RU2479588C1 - Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - Google Patents
Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2479588C1 RU2479588C1 RU2012107139/04A RU2012107139A RU2479588C1 RU 2479588 C1 RU2479588 C1 RU 2479588C1 RU 2012107139/04 A RU2012107139/04 A RU 2012107139/04A RU 2012107139 A RU2012107139 A RU 2012107139A RU 2479588 C1 RU2479588 C1 RU 2479588C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulinic acid
- sulfate
- dimethylformamide
- sulphate
- disodium salt
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором и выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3. 1 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.
Динатриевая соль 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of Clq with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates". // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].
Известен способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°С прибавляют бетулиновую кислоту и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.
Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в сульфатировании бетулиновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат бетулиновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид. // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].
Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-Сульфат бетулиновой кислоты получен в кислой форме.
Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты.
Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3.
Технический результат достигается тем, что в способе получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
Способ осуществляют следующим образом.
Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диметилформамид. К N,N-диметилформамиду при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры -5-0°С прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют бетулиновую кислоту, смесь нагревают до 30-50°С и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°С и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат бетулиновой кислоты в виде натриевой соли.
Структурная формула и состав динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа. Найдено, %: S 5,37; 5,61; C30H46O6SNA2. Вычислено, %: S 5,52, ИК и ЯМР-спектрами.
Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл N,N-диметилформамида и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре -5-0°С прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями загружают 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты, колбу нагревают на водяной бане до 50°С и поддерживают эту температуру в течение 3-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°С и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 50-55 мл 75%-ного водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат бетулиновой кислоты в виде динатриевой соли. Выход продукта составил 5,5 г (95%).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать динатриевую соль 3-сульфата бетулиновой кислоты простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.
Claims (1)
- Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы
отличающийся тем, что сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 ч с последующей обработкой реакционной смеси 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012107139/04A RU2479588C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012107139/04A RU2479588C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2479588C1 true RU2479588C1 (ru) | 2013-04-20 |
Family
ID=49152686
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012107139/04A RU2479588C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2479588C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2537562C1 (ru) * | 2013-08-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты |
RU2539297C1 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
-
2012
- 2012-02-27 RU RU2012107139/04A patent/RU2479588C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Kitajima J. et al. Chem. & Pharm. Bull. 1990, v.38, #3, p.714-716. Garhreoht W. J. of Org. Chem. 1959, v.24, p.368. Fujioka T. et al. J. of Natural Prod. 1994, v.57, #2, p.243-247. * |
Гришковец В.И. Хим. природ, соед. 1999, №1, с.91-93. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2539297C1 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
RU2537562C1 (ru) * | 2013-08-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2835376B1 (en) | New synthesis process of antiparasitic drug selamectin | |
RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2482124C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
CN113135976A (zh) | Cddo衍生物及其制备方法与医药用途 | |
RU2482123C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2482126C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2482125C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2530602C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
KR20100028590A (ko) | 신규한 고입체 선택성을 지닌 젬시타빈의 합성 공법 및 그 중간체 | |
CN107033210A (zh) | 一种氟维司群及其中间体的制备方法 | |
RU2537562C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
CN110386889B (zh) | 一种nsc128981的合成方法 | |
CN102775450A (zh) | 一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法 | |
RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
RU2569370C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина | |
RU2568643C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина | |
RU2571101C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина | |
RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
CN108047296B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
CA3011928A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140228 |