CN1103757C - 一种合成4－三氟甲基吡啶类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为合成砌块，与2-卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物。该方法具有反应条件温和，选择性高及易操作等优点，易于工业化生产。

Description

一种合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法
本发明涉及一种合成含有三氟甲基基团的杂环化合物的方法，即一种合成含有取代基的4-三氟甲基吡啶类化合物的方法。
4-三氟甲基吡啶类化合物是一种具有生物活性的化合物，目前其主要作为除草剂，文献上合成此类化合物主要是从含有4位取代基的吡啶为起始物，通过气相或液相氟化的方法获得；例如文献INDUSTRIAL ANDENGINEERING CHEMISTRY1947，Vol 37，389-391中是以4-三氯甲基吡啶为原料，在高温高压下气相法合成4-三氟甲基吡啶类化合物，文献Chem.Pharm.Bull.1967，15(12)1896-1900以异烟酸为原料与剧毒的SF4在150℃的条件下反应合成4-三氯甲基吡啶类化合物，欧洲专利EP42696是4-甲基吡啶、氯气、氟化氢在300-400℃的温度下反应来合成含有氯代的4-三氟甲基吡啶类化合物，现有的合成方法不仅反应产物多样，副产物多，分离纯化相当困难，再加上反应条件苛刻，试剂毒性大，不利于工业化生产。为了克服现有的技术中的缺点，我们在研制合成4-三氟甲基吡啶类化合物的工艺过程中，成功地以合成砌块法引入了三氟甲基基团来合成4-三氟甲基吡啶类化合物。
本发明的目的就是提供一种以合成砌块法来合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，即以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为合成砌块，与2-卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物。反应式如下：
Figure C9912700400031
1：金属试剂/非质子溶剂，R3SiX，50～80℃；2：PX5和/或HCl，有机溶剂。
其中：R1＝CnH2n+1，n＝0-4；R2，R3＝CnH2n+1、n＝0-4，或芳基，芳基包括含有或不含有取代基的苯基、呋喃基、吡啶基；R2，R3为相同或不同的基团；所述的芳基取代基包括1～3个C1～C4的烷基取代基；R4＝OH、X，R5＝H，X＝Cl、Br、I；金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu；非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯；R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺DMF。
本发明是通过如下方案实现的，即在含有金属试剂的非质子溶剂中，加入三烷基卤代硅烷活化后，再加入1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮和2-卤代烷基腈，加热至50～80℃，反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物，也可以先将其水解关环，再进行分离纯化，得到2-羟基-4-三氟甲基吡啶类化合物，最后再通过PX5，可将羟基转化为相应的卤代物。其中1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷＝1∶1～2∶1～2∶0.005-0.02，反应温度为50～80℃，反应时间为2～10小时。金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu；非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯；R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr；中间产物烯丙醇：PX5和/或HCl＝1∶2～4；PX5为PBr5、PCl5；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有的技术相比，在常压，反应温度为50～80℃反应，克服了文献中高温高压的反应条件；目标产物反应得率为40～80％，副产物少，反应试剂为常见试剂，毒性小。即具有反应条件温和，选择性高及易操作等优点，易于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
实施例12-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备
Figure C9912700400041
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500ml四氢呋喃溶液中，然后滴加0.1mol三甲基氯硅烷，加热至回流，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1.0mol 1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮和1.1mol氯乙腈的四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，滴加400ml浓盐酸，再回流2h，冷却至室温，10％氢氧化钠中和，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品再用氯仿重结晶，得到130.2g 2-羟基-4-三氟甲基吡啶，收率80％.
IR v(cm-1)：3151(N-II)，2851，1664(C＝0)，1621，1072(CF3)
1HNMR(CDCl3)：δ6.49(dd，1H，J＝1.6，6.9Hz)，6.78(d，1H，J＝0.85Hz)，7.75(d，1H，J＝7.0Hz)；
MS(70eV)，m/e(relative intensity)：163(M+，100)，144(M+，12)，135(83)，116(99)，85(25)，69(CF3，15)，57(15)，43(15).
                          实施例2
                  2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
室温下，将1.0mol 2-羟基-4-三氟甲基吡啶加到160mlDMF中，然后再加入2.0mol五氯化磷，反应5h，反应完全后，再进行减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到152.5g 2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率为84.3％。
19FNMR-13(S，CF3)：-11.5ppm(TFA)；
MS(70eV)，m/e(relative intensity)：181(M+，3.58)，146(M+-Cl，100)，69(CF3，54)，126(25).
                        实施例3
                2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加0.005mol三甲基氯硅烷，加热至60℃，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1mol 1，1，1一三氟-4一烷氧基-3-丁烯一2一酮和1.1mol氯乙腈的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，冷却至室温，然后向该体系中通干燥的氯化氢气体，反应完全后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到80.7g2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率44％.
                        实施例4
                2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加0.005mol三甲基氯硅烷，加热至60℃，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1mol 1，1，1一三氟-4一烷氧基-3-丁烯一2一酮和1.1mol氯乙腈的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，冷却至室温。将此反应液滴加到含有1.1mol五氯化磷的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，然后向该体系中通干燥的氯化氢气体，反应完全后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到110.7g 2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率61.5％.
                         实施例5
实验步骤同实施例3、实施例4，所不同的是反应物，反应条件和结果见下表：
第一步反应结果：
   序号    1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮     2-卤代烷基腈            第一步反应条件       原料摩尔比*
  R1  R3   R2  X
   1  CH3  苯基   H  Cl  Zn/DMSO/(CH3)3SiCl/60℃  1∶1∶1.5∶0.01
   2  C2H5  吡啶基   H  Br  Mg/THF/(CH3)3SiBr/80℃   1∶1.5∶2∶0.02
   3  C3H7  CH3   C4H11  I  Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/50℃   1∶2∶1∶0.005
   4  CH3  呋喃基   CH3  Cl  Zn-Cu/DMF/(C2H5)3SiBr/75℃   1∶2∶2∶0.02
   5  C4H11  H   苯基  I  Zn/苯/(CH3)3SiCl/65℃ 1∶1.5∶1.5∶0.015
   6  H  苄基   CH3  Br  Zn/二甲苯/(CH3)3SiCl/70℃     1∶1∶2∶0.02
   7  CH3  CH3   吡啶基  Br  Zn-Ag/甲苯/(C2H5)3SiCl/80℃     1∶1∶1.5∶0.02
   8  C2H5  2-甲基吡啶   H  Br  Zn-Cu/DMSO/(C2H5)3SiBr/77℃     1∶2∶1.8∶0.015
   9  C3H7  H   呋喃基  I   Zn/DMF/(C2H5)3SiBr/68℃     1∶2∶2∶0.015
  10  CH3  C4H11   C2H5  Cl   Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/72℃     1∶1∶1∶0.01
  11  C4H11  CH3   H  Cl   Zn/THF/(CH3)3SiCl/64℃     1∶1.2∶1.2∶0.02
  12  H  C3H7   CH3  Cl     Mg/苯/(CH3)3SiBr/60℃     1∶1∶1.5∶0.015
  13  CH3  H   H  Cl   Zn-Cu/DMSO/(C2H5)3SiBr/57℃     1∶2∶1∶0.015
  14  C2H5  苯基   H  I   Zn/DMF/(C2H5)3SiBr/60℃     1∶2∶2∶0.005
  15  C3H7  H   H  Br   Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/55℃     1∶1.5∶1∶0.01
  16  CH3  H   H  Br   Zn/THF/(CH3)3SiCl/74℃     1∶1∶1.2∶0.02
  17  C4H11  H   H  Br   Mg/苯/(CH3)3SiBr/66℃     1∶2∶1.5∶0.015
注：*：1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷的摩尔比
第二步反应结果：
   序号  PX5和/或HCl   有机溶剂  摩尔比#                   产物  得率
 R2  R3  R4  R5
   1  PCl5  二氯乙烷  1∶2  H  苯基  Cl  H   80
   2  PCl5  二氯乙烷  1∶2.5  H  吡啶基  Cl  H   75
   3  PCl5  二氯乙烷  1∶1.5  C4H9  CH3  Cl  H   85
   4  HCl  DMF  1∶4  CH3  呋喃基  Cl  H   54
   5  PCl5  四氯化碳  1∶1.2  苯基  H  Cl  H   65
   6  PCl5  二氯甲烷  1∶4  CH3  苯基  Cl  H   70
   7  PCl5  氯仿  1∶3  吡啶基  CH3  Cl  H   77
   8  PCl5  四氯化碳  1∶4  H  2-甲基吡啶  C1  H   66
   9  HCl  DMF  1∶3.5  呋喃基  H  Cl  H   45
  10  PCl5  二氯甲烷  1∶2  C2H5  C4H9  Cl  H   87
   11  PCl5  四氯化碳  1∶2.5  H  CH3  Cl  H   76
   12  PCl5  氯仿  1∶1.5  CH3  C3H7  Cl  H   83
   13  PBr5  二氯乙烷  1∶1.5  H  H  Br  H   90
   14  PBr5  二氯乙烷  1∶2  H  苯基  Br  H   77
   15  PCl5     /  1∶4  H  H  Cl  Cl   55
   16  PCl5  DMF  1∶1  H  H  Cl   OC2H5   44
   17  P/I2  二氯乙烷  1∶2  H  H  I   H   57
注：#：中间产物烯丙醇：HCl或PX5的摩尔比
                       实施例6
              2-巯基-4-三氟甲基吡啶的制备
在DMF中，80-100℃下，将相应的2-氯-4-三氟甲基吡啶和硫化钠反应5-9小时，常规后处理，即可得到2-巯基-4-三氟甲基吡啶，产率78％。

Claims (7)

1、一种合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于在含有金属试剂的非质子溶剂中，加入三烷基卤代硅烷后，以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为合成砌块与2-卤代烷基腈在50～80℃下反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物直接在有机溶剂中与PX5或HCl反应，得到2-卤-4-三氟甲基吡啶；或者将烯丙醇水解关环，再进行分离纯化，得到2-羟基-4-三氟甲基吡啶；或者将烯丙醇水解关环，分离纯化，再通过PX5，得到2-卤-4-三氟甲基吡啶；反应式如下：
Figure C9912700400021
其中R1＝CnH2n+1，n＝0-4；R2，R3＝CnH2n+1、n＝0-4，或芳基，芳基包括含有或不含有取代基的苯基、呋喃基、吡啶基，R2，R3为相同或不同的基团；所述的芳基取代基包括1～3个C1～C4的烷基取代基；R4＝OH、X，R5＝H，X＝Cl、Br、I。
2、如权利要求1所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.005-0.02。
3、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu。
4、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯。
5、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于三烷基卤代硅烷R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr。
6、如权利要求1所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于中间产物烯丙醇：PX5和/或HCl的摩尔比为1∶2～4。
7、如权利要求1或6所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺DMF。
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