CN102617686A - 一种泼尼松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泼尼松的制备方法，其方法包括如下步骤：a)以霉菌氧化物(I)为起始原料制备泼尼松，霉菌氧化物经过普氏氧化反应得到普氏物(II)；b)普氏物(II)经上溴反应得到上溴物(III)；c)上溴物(III)经脱溴反应得到脱溴物(IV)；d)脱溴物(IV)经21位上碘反应得到泼尼松(IV)；k)d物(XI)经21位置换反应得到置换物(IV)；本发明制备方法有如下优点：1、铬废水经处理后，铬可重复套用，同时能够将醋酸回收成本降低；2、全部密闭处理，废水经浓缩后排掉，铬全部回收，基本无铬污染，同时水中醋酸浓度大大降低；3、处理铬废水方法简单，铬质量合格，对反应无不良影响。

Description

一种泼尼松的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药化工技术领域，特别涉及一种改进的泼尼松的制备方法。
背景技术
泼尼松具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。本晶还能促进蛋白质分解转变为糖，减少葡萄糖的利用。因而使血糖及肝糖原都增加，可出现糖尿，同时增加胃液分泌，增进食欲。当严重中毒性感染时，与大量抗菌药物配合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及促进症状缓解作用。其水钠潴留及排钾作用比可的松小，抗炎及抗过敏作用较强，副作用较少，故比较常用。
目前现有技术中泼尼松的制备方法有很多，但制备泼尼松反应过程中，铬浪费很大，不可重复套用，同时能够将醋酸也存在很大浪费。
发明内容
本发明的目的在于克服上述存在的不足，本发明提供了一种泼尼松的制备方法。
本发明的技术方案如下：一种泼尼松的制备方法，所述方法包括如下步骤：
Figure BSA00000685843400011
a)以霉菌氧化物(I)为起始原料制备泼尼松，霉菌氧化物经过普氏氧化反应得到普氏物(II)；
Figure BSA00000685843400012
普氏物(II)
b)普氏物(II)经上溴反应得到上溴物(III)；
Figure BSA00000685843400021
上溴物(III)
c)上溴物(III)经脱溴反应得到脱溴物(IV)；
Figure BSA00000685843400022
脱溴物(IV)
d)脱溴物(IV)经21位上碘反应得到泼尼松(IV)；
Figure BSA00000685843400023
碘化物(XI)
k)d物(XI)经21位置换反应得到置换物(IV)；
本发明的另一方面，所述步骤a)中普氏氧化反应的主反应为：在反应釜中抽入一定量的冰醋酸，搅拌投入霉菌物100-500重量份搅拌溶解约15-60分钟，降温至0-10℃时，开始滴加铬酸水溶液，1-1.5小时滴加完毕，整个过程控温在8-15℃，慢慢升温至25℃，开始计时保温，整个过程控温在24-26℃，保温5-6小时，保温结束后，将反应液拉入析晶釜，加水搅拌下析晶，15-30分钟后，开始离心，用适量水淋洗，甩干水后，母液回收，固体料送烘房烘干，得普氏物。
本发明的另一方面，所述步骤a)中普氏氧化反应的主反应为：在反应釜中抽入100L冰醋酸，搅拌投入霉菌物100重量份搅拌溶解约15-60分钟，降温至0-10℃时，开始滴加铬酸水溶液120L，1-1.5小时滴加完毕，整个过程控温在8-15℃，慢慢升温至25℃，开始计时保温，整个过程控温在24-26℃，保温5-6小时，保温结束后，将反应液拉入析晶釜，加水800L搅拌下析晶，15-30分钟后，开始离心，用水200L淋洗，甩干水后，母液回收，固体料送烘房烘干，得普氏物。
本发明的另一方面，所述步骤a)中的母液回收为：母液减压浓缩1/5，降温至0-30℃左右，用氢氧化钠调PH＝7-10，搅拌1-5小时，经过板式压滤器压滤，母液回收套用，固体主要为氢氧化铬；将双氧水及氢氧化铬投入反应釜中，搅拌均匀，加片碱后开始升温；在70-80℃保温3-6小时，降温至10-50℃，先用冰醋酸调PH＝3-4，再用盐酸调PH＝1-2。本步骤中先用冰醋酸调PH值，然后在用盐酸调节PH值，这样更有效的能控制反映的PH值，使母液回收的产率大大提高。
本发明的另一方面，所述步骤a)中的母液回收为：母液1000L减压浓缩至200L，降温至30℃左右，用氢氧化钠调PH＝8，搅拌1小时，经过板式压滤器压滤，母液回收套用，固体主要为氢氧化铬；将双氧水100L及上氢氧化铬投入500L反应釜中，搅拌均匀，加片碱5Kg，开始升温；在70-80℃保温3小时，降温至30℃，先用冰醋酸10L调PH＝3-4，再用盐酸调PH＝2。
本发明的回收步骤能有效的回收三氧化铬，而且提高主反应的反应的产率。
本发明的有益效果为：本发明泼尼松的制备方法，其中步骤中涉及一种强的松普氏反应过程中三氧化铬的闭路循环套用方法，其中有如下优点：
1、铬废水经处理后，铬可重复套用，同时能够将醋酸回收成本降低；
2、全部密闭处理，废水经浓缩后排掉，铬全部回收，基本无铬污染，同时水中醋酸浓度大大降低；
3、处理铬废水方法简单，铬质量合格，对反应无不良影响。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
本发明的一种改进强的松的制备方法，其包括如下步骤：
Figure BSA00000685843400041
a)以霉菌氧化物(I)为起始原料制备泼尼松，霉菌氧化物经过普氏氧化反应得到普氏物(II)；
Figure BSA00000685843400042
普氏物(II)
b)普氏物(II)经上溴反应得到上溴物(III)；
Figure BSA00000685843400043
上溴物(III)
c)上溴物(III)经脱溴反应得到脱溴物(IV)；
Figure BSA00000685843400044
脱溴物(IV)
d)脱溴物(IV)经21位上碘反应得到泼尼松(IV)；
碘化物(XI)
k)d物(XI)经21位置换反应得到置换物(IV)；
其中工艺的具体的操作过程为：
二、反应过程
1、氧化反应
主反应：
在反应釜中抽入100L冰醋酸，开搅拌投入霉菌物100Kg搅拌溶解约15分钟，降温至10℃时，开始滴加铬酸水溶液120L，1-1.5小时滴加完毕，整个过程控温在8-15℃，慢慢升温至25℃，开始计时保温，整个过程控温在24-26℃，保温5-6小时，保温结束后，将反应液拉入析晶釜，加水800L搅拌下析晶，15-30分钟后，开始离心，用自来水200L淋洗，甩干水后，母液回收，固体料送烘房烘干，得普氏物95Kg，含量≥97％。
废液处理：
制备氢氧化铬：母液1000L减压浓缩至200L，降温至30℃左右，用氢氧化钠调PH＝8，搅拌1小时，经过板式压滤器压滤，母液回收套用，固体主要为氢氧化铬；
铬液配制：将双氧水100L及上氢氧化铬投入500L反应釜中，搅拌均匀，加片碱5Kg，开始升温；在70-80℃保温3小时，降温至30℃，先用冰醋酸10L调PH＝3-4，再用盐酸调PH＝2。
2、上溴物：
将冰醋酸50L，氢溴酸100L依次投入到上溴釜中，搅拌下冷却至10℃，慢慢投入氧化物，投完料后自然升温，在21-23℃下保温反应3.5小时，然后将反应液抽到装有1000L的水中(冰水降温)，搅拌析晶15-30分钟后，开始离心，离心后用自来水冲洗60分钟，甩干得上溴物。
3、加氢：
在脱溴釜中加入800L乙醇，开搅拌，投入上溴物，冰醋酸5L后，停搅拌，在氮气保护下加入雷尼镍，关上投料口，氢气置换三次，通入氢气，常压通氢，开始滴加缓冲液(由醋酸铵19.2Kg、吡啶10.7L、回收乙醇54L、水16L配成的混合溶液)，在30℃下，2小时滴加完毕，滴加完毕后，继续保温保压反应2-2.5小时，保温反应结束后，稍降温，放空至釜压为0，过滤，洗液抽入浓缩釜中。浓缩：减压浓缩脱溴料液至干，离心，甩干，再水冲洗80分钟后甩20分钟，烘干。得脱溴物含量≥96％(HPLC法)，mp≥214℃，重量收率94-98％。
4、上碘、置换反应：
在干燥好的上碘反应釜中用少量甲醇淋洗釜壁后，关好反应釜底部阀门，放入氯仿260L，开夹套冷冻，投入加氢物51.5Kg，搅拌溶解至清，冷却至8℃，加入氧化钙25.75Kg，继续冷却至2-5℃，开始滴加碘液(甲醇77.25L，碘41.2Kg)，1小时滴完，滴毕，控制温度1-3℃保温反应3-3.5小时，取样分析，反应液中脱溴物≤7％。冷却至0℃，控制温度0-8℃缓慢加入氯化铵溶液(氯化铵50Kg、水220Kg，)，停搅拌，静置20分钟，分层。将氯仿层抽入浓缩釜中，开真空，加热，控制真空度0.08至0.1Mpa，在夹套水温不超过70℃下，进行减压浓缩回收氯仿，减压浓缩至析出晶体，减压浓缩至干，加入DMF200Kg溶解，降温，投入醋酸钾，开始升温，升温至53-62℃，以53开始计时，保温反应5小时。保温完毕，冷冻却至0℃，离心，甩滤2小时后，再用已冷却至5℃以下DMF和水混合溶剂淋洗物料，再甩干1小时，再用热水淋洗物料至中性，再甩滤10-30分钟，出料，送烘房干燥，温度控制在100-120℃，约36-40小时烘干，送检。熔点≥228℃，含量(HPLC面积法)≥98.5％，收率92-95％。
至此已结合实施例对本发明进行了描述。熟悉本领域的人员应当理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以容易地对所述实施例作出各种其它修改。因此，附属权利要求的范围并不限于上述说明，而是要广义地解释权利要求。

Claims (5)

1.一种泼尼松的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
Figure FSA00000685843300011
a)以霉菌氧化物(I)为起始原料制备泼尼松，霉菌氧化物经过普氏氧化反应得到普氏物(II)； 
Figure FSA00000685843300012
普氏物(II)
b)普氏物(II)经上溴反应得到上溴物(III)；
Figure FSA00000685843300013
上溴物(III)
c)上溴物(III)经脱溴反应得到脱溴物(IV)；
Figure FSA00000685843300014
脱溴物(IV) 
d)脱溴物(IV)经21位上碘反应得到泼尼松(IV)；
Figure FSA00000685843300021
碘化物(XI)
k)d物(XI)经21位置换反应得到置换物(IV)；
Figure FSA00000685843300022
。
2.如权利要求1所述的一种泼尼松的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中普氏氧化反应的主反应为：在反应釜中抽入一定量的冰醋酸，搅拌投入霉菌物100-500重量份搅拌溶解约15-60分钟，降温至0-10℃时，开始滴加铬酸水溶液，1-1.5小时滴加完毕，整个过程控温在8-15℃，慢慢升温至25℃，开始计时保温，整个过程控温在24-26℃，保温5-6小时，保温结束后，将反应液拉入析晶釜，加水搅拌下析晶，15-30分钟后，开始离心，用适量水淋洗，甩干水后，母液回收，固体料送烘房烘干，得普氏物。
3.如权利要求1所述的一种泼尼松的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中普氏氧化反应的主反应为：在反应釜中抽入100L冰醋酸，搅拌投入霉菌物100重量份搅拌溶解约15-60分钟，降温至0-10℃时，开始滴加铬酸水溶液120L，1-1.5小时滴加完毕，整个过程控温在8-15℃，慢慢升温至25℃，开始计时保温，整个过程控温在24-26℃，保温5-6小时，保温结束后，将反应液拉入析晶釜，加水800L搅拌下析晶，15-30分钟后，开始离心，用水200L淋洗，甩干水后，母液回收，固体料送烘房烘干，得普氏物。
4.如权利要求2或3任一所述的一种泼尼松的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中的母液回收为：母液减压浓缩至200体积，降温至0-30℃左右， 用氢氧化钠调PH＝7-10，搅拌1-5小时，经过板式压滤器压滤，母液回收套用，固体主要为氢氧化铬；将双氧水及氢氧化铬投入反应釜中，搅拌均匀，加片碱后开始升温；在70-80℃保温3-6小时，降温至10-50℃，先用冰醋酸调PH＝3-4，再用盐酸调PH＝1-2。
5.如权利要求2或3任一所述的一种泼尼松的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中的母液回收为：母液1000L减压浓缩至200L，降温至30℃左右，用氢氧化钠调PH＝8，搅拌1小时，经过板式压滤器压滤，母液回收套用，固体主要为氢氧化铬；将双氧水100L及上氢氧化铬投入500L反应釜中，搅拌均匀，加片碱5Kg，开始升温；在70-80℃保温3小时，降温至30℃，先用冰醋酸10L调PH＝3-4，再用盐酸调PH＝2。 
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