RU2477285C1 - Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина - Google Patents
Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2477285C1 RU2477285C1 RU2012111294/04A RU2012111294A RU2477285C1 RU 2477285 C1 RU2477285 C1 RU 2477285C1 RU 2012111294/04 A RU2012111294/04 A RU 2012111294/04A RU 2012111294 A RU2012111294 A RU 2012111294A RU 2477285 C1 RU2477285 C1 RU 2477285C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulin
- acetate
- sulphate
- dimethylformamide
- preparing
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C(*)CC1)C(CC2)C1(C)C(CC1)C2(C)C(C)(CC2)C1C(C(CC1)C(C)=C)C21*=I Chemical compound CC(C)(C(*)CC1)C(CC2)C1(C)C(CC1)C2(C)C(C)(CC2)C1C(C(CC1)C(C)=C)C21*=I 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование 3-ацетата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 1-2 часов с последующим выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - синтез новых водорастворимых сульфатированных производных бетулина, расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3. 1 н.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы (I), представляющего интерес для фармацевтической промышленности и медицины в качестве ингибитора комплемента.
Известно, что тритерпеноид бетулин и многие его сульфопроизводные проявляют высокую и разнообразную биологическую активность. Однако низкая растворимость бетулина и его производных в большинстве растворителей и нерастворимость в воде препятствуют всестороннему изучению их биологической активности.
Известно, что сульфатированные производные таких тритерпеноидов как олеаноловая и бетулиновая кислоты, бетулин, ацетат бетулина хорошо растворимы в воде и проявляют высокую противоопухолевую и противовоспалительную активность и являются ингибиторами комплимента [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of Clq with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498; RU 2243233, опубл. 27.12.2004; Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса 80з-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].
Известен способ выделения некоторых биологически активных производных бетулина из листьев Schefflera octophylla [Kitajima J., Shindo M, Tanaka Y. Two new triterpenoid sulfates from the leaves of schefflera octophylla // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol.38, №3. P.714-716].
Однако низкое содержание сульфатированных тритерпеноидов в листьях Schefflera octophylla, сложность их выделения и разделения на индивидуальные соединения ограничивает их использованию в практической медицине.
Известны способы сульфатирования таких тритерпеноидов как бетулин и бетулиновая кислота [RU 2243233, опубл. 27.12.2004]. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°С прибавляют тритерпеноид и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы сульфата тритерпеноида промывают водой и сушат.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.
Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфатов олеаноловой, эхиноцистовой и бетулиновой кислот, заключающийся в сульфатировании тритерпеновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат тритерпеновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата тритерпеновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].
Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата тритерпеновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии.
Задача изобретения - синтез новых сульфатированных тритерпеноидов, упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза сульфатированных тритерпеноидов.
Технический результат изобретения - синтез нового 3-ацетата-28-сульфата бетулина, расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения изпользования жидкого SO3.
Технический результат достигается тем, что в способе получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина сульфатирование 3-ацетата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 1-2 часов с последующим выделением целевого продукта.
Способ осуществляют следующим образом.
Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SО3-диметилформамид. К N,N-диметилформамиду при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры -5-0°С прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют 3-ацетат бетулина, смесь нагревают до 30-50°С и перемешивают при этой температуре в течение 1-2 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании нейтрализуют до pH 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-ацетат-28-сульфат бетулина в виде натриевой соли.
Состав натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина подтвержден элементным анализом. Найдено, %: S 5,31; 5,64; C32H51O6SNa. Вычислено, %: S 5,46. Строение подтверждено ИК и ЯМР 13С-спектрами.
Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл N,N-диметилформамида и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре -5-0°С прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями загружают 4,84 г (0,01 моль) 3-ацетата бетулина, колбу нагревают на водяной бане до 40°С и поддерживают эту температуру в течение 1,5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании нейтрализуют до pH 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-ацетат-28-сульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составил 5,4 г (93%).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новый водорастворимый тритерпеноид - 3-ацетат-28-сульфат бетулина простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012111294/04A RU2477285C1 (ru) | 2012-03-23 | 2012-03-23 | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012111294/04A RU2477285C1 (ru) | 2012-03-23 | 2012-03-23 | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2477285C1 true RU2477285C1 (ru) | 2013-03-10 |
Family
ID=49124200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012111294/04A RU2477285C1 (ru) | 2012-03-23 | 2012-03-23 | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2477285C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2568643C1 (ru) * | 2015-02-19 | 2015-11-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина |
RU2569370C1 (ru) * | 2014-10-31 | 2015-11-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина |
RU2571101C1 (ru) * | 2015-02-19 | 2015-12-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина |
RU2660649C1 (ru) * | 2017-10-18 | 2018-07-09 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024762A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumors |
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
-
2012
- 2012-03-23 RU RU2012111294/04A patent/RU2477285C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024762A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumors |
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2569370C1 (ru) * | 2014-10-31 | 2015-11-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина |
RU2568643C1 (ru) * | 2015-02-19 | 2015-11-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина |
RU2571101C1 (ru) * | 2015-02-19 | 2015-12-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина |
RU2660649C1 (ru) * | 2017-10-18 | 2018-07-09 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2768718T3 (es) | Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 | |
ES2662500T3 (es) | El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central | |
RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2482124C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
Májer et al. | New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid | |
TW201043637A (en) | Steroid compound | |
RU2482126C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2482125C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
CN113135976A (zh) | Cddo衍生物及其制备方法与医药用途 | |
RU2482123C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
BR112012021911B1 (pt) | processo para a produção de derivados de piripiropeno | |
HUE033085T2 (en) | A method of producing solid abiraterone acetate | |
RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
RU2530602C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
WO2020182228A1 (zh) | 一种牛磺胆酸钠的精制方法 | |
CA2805832A1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2569370C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина | |
RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
RU2571101C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина | |
RU2568643C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140324 |