CN102942613A - 一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，以11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮为原料，包括三个步骤：21位碘代反应、置换反应--酯化反应和后处理纯化。本发明的制备方法解决了21位碘代效率低、不易控制的问题，提供了一种碘代反应操作简单、反应平稳、后处理方便、收率高的优化制备方法。另外，在置换反应中解决了后处理繁琐、纯化困难的问题，提供了一条温和、环保、切实可行的制备方法，并给出了符合药典标准的产品纯化方法。有利于工业化绿色生产的顺利进行。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法。
背景技术
地夫可特的一种具有高效抗炎、抗过敏药物，目前国内外均有所报道，但是适合工业化生产的简易、高效的制备方法尚未见诸报道。方法一，在碘代反应中通过CaO及AIBN来催化引发碘代反应完成，如文献：Journal of Medicinal Chemistry,1967,vol.10,p.799–802。经过对比实验，我们发现，该方法的缺点是AIBN引发条件较为苛刻，引发时机把握较难，且跟反应原料、引发剂用量大小、搅拌速度大小、滴加温度有紧密的关系，容易出现引发不顺利进行或者引发速度过快的问题，这些都严重影响了反应收率及反应产物的纯度，不利于操作，更不利于工业化生产；方法二，在置换反应中，采用大量的醋酸酐、吡啶等易制毒或者毒性较高的试剂为反应物和催化剂，对环境污染严重且对制备操作人员的身体健康造成严重影响，不符合现代绿色工业可持续化要求，如专利US6103895A1,2000；方法三，采用溴化物进行21位取代后置换的方法，该方法的缺点是收率低，杂质多，不利于最终产品的利用，如文献Steroids,1969,vol.13,p.383–397；方法四，采用其他化合物为初始原料，经过较长路线合成地夫可特，且最后采用磷酸盐缓冲剂的方法进行目标产物的合成，如专利（US6103895 A1,2000）。最后得到的产品纯度为98%以上，不易得到本发明所得99.5%的纯度，未达到药典标准。
发明内容
本发明需要解决的问题：解决了21位碘代效率低、不易控制的问题，提供了一种碘代反应操作简单、反应平稳、后处理方便、收率高的优化制备方法。另外，在置换反应中解决了后处理繁琐、纯化困难的问题，提供了一条温和、环保、切实可行的制备方法，并给出了符合药典标准的产品纯化方法。有利于工业化绿色生产的顺利进行。
本发明的提供的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法，以易得的11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮（11beta-Hydroxy-2'-methyl-5'betaH-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole- -3,20-dione）为原料，包括三个步骤：21位碘代反应、置换反应--酯化反应和后处理纯化。
反应原理为：原料在溶剂存在的情况下，加入氯化钙溶液，C21位氢原子受C20位羰基的影响而活化。同时在OH-离子作用下，α氢原子易脱去并与之形成水。碘溶解在极性的氯化钙/甲醇溶液中，已被极化生成I+--I-，其中I+向C21位发生亲电反应生成21-碘代化合物。所得的21位碘代化合物在极性溶剂中发生置换反应——酯化反应。
反应式如下所示：
本发明提供的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法具体步骤为：
第一步，21位碘代反应：
二氯甲烷做反应溶剂，氯化钙溶液选用试剂为甲醇；碘溶液选用固体碘+甲醇、固体碘+氯化钙+甲醇、固体碘+四氢呋喃+甲醇中的一种，固体碘用量选用1.2～2.0倍原料的物质的量。在原料加入二氯甲烷中搅拌，然后加入氯化钙的甲醇溶液，再加入粉末状的氧化钙固体，将反应体系冷却至一定温度（选用区间为T=-10℃～20℃），在该区间内滴加配置好的碘溶液，滴加温度不超过选用区间。滴加完成后，维持反应温度T=-10℃～20℃，反应3-20小时，最后加入氯化铵水溶液或者醋酸水溶液中的一种，搅拌，析出固体直接抽滤，晾干得到21位碘代产物。
第二步，置换反应--酯化反应：
将丙酮、三乙胺加入反应釜中，搅拌。控制反应温度在T=10℃～40℃下滴加冰乙酸。滴加完成后，搅拌0.5～2小时，加入21位碘代产物，保持温度在50～70℃的某一区间段进行反应。
第三步，后处理纯化：
反应结束后将体系直接减压蒸馏出大部分溶剂，将剩余物加入水中，搅拌一段时间后，加入二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取两遍，合并。有机相饱和食盐水洗涤两遍后，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品。粗品经快速柱、重结晶等操作，得到符合药典标准的地夫可特纯品。
本发明具有的有益效果：
本发明的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法解决了21位碘代效率低、不易控制的问题，提供了一种碘代反应操作简单、反应平稳、后处理方便、收率高的优化制备方法。另外，在置换反应中解决了后处理繁琐、纯化困难的问题，提供了一条温和、环保、切实可行的制备方法，并给出了符合药典标准的产品纯化方法。有利于工业化绿色生产的顺利进行。
具体实施方式
下列实施有助于了解本发明，但不仅限于本发明内容。
本发明所用试剂均为市售产品，未做进一步处理。
实施例1
第一步：21位碘代产物的制备
将200g11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮(1eq)、1600mlCH2Cl2、20g无水CaCl2+600ml无水CH3OH加入体系（氯化钙溶于甲醇中），搅拌15min，体系为浅黄透明。向体系中加入氧化钙（5eq），搅拌0.5h，用冰盐浴控制体系温度T=-10℃～0℃，然后在该温度范围内，滴加碘溶液（1.2eq的碘溶于1200ml无水CH3OH溶液中），开始时缓慢滴加，滴加完毕继续T=-10℃～0℃反应20h，TLC跟踪（展开剂：EA／PE=4），反应完全后加入氯化铵溶液（340g氯化铵溶于2000ml水中），搅拌0.5h，抽滤，滤饼用500ml甲醇洗涤一次后20-30℃晾干得21位碘代产物：230g（收率：86.5%）。
第二步：21位置换-酯化反应
将1840ml丙酮、1610ml三乙胺加入体系中，搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加1012ml冰乙酸，期间放热，维持温度≤10℃，滴完后搅拌2.0h，将230g碘代产物加入体系中，加热升温至T=50℃反应8小时，TLC跟踪（EA/PE=5）。
第三步：后处理纯化
反应完后浓缩至体系的2/5，将浓缩液加入至2倍体积的水中，搅拌1h，用1500ml二氯甲烷萃取3遍（1500ml*3），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗 涤2遍（3000ml*2），干燥有机相，浓缩至干得褐色固体粗品，过短柱、二氯甲烷与异丙醚混合溶剂重结晶2遍，得到类白色纯品地夫可特155.0g，收率78.2%.MS:（M+1：442.3）,1HNMR((δ,CDCl3):8.968(s,3H,C18-H),8.561(s,3H,C19-H),8.05-7.92(CH3COO及CH3=N-)HPLC:≥99.6%,(单项杂质小于0.1%)。
实施例2
第一步：21位碘代产物的制备
将200g11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮(1eq)、1600mlCH2Cl2、15g无水CaCl2+600ml无水CH3OH加入体系（氯化钙溶于甲醇中），搅拌15min，体系为浅黄透明。向体系中加入氧化钙（5eq），搅拌0.5h，用冰盐浴控制体系温度T=10℃～15℃，然后在该温度范围内，滴加碘溶液（1.5eq的碘溶于30gCaCl2+1200ml无水CH3OH溶液中），开始时缓慢滴加，滴加完毕继续T=10℃～15℃反应5h，TLC跟踪（展开剂：EA／PE=4），反应完全后加入氯化铵溶液（340g氯化铵溶于2000ml水中），搅拌0.5h，抽滤，滤饼用500ml甲醇洗涤一次后20-30℃晾干得21位碘代产物：250g（收率：94%）
第二步：21位置换-酯化反应
将2000ml丙酮、1750ml三乙胺加入体系中，搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加1100ml冰乙酸（放热非常明显），维持温度≤25℃，滴完后搅拌0.5h，将250g碘代产物加入体系中，加热升温至回流，回流3-4h，TLC跟踪（EA／PE=5）。
第三步：后处理纯化
反应完后浓缩至体系的2/5，将浓缩液加入至2倍体积的水中，搅拌1h，用1500ml二氯甲烷萃取3遍（1500ml*3），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2遍（3000ml*2），干燥有机相，浓缩至干得褐色固体粗品，过短柱、二氯甲烷与异丙醚混合溶剂重结晶2遍，得到纯品地夫可特173.5g，收率80.2%。 1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1所示.
实施例3
第一步：21位碘代产物的制备
将200g11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮(1eq)、1600mlCH2Cl2、15g无水CaCl2+600ml无水CH3OH加入体系（氯化钙溶于甲醇中），搅拌15min，体系为浅黄透明。向体系中加入氧化钙（5eq），搅拌0.5h， 用冰盐浴控制体系温度T=10℃～15℃，然后在该温度范围内，滴加碘溶液（1.2eq的碘溶于30gCaCl2+1200ml无水CH3OH溶液中），开始时缓慢滴加，滴加完毕继续T=10℃～20℃反应5h，TLC跟踪（展开剂：EA/PE=4），反应完全后加入氯化铵溶液（340g氯化铵溶于2000ml水中），搅拌0.5h，抽滤，滤饼用500ml甲醇洗涤一次后20-30℃晾干得21位碘代产物：243g（收率：91.4%）
第二步：21位置换-酯化反应
将1990ml丙酮、1710ml三乙胺加入体系中，搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加1100ml冰乙酸（放热非常明显），维持温度≤30℃，滴完后搅拌1.0h，将243g碘代产物加入体系中，加热升温至回流，回流5-6h，TLC跟踪（EA／PE=5）。
第三步：后处理纯化
反应完后浓缩至体系的2/5，将浓缩液加入至2倍体积的水中，搅拌1h，用1500ml二氯甲烷萃取3遍（1500ml*3），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2遍（3000ml*2），干燥有机相，浓缩至干得褐色固体粗品，过短柱、二氯甲烷与异丙醚混合溶剂重结晶2遍，得到纯品地夫可特178g，收率82.3%。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1所示.
实施例4
第一步：21位碘代产物的制备
将200g11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮(1eq)、1600mlCH2Cl2、15g无水CaCl2+600ml无水CH3OH加入体系（氯化钙溶于甲醇中），搅拌15min，体系为浅黄透明。向体系中加入氧化钙（5eq），搅拌0.5h，用冰盐浴控制体系温度T=10℃～15℃，然后在该温度范围内，滴加碘溶液（2.0eq的碘溶于30gCaCl2+1200ml无水CH3OH溶液中），开始时缓慢滴加，滴加完毕继续T=10℃～15℃反应5h，TLC跟踪（展开剂：EA／PE=4），反应完全后加入氯化铵溶液（340g氯化铵溶于2000ml水中），搅拌0.5h，抽滤，滤饼用500ml甲醇洗涤一次后20-30℃晾干得21位碘代产物：256g（收率：96.3%）
第二步：21位置换-酯化反应
将2000ml丙酮、1760ml三乙胺加入体系中，搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加1100ml冰乙酸（放热非常明显），维持温度≤40℃，滴完后搅拌0.5h，将256g碘代产物加入体系中，加热升温至回流，回流4-5h，TLC跟踪（EA／PE=5）。
第三步：后处理纯化
反应完后浓缩至体系的2/5，将浓缩液加入至2倍体积的水中，搅拌1h，用1500ml二氯甲烷萃取3遍（1500ml*3），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2遍（3000ml*2），干燥有机相，浓缩至干得褐色固体粗品，过短柱、二氯甲烷与异丙醚混合溶剂重结晶2遍，得到纯品地夫可特180.0g，收率83.2%。 1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1所示.
实施例5
第一步：21位碘代产物的制备
将200g11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮(1eq)、1600mlCH2Cl2、15g无水CaCl2+600ml无水CH3OH加入体系（氯化钙溶于甲醇中），搅拌15min，体系为浅黄透明。向体系中加入氧化钙（5eq），搅拌0.5h，用冰盐浴控制体系温度T=10℃～15℃，然后在该温度范围内，滴加碘溶液（2.0eq的碘溶于1000ml四氢呋喃+1200ml无水CH3OH溶液中），开始时缓慢滴加，滴加完毕继续T=15℃～20℃反应5h，TLC跟踪（展开剂：EA／PE=4），反应完全后加入氯化铵溶液（340g氯化铵溶于2000ml水中），搅拌0.5h，抽滤，滤饼用500ml甲醇洗涤一次后20-30℃晾干得21位碘代产物：241g（收率：90.6%）
第二步：21位置换-酯化反应
将1900ml丙酮、1730ml三乙胺加入体系中，搅拌0.5h，向体系中缓慢滴加1070ml冰乙酸（放热非常明显），维持温度≤30℃，滴完后搅拌1.0h，将241g碘代产物加入体系中，加热升温至回流，回流3-4h，TLC跟踪（EA/PE=5）。
第三步：后处理纯化
反应完后浓缩至体系的2/5，将浓缩液加入至2倍体积的水中，搅拌1h，用1500ml二氯甲烷萃取3遍（1500ml*3），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2遍（3000ml*2），干燥有机相，浓缩至干得褐色固体粗品，过短柱、二氯甲烷与异丙醚混合溶剂重结晶2遍，得到纯品地夫可特175g，收率80.9%。1HNMR((δ，CDCl3)及HPLC数据如实施例1所示.
以上对本发明的较佳实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本技术的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (6)
1.一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：以11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮为原料，包括三个步骤：21位碘代反应、置换反应--酯化反应和后处理纯化。
2.根据权利要求1所述的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：上述制备方法的反应方程式为：
3.根据权利要求1所述的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：所述21位碘代反应中，二氯甲烷做反应溶剂，氯化钙溶液选用试剂为甲醇；碘溶液选用固体碘+甲醇、固体碘+氯化钙+甲醇、固体碘+四氢呋喃+甲醇中的一种，固体碘用量选用1.2～2.0倍原料的物质的量。
4.根据权利要求3所述的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：所述21位碘代反应中，在原料加入二氯甲烷中搅拌，然后加入氯化钙的甲醇溶液，再加入粉末状的氧化钙固体，将反应体系冷却至温度-10℃～20℃，在该区间内滴加配置好的碘溶液，滴加温度不超过选用区间；滴加完成后，维持反应温度T=-10℃～20℃，反应3-20小时，最后加入氯化铵水溶液或者醋酸水溶液中的一种，搅拌，析出固体直接抽滤，晾干得到21位碘代产物。
5.根据权利要求1所述的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：所述置换反应--酯化反应中，将丙酮、三乙胺加入反应釜中，搅拌；控制反应温度在T=10℃～40℃下滴加冰乙酸；滴加完成后，搅拌0.5～2小时，加入21位碘代产物，保持温度在50～70℃的某一区间段进行反应。
6.根据权利要求1所述的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法，其特征是：所述后处理纯化中，反应结束后将体系直接减压蒸馏出大部分溶剂，将剩余物加入水中，搅拌一段时间后，加入二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取两遍，合并；有机相饱和食盐水洗涤两遍后，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品；粗品经快速柱、重结晶等操作，得到符合药典标准的地夫可特纯品。
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