CN1263094A - 一种合成4－三氟甲基吡啶类化合物的方法 - Google Patents

一种合成4－三氟甲基吡啶类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成4－三氟甲基吡啶类化合物的方法,以1,1,1－三氟－4－烷氧基－3－烷基丁烯－2－酮为合成砌块,与2－卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇,此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应,得到相应的4－三氟甲基吡啶类化合物。该方法具有反应条件温和,选择性高及易操作等优点,易于工业化生产。

Description

一种合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法
本发明涉及一种合成含有三氟甲基基团的杂环化合物的方法，即一种合成含有取代基的4-三氟甲基吡啶类化合物的方法。
4-三氟甲基吡啶类化合物是一种具有生物活性的化合物，目前其主要作为除草剂，文献上合成此类化合物主要是从含有4位取代基的吡啶为起始物，通过气相或液相氟化的方法获得；例如文献INDUSTRIAL ANDENGINEERING CHEMISTRY1947，Vol 37，389-391中是以4-三氯甲基吡啶为原料，在高温高压下气相法合成4-三氟甲基吡啶类化合物，文献Chem.Pharm.Bull.1967，15(12)1896-1900以异烟酸为原料与剧毒的SF4在150℃的条件下反应合成4-三氯甲基吡啶类化合物，欧洲专利EP42696是4-甲基吡啶、氯气、氟化氢在300-400℃的温度下反应来合成含有氯代的4-三氟甲基吡啶类化合物，现有的合成方法不仅反应产物多样，副产物多，分离纯化相当困难，再加上反应条件苛刻，试剂毒性大，不利于工业化生产。为了克服现有的技术中的缺点，我们在研制合成4-三氟甲基吡啶类化合物的工艺过程中，成功地以合成砌块法引入了三氟甲基基团来合成4-三氟甲基吡啶类化合物。
本发明的目的就是提供一种以合成砌块法来合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，即以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为合成砌块，与2-卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物。反应式如下：
Figure A9912700400031
1：金属试剂/非质子溶剂，R3SiX，50～80℃；
2：PX5和/或HCl，有机溶剂。
其中：R1＝CnH2n+1，n＝0-4；R2，R3＝CnH2n+1、n＝0-4，或芳基，芳基包括含有或不含有取代基的苯基、呋喃基、吡啶基；R4，R5＝OCnH2n、OH、SH、X，n＝0-4，X＝Cl、Br、I；金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu；非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯；R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺DMF。
本发明是通过如下方案实现的，即在含有金属试剂的非质子溶剂中，加入三烷基卤代硅烷活化后，再加入1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮和2-卤代烷基腈，加热至50～80℃，反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物，也可以先将其水解关环，再进行分离纯化，得到2-羟基-4-三氟甲基吡啶类化合物，最后再通过PX5，可将羟基转化为相应的卤代物。其中1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷＝1∶1～2∶1～2∶0.005-0.02，反应温度为50～80℃，反应时间为2～10小时。金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu；非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯；R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr；中间产物烯丙醇∶PX5和/或HCl＝1∶2～4；PX5为PBr5、PCl5；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有的技术相比，在常压，反应温度为50～80℃反应，克服了文献中高温高压的反应条件；目标产物反应得率为40～80％，副产物少，反应试剂为常见试剂，毒性小。即具有反应条件温和，选择性高及易操作等优点，易于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
                          实施例1
                 2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500ml四氢呋喃溶液中，然后滴加0.1mol三甲基氯硅烷，加热至回流，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1.0mol 1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮和1.1mol氯乙腈的四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，滴加400ml浓盐酸，再回流2h，冷却至室温，10％氢氧化钠中和，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品再用氯仿重结晶，得到130.2g 2-羟基-4-三氟甲基吡啶，收率80％。
IR v(cm-1)：3151(N-II)，2851，1664(C＝0)，1621，1072(CF3)
1HNMR(CDCl3)：δ6.49(dd，1H，J＝1.6，6.9Hz)，6.78(d，1H，J＝0.85Hz)，7.75(d，1H，J＝7.0Hz)；
MS(70eV)，m/e(relative intensity)：163(M+，100)，144(M+，12)，135(83)，116(99)，85(25)，69(CF3，15)，57(15)，43(15).
                         实施例2
                  2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
室温下，将1.0mol 2-羟基-4-三氟甲基吡啶加到160mlDMF中，然后再加入2.0mol五氯化磷，反应5h，反应完全后，再进行减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到152.5g 2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率为84.3％。
19FNMR-13(S，CF3)：-11.5ppm(TFA)；
MS(70eV)，m/e(relative intensity)：181(M+，3.58)，146(M+-C1,100)，69(CF3，54)，126(25).
                        实施例3
                 2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加0.005mol三甲基氯硅烷，加热至60℃，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1mol 1，1，1一三氟-4一烷氧基-3-丁烯一2一酮和1.1mol氯乙腈的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，冷却至室温，然后向该体系中通干燥的氯化氢气体，反应完全后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到80.7g 2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率44％。
                        实施例4
                 2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备
通氮气保护，搅拌下，将1.5mol锌粉加到500mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加0.005mol三甲基氯硅烷，加热至60℃，活化0.5h，停止加热后，滴加化合物1mol 1，1，1一三氟-4一烷氧基-3-丁烯一2一酮和1.1mol氯乙腈的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴加完毕后回流3h，停止加热，冷却至室温。将此反应液滴加到含有1.1mol五氯化磷的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，然后向该体系中通干燥的氯化氢气体，反应完全后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，收集78-80℃/75mmHg馏分，得到110.7g 2-氯-4-三氟甲基吡啶，收率61.5％。
                         实施例5
实验步骤同实施例3、实施例4，所不同的是反应物，反应条件和结果见下表：
第一步反应结果：
  序号    1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮    2-卤代烷基腈          第一步反应条件       原料摩尔比*
 R1  R3 R2  X
  1  CH3  苯基 H  Cl  Zn/DMSO/(CH3)3SiCl/60℃  1∶1∶1.5∶0.01
  2  C2H5  吡啶基 H  Br  Mg/THF/(CH3)3SiBr/80℃  1∶1.5∶2∶0.02
  3  C3H7  CH3 C4H11  I  Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/50℃  1∶2∶1∶0.005
  4  CH3  呋喃基 CH3  Cl  Zn-Cu/DMF/(C2H5)3SiBr/75℃  1∶2∶2∶0.02
  5  C4H11  H 苯基  I  Zn/苯/(CH3)3SiCl/65℃     1∶1.5∶1.5∶0.015
  6  H  苄基 CH3  Br  Zn/二甲苯/(CH3)3SiCl/70℃  1∶1∶2∶0.02
  7  CH3  CH3 吡啶基  Br  Zn-Ag/甲苯/(C2H5)3SiCl/80℃  1∶1∶1.5∶0.02
  8  C2H5  2-甲基吡啶 H  Br  Zn-Cu/DMSO/(C2H5)3SiBr/77℃  1∶2∶1.8∶0.015
  9  C3H7  H 呋喃基  I  Zn/DMF/(C2H5)3SiBr/68℃  1∶2∶2∶0.015
  10  CH3  C4H11 C2H5  Cl  Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/72℃  1∶1∶1∶0.01
  11  C4H11  CH3 H  Cl  Zn/THF/(CH3)3SiCl/64℃     1∶1.2∶1.2∶0.02
  12  H  C3H7 CH3  Cl  Mg/苯/(CH3)3SiBr/60℃  1∶1∶1.5∶0.015
  13  CH3  H H  Cl  Zn-Cu/DMSO/(C2H5)3SiBr/57℃  1∶2∶1∶0.015
  14  C2H5  苯基 H  I  Zn/DMF/(C2H5)3SiBr/60℃  1∶2∶2∶0.005
  15  C3H7  H H  Br  Zn-Ag/HMPA/(C2H5)3SiCl/55℃  1∶1.5∶1∶0.01
  16  CH3  H H  Br  Zn/THF/(CH3)3SiCl/74℃     1∶1∶1.2∶0.02
  17  C4H11  H H  Br  Mg/苯/(CH3)3SiBr/66℃  1∶2∶1.5∶0.015
注：*：1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷的摩尔比
第二步反应结果：
 序号  PX5和/或HCl   有机溶剂 摩尔比#                    产物  得率
R2 R3 R4 R5
 1  PCl5 二氯乙烷 1∶2 H 苯基 Cl  H   80
 2  PCl5 二氯乙烷 1∶2.5 H 吡啶基 Cl  H   75
 3  PCl5 二氯乙烷 1∶1.5 C4H9 CH3 Cl  H   85
 4  HCl DMF 1∶4 CH3 呋喃基 Cl  H   54
 5  PCl5 四氯化碳 1∶1.2 苯基 H Cl  H   65
 6  PCl5 二氯甲烷 1∶4 CH3 苯基 Cl  H   70
 7  PCl5 氯仿 1∶3 吡啶基 CH3 Cl  H   77
 8  PCl5 四氯化碳 1∶4 H 2-甲基吡啶 Cl  H   66
 9  HCl DMF 1∶3.5 呋喃基 H Cl  H   45
 10  PCl5 二氯甲烷 1∶2 C2H5 C4H9 Cl  H   87
 11  PCl5 四氯化碳 1∶2.5 H CH3 Cl  H   76
 12  PCl5 氯仿 1∶1.5 CH3 C3H7 Cl  H   83
 13  PBr5 二氯乙烷 1∶1.5 H H Br  H   90
 14  PBr5 二氯乙烷 1∶2 H 苯基 Br  H   77
 15  PCl5     / 1∶4 H H Cl  Cl   55
 16  PCl5 DMF 1∶1 H H Cl  OC2H5   44
 17  P/I2 二氯乙烷 1∶2 H H I  H   57
注：#：中间产物烯丙醇∶HCl或PX5的摩尔比
                        实施例6
2-巯基-4-三氟甲基吡啶的制备
在DMF中，80-100℃下，将相应的2-氯-4-三氟甲基吡啶和硫化钠反应5-9小时，常规后处理，即可得到2-巯基-4-三氟甲基吡啶，产率78％。

Claims (7)

1、一种合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于在含有金属试剂的非质子溶剂中，加入三烷基卤代硅烷后，以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为合成砌块与2-卤代烷基腈在50～80℃下反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物直接在有机溶剂中与PX5和/或HCl反应，得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物，反应式如下：
Figure A9912700400021
其中R1＝CnH2n+1，n＝0-4；R2，R3＝CnH2n+1、n＝0-4，或芳基，芳基包括含有或不含有取代基的苯基、呋喃基、吡啶基；R4，R5＝OCnH2n、OH、SH、X，n＝0-4，X＝Cl、Br、I。
2、如权利要求1所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮∶2-卤代烷基腈∶金属试剂∶三烷基卤代硅烷的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.005-0.02。
3、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于金属试剂为Zn、Mg、Zn-Ag、Zn-Cu。
4、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于非质子溶剂为二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、六甲基磷酰胺HMPA、N，N-二甲基甲酰胺DMF、苯、甲苯、二甲苯。
5、如权利要求1或2所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于三烷基卤代硅烷R3SiX为(CH3)3SiCl、(CH3)3SiBr、(C2H5)3SiCl、(C2H5)3SiBr。
6、如权利要求1所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于中间产物烯丙醇∶PX5和/或HCl的摩尔比为1∶2～4。
7、如权利要求1或6所述的合成4-三氟甲基吡啶类化合物的方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺DMF。
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