CN115872926A - 三唑类抗真菌药及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三唑类抗真菌药及其中间体的制备方法，特别是提供了一种2‑甲胺基‑3‑吡啶甲醇或其盐及艾沙康唑鎓硫酸盐的全新合成路线，具体采用将3‑羟甲基吡啶通过羟基保护，然后对吡啶环上的N进行氧化，亲和取代，然后再进行2位甲氨基化反应，最后脱去羟基保护基得到2‑甲胺基‑3‑吡啶甲醇。本发明提供是该方法不需要使用危险还原剂，提高了操作安全性；并且原料便宜易得，多步反应为telescope步骤，操作简单，条件温和，特别适合工业化生产应用。
Description
技术领域
本申请属于药物合成技术领域，主要涉及一种三唑类抗真菌药及其中间体的制备方法，尤其是涉及一种2-甲胺基-3-羟甲基吡啶或其盐的合成方法。
背景技术
艾沙康唑鎓硫酸盐(isavuconazonium sulfate)和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，专利WO2001032652中公开了用于制备艾沙康唑盐酸盐的制备方法。其路线如下所示，
其中，2-甲胺基-3-羟甲基吡啶是制备艾沙康唑盐酸盐和艾沙康唑鎓硫酸盐的关键中间体，WO2001032652中公开了以2-氯烟酸为起始原料，与草酰氯反应制备2-氯烟酰氯，然后与叔丁醇钾反应制备得到2-氯烟酸叔丁脂；然后与甲胺/甲醇溶液反应得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁脂；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的方法，反应式如下：
上述方法中，甲胺不但跟2-氯烟酰氯的氯反应，还要跟甲酸叔丁脂反应，产物会比较杂。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
WO2001032652中还公开了以2-氨基烟酸为起始原料，与2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉反应制备2-氨基烟酸甲酯；然后与甲酸在醋酸酐溶液中反应，得到2-甲酰胺基烟酸甲酯；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2-甲胺基-3-羟甲基吡啶，反应式如下：
上述方法起始原料2-氨基烟酸价格昂贵，醋酸酐也是管制化学品；而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
专利WO2010089993披露了以2-氯烟酸为起始原料，与甲胺盐酸盐，碳酸钾，溴化亚铜，在DMF溶剂中，100℃下反应，制备得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸，然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2-甲胺基-3-羟甲基吡啶。反应式如下：
该方法DMF为高沸点强极性溶剂，处理麻烦，收率不高。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
CN 110317165公开了使用NaBH4将2-氯烟酸叔丁脂还原成2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的方法：收率76％：
该方法反应过程中羧酸叔丁酯反应位阻大，反应活性低，需要用还原活性高的四氢铝锂或硼氢化钠作为还原剂，反应温度高，条件苛刻。
CN 108822027公开了使用NaBH4和FeCl3将2-甲胺基-3-吡啶甲酸还原成2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的方法。
CN 104961675公开了使用红铝，在甲苯中通过回流反应2-甲胺基-3-吡啶甲酸还原成2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的方法。
现有技术公开的2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的合成方法，都需要使用到一些危险性较大的还原剂，比如LiAlH4、红铝、利用NaBH4或者KBH4等原位生成的硼烷，硼烷剧毒，且易爆，在工业化放大生产过程中存在非常大的安全隐患。另外使用氢化铝锂还原，需要严格无水，反应危险，生产成本高。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种全新的三唑类抗真菌药及其中间体的制备方法，特别是提供了一种全新的2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的合成路线，该方法具有不需要使用危险还原剂，提高了操作安全性；并且原料便宜易得，多步反应为telescope步骤，操作简单，条件温和，反应收率高，特别适合工业化生产应用等一个或多个方面的优点。
具体，本发明第一方面提供了一种2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1:将化合物nt02与氧化剂反应，得到化合物nt03；
S2:将化合物nt03与R-X反应，得到化合物nt04；
S3:将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
S4:将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG为羟基保护基；
R为C1～6烷基或被取代基取代的C1～6烷基；所述取代基为C1-6烷氧基，芳基，芳基烷氧基或三甲基硅基乙氧基中的任意一种或多种；
X为卤素；
R-X为R基团中C1～6烷基上的氢被卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将化合物nt03与R-X反应，得到化合物nt04；
将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG，R，R-X如前述定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG，R如前述定义。
在本发明的一个实施方案中，所述PG选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硅基、烷基硅基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基和芳基羰基，其中Ar为选择性取代的苯基，所述“取代的苯基”为被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，和三(氯或氟)甲基取代基的苯基。
所述R选自：C1～6烷基和芳基取代的C1～6烷基；
所述X为F、Cl、Br或I；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或过氧化氢；
在本发明的一个实施方案中，所述PG选自：所述PG选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硅基、烷基硅基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基和芳基羰基，其中Ar为选择性取代的苯基，所述“取代的苯基”为被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，和三(氯或氟)甲基取代基的苯基；
进一步优选的，所述PG选自：甲基、乙基、苄基，乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、MOM、MEM、TMS、TBDPS、TIPS、TBDMS、苄氧基甲基和三甲基硅基乙氧基甲基；
更优选，所述PG选自MOM、MEM、TBDPS、TIPS、TBDMS中的任意一种。
在本发明的一个实施方案中，所述R选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基和三苯基甲基。
在本发明的一个实施方案中，所述X选自Cl、Br或I。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1:将化合物nt02与氧化剂反应，得到化合物nt03；
S2:将化合物nt03与R-X反应，得到化合物nt04；
S3:将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
S4:将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硅基、烷基硅基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基和芳基羰基，其中芳基为选择性取代的苯基，所述“取代的苯基”为被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，和三(氯或氟)甲基取代基的苯基；
所述C1-6烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；
所述的烷基硅基包括但不限于三甲基硅基(TMS)，叔丁基二甲基硅基(TBDMS或TBS)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS)和三异丙基硅基(TIPS)；
所述烷基羰基优选为C1-6烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基等；
所述芳基羰基优苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基，甲基苯甲酰基，氯代苯甲酰基等；
所述烷基硅基烷氧基烷基，优选，三甲基硅基乙氧基甲基等；
所述芳氧基烷基，例如苄氧基甲基等；
所述卤代C1-6烷基羰基，优选三氟乙酰基，氯代乙酰基等。
进一步优选的，所述PG选自：甲基、乙基、苄基，乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、MOM、MEM、TMS、TIPS、TBDMS、TBDPS、苄氧基甲基和三甲基硅基乙氧基甲基；
更优选，所述PG选自MOM、MEM、TBDPS、TIPS、TBDMS中的任意一种。
所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、三苯基甲基，优选的，R为甲基或乙基；
所述R-X为碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、或溴乙烷；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或过氧化氢。
在本发明的一个具体实施方案中，提供了化合物nt03的制备方法，包括将化合物nt02加入到合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在合适的温度(如0℃)条件下，分批或缓慢加入氧化剂，优选在室温(20～25℃)下反应，得到化合物nt03；进一步的，优选反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠溶液中和掉多余氧化剂，然后除去水相，分离得到有机相；优选的有机相经过浓缩后直接用于下一步反应；进一步优选的，其中化合物nt02与氧化剂的摩尔比优选为1：1～2，更优选1：1.2～1.5。
在本发明的一个具体的实施方案中，提供了化合物nt04的制备方法，包括，将化合物nt03加入到合适的溶剂(如二氯甲烷)中，然后加入R-X(优选为碘乙烷)，在合适的温度(如室温)条件下反应，得到化合物nt04；优选的，化合物nt03与R-X(优选为碘乙烷)的摩尔比为1：2～5，优选1：3～4。
在本发明的一个具体的实施方案中，提供了化合物nt05的制备方法，包括，将化合物nt04加入到甲胺的有机溶剂(优选为THF)中，然后加入碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾)，在合适的温度(如室温)条件下反应，得到化合物nt05；优选的，化合物nt04与甲胺的摩尔比为1：5～15，优选1：8～10；进一步优选的化合物nt04与碱的摩尔比为1：2～5，更优选1：3～4。
在本发明的一个具体实施方案中，提供了化合物nta或其盐的制备方法，包括，将化合物nt05a溶于合适的有机溶剂(优选二氧六环)中，加入酸或碱的溶液在合适的温度(优选30～60℃)反应，脱去羟基保护基PG，得到化合物nta或其盐；优选的加入HCl/Diox反应，得到化合物nta或其盐。化合物nt05中的羟基保护基PG可在酸性或碱性条件下除去，当PG为烷基硅基时还可以用四烷基氟化铵脱去；例如当PG为烷基硅基，MEM，MOM或苄基等时，可以用HCl-MeOH或HCl-Diox体系脱去，此时通过化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta盐酸盐。由化合物nta盐例如nta盐酸盐制备化合物nta可以采用常规的酸碱中和反应制备，例如通过加入氢氧化钠等碱中和，得到游离的化合物nta。优选的，在用HCl-MeOH或HCl-Diox体系脱去化合物nt05中的羟基保护基后，向反应液中加入氢氧化钠进行中和，得到化合物nta。
因此，在本发明的一个具体实施方式中，还包括将得到的化合物nta的盐转换成化合物nt0a的步骤。
本发明所述的化合物nt02可以由3-羟甲基吡啶通过羟基保护制备得到，例如将3-羟甲基吡啶在酸性或碱性条件下与羟基保护剂反应得到。
在本发明的上述实施方案中，优选的步骤S1和/或步骤S2反应结束之后，反应液经过简单的过滤、浓缩等操作后，可以直接将浓缩物用于下一步反应。
本发明另一方面还提供了一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，其包含本发明所述的化合物nta或其盐的制备方法。
本发明另一方面，还提供了以下化合物：
本发明还提供了上述化合物nt03a，化合物nt04a，化合物nt04a在制备化合物甲胺基-3-羟甲基吡啶以及艾沙康唑鎓硫酸盐中的用途。
本发明中所述的羟基保护基是已知的一般性术语，该基团适用于保护羟基基团免于化学反应，但是在分子其它处进行了所需化学反应之后容易除去。典型的此类基团包括未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。优选具有1-20个、特别是1-10个C原子的那些。代表性的羟基保护基包括，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硅基、烷基硅基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基和芳基羰基，其中Ar为选择性取代的苯基。术语“取代的苯基”指的是具有一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、卤素，和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。其中，甲基是更优选的。
本发明中所述卤素为F、Cl、Br或I，优选Br或I。
本发明中所述的C1～6烷基是指具有1-6个C原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明中所述的“被芳基取代的C1～6烷基”是指C1-6烷基上的一个或多个氢原子被芳基取代，所述芳基优选为苯基，本发明所述的“被芳基取代的C1～6烷基”优选为苄基或三苯基甲基。
本发明中所述R-X是指R基团中C1～6烷基上的至少一个氢被卤素取代。在本发明中所述R选自：C1～6烷基和芳基取代的C1～6烷基，R-X则选自卤代的C1～6烷基，例如碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、或溴乙烷，或卤代的芳基取代的C1～6烷基，例如溴代三苯甲基、碘代三苯甲基、溴代三苯甲基、溴代苄基或碘代苄基，其中碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷是更优选的。
本发明所述的“2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐”其中所述的盐包括2-甲胺基-3-吡啶甲醇与无机酸成的盐，所述无机酸包括盐酸，硫酸，氢硫酸，氢溴酸或磷酸，优选所述盐为盐酸盐；或者2-甲胺基-3-吡啶甲醇与有机酸成的盐，所述有机酸，例如可以包括乙酸，甲酸等。在本发明的一个具体实施方式中，所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇盐，所成盐主要取决于将化合物nt05脱去羟基保护基过程中所用酸，例如采用盐酸进行脱羟基保护基反应时，得到化合物nta盐酸盐。
缩写解释：
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
MOM：甲氧基甲基
MEM：甲氧基乙氧基甲基；
BOM：苄氧甲基；
TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基；
TIPS；三异丙基硅烷基；
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
Diox：1,4-二氧六环。
本发明的有益效果：
首先，本发明提供了一种全新的制备2-甲胺基-3-吡啶甲醇以及艾沙康唑鎓硫酸盐的合成路线，与现有技术相比该方法不需要使用危险的还原剂(如四氢铝锂、硼烷、硼氢化钠等)，提高了操作安全性；
其次，本发明提供的合成路线，所用原料便宜易得；中间多步反应为telescope步骤(即“连投”步骤)，操作简单，条件温和。
第三，本发明提供的制备化合物nt0a或其盐的方法，反应收率显著提高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案及优势做进一步的阐释，需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。除非特殊说明，本发明所用试剂为市售。
实施例1：化合物(6)的制备方法：
化合物(2)的合成
将5.45克3-羟甲基吡啶(50mmol,1.0eq.)溶于55毫升四氢呋喃。在0℃下分批次加入2.20克60％NaH(55mmol,1.1eq.)。在0℃下搅拌30分钟无气泡放出后，缓缓滴入4.23克MOMCl(52.5mmol,1.05eq.)。滴加完毕后反应在室温继续搅拌6小时，TLC显示原料完全转化。加入0.8毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应液用20％氯化钠溶液洗涤两次后，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(3)的合成
将7.65克化合物2(50mmol,1.0eq.)溶于77毫升二氯甲烷，在0℃下分批次加入17.26克75％m-CPBA(75mmol,1.5eq.)。反应液在室温下搅拌18小时后，TLC显示原料完全转化。加入20毫升20％硫代硫酸钠溶液搅拌0.5小时后，分液除去水相。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤(20毫升*3)，20％氯化钠溶液洗涤(20毫升*1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(4)的合成
将8.46克化合物3(50mmol,1.0eq.)溶于85毫升干燥二氯甲烷，然后加入23.40克碘乙烷(150mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌18小时后，TLC显示原料完全转化。过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次并烘干得白色固体15.77克(收率：97％)。
化合物(5)的合成
将1.63克化合物4(5mmol,1.0eq.)悬浮于20毫升2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(40mmol,
8.0eq.)，加入2.07克碳酸钾(15mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌22小时后，过滤移除碳酸钾。滤液浓缩后硅胶柱层析，得0.79克产物(收率：87％)。
化合物(6)的合成
将0.363克化合物5(2mmol,1.0eq.)溶于4毫升二氧六环，加入4毫升4M HCl/Diox.。反应液在40℃下搅拌2小时后，减压浓缩至干，得0.347克化合物6(收率：100％)。
实施例2：化合物(6)的制备方法：
化合物(nt02a)的合成
将5.45克3-羟甲基吡啶(50mmol,1.0eq.)溶于55毫升四氢呋喃。在0℃下分批次加入2.20克60％NaH(55mmol,1.1eq.)。在0℃下搅拌30分钟无气泡放出后，缓缓滴入6.42克MEMCl(51.5mmol,1.03eq.)。滴加完毕后反应在室温继续搅拌9小时，TLC显示原料完全转化。加入0.8毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应液用20％氯化钠溶液洗涤两次后，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(nt03a)的合成
将9.86克化合物nt02a(50mmol,1.0eq.)溶于100毫升二氯甲烷，在0℃下分批次加入28.52克20％过氧乙酸(75mmol,1.5eq.)。反应液在室温下搅拌18小时后，TLC显示原料完全转化。加入20毫升20％硫代硫酸钠溶液搅拌0.5小时后，分液除去水相。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤(20毫升*3)，20％氯化钠溶液洗涤(20毫升*1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(nt04a)的合成
将10.66克化合物nt03a(50mmol,1.0eq.)溶于101毫升干燥二氯甲烷，然后加入21.29克碘甲烷(150mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌18小时后，TLC显示原料完全转化。过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次并烘干得白色固体17.40克(收率：98％)。
化合物(nt05a)的合成
将1.14克化合物nt04a(5mmol,1.0eq.)悬浮于25毫升2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(50mmol,10.0eq.)，加入2.07克碳酸钾(15mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌22小时后，过滤移除碳酸钾。滤液浓缩后硅胶柱层析，得1.04克产物(收率：92％)。
化合物(6)的合成
将0.453克化合物nt05a(2mmol,1.0eq.)溶于4毫升二氧六环，加入4毫升4M HCl/Diox.。反应液在40℃下搅拌2小时后，减压浓缩至干，得0.349克化合物6(收率：100％)。
实施例3：化合物nta的制备方法：
化合物(nt02b)的合成
将5.45克3-羟甲基吡啶(50mmol,1.0eq.)溶于55毫升二氯甲烷。在0℃下加入3.74克咪唑(55mmol,1.1eq.)和8.29克TBDMSCl(55.0mmol,1.1eq.)。加料完毕后反应在室温继续搅拌14小时，TLC显示原料完全转化。加入0.8毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应液用20％氯化钠溶液洗涤两次后，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(nt03b)的合成
将11.17克化合物nt02b(50mmol,1.0eq.)溶于115毫升乙醇，加入0.065克甲基三氧化铼(0.25mmol,0.005eq.)。在0℃下逐滴加入8.50克30％过氧化氢(75mmol,1.5eq.)。反应液在室温下搅拌3小时后，TLC显示原料完全转化。加入20毫升20％硫代硫酸钠溶液搅拌0.5小时后，分液除去水相。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤(20毫升*3)，20％氯化钠溶液洗涤(20毫升*1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物料直接用于下一步反应。
化合物(nt04b)的合成
将11.97克化合物nt03b(50mmol,1.0eq.)溶于120毫升干燥二氯甲烷，然后加入16.35克溴乙烷(150mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌21小时后，TLC显示原料完全转化。过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次并烘干得白色固体16.20克(收率：92％)。
化合物(nt05b)的合成
将1.74克化合物nt04b(5mmol,1.0eq.)悬浮于25毫升2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(50mmol,10.0eq.)，加入2.07克碳酸钾(15mmol,3.0eq.)。反应液在室温下搅拌22小时后，过滤移除碳酸钾。滤液浓缩后硅胶柱层析，得1.15克产物(收率：91％)。
化合物(nta)的合成
将0.505克化合物nt05b(2mmol,1.0eq.)溶于4毫升二氧六环，加入4毫升4M HCl/Diox.。反应液在40℃下搅拌2小时后，减压干燥，剩余物溶于10毫升水中，用乙酸乙酯洗涤(5毫升*2)，然后加入10％NaOH溶液调节pH值至9，再用乙酸乙酯萃取(10毫升*2)。有机相合并后减压浓缩至干，得0.265克化合物nta(收率：96％)。
实施例4：化合物(nta)的合成将0.453克化合物nt05a(2mmol,1.0eq.)溶于4毫升二氧六环，加入4毫升4M HCl/Diox.。反应液在40℃下搅拌2小时后，减压浓缩至干，得0.349克化合物6(收率：100％)；将化合物6溶于10ml水中，然后加入10％NaOH溶液调节pH值至9，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，减压浓缩至干，得到0.276g化合物nta，收率100％。
Claims (10)
1.2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:将化合物nt02与氧化剂反应，得到化合物nt03；
S2:将化合物nt03与R-X反应，得到化合物nt04；
S3:将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
S4:将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG为羟基保护基；
R为C1～6烷基或被芳基取代的C1～6烷基；
X为卤素或拟卤素；
R-X为R基团中C1～6烷基上的氢被卤素取代。
2.2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物nt03与R-X反应，得到化合物nt04；
将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG，R，R-X如权利要求1所定义。
3.2-甲胺基-3-吡啶甲醇或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物nt04与甲氨基反应，得到化合物nt05；
将化合物nt05脱去羟基保护基，得到化合物nta或其盐；
其中，PG，R如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，所述PG选自C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硅基、烷基硅基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基和芳基羰基，其中Ar为选择性取代的苯基，所述“取代的苯基”为被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，和三(氯或氟)甲基取代基的苯基；
进一步优选的，所述PG选自：甲基、乙基、苄基，乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、MOM、MEM、TMS、TIPS、TBDMS、苄氧基甲基和三甲基硅基乙氧基甲基；
更优选，所述PG选自MOM、MEM、TMS、TIPS、TBDMS中的任意一种。
5.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或三苯基甲基，优选R为乙基。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或过氧化氢。
7.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，PG为MOM，MEM或苄基；R为C1～6烷基。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述PG为MOM，MEM或苄基；
R-X为碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、或溴乙烷；
R为甲基或乙基；
氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或过氧化氢。
9.一种艾沙康唑鎓硫酸盐的制备方法，其特征在于，包含权利要求1～8任一项所述方法。
10.化合物，其特征在于，具有如下结构：
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202111126114.7A CN115872926A (zh) | 2021-09-26 | 2021-09-26 | 三唑类抗真菌药及其中间体的制备方法 |
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