发明的方法不需要任何专门仪器，其高度安全，非常经济，并且比现有技术更环保。具体地，本发明提供了以高收率，甚至以大量生产规模从4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮生产7α-甲基雌酮的方法。
解决问题的方法
本发明的发明者为解决上述问题进行了深入研究，并发现，通过具有式(1)所示其甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物(具体地，为4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮)与催化量溴化铜(II)或氯化铜(II)在氧存在下反应，可以有效促进氧化反应，以致获得具有式(2)所示其甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物(具体地，为7α-甲基雌酮)。本发明的发明者进行了进一步的研究，并完成了基于这些发现的本发明。
换言之，本发明提供了如下生产甾族化合物的方法。
项1.具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的生产方法：
其中R表示氢原子或C1-6烷基，
包括具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物与催化量卤化铜在氧存在下反应的步骤：
其中R与上文所表示的相同。
项2.根据项1的生产方法，其中每1mol的具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物使用0.05-0.95mol的卤化铜。
项3.根据项1或2的生产方法，其中卤化铜是溴化铜(II)或氯化铜(II)。
项4.根据项1-3任一项的生产方法，其中向具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物，催化量卤化铜和溶剂的混合物中供应含氧气体进行反应。
项5.根据项1-4任一项的生产方法，其中式(1)和式(2)中的R是甲基。
项6.根据项1-5任一项的生产方法，其中具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物是4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮，并且具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物是7α-甲基雌酮。
本发明在下文中详细解释。
甾族骨架的环A和环B的部分结构的式(1)中的R所表示的C1-6烷基的例子为直链或支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基等。其中，甲基是优选的。
环B中的R的立体化学可以是α-或β-构型，但优选α-构型。
具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物可以由式(3)表示：
其中R与上文所表示的相同。
所述甾族化合物可以在其C环和D环上具有取代基，取代基的类型和位置不受限制，只要其不对本发明的反应产生不良影响即可。
不对本发明的反应产生不良影响的取代位置的例子包括11-位，12-位，15-位，16-位，17-位等。
不对本发明的反应产生不良影响的取代基的例子包括卤素原子(氟，氯，溴和碘)，羟基，氧基，C2-7酰氧基，可以有取代基的C1-10烷基，可以有取代基的C1-7酰基，可以有取代基的C7-11芳烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，可以有取代基的C1-4亚烷基(alkylidene)等。
C2-7酰氧基的例子包括乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，异戊酰氧基，特戊酰氧基，庚酰氧基等。
C1-10烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。这些烷基可以具有取代基，可用取代基的例子包括卤素原子，羟基，羟基羰基，C1-4烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基等)，C1-5酰基(甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，异戊酰基，特戊酰基等)和可以具有1-3个取代基的C6-10芳氧基(苯氧基，萘氧基等)。
可以具有1-3个取代基的C6-10芳氧基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，C1-4烷基(甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，C1-4烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等)，C2-6二烷基氨基(二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基等)，C1-4酰基(甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，C2-6烷氧基烷基(甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，异丙氧基乙基，乙氧基丁基等)，C3-9二烷基氨基羰基(二甲氨基羰基，二乙氨基羰基，二丙氨基羰基，二丁氨基羰基等)，C3-9二烷基氨基烷基(二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基，二乙氨基丙基，二异丙氨基甲基，二丁氨基甲基等)等。
C1-7酰基的具体例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，异戊酰基，特戊酰基，庚酰基等。这些酰基可以具有在解释可以具有取代基的烷基时所例示的那些取代基。
C7-11芳烷基的具体例子包括苄基，苯乙基，苯丙基，萘甲基等。这些芳烷基可以具有在解释可以具有取代基的烷基时所例示的那些取代基。
C2-4烯基的具体例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-丁烯基等。
C2-4炔基的具体例子包括乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基等。
C1-4亚烷基(alkylidene)的具体例子包括亚甲基，亚乙基，亚丙基等。这些亚烷基中可以含有的取代基的例子与上述烷基和C2-7烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)中含有的相同。
用作起始原料的具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的优选例子是4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮。具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的优选例子是7α-甲基雌酮，其从上述起始原料甾族化合物获得。起始原料4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮可以从市场上购自，例如，Steraloids，Inc.等。
本发明的合成方法可以用如下反应步骤表示。具体地，具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物与催化量卤化铜在氧存在下反应，得到有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物：
其中R表示氢原子或C1-6烷基。
可用于该步骤的卤化铜的例子包括溴化亚铜(I)，溴化铜(II)，氯化亚铜(I)，氯化铜(II)等。其中，溴化铜(II)和氯化铜(II)是优选的，溴化铜(II)是尤其优选的。
卤化铜可以催化量使用。每1mol具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物，卤化铜的量通常小于1mol，优选0.05-0.95mol，更优选0.2-0.8mol。尤其是，当用溴化铜(II)或氯化铜(II)作为卤化铜，用4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮作为具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物时，溴化铜(II)或氯化铜(II)的量通常为每1mol 4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮0.05-0.95mol，优选0.2-0.8mol。如上文所述，本发明中，所用卤化铜的量可以显著减少，因此是经济的。另外，本发明的方法由于可以降低铜废物量，因而是环保的。
该步骤中所使用的溶剂没有任何限制，只要其对反应无不良影响即可。其例子包括乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂；二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氧杂环己烷等醚类；乙酸乙酯；醋酸等。这些溶剂可以单独或组合使用。其中，乙腈是优选的。
具有式(1)所示其甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物可以溶解或悬浮在溶剂中。就反应性而论，优选甾族化合物在溶液条件下使用。甾族化合物的浓度取决于甾族化合物的类型和溶剂，但其通常在约0.05mol/L至约1.4mol/L的范围内。
本发明的反应可以仅用反应系统的溶剂中溶解和保留的氧进行。然而，在工业化生产中，为了加速反应，并提高目标产物的收率，优选向反应系统中导入或供应含氧气体。含氧气体的氧浓度没有任何限制，只要其在按体积计约10％至约100％的范围内即可。含氧气体的例子包括氧气，通过用惰性气体将氧气稀释得到的气体，空气等。
具体地，反应可以通过向具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物，催化量卤化铜和溶剂的混合物中供应(导入)含氧气体来进行。更具体地，反应可以在含氧气体气氛下进行，或者在向反应系统中供应含氧气体(起泡，等)的同时进行。在含氧气体气氛下进行反应是尤其优选的。
优选含氧气体是不含水。因此，气体优选在用氯化钙，氢氧化钾，氢氧化钠，浓硫酸等干燥剂干燥后使用。
含氧气体的进给速率和进给时间取决于起始原料，即具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的量，溶剂的类型和量，反应温度等。例如，当用4-甾烯-7α-甲基-3，1 7-二酮作为起始原料时，含氧气体的进给速率通常为1-10,000mL/min/L，优选10-8,000mL/min/L，更优选10-5,000mL/min/L。进给时间取决于进给速率和间歇或连续的总进给时间，通常为0.01-8小时，优选0.01-4小时，更优选0.05-2小时。
反应温度通常为0℃-120℃，优选20℃-80℃，更优选30℃-60℃。反应时间通常为0.1-48小时，优选0.5-36小时，更优选0.5-6小时。
反应在这些条件下进行是有利的。换言之，小有技术要求与起始原料的量相比过量的卤化铜；然而，通过如本发明的生产方法中所定义的那样主动地向反应系统中供应氧，可以用不及催化量的卤化铜获得高收率的预期芳香环化化合物。
通过本发明的生产方法获得的化合物通常可以用柱层析，重结晶等已知分离和精制手段进行分离和精制。尤其是，本发明中，目标化合物可以在反应系统中以高收率选择性地产生，因此分离和精制可以通过简单的重结晶进行。因此，本发明的生产方法在工业上具有显著优势。
本发明的作用
本发明提供了一种生产方法，通过该方法，甾族骨架的环A可以在不使用任何专门仪器的条件下以安全，经济且环保的方式通过氧化而容易且有效地芳香环化。这使得通过用4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮作为起始原料以工业上有效的方式获得7α-甲基雌酮成为可能。
优选的实施方案
下面参照实施例和对比实施例对本发明的生产方法进行详细解释。然而，本发明的生产方法不限于这些实施例。
实施例1(7α-甲基雌酮的合成)
将80.0g(0.280mol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮悬浮在事先已吹入1分钟氧气(1,000mL/min)的乙腈(400ml)中，向其中加入25.0g(0.112mol)溴化铜(II)，然后所得混合物在40℃的油浴中于氧气气氛下搅拌1.5小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取。这样制得的提取物用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂。所得沉淀用乙腈重结晶，得到66.8g(收率84％)7α-甲基雌酮。
熔点：236℃-237℃
MS(EI)：284(M+)
1H-NMR(DMSO-d6)d：0.82(3H，d，J＝7.9Hz)，0.83(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝16.7，5.8Hz)，6.44(1H，d，J＝2.5Hz)，6.52(1H，d，J＝8.4，2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)ppm.
实施例2(7α-甲基雌酮的合成)
将50.0g(0.175mol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮悬浮在乙腈(500ml)中，向其中加入23.5g(0.105mol)溴化铜(II)。之后，每小时向反应混合物中吹入1分钟的空气(3,000mL/min)，同时在40℃的油浴中搅拌9小时。在相同温度下再搅拌13小时，然后每小时向反应混合物中吹入1分钟的空气(3,000mL/min)，同时搅拌4小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取。这样制得的提取物用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂。所得沉淀用甲醇重结晶，得到36.5g(收率73％)的7α-甲基雌酮。
实施例3(7α-甲基雌酮的合成)
将5.0g(17.5mmol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮溶解在乙腈(100ml)中，向其中加入0.78g(3.50mmol)溴化铜(II)，同时在40℃的油浴中于氧气气氛下搅拌6小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取。这样制得的提取物用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂。所得沉淀用甲醇重结晶，得到3.59g(收率72％)的7α-甲基雌酮。
实施例4(7α-甲基雌酮的合成)
将5.0g(17.5mmol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮溶解在乙腈(100ml)中，向其中加入1.88g(14.0mmol)氯化铜(II)。之后，每小时向反应混合物中吹入1分钟的空气(1,000mL/min)，同时在40℃的油浴中搅拌5小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取。这样制得的提取物用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂。所得沉淀用甲醇重结晶，得到2.58g(收率52％)的7α-甲基雌酮。
实施例5(7α-甲基雌酮的合成)
将5.0g(17.5mmol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮溶解在乙腈(100ml)中，向其中加入3.13g(14.0mmol)溴化铜(II)。随后，在40℃的油浴中每小时向反应混合物的表面上吹1分钟的空气(1,000mL/min)，同时搅拌3小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取。这样制得的提取物用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂。所得沉淀用甲醇重结晶，得到4.05g(收率81％)的7α-甲基雌酮。
对比实施例1(氧的必要性)
将5.0g(17.5mmol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮溶解在乙腈(100ml)中，向其中加入3.13g(14.0mmol)溴化铜(II)，同时在40℃的油浴中于氮气气氛下搅拌18小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂，得到比例为58∶42的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮和7α-甲基雌酮的混合物。
对比实施例1(溴化铜(II)或氯化铜(II)的必要性)
将5.0g(17.5mmol)量的4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮溶解在事先已吹入1分钟氧气(1,000mL/min)的乙腈(100ml)中。随后，在40℃的油浴中于氧气气氛下搅拌6小时。减压除去反应溶液的溶剂，残留物用氯仿提取，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤。然后减压除去提取物的溶剂，回收得到起始原料4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮。
Claims (6)
1.具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物的生产方法：
其中R表示氢原子或C1-6烷基，
包括具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物与催化量卤化铜在氧存在下反应的步骤：
其中R与上文所表示的相同。
2.根据权利要求1的生产方法，其中每1mol的具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物使用0.05-0.95mol的卤化铜。
3.根据权利要求1的生产方法，其中卤化铜是溴化铜(II)或氯化铜(II)。
4.根据权利要求1的生产方法，其中向具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物，催化量卤化铜和溶剂的混合物中供应含氧气体进行反应。
5.根据权利要求1的生产方法，其中式(1)和式(2)中的R是甲基。
6.根据权利要求1的生产方法，其中具有式(1)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物是4-甾烯-7α-甲基-3，17-二酮，并且具有式(2)所示甾族骨架的环A和环B的部分结构的甾族化合物是7α-甲基雌酮。
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